Децитабин-Санмун

Содержание

rxlist.com, 2025.

Децитабин (5-аза-2’-дезоксицитидин) является аналогом природного нуклеозида 2’-дезоксицитидина.

Децитабин представляет собой мелкодисперсный порошок от белого до почти белого цвета.

Децитабин мало растворим в смеси этанол/вода (50/50), метанол/вода (50/50) и метаноле; умеренно растворим в воде и растворим в диметилсульфоксиде.

Молекулярная масса: 228,21 Да.

Механизм действия

Считается, что децитабин оказывает противоопухолевое действие после фосфорилирования и прямого встраивания в ДНК, а также ингибирования ДНК-метилтрансферазы, вызывая гипометилирование ДНК и клеточную дифференцировку или апоптоз. Децитабин ингибирует метилирование ДНК in vitro, которое достигается при концентрациях, не вызывающих значительного подавления синтеза ДНК. Индуцированное децитабином гипометилирование в опухолевых клетках может восстановить нормальную функцию генов, которые имеют решающее значение для контроля клеточной дифференцировки и пролиферации. В быстро делящихся клетках цитотоксичность децитабина также может быть обусловлена образованием ковалентных аддуктов между ДНК-метилтрансферазой и встроенным в ДНК децитабином. Непролиферирующие клетки относительно нечувствительны к децитабину.

Фармакодинамика

Было показано, что децитабин индуцирует гипометилирование как in vitro, так и in vivo. Однако исследований гипометилирования, индуцированного децитабином, и его фармакокинетических параметров не проводилось.

Фармакокинетика

Фармакокинетические параметры децитабина оценивали у пациентов: 11 пациентам децитабин вводили в дозе 20 мг/м² в виде в/в инфузии продолжительностью 1 ч (схема введения 2), 14 пациентам децитабин вводили в дозе 15 мг/м² в виде в/в инфузии продолжительностью 3 ч (схема введения 1). Показатели фармакокинетических параметров приведены в таблице 1. Профили зависимости концентрации децитабина в плазме крови от времени после прекращения инфузии продемонстрировали биэкспоненциальное снижение. Показатели клиренса децитабина были выше при применении схемы введения 2. При введении многократных доз системной кумуляции децитабина или каких-либо изменений показателей фармакокинетических параметров не наблюдалось. Согласно результатам популяционного фармакокинетического анализа (N=35), показатель кумулятивной AUC за цикл для схемы введения 2 был в 2,3 раза ниже показателя кумулятивной AUC за цикл при применении схемы введения 1.

Таблица 1

Средние показатели (коэффициент вариации, % или 95% ДИ) фармакокинетических параметров децитабина

*N=35 кумулятивная AUC за цикл.

¹N=14.

²N=11.

Точный путь элиминации и метаболизма децитабина у человека неизвестен. Одним из путей элиминации децитабина, по-видимому, является дезаминирование цитидиндезаминазой, обнаруживаемой преимущественно в печени, но также в гранулоцитах, эпителии кишечника и цельной крови.

Особые группы пациентов

Почечная недостаточность. Данные о применении децитабина у пациентов с почечной недостаточностью отсутствуют.

Печеночная недостаточность. Данные о применении децитабина у пациентов с печеночной недостаточностью отсутствуют.

Доклиническая токсикология

Канцерогенность, мутагенность, нарушение фертильности

Исследований по оценке канцерогенного потенциала децитабина не проводилось.

Мутагенный потенциал децитабина изучали на некоторых in vitro и in vivo системах. Децитабин увеличивал частоту мутаций в клетках мышиной лимфомы L5178Y, и мутации были выявлены в трансгене Escherichia coli lac-I в ДНК толстой кишки мышей, подвергавшихся воздействию децитабина. Децитабин вызывал хромосомные перестройки у личинок плодовых мушек.

У самцов мышей, которым децитабин вводили внутрибрюшинно в дозе 0,15, 0,3 или 0,45 мг/м² (составляющих приблизительно от 0,3% до 1% от рекомендуемой терапевтической дозы) 3 раза/нед в течение 7 нед, децитабин не оказывал влияния на выживаемость, прирост массы тела или гематологические показатели (уровень Hb и количество лейкоцитов). При дозах ≥0,3 мг/м² наблюдалось снижение массы семенников, отклонения от нормы результатов гистологических исследований и значимое снижение количества сперматозоидов. У самок, спаренных с самцами, которым децитабин вводили в дозах ≥0,3 мг/м², наблюдалось снижение частоты наступления беременности и значимое увеличение предимплантационных потерь.

