Вайдаза (Vidaza)

Содержание

rxlist.com, 2025.

Азацитидин является аналогом пиримидинового нуклеозида цитидина.

Молекулярная масса составляет 244 г/моль. Азацитидин — это твердое вещество белого или почти белого цвета.

Установлено, что азацитидин нерастворим в ацетоне, этаноле и метилэтилкетоне; слабо растворим в смеси этанол/вода (50/50), пропиленгликоле и полиэтиленгликоле; умеренно растворим в воде, насыщенном водой октаноле, 5% растворе декстрозы в воде, N-метил-2-пирролидоне, физиологическом растворе и 5% растворе Tween 80 в воде; и растворим в диметилсульфоксиде.

Механизм действия

Азацитидин — это пиримидиновый нуклеозидный аналог цитидина, который ингибирует ДНК/РНК-метилтрансферазы. Азацитидин включается в ДНК и РНК после клеточного поглощения и ферментативной биотрансформации в нуклеотидтрифосфаты.

Включение азацитидина в ДНК раковых клеток in vitro, включая клетки острого миелоидного лейкоза (ОМЛ), ингибировало ДНК-метилтрансферазы, снижало метилирование ДНК и изменяло экспрессию генов, включая повторную экспрессию генов, регулирующих подавление опухоли и дифференцировку клеток. Включение азацитидина в РНК раковых клеток, включая лейкозные клетки, ингибировало РНК-метилтрансферазы, снижало метилирование РНК, стабильность РНК и синтез белка.

Противолейкозная активность азацитидина была продемонстрирована путем снижения жизнеспособности клеток и индукции апоптоза в клеточных линиях ОМЛ in vitro. Азацитидин снижает опухолевую нагрузку и увеличивает выживаемость в моделях лейкозных опухолей in vivo.

Фармакодинамика

У детей с ювенильным миеломоноцитарным лейкозом (ЮММЛ) после лечения азацитидином в дозах 75 мг/м² или 2,5 мг/кг наблюдалось снижение общего уровня метилирования ДНК в гранулоцитах костного мозга уже в первом цикле терапии, что подтверждает гипометилирующую активность азацитидина.

Более выраженное снижение глобального метилирования ДНК наблюдалось при более высоком воздействии азацитидина у пациентов с ОМЛ, которым вводили азацитидин в течение 14 дней из 28-дневного цикла.

Фармакокинетика

Фармакокинетика азацитидина изучалась у 6 взрослых пациентов с миелодиспластическим синдромом (МДС) после однократного введения ДВ в дозе 75 мг/м² п/к и в/в.

Системное воздействие азацитидина при пероральном введении приблизительно пропорционально дозе в диапазоне доз от 120 до 600 мг 1 раз/сут (в 0,4–2 раза больше рекомендуемой дозы). После введения однократной дозы 300 мг азацитидина среднее C_max азацитидина составило 145 нг/мл (64%), а средняя AUC азацитидина составила 242 нг·ч/мл (65%). После введения азацитидина 300 мг 1 раз/сут кумуляции не наблюдалось.

Всасывание

Азацитидин быстро всасывается при п/к введении; C_max составляет (750±403) нг/мл и достигается через 0,5 ч после введения.

Средняя биодоступность при пероральном введении составляет приблизительно 11% таковой при п/к введении. Медианное время достижения C_max азацитидина в плазме составляет 1 ч.

Жирная, высококалорийная пища (примерно от 800 до 1000 калорий, 50% жира) не повлияла на AUC_0–∞ и снизила C_max на 21%.

Распределение

Биодоступность азацитидина при п/к введении по сравнению с в/в составляет примерно 89% на основе AUC. Средний V_d после в/в введения составляет (76±26) л. Средний клиренс при п/к введении — (167±49) л/ч, средний T_1/2 — (41±8) мин. AUC и C_max после п/к введения азацитидина 21 пациенту с онкологическими заболеваниями были примерно пропорциональны дозе в диапазоне от 25 до 100 мг/м². Повторное введение в рекомендуемом режиме дозирования не приводит к кумуляции препарата при в/в или п/к способе введения.

При пероральном введении средний кажущийся V_d азацитидина составляет 881 л (67%). Связывание азацитидина с белками сыворотки in vitro составляет приблизительно от 6% до 12%. Соотношение кровь-плазма составляет приблизительно 0,3.

Метаболизм

Исследование in vitro инкубации азацитидина с фракциями печени человека показало, что азацитидин не метаболизируется ферментами цитохрома P450 (CYP). Азацитидин подвергается спонтанному гидролизу и дезаминированию, опосредованному цитидиндезаминазой.

Выведение

Опубликованные исследования показывают, что основным путем выведения азацитидина и его метаболитов являются почки. После в/в введения радиоактивно меченного азацитидина 5 пациентам с раком кумулятивное выведение почками составило 85% от радиоактивной дозы. Выведение через ЖКТ составило менее 1% введенной радиоактивности в течение 3 дней. Среднее выведение радиоактивности почками после п/к введения ¹⁴С-азацитидина составило 50%. Средние значения T_1/2 суммарной радиоактивности (азацитидин и его метаболиты) были сходны после в/в и п/к введения и составляли около 4 ч.

При пероральном введении средний конечный T_1/2 (коэффициент вариации, %) составляет приблизительно 0,5 ч (27%), а кажущийся клиренс — 1240 л/ч (64%).

После применениея азацитидина в дозе 300 мг перорально 1 раз/сут <2% дозы было обнаружено в неизмененном виде в моче.

Особые группы пациентов

Влияние нарушений функции печени, пола или расы/этнической принадлежности на фармакокинетику азацитидина при в/в и п/к введении не изучалось.

Тяжелая почечная недостаточность увеличивала воздействие азацитидина примерно на 70% после однократного или на 41% после многократного п/к ежедневного введения.

Дети. После в/в введения дозы 75 мг/м² или 2,5 мг/кг детям с ЮММЛ популяционный фармакокинетический анализ показал, что азацитидин быстро достигал геометрического среднего значения C_max 4510 нг/мл (коэффициент вариации — 65,6%) и геометрического среднего AUC_0–24 — 1550 нг·ч/мл (коэффициент вариации — 56,6%). Геометрическое среднее значение T_1/2 составило 0,3 ч (коэффициент вариации — 59,9%), а геометрическая средняя величина клиренса — 21,8 л/ч (коэффициент вариации — 102,2%).

Популяционный фармакокинетический анализ 6 взрослых и 34 детей не выявил клинически значимых различий в фармакокинетике азацитидина при в/в введении в зависимости от пола (62,5% составили мужчины) и типа опухоли (МДС, ЮММЛ, ОМЛ). Повышение клиренса было связано с увеличением исходной массы тела (от 4,6 до 102 кг). Дозирование, основанное на площади поверхности или массе тела, обеспечивало стабильную экспозицию азацитидина в плазме у детей с ЮММЛ при массе тела от 4,6 до 18,5 кг и возрасте от 0,2 до 6,9 года.

