Клофарабин

Содержание

rxlist.com, 2026.

Клофарабин является пуриновым нуклеозидным антиметаболитом.

Механизм действия

Внутри клетки клофарабин последовательно метаболизируется под действием дезоксицитидинкиназы с образованием метаболита 5'-монофосфата и далее, под действием моно- и дифосфокиназ — с образованием активного метаболита 5'-трифосфата. Клофарабин обладает сродством к активирующему фосфорилирующему ферменту — дезоксицитидинкиназе, которое эквивалентно или превосходит таковое природного субстрата — дезоксицитидина. Клофарабин ингибирует синтез ДНК за счет ингибирующего действия на рибонуклеотидредуктазу и уменьшения количества дезоксинуклеотидтрифосфата в клетке, а также за счет прекращения удлинения цепи ДНК и ингибирования репарации путем включения в цепь ДНК и конкурентного ингибирования ДНК-полимеразы. Сродство клофарабинтрифосфата к этим ферментам сходно или превышает таковое дезоксиаденозинтрифосфата. В доклинических моделях клофарабин продемонстрировал способность ингибировать репарацию ДНК путем включения в цепь ДНК в процессе репарации. Клофарабин-5'-трифосфат также нарушает целостность митохондриальной мембраны, что приводит к высвобождению проапоптотических митохондриальных белков: цитохрома С и индуцирующего апоптоз фактора, что приводит к запрограммированной гибели клеток.

In vitro клофарабин оказывает цитотоксическое действие на быстро пролиферирующие и находящиеся в состоянии покоя типы опухолевых клеток.

Фармакокинетика

Фармакокинетические параметры клофарабина изучали у пациентов в возрасте от 2 до 19 лет (21 мужского и 19 женского пола) с рецидивирующим или рефрактерным острым лимфобластным лейкозом или острым миелоидным лейкозом. При его применении в дозе 52 мг/м² для широкого диапазона значений площади поверхности тела были получены сходные показатели концентрации.

Клофарабин на 47% связывался с белками плазмы крови, преимущественно с альбумином. На основании результатов анализа без компартментализации показатели системного клиренса и V_ss составляли 28,8 л/ч/м² и 172 л/м² соответственно. Показатель T_1/2 составлял 5,2 ч. Каких-либо явных различий фармакокинетических параметров между пациентами с острым лимфобластным лейкозом и острым миелоидным лейкозом, а также между пациентами мужского и женского пола не наблюдалось.

В данной популяции не было выявлено взаимосвязи между экспозицией клофарабина или клофарабинтрифосфата и токсичностью или ответом на терапию.

На основании данных суточного сбора мочи, полученных в ходе исследований с участием детей, 49–60% от дозы выводится с мочой в неизмененном виде. Результаты исследований in vitro с использованием изолированных гепатоцитов человека указывают на очень ограниченный метаболизм (0,2%). Пути непеченочной элиминации остаются неизвестными.

Применение клофарабина у пациентов с печеночной недостаточностью не изучалось.

Лекарственные взаимодействия

Результаты исследований in vitro указывают на то, что клофарабин подвергается ограниченному метаболизму и не ингибирует или не индуцирует основные ферменты CYP. Ингибиторы и индукторы CYP вряд ли будут оказывать влияние на метаболизм клофарабина. Клофарабин вряд ли будет оказывать влияние на метаболизм субстратов CYP. Однако каких-либо исследований лекарственного взаимодействия in vivo не проводилось.

Результаты исследования in vitro с транспортерами указывают на то, что клофарабин является субстратом транспортеров OAT1, OAT3 и OCT1 человека. Результаты доклинического исследования с использованием перфузируемой почки крысы показали, что выведение клофарабина почками снижается под действием циметидина, ингибитора OCT2 человека. Несмотря на то что клинические последствия этого факта не были определены, следует контролировать признаки токсичности клофарабина при его применении с другими субстратами или ингибиторами OAT1, OAT3, OCT1 и OCT2 человека.

Доклиническая токсикология

Канцерогенность, мутагенность, нарушение фертильности

Исследований по оценке канцерогенного потенциала клофарабина не проводилось.

Клофарабин продемонстрировал наличие кластогенного потенциала в тесте in vitro на выявление хромосомных аберраций в клетках млекопитающих (клетки яичников китайского хомячка) и in vivo в микроядерном тесте на крысах. Клофарабин не проявлял мутагенного действия в тесте на выявление бактериальных мутаций (тест Эймса).