Клинические исследования

Контролируемое исследование по применению децитабина у пациентов с миелодиспластическими синдромами

В ходе рандомизированного открытого многоцентрового контролируемого исследования принимали участие 170 взрослых пациентов с миелодиспластическими синдромами, которые соответствовали критериям франко-американо-британской классификации (French-American-British, FAB), и имели прогностический балл высокого, промежуточного-2 и промежуточного-1 риска по Международной прогностической шкале (International Prognostic Scoring System, IPSS). 89 пациентов были рандомизированы в отношении терапии децитабином в комбинации с поддерживающей терапией (только 83 пациента получали терапию децитабином), а 81 пациент — в отношении только поддерживающей терапии. Пациентов с острым миелоидным лейкозом включать в исследование не предполагалось. Результаты независимой оценки поставленного диагноза показали, что из 170 пациентов, включенных в исследование, 12 пациентов (9 — в группе терапии децитабином, 3 — в группе поддерживающей терапии) на исходном уровне имели диагноз острого миелоидного лейкоза. Согласно приведенным в таблице 2 данным, исходные демографические данные и другие характеристики пациентов в выборке «по назначенному лечению» (Intent-to-Treat, ITT) в этих двух группах были сходны.

Таблица 2

Исходные демографические данные и другие характеристики пациентов (выборка «по назначенному лечению»)

Пациентам, рандомизированным в группу терапии децитабином, его вводили в дозе 15 мг/м² путем 3-часовой в/в инфузии каждые 8 ч в течение 3 дней подряд. Такой цикл повторялся каждые 6 нед в зависимости от клинического ответа пациента и проявлений токсичности. Поддерживающая терапия включала переливание крови и препаратов крови, профилактическую терапию антибиотиками и гемопоэтическими факторами роста. Конечными точками исследования являлись общая частота ответа (полный ответ + частичный ответ) и период времени до развития острого миелоидного лейкоза или наступления смерти. Ответы на терапию классифицировались в соответствии с критериями Международной рабочей группы для миелодиспластического синдрома (International Working Group, IWG); пациенты должны были иметь статус независимости от переливания эритроцитарной и тромбоцитарной массы на протяжении периода достигнутого ответа.

Данные по критериям ответа приведены в таблице 3.

Таблица 3

Критерии ответа, при проведении контролируемого исследования у пациентов с миелодиспластическим синдромом*

*Cheson B.D., Bennett J.M., et al. Отчет Международной рабочей группы по стандартизации критериев ответа для миелодиспластического синдрома (Report of an International Working Group to Standardize Response Criteria for MDS). Blood. 2000; 96:3671–3674.

Общая частота ответа (полный ответ + частичный ответ) в выборке пациентов «по назначенному лечению» составляла 17% у пациентов, получавших терапию децитабином, и 0% в группе поддерживающей терапии (p<0,001) (см. таблицу 4). Общая частота ответа составляла 21% (12/56) у пациентов, получавших терапию децитабином, которых посчитали подходящими для оценки ответа (т.е. пациентов с патоморфологически подтвержденным диагнозом миелодиспластического синдрома на исходном уровне, получивших по крайней мере 2 цикла терапии). Медиана (диапазон) продолжительности ответа у пациентов, ответивших на терапию децитабином, составляла 288 дней (116–388 дней), а медиана (диапазон) периода времени до развития ответа — 93 дня (55–272 дня). У всех пациентов, получавших терапию децитабином, за исключением 1 пациента, ответ на терапию наблюдался к 4-му циклу. Положительный терапевтический эффект был отмечен еще у 13% пациентов, получавших терапию децитабином, у которых наблюдалось улучшение гематологических показателей, определяемое как достижение по крайней мере частичного ответа продолжительностью не менее 8 нед, по сравнению с 7% пациентов, получавших поддерживающую терапию. Значимого увеличения медианного времени до развития острого миелоидного лейкоза или наступления смерти при применении децитабина по сравнению с поддерживающей терапией не наблюдалось.