Пациенты с почечной недостаточностью. У взрослых пациентов с раком фармакокинетика азацитидина сравнивалась у 6 пациентов с нормальной функцией почек (Cl креатинина >80 мл/мин) и 6 пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (Cl креатинина <30 мл/мин) после ежедневного п/к введения в течение 5 дней в дозе 75 мг/м²/сут. Тяжелая почечная недостаточность увеличивала экспозицию азацитидина приблизительно на 70% после однократного введения и на 41% после многократного введения. Увеличение экспозиции не коррелировало с увеличением частоты побочных эффектов. Уровень экспозиции был аналогичен таковому у пациентов с нормальной функцией почек, получавших 100 мг/м².

Возраст (от 46 до 93 лет), пол, масса тела (от 39,3 до 129 кг), легкая печеночная недостаточность (общий билирубин ≤ ВГН и АСТ > ВГН или общий билирубин от 1 до 1,5×ВГН и любой уровень АСТ) и легкая или умеренная почечная недостаточность (Cl креатинина от 30 до 89 мл/мин) не оказывают клинически значимого влияния на фармакокинетику азацитидина при пероральном применении. Влияние расы/этнической принадлежности, умеренной или тяжелой печеночной недостаточности (общий билирубин >1,5×ВГН и любой уровень АСТ) и тяжелой почечной недостаточности (Cl креатинина от 15 до 29 мл/мин) на фармакокинетику азацитидина при пероральном применении неизвестно.

Лекарственные взаимодействия

Исследования in vitro

Ферменты цитохрома P450 (CYP). Исследование in vitro с использованием микросом печени человека при концентрациях азацитидина до 100 мкМ (C_max при в/в введении = 10,6 мкМ) показало, что азацитидин не ингибирует изоферменты CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP3A4 или CYP2E1 при клинически достижимых концентрациях.

Исследования in vitro с использованием культивируемых гепатоцитов человека показали, что азацитидин в концентрациях от 1,0 до 100 мкМ не индуцирует изоферменты CYP1A2, CYP2C19 и CYP3A4/5.

Системы транспортеров. Исследование in vitro с клетками LLC-PK1, экспрессирующими P-gp, показало, что азацитидин не является ни субстратом, ни ингибитором P-gp.

Азацитидин не ингибирует белок, ассоциированный с множественной лекарственной устойчивостью при раке молочной железы, органические анионные транспортеры (OAT) OAT1 и OAT3, полипептиды, транспортирующие органические анионы (OATP) OATP1B1 и OATP1B3, а также органический катионный транспортер (OCT) OCT2 при клинически значимых концентрациях.

Формальных клинических исследований лекарственных взаимодействий с азацитидином при в/в и п/к введении не проводилось.

При пероральном введении азацитидина совместное применение омепразола (ингибитора протонной помпы) увеличило AUC_0–∞ азацитидина на 19% и не оказало влияния на C_max.

Клинические исследования

МДС. Исследование 1 представляло собой рандомизированное открытое контролируемое исследование, проведенное на 53 площадках в США. Оно сравнивало безопасность и эффективность п/к введения азацитидина в сочетании с поддерживающей терапией с поддерживающей терапией отдельно (наблюдение) у взрослых пациентов с любым из пяти подтипов МДС по франко-американо-британской классификации: рефрактерная анемия (РА), РА с кольцевыми сидеробластами (РАКС), РА с избытком бластов (РАИБ), РАИБ на стадии трансформации (РАИБ-Т) и хронический миеломоноцитарный лейкоз (ХММЛ). Пациенты с РА и РАКС включались в исследование, если соответствовали одному или нескольким из следующих критериев: требовались трансфузии эритроцитарной массы; количество тромбоцитов ≤50,0×10⁹/л; требовались трансфузии тромбоцитов; или была нейтропения (абсолютное количество нейтрофилов <1,0×10⁹/л) с инфекциями, требующими антибиотикотерапии. Пациентов с ОМЛ изначально не планировалось включать в исследование.

Разрешенная поддерживающая терапия включала трансфузии крови, антибиотики, противорвотные препараты, анальгетики и жаропонижающие средства. Использование гемопоэтических факторов роста не допускалось. Исходные характеристики пациентов и заболевания представлены в таблице 1; группы были сопоставимы.

Азацитидин вводили п/к в дозе 75 мг/м² ежедневно в течение 7 дней каждые 4 нед. Дозу увеличивали до 100 мг/м², если после двух циклов лечения не наблюдалось положительного эффекта. Дозу снижали и/или откладывали в зависимости от гематологической реакции или признаков нефротоксичности. Пациенты из группы наблюдения могли перейти на лечение азацитидином, если у них отмечалось увеличение количества бластов в костном мозге, снижение уровня Hb, рост потребности в трансфузии эритроцитов, снижение числа тромбоцитов, необходимость в трансфузии тромбоцитов или развитие инфекции, требующей антибиотиков. Основной конечной точкой для оценки эффективности был уровень ответа (таблица 2).

Из 191 пациента, включенного в исследование, при независимом пересмотре (подтвержденный диагноз) у 19 на исходном уровне был диагностирован ОМЛ. Эти пациенты были исключены из основного анализа уровня ответа, хотя и были включены в группу всех рандомизированных пациентов, получивших не менее одной дозы исследуемого ДВ (ITT-популяция). Примерно 55% пациентов из группы наблюдения впоследствии перешли на лечение азацитидином.

Таблица 1

Исходные демографические данные и характеристики заболеваний

Таблица 2

Критерии ответа

Общий уровень ответа (ПР + ЧР) у пациентов, получавших азацитидин, без ОМЛ составил 15,7% (16,2% для всех пациентов, рандомизированных на азацитидин, включая пациентов с ОМЛ), что было статистически значимо выше, чем уровень ответа 0% в группе наблюдения (p<0,0001) (таблица 3). Большинство пациентов, достигших ПР или ЧР, имели 2 или 3 нарушенные клеточные линии на исходном уровне (79%, 11 из 14), а также повышенный уровень бластов в костном мозге или зависимость от переливаний. У пациентов, ответивших на лечение азацитидином, наблюдалось снижение процента бластов в костном мозге или увеличение количества тромбоцитов, Hb либо лейкоцитов. Более чем у 90% ответивших на терапию эти изменения были зафиксированы уже к 5-му циклу лечения. Все пациенты, зависимые от переливаний на момент начала терапии, стали независимыми от них в период ПР или ЧР. Средняя и медианная продолжительность клинического ответа уровня ПР или выше составили 512 и 330 дней соответственно; при этом у 75% ответивших пациентов сохранялся ответ (ПР или ЧР) к моменту завершения лечения. Ответ был зарегистрирован у пациентов всех подтипов МДС, а также у пациентов с подтвержденным диагнозом ОМЛ на исходном уровне.

Таблица 3

Уровни ответа

У пациентов из группы наблюдения, которые перешли на лечение азацитидином (47 пациентов), уровень ответа составил 12,8%.

Было также проведено исследование 2 — многоцентровое открытое неконтролируемое исследование с участием 72 пациентов с РАИБ, РАИБ-Т, ХММЛ или ОМЛ. Лечение с использованием азацитидина п/к привело к общему уровню ответа (ПР + ЧР) 13,9%, при использовании критериев, аналогичных описанным выше.