Исследования, проведенные на мышах, крысах и собаках, продемонстрировали наличие зависящих от дозы побочных эффектов со стороны репродуктивных органов у самцов. Сообщалось о дегенерации и атрофии семенных канальцев и семенников у самцов мышей, которым клофарабин вводили внутрибрюшинно в дозе 3 мг/кг/сут (составляющей приблизительно 0,2 от рекомендуемой дозы для человека в пересчете на площадь поверхности тела (мг/м²). В ходе 6-месячного исследования на крысах, которым клофарабин вводили в/в в дозе 25 мг/кг/сут (приблизительно в 3 раза превышающей рекомендуемую дозу для человека в пересчете на площадь поверхности тела (мг/м²), в семенниках были выявлены признаки двусторонней дегенерации сперматогенного эпителия при сохранении сперматид и атрофии интерстициальных клеток. В ходе 6-месячного исследования на собаках с в/в введением клофарабина наблюдались дегенерация клеток придатка семенника и дегенерация сперматогенного эпителия в семенниках при дозе 0,375 мг/кг/сут (составляющей приблизительно 0,1 от рекомендуемой дозы для человека в пересчете на площадь поверхности тела (мг/м²). У самок мышей при дозе 75 мг/кг/сут (приблизительно в 4 раза превышающей рекомендуемую дозу для человека в пересчете на площадь поверхности тела (мг/м²) — единственной дозе, вводившейся самкам мышей, — наблюдались атрофия или дегенерация яичников, а также апоптоз слизистой оболочки матки.

Клинические исследования

Воздействию клофарабина подвергались 78 детей с острым лимфобластным лейкозом. 70 пациентов получали терапию клофарабином в рекомендуемой для детей дозе 52 мг/м², вводимой путем в/в инфузии 1 раз/сут в течение 5 дней.

Исследование с повышением дозы с участием детей с гематологическими злокачественными новообразованиями

Безопасность и эффективность применения клофарабина оценивали у детей с рефрактерными или рецидивирующими гематологическими злокачественными новообразованиями в ходе открытого несравнительного исследования с повышением дозы (NCT00042341 — открытое исследование II фазы по применению клофарабина у детей с рефрактерным или рецидивирующим острым лимфобластным лейкозом). Начальная доза клофарабина составляла 11,25 мг/м²/сут, вводимая путем в/в инфузии 1 раз/сут в течение 5 дней, затем — повышалась до 70 мг/м²/сут, вводимых путем в/в инфузии 1 раз/сут в течение 5 дней. Терапию в таком режим дозирования повторяли каждые 2–6 нед в зависимости от проявлений токсичности и ответа на терапию. 9 из 17 пациентов с острым лимфобластным лейкозом получали терапию клофарабином в дозе 52 мг/м² 1 раз/сут в течение 5 дней. Среди этих 17 пациентов с острым лимфобластным лейкозом у 2 (12%) пациентов наблюдалось достижение полной ремиссии и у 2 (12%) пациентов — частичной ремиссии при применении в различных дозах. Проявлениями дозолимитирующей токсичности в ходе этого исследовании были обратимая гипербилирубинемия, повышение активности трансаминаз и кожная сыпь, наблюдавшиеся при дозе 70 мг/м². В результате этого исследования была определена рекомендуемая доза клофарабина для применения в рамках последующих исследований с участием детей, составившая 52 мг/м²/сут в течение 5 дней.

Исследование с одной группой с участием детей с острым лимфобластным лейкозом

Применение клофарабина оценивали в ходе открытого исследования с одной группой (NCT00042341) с участием 61 ребенка с рецидивирующим/рефрактерным острым лимфобластным лейкозом. Пациенты получали терапию клофарабином в дозе 52 мг/м², вводимой путем 2-часовой в/в инфузии, в течение 5 дней подряд, и повторяли терапию каждые 2–6 нед на протяжении до 12 циклов. В рамках этого исследования повышение дозы не проводилось.

У всех пациентов наблюдался рецидив заболевания, и/или оно оставалось рефрактерным после двух или более курсов предшествующей терапии. Большинство пациентов, 38/61 (62%), получили >2 курсов предшествующей терапии, и 18/61 (30%)пациентов ранее перенесли по крайней мере одну процедуру трансплантации клеток. Медиана возраста получавших лечение пациентов составляла 12 лет; 61% пациентов были мужского и 39% — женского пола; 44% пациентов были европеоидами, 38% — испанского или латиноамериканского происхождения, 12% — негроидами или афроамериканского происхождения, 2% — азиатского происхождения, 5% пациентов имели другое расово-этническое происхождение.