Таблица 4

Результаты анализа ответов на терапию (выборка «по назначенному лечению»)

NA — не применимо.

*В плане статистического анализа для достижения статистической значимости требовалось значение p≤0,024.

¹Значение p<0,001 рассчитано с использованием двустороннего точного критерия Фишера для сравнения терапии децитабином и поддерживающей терапии.

Все пациенты, достигшие полного или частичного ответа, имели статус независимости (не зависели) от переливаний эритроцитарной и тромбоцитарной массы при отсутствии факторов роста.

Ответы наблюдались у пациентов с установленным на исходном уровне диагнозом острого миелоидного лейкоза.

Несравнительные (с одной группой) исследования по применению децитабина у пациентов с миелодиспластическими синдромами

Было проведено 3 открытых несравнительных (с одной группой) мультицентровых исследования по оценке безопасности и эффективности применения децитабина у пациентов с миелодиспластическими синдромами любого подтипа в соответствии с франко-американо-британской классификацией. В одном исследовании, проведенном на территории Северной Америки, 99 пациентов с прогностическим баллом промежуточного-1, промежуточного-2 или высокого риска по шкале IPSS получали терапию децитабином в дозе 20 мг/м² путем 1-часовой в/в инфузии 1 раз/сут с 1-го по 5-й день 1-й нед 1 раз/4 нед (1 цикл). Результаты соответствовали таковым, полученным в ходе контролируемого исследования, и приведены в таблице 6.

Таблица 5

Исходные демографические данные и другие характеристики пациентов (выборка «по назначенному лечению»)

Таблица 6

Результаты анализа ответов на терапию (выборка «по назначенному лечению»)

*Cheson B.D., Bennett J.M., et al. Отчет Международной рабочей группы по стандартизации критериев ответа для миелодиспластического синдрома (Report of an International Working Group to Standardize Response Criteria for MDS). Blood. 2000; 96:3671–3674.

¹Указывает на цензурированное наблюдение.

Децитабин показан для лечения взрослых пациентов с миелодиспластическими синдромами, включая ранее леченные и нелеченые, впервые возникшие (de novo) и вторичные миелодиспластические синдромы любого подтипа в соответствии с франко-американо-британской классификацией (рефрактерная анемия, рефрактерная анемия с кольцевыми сидеробластами, рефрактерная анемия с избытком бластов, рефрактерная анемия с избытком бластов в стадии трансформации и хронический миеломоноцитарный лейкоз) и группы промежуточного-1, промежуточного-2 и высокого риска по шкале IPSS.

Нет.

Беременность

Обзор рисков. На основании данных, полученных у человека, результатов исследований на животных и исходя из механизма действия, децитабин может оказывать негативное действие на плод при применении у женщин в период беременности (см. Доклиническая токсикология). В ограниченных опубликованных данных о применении децитабина в течение I триместра беременности описаны неблагоприятные исходы внутриутробного развития, включая серьезные врожденные пороки развития (структурные отклонения развития). В ходе исследований репродуктивной функции на животных введение децитабина беременным мышам и крысам в период органогенеза в дозах, начиная с составляющих приблизительно 7% от рекомендуемой дозы для человека в пересчете на площадь поверхности тела (мг/м²), приводило к неблагоприятным исходам развития, включая пороки развития и эмбриофетальную смертность (см. Данные, полученные на животных). Следует информировать беременных женщин о потенциальном риске для плода.

Предполагаемый фоновый риск серьезных врожденных пороков развития и выкидыша для указанной популяции неизвестен. Все беременности имеют фоновый риск врожденных пороков развития, выкидыша или других неблагоприятных исходов. В общей совокупности населения США фоновый риск серьезных врожденных пороков развития и выкидыша при клинически подтвержденной беременности составляет 2–4% и 15–20% соответственно.

Данные, полученные у человека. В единственном опубликованном клиническом случае применения децитабина во время беременности у 39-летней женщины с гематологическим онкологическим заболеванием было описано наличие множественных структурных отклонений развития на 18-й нед беременности после 6 циклов терапии, которые включали голопрозэнцефалию, отсутствие носовой кости, деформацию средней части лица, расщелину губы и неба, полидактилию и стопы-качалки. Беременность была прервана.

