Энциклопедия лекарств
и товаров
аптечного ассортимента

Фармакологическая группа — Антиметаболиты

Описание

Антиметаболитами называют вещества, близкие по химической структуре к эндогенным продуктам метаболизма и ингибирующие, в результате конкурентных отношений, определенные биохимические процессы, что сопровождается нарушением функции клеток и торможением клеточного роста.

Противоопухолевую активность антиметаболитов обнаружили в начале 1960-х гг. Оказалось, что метотрексат, являющийся антиметаболитом фолиевой кислоты, эффективен при некоторых опухолях человека, особенно при хориокарциноме у женщин и при острой лейкемии. Позднее в медицинской практике появились и другие антиметаболиты — аналоги пурина и пиримидина.

К антиметаболитам, применяемым в качестве противоопухолевых средств, относят структурные аналоги фолиевой кислоты (метотрексат), пуринов (меркаптопурин, тиогуанин и др.), пиримидинов (фторурацил, тегафур, цитарабин и др.).

Цитостатическое действие всех этих соединений связано с нарушением синтеза нуклеиновых кислот (ДНК и РНК). Антиметаболиты являются фазоспецифичными средствами — они преимущественно действуют в S-фазе клеточного цикла.

Антагонистом фолиевой кислоты является метотрексат. Он связывается с активным каталитическим центром и ингибирует активность фермента дигидрофолатредуктазы, восстанавливающего дигидрофолат до активной формы — тетрагидрофолата, который является коферментом и играет роль переносчика одноуглеродных групп (метильная, метиленовая, метенильная и др.) во многих ферментативных реакциях. Нехватка тетрагидрофолата приводит к нарушению синтеза тимидилата, пиримидиновых нуклеотидов, аминокислот серина и метионина, в результате чего происходит ингибирование синтеза ДНК, РНК и белка. Поскольку метотрексат оказывает действие в S-фазе клеточного цикла, он наиболее активен в отношении тканей с высокой скоростью пролиферации клеток, таких как опухолевая ткань, костный мозг, клетки слизистой оболочки ЖКТ, мочевого пузыря и др. Метотрексат обладает широким спектром противоопухолевой активности. Основными показаниями к его назначению являются лейкозы, лимфомы, хорионэпителиома матки, рак молочной железы, рак легких, рак яичника, мочевого пузыря и др.

Аналоги пуринов (меркаптопурин, тиогуанин и др.) нарушают биосинтез пуриновых нуклеотидов, входящих в состав нуклеиновых кислот — аденозин−5'-монофосфата (АМФ) и гуанозин−5'-монофосфата (ГМФ).

Меркаптопурин — первый из тиопуринов, у которого была обнаружена противоопухолевая активность. По строению 6-меркаптопурин близок к аденину, гипоксантину, гуанину.

Цитотоксическая активность проявляется после активации в тканях и обусловлена конкуренцией с гипоксантином и гуанином за фермент гипоксантин-гуанинфосфорибозилтрансферазу. Трансформируется в меркаптопуринфосфорибозил, который под влиянием тиопуринметилтрансферазы превращается в метилмеркаптопурин. Оба они угнетают глутамин−5-фосфорибозилпирофосфатамидотрансферазу — первый фермент в синтезе пуриновых рибонуклеотидов de novo. В результате нарушается синтез нуклеиновых кислот (более выражено ингибирование синтеза ДНК, чем РНК), нарушается митотический цикл (S-фаза), особенно в быстро пролиферирующих клетках опухолей и костного мозга.

Другой антиметаболит из группы аналогов пуринов — тиогуанин — по структуре и механизму действия близок к меркаптопурину. Наибольшее применение антагонисты пурина нашли при лейкозах.

Флударабин — фторированный аналог аденина (фторированный нуклеотидный аналог противовирусного агента видарабина). В организме быстро дефосфорилируется до 2-фтор-арабинофуранозиладенина, который захватывается клетками. Внутри клетки фосфорилируется дезоксицитидинкиназой до активного трифосфата. Этот метаболит ингибирует рибонуклеотидную редуктазу, ДНК-полимеразу (альфа, дельта и эпсилон), ДНК-праймазу, ДНК-лигазу и блокирует синтез ДНК. Кроме того, противоопухолеый эффект частично обусловлен связыванием РНК-полимеразы II и торможением синтеза белка. Широко применяется для лечения лимфопролиферативных заболеваний (в т.ч. В-клеточный хронический лимфолейкоз, неходжкинские лимфомы низкой степени злокачественности).