Средняя и медианная продолжительность клинического ответа уровня ЧР или выше составили 810 и 430 дней соответственно; 80% пациентов, ответивших на лечение, сохраняли уровень ЧР или выше к моменту завершения участия в исследовании. В исследовании 3, еще одном открытом неконтролируемом исследовании с участием 48 пациентов с РАИБ, РАИБ-Т или ОМЛ, лечение азацитидином в/в привело к уровню ответа 18,8%, снова при использовании аналогичных критериев. Средняя и медианная продолжительность клинического ответа уровня ЧР или выше составили 389 и 281 день соответственно; 67% пациентов, ответивших на лечение, сохраняли уровень ЧР или выше к моменту завершения лечения. Ответ был зарегистрирован у пациентов со всеми подтипами МДС, а также у пациентов с подтвержденным диагнозом ОМЛ на исходном уровне в обоих исследованиях.

Режимы дозирования азацитидина в этих двух исследованиях были аналогичны режиму, использованному в контролируемом исследовании.

Положительный эффект наблюдался у пациентов, не соответствующих критериям ЧР или выше, но у которых отмечалась положительная динамика состояния. Около 24% пациентов, получавших азацитидин, имели такую положительную динамику, и около 2/3 из них стали независимыми от переливаний крови. В группе наблюдения только у 5 из 83 пациентов отмечалась положительная динамика состояния; ни один из них не перестал быть зависимым от переливаний. Во всех 3 исследованиях улучшение состояния наблюдалось примерно у 19% пациентов, при медианной продолжительности 195 дней.

Исследование 4 представляло собой международное многоцентровое открытое рандомизированное исследование у пациентов с МДС с РАИБ, РАИБ-Т или модифицированного ХММЛ по франко-американо-британской классификации, а также с средним-2 и высоким риском по Международной шкале оценки симптомов заболеваний простаты (International Prostate Symptom Score, IPSS). Из 358 пациентов, включенных в исследование, 179 были рандомизированы на получение азацитидина в сочетании с наилучшей поддерживающей терапией (НПТ), и 179 — на получение обычных схем лечения в сочетании с НПТ (105 получали только НПТ, 49 — цитарабиновую терапию в низких дозах, и 25 — химиотерапию с цитарабином и антрациклином). Основной критерий эффективности — общая выживаемость (ОВ).

Группы азацитидина и обычных схем лечения были сопоставимы по исходным характеристикам. Медианный возраст пациентов составлял 69 лет (диапазон 38–88 лет), 98% составляли представители европеоидной расы, 70% — мужчины. На исходном уровне 95% пациентов относились к группе высокого риска по франко-американо-британской классификации: РАИБ (58%), РАИБ-Т (34%) и ХММЛ (3%). По классификации IPSS, 87% пациентов были отнесены к группе высокого риска: средний-2 (41%), высокий риск (47%). У 32% пациентов на момент включения в исследование заболевание соответствовало критериям ВОЗ для ОМЛ.

Азацитидин вводили п/к в дозе 75 мг/м² ежедневно в течение 7 последовательных дней каждые 28 дней (один цикл терапии). Пациенты продолжали лечение до прогрессирования заболевания, рецидива после ремиссии или появления неприемлемой токсичности. Пациенты, получавшие азацитидин, проходили в среднем 9 циклов терапии (диапазон 1–39), пациенты на оптимальной поддерживающей терапии — 7 циклов (1–26), на низкодозном цитарабине — 4,5 цикла (1–15), на химиотерапии с цитарабином и антрациклином — 1 цикл (1–3, то есть индукция и 1–2 консолидации).

В анализе ITT-популяции у пациентов, получавших азацитидин, наблюдалось статистически значимое увеличение ОВ по сравнению с пациентами, получавшими стандартные схемы лечения (медиана выживаемости 24,5 против 15,0 мес; стратифицированный критерий лог-ранга p=0,0001). Отношение рисков, описывающее эффект лечения, составило 0,58 (95% ДИ: 0,43–0,77).

Лечение азацитидином также привело к снижению потребности в трансфузиях эритроцитов (таблица 4). У пациентов, зависимых от трансфузий эритроцитов на момент включения, которые перестали в них нуждаться в ходе лечения, медианная продолжительность трансфузионной независимости составила 13,0 мес.

Таблица 4

Влияние азацитидина на переливание эритроцитов у пациентов с МДС

ЮММЛ. AZA-JMML-001 (NCT02447666) — это международное многоцентровое открытое исследование, направленное на оценку фармакокинетики, фармакодинамики, безопасности и активности азацитидина перед проведением трансплантации гемопоэтических стволовых клеток (ТГСК) у 18 детей (медианный возраст 2,1 года, диапазон 0,2–6,9 года; 61% мальчиков; 89% представителей европеоидной расы) с ЮММЛ.

Пациенты с впервые диагностированным ЮММЛ включались в исследование при соблюдении следующих критериев: диагноз подтвержден по анализам периферической крови и костного мозга и наличие одного из следующих условий: соматическая мутация в генах PTPN11, KRAS или NRAS и уровень HbF, более чем в 5 раз превышающий нормы для возраста, либо клинический диагноз нейрофиброматоза типа 1 (НФ-1). Дополнительно пациенты не должны были иметь поражения ЦНС, изолированного экстрамедуллярного поражения или герминальных молекулярных нарушений в циркулирующих в крови лимфоцитах, генах PTPN11, NRAS или KRAS.

В исследование были включены 18 пациентов с ЮММЛ (13 с мутациями PTPN11, 3 — NRAS, 1 — KRAS, и 1 с клиническим диагнозом НФ-1). Пациенты получали азацитидин в/в ежедневно с 1-го по 7-й день 28-дневного цикла минимум в течение 3 и максимум 6 циклов, при условии отсутствия прогрессирования заболевания или готовности к ТГСК между 4-м и 6-м циклами. Эффективность азацитидина оценивалась по достижению клинической ПР или клинической ЧР в соответствии с Международными критериями ответа при ЮММЛ на 3-м мес (день 28-й 3-го цикла). Ответ должен был сохраняться не менее 4 нед либо в течение 4-недельного периода до, либо после 28-го дня 3-го цикла (т.е. с 28-го дня 2-го цикла до 28-го дня 3-го цикла, либо с 28-го дня 3-го цикла до 28-го дня 4-го цикла).

Общее число пациентов с подтвержденным клиническим ответом составило 9 (95% ДИ: 26–74).

Из этих 9 пациентов 3 достигли ПР, а 6 — ЧР. Медианное время до ответа составило 1,2 мес (диапазон 1–1,9 мес). Доля пациентов с ЮММЛ, которым была проведена ТГСК, составила 94%, медианное время до ТГСК — 4,6 мес (диапазон 2,8–19 мес).

Пероральное введение

Эффективность азацитидина оценивалась в исследовании QUAZAR (NCT01757535), многоцентровом рандомизированном двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании. Включенные в исследование пациенты были в возрасте 55 лет и старше, с ОМЛ и находились в пределах 4 мес от достижения первой ПР или ПР с неполным восстановлением показателей анализа крови с интенсивной индукционной химиотерапией. Пациенты могли получить консолидацию (таблица 4). Пациенты исключались из исследования, если они были кандидатами на трансплантацию гемопоэтических стволовых клеток на момент скрининга.