В рамках исследования оценивали общую частоту достижения ремиссии (полная ремиссия + полная ремиссия при отсутствии полного восстановления количества тромбоцитов). Полная ремиссия определялась как отсутствие признаков циркулирующих бластов или очага экстрамедуллярного поражения, статус костного мозга М1 (<5% бластов) и восстановление показателей периферической крови (количество тромбоцитов ≥100×10⁹/л и абсолютное количество нейтрофилов ≥1×10⁹/л). Полная ремиссия при отсутствии полного восстановления количества тромбоцитов определялась как соответствующая всем критериям полной ремиссии, за исключением восстановления количества тромбоцитов до ≥100×10⁹/л. Также оценивали частичный ответ, который определялся как полное исчезновение циркулирующих бластов, статус костного мозга M2 (≥5% и ≤25% бластов) и появление нормальных клеток-предшественников или статус костного мозга M1, который не соответствовал критериям полной ремиссии или полной ремиссии при отсутствии полного восстановления количества тромбоцитов. Также оценивалась продолжительность ремиссии. Частота трансплантаций не являлась конечной точкой исследования.

Частота ответов в этих исследованиях определялась независимой группой экспертов по оценке ответов не в слепом режиме (IRRP).

Обобщенные результаты исследования с участием детей с острым лимфобластным лейкозом приведены в таблице 1. Ответы на терапию наблюдались как при пре-В-клеточном, так и при Т-клеточном иммунофенотипах острого лимфобластного лейкоза. Медиана кумулятивной дозы составляла 530 мг (диапазон: 29–2815 мг) в 1-м (41%), 2-м (44%) или 3-м или более (15%) циклах. Медиана количества циклов составляла 2 (диапазон: 1–12). Медиана периода времени между циклами составляла 28 дней (диапазон: от 12 до 55 дней).

Таблица 1

Результаты исследования с одной группой с участием детей с острым лимфобластным лейкозом

¹Не включает данные 4 пациентов, которым была проведена трансплантация (продолжительность ответа, включая ответ после трансплантации, у этих 4 пациентов составляла от 28,6 до 107,7 нед).

Медиана продолжительности полной ремиссии, включая пациентов, перенесших трансплантацию, составляла 47,9 нед (диапазон: от 4,3 до 107,7+ нед), где «+» означает, что к концу исследования пациент все еще находился в стадии полной ремиссии.

Из 35 пациентов с заболеванием, рефрактерным непосредственно к предшествовавшему курсу индукционной терапии, 6 (17%) пациентов достигли полной ремиссии или полной ремиссии при отсутствии полного восстановления количества тромбоцитов. Из 18 пациентов, которым ранее была проведена по крайней мере одна процедура трансплантации гемопоэтических стволовых клеток, 5 (28%) пациентов достигли полной ремиссии или полной ремиссии при отсутствии полного восстановления количества тромбоцитов.

Среди 12 пациентов, достигших по крайней мере полной ремиссии при отсутствии полного восстановления количества тромбоцитов, 6 пациентов достигли наилучшего ответа после 1 цикла терапии клофарабином, 5 пациентам потребовалось 2 курса терапии, а 1 пациент достиг полной ремиссии после 3 циклов терапии.

Клофарабин показан для лечения детей в возрасте от 1 до 21 года с рецидивирующим или рефрактерным острым лимфобластным лейкозом после по крайней мере 2 курсов предшествующей терапии.

Нет.

Беременность

Обзор рисков. В ходе исследований репродуктивной функции на животных в/в введение клофарабина беременным крысам и кроликам в период органогенеза в дозах, составляющих приблизительно от 0,2 МРДЧ (52 мг/м²), до эквивалентных ей (в пересчете на площадь поверхности тела), приводило к эмбриофетальной смертности, изменениям развития и структурным аномалиям (см. Данные, полученные на животных). Следует информировать беременных женщин о потенциальном риске для плода. Доступные данные по применению клофарабина у женщин в период беременности, позволяющие оценить ассоциированный с применением клофарабина риск серьезных врожденных пороков развития, невынашивания беременности или неблагоприятных исходов для матери или плода, отсутствуют. Клофарабин следует применять в период беременности только в том случае, если ожидаемая польза для матери перевешивает потенциальные риски, в т.ч. для плода.