Структурные аналоги пиримидина (фторурацил, тегафур, цитарабин и др.) являются антиметаболитами пиримидиновых оснований (цитозин, тимин, урацил), входящих в состав нуклеотидов.

Противоопухолевое действие аналогов пиримидинов обусловлено их превращением в опухолевых клетках в активные ингибиторы ферментов — тимидилатсинтетазы (фторурацил и его аналоги, ралтитрексид и др.), ДНК-полимеразы (цитарабин), рибонуклеотидредуктазы (гидроксикарбамид и др.), участвующих в синтезе нуклеиновых кислот.

Фторурацил (антиметаболит урацила) был создан в 1962 г. Активность фторурацила обусловлена его биотрансформацией в тканях в активные формы. В процессе внутриклеточных превращений 5-фторурацила (5-ФУ) образуются цитостатически активные метаболиты (5-фтор−2'-дезоксиуридин монофосфат и 5-фторуридина трифосфат). Возможны два механизма повреждения клеток под действием активных метаболитов 5-фторурацила. Во-первых, 5-фтор−2'-дезоксиуридин монофосфат и фолатный кофактор N5–10метилентетрагидрофолат ковалентно связываются с тимидилатсинтетазой с образованием единого комплекса, что приводит к подавлению образования тимидилата — предшественника тимидина трифосфата, необходимого для синтеза ДНК. Во-вторых, в процессе синтеза РНК транскрипционные ферменты ядра могут ошибочно включить в нее 5-фторуридина трифосфат вместо уридина трифосфата, что приводит к нарушению процессинга РНК и синтеза белка.

Вводят фторурацил внутривенно, т.к. он плохо всасывается из ЖКТ. Он имеет высокую токсичность, проявляющуюся миелосупрессией, язвенным поражением слизистых оболочек пищеварительного тракта (в т.ч. язвенный стоматит, энтерит и др.). По спектру противоопухолевого действия фторурацил отличается от аналогов фолиевой кислоты (метотрексат) и пуринов (меркаптопурин и др.) и проявляет наибольшую активность при лечении колоректального рака, злокачественных опухолей молочной железы, желудка, поджелудочной железы и др.

Аналогичными фторурацилу свойствами обладает тегафур (пролекарство), фтористое производное пиримидина, который в организме гидролизуется с образованием фторурацила. По сравнению с фторурацилом тегафур является менее токсичным соединением.

Новой модификацией фторурацила является еще одно производное фторпиримидина — капецитабин, который, в отличие от фторурацила, применяется как пероральный цитостатик. В организме под влиянием тимидинфосфорилазы капецитабин превращается в 5-фторурацил (5-ФУ). Последовательная ферментная биотрансформация капецитабина в 5-ФУ создает более высокие его концентрации в тканях опухоли, чем в окружающих здоровых тканях.

Механизм противоопухолевого действия тегафура и капецитабина, таким образом, обусловлен образованием фторурацила и его последующей биотрансформацией.

Цитарабин после активации в тканях образует цитарабин−5'-трифосфат, который конкурентно ингибирует ДНК-полимеразу (фермент, катализирующий реакцию синтеза ДНК из предшественников — дезоксирибонуклеозид−5'-трифосфатов), что приводит к ингибированию синтеза ДНК. Кроме того, цитарабин незначительно влияет на синтез РНК (может встраиваться в ДНК и РНК). Цитарабин обладает противолейкозной активностью. Особенно активен в отношении миелобластов, лимфобластов, лимфоцитов, в меньшей степени — гранулоцитов, эритроцитов и тромбоцитов.

Гидроксикарбамид был синтезирован в 1869 г., но его противоопухолевая активность в клинических исследованиях была доказана только в 1980-х гг. Цитотоксическое действие гидроксикарбамида обусловлено ингибированием фермента рибонуклеотидредуктазы, в результате нарушается синтез ДНК при отсутствии эффекта на синтез РНК и белка.