В общей сложности 472 пациента, завершивших индукцию с консолидирующей терапией или без нее, были рандомизированы 1:1 на прием азацитидина 300 мг (n=238) или плацебо (n=234) перорально в дни с 1-го по 14-й каждого 28-дневного цикла. Рандомизация была стратифицирована по возрасту на момент индукционной терапии (от 55 до 64 лет по сравнению с ≥65 лет), категории цитогенетического риска на момент индукционной терапии (средний риск по сравнению с низким риском), предшествующему анамнезу МДС/ХММЛ и полученной консолидирующей терапии после индукционной терапии. Исходные демографические и характеристики заболевания показаны в таблице 5.

Таблица 5

Демографические данные и характеристики, связанные с заболеваниями, на исходном уровне в исследовании QUAZAR

ПО = морфологическая полная ремиссия.

^aСредний риск определялся как нормальная цитогенетика +8, t(9;11) или другой неопределенный.

^bНизкий риск определялся как сложный (≥3 отклонения): −5; 5q−; −7; 7q−; 11q23 — не t(9;11); inv(3); t(3;3); t(6;9); или t(9;22). Источник данных о среднем и низком риске: клинические практические рекомендации Национальной комплексной онкологической сети по онкологии ОМЛ.

Эффективность азацитидина была установлена на основе ОВ. Исследование продемонстрировало статистически значимое улучшение ОВ у пациентов, рандомизированных на получение азацитидина, по сравнению с плацебо. Анализ подгрупп показал последовательность в пользе ОВ для пациентов как в ПО, так и в ПО с неполным восстановлением показателей анализа крови. Результаты эффективности обобщены в таблице 6.

Таблица 6

Результаты эффективности (ITT-популяция) в исследовании QUAZAR

¹Отношение рисков получено из модели пропорциональных рисков Кокса, стратифицированной по возрасту (от 55 до 64 лет против ≥65 лет), категории цитогенетического риска во время индукционной терапии (средний риск против низкого риска) и полученной консолидационной терапии (да против нет). p-значение является двусторонним из логрангового теста, стратифицированного по тем же факторам.

В/в, п/к введение

Миелодиспластический синдром (МДС). Азацитидин показан для лечения взрослых пациентов с МДС по франко-американо-британской классификации острых лейкозов (FAB), включая следующие подтипы: рефрактерная анемия (РА), рефрактерная анемия с кольцевыми сидеробластами (при наличии нейтропении, тромбоцитопении или при необходимости переливания крови), рефрактерная анемия с избытком бластов (РАИБ), рефрактерная анемия с избытком бластов в трансформации (РАИБ-Т) и хронический миеломоноцитарный лейкоз (ХММЛ).

Ювенильный миеломоноцитарный лейкоз (ЮММЛ). Азацитидин показан для лечения детей в возрасте от 1 мес и старше с впервые диагностированным ЮММЛ.

Пероральное введение

Азацитидин показан для продолжения лечения взрослых пациентов с острой миелоидной лейкемией (ОМЛ), у которых достигнута первая полная ремиссия или полная ремиссия с неполным восстановлением формулы крови после проведения интенсивной индукционной химиотерапии и которые не могут пройти полный курс интенсивной терапии с целью излечения.

Нозологическая классификация (МКБ-10)

Азацитидин противопоказан пациентам с запущенными злокачественными опухолями печени (см. «Меры предосторожности»).

Азацитидин противопоказан пациентам с известной гиперчувствительностью к азацитидину или маннитолу.

Беременность

Краткое описание рисков. На основании механизма действия и данных, полученных в исследованиях на животных, азацитидин может нанести вред плоду при применении у беременных женщин (см. «Фармакология»). Данные о применении азацитидина у беременных женщин отсутствуют. Азацитидин вызывал тератогенное действие и эмбриофетальную летальность у животных при дозах, ниже рекомендуемой суточной дозы для человека (см. Данные, полученные на животных). Следует информировать беременных женщин о потенциальном риске для плода.

Базовая частота серьезных врожденных пороков развития и выкидышей неизвестна для данной категории пациентов. Все беременности имеют фоновый риск врожденных пороков, потери беременности или других неблагоприятных исходов.

Данные, полученные на животных. Исследования репродуктивной или внутриутробной токсичности азацитидина при пероральном введении не проводились.

В исследованиях ранней эмбриотоксичности на мышах была выявлена частота внутриутробной гибели эмбрионов (повышенная резорбция) 44% после однократного внутрибрюшинного введения 6 мг/м² (примерно 8% от рекомендуемой суточной дозы для человека в пересчете на мг/м²) азацитидина на 10-й день беременности. Аномалии развития мозга были обнаружены у мышей, получавших азацитидин на 15-й день беременности или ранее, при дозах 3–12 мг/м² (примерно 4%–16% от рекомендуемой суточной дозы для человека в пересчете на мг/м²).

У крыс азацитидин четко проявлял эмбриотоксичность при введении внутрибрюшинно на 4–8-й дни беременности (период после имплантации) в дозе 6 мг/м² (примерно 8% от рекомендуемой суточной дозы для человека в пересчете на мг/м²), тогда как введение в доимплантационный период (1–3-й дни беременности) не оказывало неблагоприятного воздействия на эмбрионы. Азацитидин вызывал множественные пороки развития плодов у крыс после однократного внутрибрюшинного введения в дозе 3–12 мг/м² (примерно 8% от рекомендуемой суточной дозы для человека в пересчете на мг/м²) на 9, 10, 11 или 12-й день беременности. В этом исследовании азацитидин вызывал гибель плодов при введении на 9-й и 10-й дни беременности в дозах 3–12 мг/м²; среднее количество живых детенышей на помет снижалось до 9% от контрольной группы при самой высокой дозе на 9-й день. Аномалии плодов включали аномалии ЦНС (эксэнцефалия/энцефалоцеле), аномалии конечностей (микромелия, косолапость, синдактилия, олигодактилия) и другие (микрогнатия, гастрошизис, отеки и аномалии ребер).

Кормление грудью

Краткое описание рисков. Нет информации относительно присутствия азацитидина в грудном молоке, влияния азацитидина на грудного ребенка или выработку молока. Поскольку многие ДВ выделяются с грудным молоком, а также учитывая потенциальную канцерогенность азацитидина, выявленную в исследованиях на животных (см. Доклиническая токсикология), и возможные серьезные побочные реакции у грудных детей, следует рекомендовать пациенткам воздержаться от грудного вскармливания во время лечения азацитидином и в течение 1 нед после последней дозы.

Следующие побочные реакции описаны в разделе «Меры предосторожности»:

- анемия, нейтропения и тромбоцитопения;

- гепатотоксичность у пациентов с тяжелым нарушением функции печени в анамнезе;

- почечная токсичность;

- синдром лизиса опухоли;

- миелосупрессия.

Опыт применения в клинических исследованиях

В/в и п/к введение

Поскольку клинические исследования проводятся в условиях, значительно различающихся между собой, частоту нежелательных реакций, выявленных в ходе клинических исследований одного препарата, нельзя напрямую сравнивать с частотой реакций при применении другого препарата, и она может не отражать реальную частоту побочных эффектов в клинической практике.