Предполагаемый фоновый риск серьезных врожденных пороков развития и выкидыша для указанной популяции неизвестен. Все беременности имеют фоновый риск врожденных пороков развития, выкидыша или других неблагоприятных исходов. В общей совокупности населения США фоновый риск серьезных врожденных пороков развития и выкидыша при клинически подтвержденной беременности составляет 2–4% и 15–20% соответственно.

Данные, полученные на животных. В/в введение клофарабина беременным крысам в период органогенеза (с 7-го по 17-й день беременности) в дозах 1, 3 или 9 мг/кг/сут (эквивалентных дозам 6, 18, 54 мг/м²/сут) приводило к токсическому действию на организм самок при дозе 9 мг/кг, что проявлялось снижением массы тела и потребления пищи. Токсическое действие на внутриутробное развитие (т.е. снижение массы тела плодов и увеличение постимплантационных потерь) и увеличение частоты пороков развития и мальформаций наружных, мягких тканей и скелета (включая замедление оссификации) наблюдались при дозе 9 мг/кг/сут (54 мг/м²; приблизительно эквивалентной рекомендуемой дозе для человека в пересчете на площадь поверхности тела). Изменения характера оссификации (участки окостенения пястных или плюсневых костей) наблюдались у отдельных плодов при более низких дозах клофарабина (1 и 3 мг/кг/сут; составляющих соответственно 0,1 и 0,3 от рекомендуемой дозы для человека в пересчете на площадь поверхности тела).

При в/в введении клофарабина беременным кроликам в период органогенеза (с 6-го по 18-й день беременности) в дозах 0,1, 0,3 или 1 мг/кг/сут (эквивалентных дозам 1,2, 3,6, 12 мг/м²/сут), при дозе 1 мг/кг/сут (12 мг/м²; составляющей 0,2 от рекомендуемой дозы для человека в пересчете на площадь поверхности тела) наблюдались токсическое действие на внутриутробное развитие (т.е. снижение массы тела плодов и увеличение постимплантационных потерь) и увеличение частоты пороков развития и мальформаций наружных, мягких тканей и скелета (включая замедление оссификации). Изменения характера оссификации (увеличение среднего числа окостеневших грудных позвонков и пар ребер, а также уменьшение среднего количества пястных костей передних лап) и дефект брюшной стенки наблюдались при дозе 0,3 мг/кг/сут (3,6 мг/м²; составляющей 0,1 рекомендуемой дозы для человека в пересчете на площадь поверхности тела).

Период лактации

Обзор рисков. Информация о присутствии клофарабина в женском грудном молоке, его влиянии на ребенка, находящегося на грудном вскармливании, или на выработку молока, отсутствует. В связи с возможностью развития серьезных побочных эффектов у детей, находящихся на грудном вскармливании, включая генотоксичность, пациенткам следует рекомендовать отказаться от грудного вскармливания на время терапии клофарабином и на период в 2 нед после применения последней дозы.

Пациенты с сохраненным репродуктивным потенциалом

Клофарабин может оказывать негативное влияние на эмбрион/плод при его применении у женщин в период беременности (см. Беременность).

Диагностика беременности. До начала терапии клофарабином женщинам с сохраненным репродуктивным потенциалом следует провести тест на наличие беременности.

Контрацепция (женщины). Женщинам с сохраненным репродуктивным потенциалом рекомендуется использовать надежные методы контрацепции во время терапии клофарабином и в течение 6 мес после применения последней дозы.

Контрацепция (мужчины). На основании результатов исследований генотоксичности, мужчинам, имеющим партнерш с сохраненным репродуктивным потенциалом, рекомендуется использовать надежные методы контрацепции во время терапии клофарабином и в течение 3 мес после применения последней дозы (см. Доклиническая токсикология).

Бесплодие (женщины). На основании результатов исследований на животных, клофарабин может нарушать фертильность у женщин (см. Доклиническая токсикология). Обратимость эффекта влияния на фертильность неизвестна.

Бесплодие (мужчины). На основании результатов исследований на животных, клофарабин может нарушать фертильность у мужчин (см. Доклиническая токсикология). Обратимость эффекта влияния на фертильность неизвестна.