К новым структурным аналогам антиметаболитов, полученным путем направленного химического синтеза принадлежат гемцитабин и ралтитрексид.

Гемцитабин является нуклеозидным (дезоксицитидин) аналогом. Имеет фазовую специфичность действия: останавливает жизнедеятельность клеток в S-фазе и блокирует опухолевую прогрессию клеток в G1/S-фазе. Гемцитабин подвергается внутриклеточному метаболизму под действием нуклеозидкиназ с образованием активных ди- и трифосфатного нуклеозидов. Цитотоксический эффект обусловлен комбинированным влиянием этих активных метаболитов. Дифосфатные нуклеозиды ингибируют рибонуклеотидредуктазу, катализирующую реакции образования дезоксинуклеозидтрифосфатов, необходимых для синтеза ДНК. Трифосфатные нуклеозиды активно конкурируют с дезоксицитидинтрифосфатом за встраивание в молекулы нуклеиновых кислот. После встраивания внутриклеточных метаболитов гемцитабина в цепь ДНК, к ее растущим нитям добавляется еще один дополнительный нуклеотид, что приводит к полному ингибированию дальнейшего синтеза ДНК и обусловливает невозможность репарации ДНК. Гемцитабин эффективен при раке поджелудочной железы, немелкоклеточном раке легких, раке мочевого пузыря и др.

Ралтитрексид специфически ингибирует тимидилатсинтетазу — ключевой фермент в синтезе тимидинтрифосфата (необходим для синтеза ДНК), вызывает фрагментацию ДНК и гибель клетки. Применяется при раке толстой кишки.

В целом, антиметаболиты обладают выраженным противоопухолевым действием и эффективны при ряде злокачественных новообразований. Некоторые из них обладают иммуносупрессивными свойствами (метотрексат, цитарабин и др.). В настоящее время уточняются клеточные механизмы действия известных антиметаболитов и ведется направленный поиск новых соединений этой группы.