МДС

Описанные ниже данные отражают опыт применения азацитидина у 443 пациентов с МДС в рамках 4 клинических исследований. Исследование 1 было контролируемым исследованием с поддерживающей терапией (п/к введение), исследования 2 и 3 — однофакторные (одно с п/к, другое — с в/в введением), а исследование 4 — международное рандомизированное исследование (п/к введение) (см. Клинические исследования).

В исследованиях 1, 2 и 3 в общей сложности 268 пациентов получили азацитидин, из них 116 проходили лечение в течение 6 циклов (примерно 6 мес) и 60 — более 12 циклов (примерно 1 год). Препарат изучался преимущественно в контролируемых и неконтролируемых исследованиях с поддерживающей терапией (n=150 и n=118 соответственно). Популяция в исследованиях с п/к введением (n=220) включала пациентов в возрасте от 23 до 92 лет (средний возраст — 66,4 года), 68% из них были мужчины, 94% — представители европеоидной расы, с диагнозом МДС или ОМЛ. В исследовании с в/в введением (n=48) пациенты были в возрасте от 35 до 81 года (средний возраст — 63,1 года), 65% — мужчины, 100% — представители европеоидной расы. Большинство пациентов получали среднесуточные дозы в пределах от 50 до 100 мг/м².

В исследовании 4 в общей сложности 175 пациентов с МДС высокого риска (в основном подтипы РАИБ и РАИБ-Т) получали азацитидин. Из них 119 пациентов прошли 6 и более циклов лечения, а 63 — как минимум 12 циклов. Средний возраст пациентов составлял 68,1 года (от 42 до 83 лет), 74% — мужчины, 99% — представители европеоидной расы. Большинство пациентов получали суточные дозы азацитидина по 75 мг/м².

Наиболее часто встречающиеся побочные реакции (при п/к или в/в введении) у взрослых пациентов с МДС: тошнота, анемия, тромбоцитопения, рвота, лихорадка, лейкопения, диарея, эритема в месте инъекции, запор, нейтропения, экхимоз. Наиболее частые побочные реакции при в/в введении также включали петехии, озноб, слабость и гипокалиемию.

Нежелательные реакции, наиболее часто (>2%) приводившие к клиническому вмешательству (при п/к или в/в введении) у взрослых пациентов с МДС: лейкопения, тромбоцитопения, нейтропения.

Пропуск дозы: лейкопения, нейтропения, тромбоцитопения, пирексия, пневмония, фебрильная нейтропения.

Снижение дозы: лейкопения, нейтропения, тромбоцитопения.

В таблице 7 представлены побочные реакции, возникшие как минимум у 5% пациентов, получавших препарат азацитидин (п/к) в исследованиях 1 и 2. Важно отметить, что продолжительность терапии была дольше в группе, получавшей азацитидин, чем в группе наблюдения: пациенты получали азацитидин в среднем в течение 11,4 мес, тогда как среднее время наблюдения в контрольной группе составляло 6,1 мес.

Таблица 7

Наиболее часто наблюдаемые побочные реакции (у ≥5% среди всех пациентов, получавших лечение азацитидином п/к; исследования 1 и 2)

^aНесколько случаев одного и того же предпочтительного термина у одного пациента учитываются только один раз в каждой группе лечения.

^bВключает нежелательные реакции у всех пациентов, подвергшихся воздействию азацитидина, включая пациентов после перехода из периода наблюдения.

^cВключает нежелательные реакции только из периода наблюдения; исключает любые нежелательные явления после перехода на азацитидин.

В таблице 8 представлены нежелательные реакции, возникшие как минимум у 5% пациентов, получавших азацитидин в исследовании 4. Аналогично описанным выше исследованиям 1 и 2, длительность терапии азацитидином была дольше (в среднем 12,2 мес) по сравнению с наилучшей поддерживающей терапией (в среднем 7,5 мес).

Таблица 8

Наиболее часто наблюдаемые нежелательные реакции (более чем среди 5% пациентов, получавших азацитидин, и процент реакций 3-4-й степени по шкале общих терминологических критериев нежелательных явлений; исследование 4)

^aНесколько случаев одного и того же предпочтительного термина у одного пациента учитываются только один раз в каждой группе лечения.

В исследованиях 1, 2 и 4 при п/к введении азацитидина побочные реакции, такие как нейтропения, тромбоцитопения, анемия, тошнота, рвота, диарея, запор и эритема/реакция в месте инъекции, возникали более часто при повышении доз азацитидина. Побочные реакции, которые были более выражены в течение первых 1–2 циклов п/к лечения по сравнению с последующими циклами, включали тромбоцитопению, нейтропению, анемию, тошноту, рвоту, эритему/боль/синяк/реакцию в месте инъекции, запор, петехии, головокружение, тревожность, гипокалиемию и бессонницу. Не наблюдалось побочных реакций, частота которых увеличивалась бы на протяжении всего курса лечения.

В целом побочные реакции были качественно схожи при в/в и п/к способах введения. Побочные реакции, ассоциированные преимущественно с в/в введением, включали реакции в месте инфузии (например, эритема или боль), а также реакции в месте установки катетера (например, инфекция, эритема или кровотечение).

В клинических исследованиях с введением азацитидина как п/к, так и в/в были зарегистрированы следующие серьезные побочные реакции с частотой <5% (и не описанные в таблицах 7 или 8).

Нарушения со стороны крови и лимфатической системы: агранулоцитоз, недостаточность костного мозга, панцитопения, спленомегалия.

Нарушения со стороны сердца: фибрилляция предсердий, сердечная недостаточность, застойная сердечная недостаточность, кардиореспираторная остановка, застойная кардиомиопатия.

Нарушения со стороны органа зрения: кровоизлияние в глаз.

Желудочно-кишечные нарушения: дивертикулит, желудочно-кишечное кровотечение, мелена, перианальный абсцесс.

Общие нарушения и реакции в месте введения: кровотечение в месте установки катетера, общее ухудшение физического состояния, синдром системной воспалительной реакции.

Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей: холецистит.

Нарушения со стороны иммунной системы: анафилактический шок, гиперчувствительность.

Инфекции и инвазии: абсцесс конечности, бактериальная инфекция, целлюлит, бластомикоз, инфекция в месте инъекции, сепсис, вызванный Klebsiella, нейтропенический сепсис, стрептококковый фарингит, пневмония, вызванная Klebsiella, сепсис, септический шок, стафилококцемия, стафилококковая инфекция, токсоплазмоз.

Нарушения метаболизма и питания: дегидратация.

Нарушения со стороны скелетной системы, мышечной и соединительной ткани: усиление костной боли, мышечная слабость, боль в шее.

Доброкачественные, злокачественные и неуточненные новообразования: лейкемия кожи.

Нарушения со стороны нервной системы: церебральное кровоизлияние, судороги, внутричерепное кровоизлияние.

Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей: боль в пояснице, почечная недостаточность.

Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: кровохарканье, инфильтрация легких, пневмонит, дыхательная недостаточность.

Нарушения со стороны кожи и подкожной клетчатки: пиодерма гангренозная, зудящая сыпь, уплотнение кожи.

Хирургические и медицинские процедуры: холецистэктомия.