В/в.

Режим дозирования

Рекомендуемая доза. Рекомендуемая для детей доза составляет 52 мг/м², вводимая путем 2-часовой в/в инфузии 1 раз/сут в течение 5 дней подряд.

Циклы лечения следует повторять примерно каждые 2–6 нед после восстановления или возвращения функции органов к исходному уровню. Дозировка рассчитывается исходя из площади поверхности тела пациента, которая вычисляется исходя из фактического роста и массы тела пациента перед началом каждого цикла. Во избежание лекарственной несовместимости не следует вводить другие ЛС через тот же в/в катетер. Последующие циклы следует проводить не ранее чем через 14 дней после дня начала предыдущего цикла при условии, что количество нейтрофилов у пациента составляет ≥0,75×10⁹/л.

Следует обеспечить проведение поддерживающих мер, таких как в/в введение жидкостей, гипоурикемическая терапия и ощелачивание мочи на протяжении 5 дней введения клофарабина, чтобы уменьшить эффекты лизиса опухоли и снизить частоту возникновения других побочных эффектов.

Если в течение 5 дней введения разовьется артериальная гипотензия, применение клофарабина следует прекратить.

Следует контролировать функцию почек и печени в течение 5 дней применения клофарабина (см. «Меры предосторожности»).

Следует наблюдать пациентов, получающих терапию ЛС, оказывающими влияние на показатели АД. Следует контролировать функцию сердца во время применения клофарабина.

Рекомендуемое снижение дозы при почечной недостаточности. У пациентов с показателями Cl креатинина от 30 до 60 мл/мин начальную дозу клофарабина следует снизить на 50%. Информации, чтобы дать рекомендации по режиму дозирования клофарабина у пациентов с показателями Cl креатинина менее 30 мл/мин или у пациентов, находящихся на диализе, недостаточно (см. «Меры предосторожности», Особые группы пациентов).

Следующие клинически значимые побочные эффекты более подробно описаны в разделе «Меры предосторожности»:

- миелосупрессия;

- кровотечение/кровоизлияние;

- тяжелые инфекции;

- гиперурикемия (синдром лизиса опухоли);

- синдром системной воспалительной реакции и синдром повышенной проницаемости капилляров;

- веноокклюзионная болезнь печени;

- гепатотоксичность;

- нефротоксичность;

- энтероколит;

- побочные эффекты со стороны кожи.

Данные клинических исследований

Поскольку клинические исследования проводятся в самых разных условиях, показатели частоты возникновения побочных эффектов, наблюдаемые в клинических исследованиях одного ЛС, не следует сравнивать с показателями, наблюдаемыми в клинических исследованиях другого ЛС, и они могут не отражать показатели, наблюдаемые на практике.

Приведенные ниже данные отражают показатели экспозиции клофарабина у 115 детей с рецидивирующим или рефрактерным острым лимфобластным лейкозом (70 пациентов) или острым миелоидным лейкозом (45 пациентов).

В общей сложности 115 детей, принимавших участие в клинических исследованиях, получали терапию клофарабином в рекомендуемой дозе 52 мг/м² 1 раз/сут в течение 5 дней. Медиана количества циклов составляла 2. Медиана кумулятивного количества клофарабина, полученного детьми за все циклы, составляла 540 мг.

Наиболее часто возникавшими побочными эффектами (≥25% пациентов) были рвота, тошнота, диарея, фебрильная нейтропения, кожный зуд, головная боль, бактериемия, пирексия, кожная сыпь, тахикардия, абдоминальная боль, озноб, повышенная утомляемость, анорексия, боль в конечностях, артериальная гипотензия, носовое кровотечение и петехии.

В таблице 2 перечислены побочные эффекты в соответствии с классом систем органов, включая серьезные или угрожающие жизни (3-й или 4-й степени в соответствии с общими терминологическими критериями побочных реакций Национального института онкологии (NCI CTCAE), о которых сообщалось у ≥5% из 115 пациентов в группе, получавшей терапию клофарабином в дозе 52 мг/м²/сут (анализ объединенных данных детей с острым лимфобластным лейкозом и острым миелоидным лейкозом). Более подробная информация и данные по некоторым событиям, полученные в ходе периода последующего наблюдения, приведены ниже.