Данные, полученные на животных. Внутриутробное воздействие децитабина вызывает у крыс и/или мышей дефекты, связанные со сроком беременности, которые включают задержку роста, экзэнцефалию, дефекты костей черепа, дефекты ребер/грудинной кости, фокомелию, дефекты пальцев, микрогнатию, гастрошизис, микромелию. Децитабин ингибирует пролиферацию и усиливает апоптоз нейрональных клеток — предшественников ЦНС плода, а также вызывает формирование расщелины неба у развивающегося плода у мышей. Исследования на мышах также показали, что введение децитабина в период остеобластогенеза (10-й день беременности) вызывает потерю костной массы у потомства.

У мышей, которым децитабин вводили однократно путем внутрибрюшинной инъекции (в дозах 0,9 и 3,0 мг/м², составляющих приблизительно 2% и 7% от рекомендуемой суточной терапевтической дозы соответственно) на 8, 9, 10 или 11-й день беременности, токсического действия на самок не наблюдалось, однако наблюдалось снижение выживаемости плодов при применении децитабина в дозе 3 мг/м² и снижение массы тела плодов при применении обоих уровней дозы. При дозе 3 мг/м² были выявлены характерные для каждого дня введения пороки развития плода, включая добавочные ребра (при обоих уровнях дозы), сращение позвонков и ребер, расщелину неба, дефекты развития позвоночника, дефекты развития задних конечностей и пальцев передних и задних конечностей.

У крыс, которым децитабин вводили однократно путем внутрибрюшинной инъекции в дозах 2,4, 3,6 или 6 мг/м² (составляющих приблизительно 5%, 8% или 13% от рекомендуемой суточной терапевтической дозы соответственно) на 9–12-й день беременности, токсичности для самок не наблюдалось. При введении децитабина на 9-й день беременности при любом уровне дозы ни одного жизнеспособного плода не наблюдалось. При введении децитабина на 10-й день беременности наблюдалось значимое снижение жизнеспособности плодов и снижение массы тела плодов при дозах, превышающих 3,6 мг/м². Повышение частоты развития дефектов позвоночника и ребер наблюдалось при всех дозах, а при дозе 6,0 мг/м² наблюдалось развитие экзофтальма, экзэнцефалии и формирование расщелины неба. Повышение частоты развития дефектов пальцев передних конечностей наблюдалось у плодов при дозах, превышающих 3,6 мг/м². Уменьшение размера и снижение оссификации длинных трубчатых костей передних и задних конечностей отмечалось при дозе 6,0 мг/м².

Влияние децитабина на постнатальное развитие и репродуктивную способность оценивали на мышах, которым децитабин вводили однократно путем внутрибрюшинной инъекции в дозе 3 мг/м² (составляющей приблизительно 7% от рекомендуемой суточной терапевтической дозы) на 10-й день беременности. Показатели массы тела самцов и самок, подвергавшихся внутриутробно воздействию децитабина, были значимо снижены по сравнению с таковыми в контрольной группе в любой момент времени постнатального периода. Какого-либо стойкого влияния на фертильность при спаривании самок мышей, подвергавшихся действию децитабина внутриутробно, с самцами, не подвергавшимися такому действию, не наблюдалось. У самок, не подвергавшихся действию децитабина, при спаривании с самцами, подвергавшимися действию децитабина внутриутробно, наблюдалось снижение фертильности в возрасте 3 и 5 мес (частота наступления беременности составляла 36% и 0% соответственно). Результаты исследований последующего наблюдения свидетельствуют о том, что введение децитабина беременным мышам на 10-й день беременности ассоциировалось со снижением частоты наступления беременности в результате влияния на сперматогенез у поколения F1.

Период лактации

Обзор рисков. Информация о присутствии децитабина или его метаболитов в женском грудном молоке, его влиянии на ребенка, находящегося на грудном вскармливании, или выработку молока, отсутствует. В связи с возможностью развития серьезных побочных эффектов децитабина у детей, находящихся на грудном вскармливании, следует рекомендовать женщинам отказаться от грудного вскармливания во время терапии децитабином и в течение по крайней мере 2 нед после введения последней дозы.