Нарушения со стороны сосудов: ортостатическая гипотензия.

ЮММЛ

Безопасность азацитидина была оценена у пациентов детского возраста с ЮММЛ (N=18; возраст от 0,2 до 6,9 года) в исследовании AZA-JMML-001 (см. Клинические исследования). Пациенты получали азацитидин в виде в/в инфузии ежедневно в течение 7 дней 28-дневного цикла (см. «Способ примененияи дозы»). Шестнадцать пациентов завершили 3 цикла терапии, и 5 из них завершили 6 циклов. Медианная продолжительность лечения составила 12,3 нед (диапазон 4,0–30,6 нед), медианное общее число завершенных циклов — 3 (диапазон от 1 до 6).

Серьезные побочные реакции возникли у 67% пациентов, получавших азацитидин для лечения ЮММЛ.

Отмена азацитидина вследствие побочной реакции произошла у одного пациента с абдоминальной болью и острым респираторным дистресс-синдромом.

Наиболее частыми (≥30%) побочными реакциями были лихорадка, сыпь, инфекция верхних дыхательных путей и анемия.

Таблица 9 содержит сводку побочных реакций у детей с ЮММЛ.

Таблица 9

Наиболее часто наблюдаемые побочные реакции (≥10%) у детей с ЮММЛ, получавших азацитидин в исследовании AZA-JMML-001

^aСгруппированный термин включает отек лица, генерализованный отек, периферический отек.

^bСгруппированный термин включает сыпь, макулярную сыпь, буллезный дерматит, макулопапулезную сыпь, папулезную сыпь, зудящую сыпь.

^cСгруппированный термин включает зуд, зуд генерализованный.

^dСгруппированный термин включает грипп, назофарингит, инфекцию вируса парагриппа, инфекцию дыхательных путей, ринит, инфекцию верхних дыхательных путей и вирусную инфекцию верхних дыхательных путей.

^eСгруппированный термин включает анальный кандидоз, инфекцию Candida, оральный кандидоз.

^fСгруппированный термин включает легочную инфекцию, респираторно-синцитиальную вирусную пневмонию.

^gСгруппированный термин включает боль в животе, боль в верхней части живота.

^hСгруппированный термин включает кровотечение из ротовой полости, ректальное кровотечение.

ⁱСгруппированный термин включает боль в спине, мышечно-скелетную боль, некардиальную боль в груди, боль в конечностях.

Поскольку о следующих реакциях сообщается добровольно в популяции неопределенного размера, не всегда возможно достоверно оценить их частоту или установить причинно-следственную связь с воздействием ДВ: интерстициальное заболевание легких, синдром лизиса опухоли, некроз в месте инъекции, синдром Свита (острый лихорадочный нейтрофильный дерматоз), некротизирующий фасциит (включая летальные случаи), синдром дифференциации, перикардиальный выпот, перикардит.

Пероральное введение

ОМЛ

Безопасность азацитидина оценивалась в исследовании QUAZAR. Пациенты получали азацитидин в дозе 300 мг (N=236) или плацебо (N=233) перорально 1 раз/сут с 1-го по 14-й день каждого 28-дневного цикла. Среди пациентов, получавших азацитидин, 71% проходили лечение в течение 6 мес и более, 49% — более одного года. Медиана длительности лечения составляла 11,6 мес (диапазон от 0,5 до 74,3 мес), медианное число циклов — 12 (диапазон от 1 до 82).

Серьезные побочные реакции возникли у 15% пациентов, получавших азацитидин. Серьезные побочные реакции, наблюдавшиеся у ≥2% пациентов, включали пневмонию (8%), фебрильную нейтропению (7%). Один летальный случай побочной реакции (сепсис) был зарегистрирован у пациента, получавшего азацитидин.

Отмена лечения из-за побочных реакций произошла у 8% пациентов. Побочные реакции, приведшие к отмене ДВ у более чем 1% пациентов: тошнота (2,1%), диарея (1,7%), рвота (1,3%).

Прерывание терапии из-за побочных реакций потребовалось у 35% пациентов. Наиболее частые причины прерывания терапии (у >5% пациентов): нейтропения (20%), тромбоцитопения (8%), тошнота (6%).

Снижение дозы из-за побочных реакций произошло у 14% пациентов. Побочные реакции, за которыми последовало снижение дозы у более чем 1% пациентов: нейтропения (6%), диарея (3,4%), тромбоцитопения (1,7%), тошнота (1,7%).

Наиболее распространенные (≥10%) побочные реакции: тошнота, рвота, диарея, упадок сил/астения, запор, пневмония, боль в животе, артралгия, снижение аппетита, фебрильная нейтропения, головокружение, боль в конечностях.

Таблица 10 содержит сводную информацию о побочных реакциях в исследовании QUAZAR.

Таблица 10

Побочные реакции (≥5%) у пациентов с ОМЛ, получавших азацитидин, с разницей между группами >2% по сравнению с плацебо в исследовании QUAZAR

^aГрупповой термин включает боль в животе, боль в верхней части живота, дискомфорт в животе и боль в ЖКТ.

^bГрупповой термин включает усталость и астению.

^cТермин широкого охвата включает грипп, пневмонию, инфекцию дыхательных путей, вирусную инфекцию дыхательных путей, бронхолегочный аспергиллез, инфекцию легких, стафилококковую инфекцию, атипичную пневмонию, инфекцию нижних дыхательных путей, абсцесс легкого, пневмонию Pneumocystis jirovecii, бактериальную пневмонию, грибковую пневмонию, инфекцию Pseudomonas, кровохарканье, продуктивный кашель, плевральный выпот, ателектаз, плевральную боль, хрипы, положительный результат теста на Enterobacter и положительный результат теста на Hemophilus.

Клинически значимыми побочными реакциями, которые не соответствовали критериям включения в таблицу 10, были снижение веса (4%) у пациентов, получавших азацитидин.

Нейтропения, тромбоцитопения и анемия любой степени наблюдались у 74%, 65% и 25% пациентов, получавших азацитидин. В таблице 11 обобщены некоторые гематологические лабораторные отклонения 3-й или 4-й степени в исследовании QUAZAR.

Таблица 11

Отдельные гематологические лабораторные отклонения, усугубившиеся по сравнению с исходным уровнем у пациентов, получавших азацитидин в исследовании QUAZAR

Опыт пострегистрационного применения

Следующие побочные реакции были выявлены во время пострегистрационного в/в или п/к применения азацитидина. Поскольку об этих реакциях сообщается добровольно в популяции неопределенного размера, не всегда возможно достоверно оценить их частоту или установить причинно-следственную связь с воздействием ДВ: реакция гиперчувствительности, интерстициальное заболевание легких, синдром лизиса опухоли, синдром Свита (острый фебрильный нейтрофильный дерматоз), некротизирующий фасциит (включая летальные случаи), синдром дифференциации.

Информация отсутствует.

В/в и п/к введение

Симптомы: в ходе клинических исследований был зафиксирован один случай передозировки азацитидина. У пациента возникли диарея, тошнота и рвота после однократного в/в введения приблизительно 290 мг/м², что почти в 4 раза превышает рекомендуемую начальную дозу.