Препараты

Препаратов - 1102Торговых названий - 95
Торговые названия Действующее вещество
5-Фторурацил-Эбеве Фторурацил* (Phthoruracilum)
Алексан® Цитарабин* (Cytarabinum)
Алимта® Пеметрексед* (Pemetrexedum)
Атрианс Неларабин* (Nelarabinum)
Вайдаза Азацитидин* (Azacitidinum)
Веро-Кладрибин Кладрибин* (Cladribinum)
Веро-Метотрексат Метотрексат* (Methotrexatum)
Веро-Флударабин Флударабин* (Fludarabinum)
Гемзар Гемцитабин* (Gemcitabinum)
Гемита Гемцитабин* (Gemcitabinum)
Гемтаз Гемцитабин* (Gemcitabinum)
Гемцекс Гемцитабин* (Gemcitabinum)
Гемцитабин Гемцитабин* (Gemcitabinum)
Гемцитабин медак Гемцитабин* (Gemcitabinum)
Гемцитабин Плива Гемцитабин* (Gemcitabinum)
Гемцитабин-Актавис Гемцитабин* (Gemcitabinum)
Гемцитабин-Рус Гемцитабин* (Gemcitabinum)
Гемцитабин-Тева Гемцитабин* (Gemcitabinum)
Гемцитабин-Эбеве Гемцитабин* (Gemcitabinum)
Гемцитабина гидрохлорид Гемцитабин* (Gemcitabinum)
Гемцитар Гемцитабин* (Gemcitabinum)
Гемцитера Гемцитабин* (Gemcitabinum)
Гемцитовер Гемцитабин* (Gemcitabinum)
Гидреа Гидроксикарбамид* (Hydroxycarbamidum)
Гидроксикарбамид медак Гидроксикарбамид* (Hydroxycarbamidum)
Гидроксикарбамид-ЛЭНС Гидроксикарбамид* (Hydroxycarbamidum)
Гидроксиуреа Гидроксикарбамид* (Hydroxycarbamidum)
Дакоген Децитабин* (Decitabinum)
Зексат Метотрексат* (Methotrexatum)
Кабецин Капецитабин* (Capecitabinum)
Капаметин® ФС Капецитабин* (Capecitabinum)
Капецитабин Капецитабин* (Capecitabinum)
Капецитабин-ТЛ Капецитабин* (Capecitabinum)
Капецитовер Капецитабин* (Capecitabinum)
Кладрибин Кладрибин* (Cladribinum)
Ксалвобин Капецитабин* (Capecitabinum)
Кселода® Капецитабин* (Capecitabinum)
Ланвис® Тиогуанин* (Tioguaninum)
Лейкладин Кладрибин* (Cladribinum)
Меркаптопурин Меркаптопурин* (Mercaptopurinum)
Меркаптопурина моногидрат Меркаптопурин* (Mercaptopurinum)
Меркаптопурина таблетки 0,05 г Меркаптопурин* (Mercaptopurinum)
Метортрит Метотрексат* (Methotrexatum)
Метотрексат Метотрексат* (Methotrexatum)
Метотрексат (Эмтексат) Метотрексат* (Methotrexatum)
Метотрексат для инъекций Метотрексат* (Methotrexatum)
Метотрексат для инъекций 0,005 г Метотрексат* (Methotrexatum)
Метотрексат Лахема Метотрексат* (Methotrexatum)
Метотрексат натрия Метотрексат* (Methotrexatum)
Метотрексат-ЛЭНС Метотрексат* (Methotrexatum)
Метотрексат-РОНЦ® Метотрексат* (Methotrexatum)
Метотрексат-СЗ Метотрексат* (Methotrexatum)
Метотрексат-Тева Метотрексат* (Methotrexatum)
Метотрексат-Эбеве Метотрексат* (Methotrexatum)
Онгецин Гемцитабин* (Gemcitabinum)
Пеметрексед Пеметрексед* (Pemetrexedum)
Пеметрексед динатрия Пеметрексед* (Pemetrexedum)
Пеметрексед-натив Пеметрексед* (Pemetrexedum)
Пеметрекседа динатрия гептагидрат Пеметрексед* (Pemetrexedum)
Пури-Нетол® Меркаптопурин* (Mercaptopurinum)
Тейсуно Тегафур + Гимерацил + Отерацил (Tegafurum + Gimeracilum + Oteracilum)
Толгецит Гемцитабин* (Gemcitabinum)
Томудекс Ралтитрексид* (Raltitrexidum)
Трексан Метотрексат* (Methotrexatum)
Тутабин Капецитабин* (Capecitabinum)
УФТ Тегафур + Урацил* (Tegafurum+Uracilum)
Фивофлу Фторурацил* (Phthoruracilum)
Флидарин® Флударабин* (Fludarabinum)
Флугарда Флударабин* (Fludarabinum)
Флударабел® Флударабин* (Fludarabinum)
Флударабин Флударабин* (Fludarabinum)
Флударабин-Актавис Флударабин* (Fludarabinum)
Флударабин-Тева Флударабин* (Fludarabinum)
Флударабин-ТЛ Флударабин* (Fludarabinum)
Флударабин-Эбеве Флударабин* (Fludarabinum)
Флударабина фосфат Флударабин* (Fludarabinum)
Флудара® Флударабин* (Fludarabinum)
Флуоро-урацил Рош Фторурацил* (Phthoruracilum)
Флутотера® Флударабин* (Fludarabinum)
Фторафур® Тегафур* (Tegafurum)
Фторурацил Фторурацил* (Phthoruracilum)
Фторурацил-Дарница Фторурацил* (Phthoruracilum)
Фторурацил-ДЕКО Фторурацил* (Phthoruracilum)
Фторурацил-ЛЭНС® Фторурацил* (Phthoruracilum)
Фторурацил-РОНЦ® Фторурацил* (Phthoruracilum)
Фторурацил-Тева Фторурацил* (Phthoruracilum)
Фторурацила раствор для инъекций 5% Фторурацил* (Phthoruracilum)
Цитарабин Цитарабин* (Cytarabinum)
Цитарабин-ЛЭНС® Цитарабин* (Cytarabinum)
Цитастадин® Цитарабин* (Cytarabinum)
Цитогем® Гемцитабин* (Gemcitabinum)
Цитозар® Цитарабин* (Cytarabinum)
Цитостадин Цитарабин* (Cytarabinum)
Эветрекс Метотрексат* (Methotrexatum)
Эвольтра Клофарабин (Clofarabinum)