Женщины и мужчины с сохраненным репродуктивным потенциалом

Диагностика беременности. До начала терапии децитабином женщинам с сохраненным репродуктивным потенциалом следует провести тест на наличие беременности.

Контрацепция (женщины). Децитабин может оказывать негативное влияние на плод при применении в период беременности (см. Беременность). Женщинам с сохраненным репродуктивным потенциалом рекомендуется использовать надежные методы контрацепции во время терапии децитабином и в течение 6 мес после введения последней дозы.

Контрацепция (мужчины). Мужчинам, имеющим партнерш с сохраненным репродуктивным потенциалом, рекомендуется использовать надежные методы контрацепции во время терапии децитабином и в течение 3 мес после введения последней дозы (см. Доклиническая токсикология).

Бесплодие. На основании результатов исследований децитабина на животных, применение децитабина может нарушать мужскую фертильность. Обратимость этого влияния на фертильность неизвестна (см. Доклиническая токсикология).

Следующий клинически значимый побочный эффект подробно описан в разделе «Меры предосторожности»:

- миелосупрессия.

Данные клинических исследований

Поскольку клинические исследования проводятся в самых разных условиях, показатели частоты возникновения побочных эффектов, наблюдаемые в клинических исследованиях одного ЛС, не следует сравнивать с показателями, наблюдаемыми в клинических исследованиях другого ЛС, и они могут не отражать показатели, наблюдаемые на практике.

Безопасность применения децитабина изучали в ходе 3 несравнительных (с одной группой) исследований (N=66, N=98, N=99) и 1 исследования, контролируемого по поддерживающей терапии (N=83 — децитабин, N=81 — поддерживающая терапия). Приведенные ниже данные отражают действие децитабина у 83 пациентов с миелодиспластическими синдромами, получавших терапию в рамках исследования. В ходе исследования пациенты получали терапию децитабином в дозе 15 мг/м² путем в/в инфузии каждые 8 ч в течение 3 дней 1 раз/6 нед. Медиана количества циклов терапии децитабином составляла 3 (диапазон: от 0 до 9 циклов).

Наиболее часто возникавшие побочные эффекты: нейтропения, тромбоцитопения, анемия, повышенная утомляемость, пирексия, тошнота, кашель, петехии, запор, диарея и гипергликемия.

Наиболее часто возникавшие побочные эффекты (≥1% пациентов), приводившие к лечебно-терапевтическому вмешательству и/или изменению дозы в группе терапии децитабином, в ходе контролируемого по поддерживающей терапии исследования:

- прекращение терапии: тромбоцитопения, нейтропения, пневмония; инфекция, вызванная комплексом бактерий Mycobacterium avium; остановка сердечной деятельности и дыхания, повышение уровня билирубина в крови, внутричерепное кровоизлияние, отклонения от нормы биохимических показателей функции печени;

- отсроченное введение дозы: нейтропения, отек легких, фибрилляция предсердий, катетерассоциированная инфекция, фебрильная нейтропения;

- снижение дозы: нейтропения, тромбоцитопения, анемия, выраженная вялость, отеки, тахикардия, депрессия, фарингит.

В таблице 7 перечислены все побочные эффекты, наблюдавшиеся по крайней мере у 5% пациентов в группе децитабина, и с более высокой частотой по сравнению с группой поддерживающей терапии.

Таблица 7

Побочные эффекты, наблюдавшиеся в ходе контролируемого исследования, проведенного с участием пациентов с миелодиспластическими синдромами, о которых сообщалось у ≥5% пациентов в группе децитабинв, и частота возникновения которых была выше по сравнению с таковой в группе поддерживающей терапии

В ходе несравнительного (с одной группой) исследования, проведенного с участием пациентов с миелодиспластическими синдромами (N=99), децитабин вводили в дозе 20 мг/м² 1 раз/сут путем в/в инфузии продолжительностью 1 ч, в течение 5 дней подряд за 4-недельный цикл. В таблице 8 приведены данные по всем побочным эффектам, наблюдавшимся по крайней мере у 5% пациентов.