Лечение: симптомы разрешились без последствий, и уже на следующий день было возобновлено введение корректной дозы. В случае передозировки пациент должен находиться под наблюдением с проведением соответствующего контроля показателей крови и при необходимости получать симптоматическую поддерживающую терапию. Специфического антидота к азацитидину не существует.

Пероральное введение

Информация отсутствует.

В/в, п/к, перорально.

В/в и п/к введение

Первый курс лечения для взрослых

Рекомендуемая начальная доза для первого курса лечения, вне зависимости от исходных гематологических показателей пациента, составляет 75 мг/м² п/к или в/в ежедневно в течение 7 дней. Следует проводить предварительную медикаментозную подготовку пациентов для предотвращения тошноты и рвоты.

Перед введением первой дозы необходимо провести полный общий анализ крови, биохимию печени и определить уровень креатинина в сыворотке.

Последующие курсы лечения для взрослых

Курсы лечения повторяются каждые 4 нед. Дозу можно увеличить до 100 мг/м², если после двух курсов лечения не наблюдается положительного эффекта и не возникает токсичности, кроме тошноты и рвоты. Рекомендуется проводить лечение минимум в течение 4–6 курсов. Однако для достижения полного или частичного ответа может потребоваться больше курсов. Лечение можно продолжать до тех пор, пока пациент получает от него пользу.

Необходимо контролировать гематологический ответ и функции почек (см. «Меры предосторожности»), а при необходимости — откладывать введение азацитидина или снижать дозу.

Дозировка и схема введения для пациентов детского возраста с ЮММЛ

Если возраст пациента составляет от 1 мес до 1 года или масса тела <10 кг, то рекомендуемая доза составляет 2,5 мг/кг.

Если возраст пациента составляет от 1 года и старше и масса тела ≥10 кг, то рекомендуемая доза составляет 75 мг/м².

Азацитидин вводится в виде в/в инфузии ежедневно в течение 7 дней в 28-дневном цикле. Рекомендуется проводить лечение в течение минимум 3 и максимум 6 циклов. В случае негематологической токсичности допустима задержка дозы не более чем на 14 дней.

Пероральное введение

Рекомендуемая доза азацитидина составляет 300 мг 1 раз/сут независимо от приема пищи в дни с 1-го по 14-й каждого 28-дневного цикла. Применение продолжается до прогрессирования заболевания или возникновения неприемлемой токсичности.

Риски перехода между формами азацитидина

Из-за существенных различий в фармакокинетических параметрах (см. «Фармакология»), рекомендуемые дозы и схемы применения азацитидина в форме препарата для инъекций отличаются от таковых для пероральных форм. Применение азацитидина для инъекций в дозах, предназначенных для пероральной формы, может привести к смертельно опасным нежелательным реакциям. А использование перорального азацитидина в дозировке, рекомендованной для инъекционной формы, может оказаться неэффективным.

Не следует заменять инъекционную форму азацитидина на пероральную, и наоборот.

В/в и п/к введение

Анемия, нейтропения и тромбоцитопения

Азацитидин вызывает анемию, нейтропению и тромбоцитопению у взрослых пациентов с МДС, а также у педиатрических пациентов с ЮММЛ. Следует регулярно контролировать общий анализ крови для оценки ответа на лечение и/или токсичности — как минимум перед началом каждого цикла терапии.

У взрослых пациентов с МДС, после введения рекомендуемой дозы в первом цикле, дозировку для последующих циклов необходимо корректировать в зависимости от минимальных значений клеток крови и гематологического ответа.

У детей с ЮММЛ снижение дозы из-за гематологической токсичности не рекомендуется в течение первых 3 циклов, так как гематологическую токсичность трудно отличить от естественного течения основного заболевания.

Гепатотоксичность у пациентов с тяжелыми нарушениями функции печени

Поскольку азацитидин потенциально гепатотоксичен у пациентов с тяжелыми нарушениями функции печени, следует соблюдать осторожность при его применении у таких пациентов. Сообщалось о случаях прогрессирующей печеночной комы и летального исхода во время терапии азацитидином у пациентов с обширным опухолевым поражением печени вследствие метастазов, особенно у пациентов с исходным уровнем альбумина <30 г/л. Азацитидин противопоказан пациентам с запущенными злокачественными опухолями печени (см. «Противопоказания»). Перед началом лечения и перед каждым циклом следует проводить контроль печеночных ферментов.

Безопасность и эффективность азацитидина у пациентов с МДС или у детей с ЮММЛ и нарушением функции печени не изучались, поскольку такие пациенты были исключены из клинических исследований.

Почечная токсичность

Сообщалось о случаях почечной токсичности — от повышения уровня креатинина в сыворотке до почечной недостаточности и смерти — у пациентов, получавших азацитидин в/в в сочетании с другими химиотерапевтическими средствами при заболеваниях, не связанных с МДС. Кроме того, у 5 пациентов с ХМЛ, получавших азацитидин и этопозид, развился почечный тубулярный ацидоз, определяемый как снижение уровня бикарбоната в сыворотке до <20 мЭкв/л в сочетании с повышением щелочности мочи и гипокалиемией (калий в сыворотке <3 мЭкв/л). Следует контролировать уровень креатинина и электролитов в сыворотке до начала терапии и перед каждым циклом лечения. При необъяснимом снижении уровня бикарбоната <20 мЭкв/л или повышении уровня мочевины либо креатинина, необходимо снизить дозу или приостановить лечение.

У пациентов с нарушением функции почек риск почечной токсичности может быть повышен. Кроме того, азацитидин и его метаболиты в основном выводятся почками. Поэтому такие пациенты должны находиться под тщательным наблюдением на предмет токсичности. Пациенты с МДС или дети с ЮММЛ и нарушением функции почек были исключены из клинических исследований.

Синдром лизиса опухоли

Азацитидин может вызывать летальный или тяжелый синдром лизиса опухоли, включая случаи у пациентов с МДС. Синдром лизиса опухоли может возникать даже при сопутствующем применении аллопуринола. Следует оценить исходный риск, а также проводить мониторинг и соответствующее лечение.

Пероральное введение

Миелосупрессия

Возникновение или усугубление нейтропении и тромбоцитопении 3-й или 4-й степени наблюдалось у 49% и 22% пациентов, получавших азацитидин, соответственно. Фебрильная нейтропения возникла у 12% пациентов. Снижение дозы потребовалось у 7% пациентов из-за нейтропении и у 2% — из-за тромбоцитопении. Менее чем у 1% пациентов лечение азацитидином было прекращено из-за нейтропении или тромбоцитопении.

Следует контролировать общий анализ крови и при необходимости корректировать дозу в соответствии с рекомендациями. При развитии миелосупрессии необходимо назначить стандартную поддерживающую терапию, включая гемопоэтические факторы роста.

Повышенная ранняя смертность у пациентов с МДС

В исследовании AZA-MDS-003 (NCT01566695) 216 пациентов с анемией, требующей переливания эритроцитов, и тромбоцитопенией, вызванными МДС, были рандомизированы на получение азацитидина или плацебо. 107 пациентов получали азацитидин в дозе 300 мг в течение 21 дня каждого 28-дневного цикла (в среднем 5 циклов). Набор пациентов в исследование был досрочно прекращен из-за более высокой частоты ранних летальных и/или серьезных побочных реакций у пациентов, получавших азацитидин, по сравнению с плацебо. Наиболее частой летальной побочной реакцией был сепсис.

Безопасность и эффективность азацитидина при лечении МДС не установлены. Применение азацитидина у пациентов с МДС вне рамок контролируемых клинических исследований не рекомендуется.

Эмбриофетальная токсичность

Основываясь на механизме действия и данных, полученных в исследованиях на животных, азацитидин может нанести вред плоду при применении у беременных. Введение азацитидина беременным крысам в виде однократной внутрибрюшинной инъекции в дозе, составляющей примерно 8% от рекомендуемой суточной дозы для человека, привело к гибели плодов и врожденным аномалиям.

Следует проинформировать беременных женщин о потенциальном риске для плода. Женщинам с репродуктивным потенциалом рекомендуется использовать эффективную контрацепцию во время лечения азацитидином и в течение 6 мес после введения последней дозы. Мужчинам следует использовать эффективную контрацепцию во время лечения и в течение 3 мес после окончания терапии.

Доклиническая токсикология

Канцерогенность, мутагенность, нарушение фертильности

Потенциальная канцерогенность азацитидина оценивалась на мышах и крысах. Азацитидин вызывал опухоли кроветворной системы у самок мышей при введении внутрибрюшинно в дозе 2,2 мг/кг (6,6 мг/м², что составляет примерно 8% от рекомендованной суточной дозы для человека в пересчете на площадь поверхности тела) 3 раза/нед в течение 52 нед. Повышенная частота опухолей лимфоретикулярной системы, легких, молочной железы и кожи наблюдалась у мышей, получавших азацитидин внутрибрюшинно в дозе 2,0 мг/кг (6,0 мг/м², также около 8% от рекомендованной дозы для человека) 1 раз/нед на протяжении 50 нед. В исследовании опухолеобразования у крыс, которым препарат вводили 2 раза/нед в дозах 15 или 60 мг/м² (примерно 20–80% от рекомендованной суточной дозы для человека), наблюдалось увеличение частоты опухолей яичек по сравнению с контрольной группой.

Мутагенный и кластогенный потенциал азацитидина оценивался в ряде in vitro тестов: на бактериальных системах Salmonella typhimurium (штамм TA100 и несколько штаммов trpE8), Escherichia coli (штаммы WP14 Pro, WP3103P, WP3104P и CC103); в тесте на прямую мутацию гена в клетках лимфомы мышей и человеческих лимфобластах; а также в микронуклеарном тесте in vitro на клетках лимфомы мышей L5178Y и эмбриональных клетках сирийского хомяка. Азацитидин проявил мутагенные свойства как в бактериальных, так и в клеточных системах млекопитающих. Кластогенный эффект азацитидина был продемонстрирован индукцией микронуклеусов в клетках L5178Y и эмбриональных клетках хомяка.

Введение азацитидина самцам мышей в дозе 9,9 мг/м² (около 9% от рекомендованной суточной дозы для человека) ежедневно в течение 3 дней до спаривания с нелечеными самками привело к снижению фертильности и потере потомства в ходе эмбрионального и постнатального развития. Лечение самцов крыс 3 раза/нед в течение 11 или 16 нед в дозах 15–30 мг/м² (примерно 20–40% от рекомендованной дозы) вызывало уменьшение массы яичек и придатков, снижение количества сперматозоидов, снижение числа беременностей у спаренных самок и увеличение количества потерянных эмбрионов. В сопутствующем исследовании лечение самцов крыс в течение 16 нед в дозе 24 мг/м² привело к увеличению числа аномальных эмбрионов у спаренных самок при обследовании на 2-й день беременности.

Применение в особых группах пациентов

Женщины и мужчины с репродуктивным потенциалом

Исходя из механизма действия и данных, полученных в исследованиях на животных, азацитидин может нанести вред плоду при применении у беременных женщин (см. «Применение при беременности и кормлении грудью»).

Тест на беременность. Перед началом терапии азацитидином необходимо убедиться в отсутствии беременности у женщин с репродуктивным потенциалом.

Контрацепция (женщины). Следует информировать беременных женщин о потенциальном риске для плода. Женщинам с репродуктивным потенциалом рекомендуется использовать эффективные методы контрацепции во время лечения азацитидином и в течение 6 мес после последней дозы.

Контрацепция (мужчины). Мужчинам следует использовать эффективные методы контрацепции в период лечения азацитидином и в течение 3 мес после последней дозы.

Бесплодие. Согласно данным, полученным в исследованиях на животных, азацитидин может оказывать влияние на фертильность как у мужчин, так и у женщин.

Применение у детей

Безопасность и эффективность азацитидина у детей с МДС не установлены.

Безопасность и эффективность азацитидина установлены у детей с впервые диагностированным ЮММЛ в возрасте от 1 мес и старше. Безопасность и эффективность азацитидина у детей младше 1 мес не установлены (см. Клинические исследования).

Применение у пожилых пациентов

В/в и п/к введение. Из общего числа пациентов, включенных в исследования 1, 2 и 3, 62% были в возрасте 65 лет и старше, а 21% — 75 лет и старше. Общих различий в эффективности между пожилыми и молодыми пациентами не наблюдалось. Не было выявлено существенных различий в частоте побочных реакций у пациентов старше 65 лет по сравнению с более молодыми пациентами.

Среди 179 пациентов, рандомизированных на терапию азацитидином в исследовании 4, 68% были в возрасте 65 лет и старше, а 21% — 75 лет и старше. Данные по выживаемости пациентов в возрасте 65 лет и старше были сопоставимы с общими результатами по выживаемости. Большинство побочных реакций наблюдались с одинаковой частотой у пациентов младше 65 лет и пациентов 65 лет и старше.

У пожилых пациентов чаще наблюдается снижение функции почек. У таких пациентов следует контролировать функцию почек.

Пероральное введение. Из 238 пациентов в исследовании QUAZAR, получавших азацитидин, 72% были в возрасте 65 лет и старше, а 12% — 75 лет и старше. Не было выявлено существенных различий в безопасности или эффективности азацитидина между пожилыми и более молодыми пациентами.

Почечная недостаточность

Пероральное введение. Следует чаще проверять пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (Cl креатинина от 15 до 29 мл/мин, рассчитанный по формуле Кокрофта-Голта) на предмет побочных реакций и корректировать дозировку азацитидина при появлении побочных реакций.

Корректировка дозы азацитидина не рекомендуется у пациентов с легкой и тяжелой почечной недостаточностью (Cl креатинина от 15 до 89 мл/мин) (см. «Фармакология»).

Печеночная недостаточность

Пероральное введение. Применение азацитидина не изучалось у пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью (общий билирубин >3×ВГН). Рекомендуемая дозировка азацитидина не установлена для пациентов с умеренной печеночной недостаточностью (общий билирубин > 1,5–3×ВГН). Коррекция дозы азацитидина не рекомендуется для пациентов с легкой степенью нарушения функции печени (общий билирубин ≤ ВГН и АСТ > ВГН или общий билирубин от 1 до 1,5×ВГН и любой уровень АСТ) (см. «Фармакология»).