Таблица 8

Побочные эффекты, о которых сообщалось у ≥5% пациентов в ходе несравнительного (с одной группой) исследования*

*В ходе данного несравнительного исследования побочные эффекты оценивались исследователем на основании клинических признаков и симптомов, а не заранее определенных отклонениях от нормы лабораторных показателей. Поэтому не все отклонения от нормы лабораторных показателей были признаны как побочные эффекты.

В ходе этих исследований не было выявлено каких-либо общих различий в безопасности применения между пациентами с миелодиспластическими синдромами в возрасте старше 65 лет и более молодыми пациентами. Каких-либо значимых различий в безопасности применения между пациентами мужского и женского пола выявлено не было. Применение децитабина у пациентов с нарушениями функции почек или печени не изучалось. Количество пациентов не относящихся к европеоидам, принимавших участие в этих клинических исследованиях, было недостаточным для того, чтобы делать какие-либо выводы.

Серьезные побочные эффекты, наблюдавшиеся у пациентов, получавших терапию децитабином, не упомянутые в таблицах 7 и 8

Аллергические реакции: гиперчувствительность (анафилактическая реакция);

Со стороны крови и лимфатической системы: миелосупрессия, спленомегалия;

Со стороны сердца: инфаркт миокарда, остановка сердечной деятельности и дыхания, кардиомиопатия, фибрилляция предсердий, наджелудочковая тахикардия;

Со стороны ЖКТ: боль в деснах, кровотечение в верхних отделах ЖКТ;

Общие расстройства и нарушения в месте введения: боль в области грудной клетки, кровотечение/кровоизлияние в месте установки катетера;

Со стороны печени и желчевыводящих путей: холецистит;

Инфекционные и паразитарные заболевания: грибковая инфекция, сепсис, бронхолегочный аспергиллез, перидивертикулярный абсцесс, инфекция дыхательных путей, псевдомонадная инфекция легких; инфекция, вызванная комплексом бактерий Mycobacterium avium;

Травмы, интоксикации и осложнения манипуляций: постпроцедурная боль, постпроцедурное кровотечение/кровоизлияние;

Со стороны нервной системы: внутричерепное кровоизлияние;

Со стороны психики: изменения психического состояния;

Со стороны почек и мочевыводящих путей: почечная недостаточность, уретральное кровотечение;

Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения:кровохарканье, инфильтрация легких, легочная эмболия, остановка дыхания, опухолевидное образование (новообразование) в легких.

Данные пострегистрационного периода

Следующие побочные эффекты были выявлены в ходе пострегистрационного применения децитабина:

- синдром Свита (острый фебрильный нейтрофильный дерматоз);

- дифференцировочный синдром;

- интерстициальная болезнь легких.

Поскольку данные об этих побочных эффектах получены из спонтанных сообщений от популяции неопределенного размера, нет возможности достоверно оценить частоту их возникновения или установить причинно-следственную связь с действием децитабина.

Исследований лекарственного взаимодействия с децитабином не проводилось.

Результаты исследований in vitro на микросомах клеток печени человека показали, что децитабин, вероятно, не ингибирует или не индуцирует ферменты системы цитохрома P450. Результаты in vitro исследований метаболизма указывают на то, что децитабин не является субстратом ферментов системы цитохрома P450 печени человека. Поскольку связывание децитабина с белками плазмы крови незначительно (<1%), взаимодействий, обусловленных вытеснением из плазмы крови ЛС с более высокой степенью связывания с белками плазмы крови, не ожидается.

Специфичного антидота при передозировке децитабина не существует.

Применение децитабина в более высоких дозах ассоциируется с усилением миелосупрессии, включая длительную нейтропению и тромбоцитопению.

В случае передозировки следует проводить стандартную поддерживающую терапию.

В/в.

Премедикация и обследование перед началом терапии

Следует рассмотреть возможность проведения премедикации противорвотными ЛС при возникновении тошноты.

Перед началом терапии децитабином следует провести лабораторные исследования: общий клинический анализ крови с подсчетом количества тромбоцитов, биохимические показатели функции печени и уровень креатинина в сыворотке крови.

Схемы введения децитабина

Трехдневная схема. Децитабин вводят в дозе 15 мг/м² путем непрерывной в/в инфузии продолжительностью 3 ч каждые 8 ч в течение 3 дней. Циклы повторяют 1 раз/6 нед после восстановления гематологических показателей (абсолютное количество нейтрофилов ≥1000/мкл и количество тромбоцитов ≥50000/мкл) в течение как минимум 4 циклов. Для достижения полного или частичного ответа может потребоваться более 4 циклов терапии. В случае развития гематологической токсичности следует отложить введение и снизить дозу децитабина.

Пятидневная схема. Децитабин вводят в дозе 20 мг/м² путем непрерывной в/в инфузии продолжительностью 1 ч 1 раз/сут в течение 5 дней. В случае развития гематологической токсичности следует отложить введение и снизить дозу децитабина. Циклы повторяют 1 раз/4 нед после восстановления гематологических показателей (абсолютное количество нейтрофилов ≥1000/мкл и количество тромбоцитов ≥50000/мкл) в течение как минимум 4 циклов. Для достижения полного или частичного ответа может потребоваться более 4 циклов терапии.

Пациенты с почечной или тяжелой печеночной недостаточностью

Применение децитабина у пациентов с предсуществующей почечной или печеночной недостаточностью не изучалось. Перед началом применения децитабина у пациентов с предсуществующей почечной или печеночной недостаточностью следует тщательно оценить потенциальные риски и пользу данной терапии.

Миелосупрессия

У пациентов, получающих терапию децитабином, может наблюдаться развитие приводящей к летальному исходу и тяжелой миелосупрессии. Миелосупрессия (анемия, нейтропения и тромбоцитопения) является наиболее частой причиной снижения дозы, отсрочки введения дозы и прекращения терапии децитабином. Нейтропения любой степени тяжести наблюдалась у 90% пациентов, получавших терапию децитабином, при этом у 87% пациентов наблюдалась нейтропения 3-й или 4-й степени тяжести. Фебрильная нейтропения 3-й или 4-й степени тяжести наблюдалась у 23% пациентов. Тромбоцитопения любой степени тяжести наблюдалась у 89% пациентов, при этом у 85% пациентов — 3-й или 4-й степени тяжести. Анемия любой степени тяжести наблюдалась у 82% пациентов. Для контроля ответа на терапию и развития токсичности общий клинический анализ крови с подсчетом количества тромбоцитов необходимо проводить до начала терапии, перед каждым циклом и при наличии показаний. При необходимости развитие токсичности следует купировать путем отсрочки введения дозы, снижения дозы, применения факторов роста и проведения антибактериальной терапии. Миелосупрессия и прогрессирование нейтропении могут более часто наблюдаться в течение 1-го или 2-го циклов терапии и не обязательно указывать на прогрессирование миелодиспластического синдрома.

Токсичность для эмбриона/плода

На основании данных, полученных у человека, результатов исследований на животных и исходя из механизма действия, децитабин может оказывать негативное действие на плод при применении у женщин в период беременности (см. Доклиническая токсикология и «Применение при беременности и кормлении грудью»). В доклинических исследованиях, проведенных на мышах и крысах, применение децитабина приводило к неблагоприятным исходам развития, включая эмбриофетальную смертность и пороки развития. Следует информировать беременных женщин о потенциальном риске для плода. Женщинам с сохраненным репродуктивным потенциалом рекомендуется использовать надежные методы контрацепции во время терапии децитабином и в течение 6 мес после введения последней дозы. Мужчинам, имеющим партнерш с сохраненным репродуктивным потенциалом, рекомендуется использовать надежные методы контрацепции во время терапии децитабином и в течение 3 мес после введения последней дозы (см. «Применение при беременности и кормлении грудью»).

Особые группы пациентов

Дети. Безопасность и эффективность применения децитабина у детей не установлены.

Пожилой возраст. Из общего количества пациентов, получавших терапию децитабином в ходе контролируемого клинического исследования, 61 пациент из 83 был в возрасте 65 лет и старше, а 21 пациент из 83 — в возрасте 75 лет и старше. Каких-либо общих различий в безопасности или эффективности применения децитабина между пациентами пожилого возраста и более молодыми пациентами не наблюдалось. Другие сообщения о клиническом опыте применения не выявили различий в ответной реакции на терапию между пациентами пожилого возраста и более молодыми пациентами, однако нельзя исключать более высокую чувствительность некоторых пациентов пожилого возраста.