Таблица 2

Побочные эффекты в соответствии с классом систем органов, о которых сообщалось наиболее часто (общая частота ≥5%) (N=115; анализ объединенных данных)

¹Пациенты, у которых наблюдалось более одного побочного эффекта (предпочтительный термин согласно MedDRA) в рамках одного класса систем органов, в итоговых данных по этому классу систем органов учитывались только один раз. Пациенты, у которых возникновение одного и того же побочного эффекта (предпочтительный термин согласно MedDRA) наблюдалось более одного раза, в рамках данного побочного эффекта учитывались только один раз и с самой высокой степенью тяжести.

О возникновении следующих побочных эффектов сообщалось у <5% из 115 детей с острым лимфобластным лейкозом или острым миелоидным лейкозом.

Со стороны ЖКТ: воспаление слепой кишки, панкреатит.

Со стороны печени и желчевыводящих путей: гипербилирубинемия.

Со стороны иммунной системы: гиперчувствительность.

Инфекционные и паразитарные заболевания: бактериальная инфекция; энтерококковая бактериемия; бактериемия, вызванная Escherichia coli; сепсис, вызванный Escherichia coli; грибковая инфекция, грибковый сепсис; аденовирусный гастроэнтерит; инфекция, грипп, инфекция, вызванная вирусом парагриппа; грибковая пневмония, первичная атипичная пневмония; инфекция, вызванная респираторно-синцитиальным вирусом; синусит; стафилококковая инфекция.

Лабораторные и инструментальные данные: повышение уровня креатинина в крови.

Со стороны психики: изменение психического состояния.

Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: отек легких.

В таблице 3 приведены данные по частоте возникновения отклонений от нормы лабораторных показателей, потенциально связанных с проводимым лечением, после применения клофарабина в дозе 52 мг/м² у детей с острым лимфобластным лейкозом и острым миелоидным лейкозом (N=115).

Таблица 3

Частота возникновения отклонений от нормы лабораторных показателей, потенциально связанных с проводимым лечением, после применения клофарабина

Данные пострегистрационного периода

Следующие побочные эффекты были выявлены в ходе пострегистрационного периода применения клофарабина. Поскольку данные об этих побочных эффектах получены из спонтанных сообщений от популяции неопределенного размера, нет возможности достоверно оценить частоту их возникновения или установить причинно-следственную связь с экспозицией клофарабина.

Со стороны ЖКТ: желудочно-кишечное кровотечение/кровоизлияние, включая случаи с летальным исходом.

Со стороны обмена веществ и питания: гипонатриемия.

Со стороны кожи и подкожной клетчатки: синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз (включая случаи с летальным исходом).

Нет данных.

О случаях передозировки клофарабина неизвестно. На сегодняшний день самая высокая суточная доза, введенная человеку (из расчета мг/м²), составила 70 мг/м²/сут, вводимая в течение 5 дней (2 ребенка с острым лимфобластным лейкозом). Токсические эффекты у этих 2 пациентов включали гипербилирубинемию 4-й степени, рвоту 2-й и 3-й степени и макулопапулезную сыпь 3-й степени тяжести.

В ходе исследования I фазы с участием взрослых пациентов с рефрактерными и/или рецидивирующими гематологическими злокачественными новообразованиями наблюдалась непереносимость рекомендуемой для детей дозы 52 мг/м²/сут.

Миелосупрессия

Применение клофарабина вызывает миелосупрессию, которая может иметь тяжелую степень и быть продолжительной. В ходе клинических исследований фебрильная нейтропения наблюдалась у 55%, а нефебрильная нейтропения — дополнительно еще у 10% детей. В начале лечения у большинства пациентов, получавших терапию в рамках клинических исследований, наблюдались гематологические нарушения, являвшиеся проявлением лейкоза. Миелосупрессия обычно обратима при временном прекращении терапии клофарабином и, по-видимому, является дозозависимой. Следует контролировать показатели общего клинического анализа крови.

Кровотечение/кровоизлияние

Произошли случаи тяжелого и фатального кровотечения/кровоизлияния, в том числе кровоизлияние в мозг, желудочно-кишечное и легочное кровотечение. Большинство случаев были ассоциированы с тромбоцитопенией. Следует контролировать количество тромбоцитов и параметры коагуляции и проводить соответствующее лечение (см. «Побочные действия»).

Инфекции

При применении клофарабина увеличивается риск развития инфекций, включая сепсис тяжелой степени и приводящий к летальному исходу, и оппортунистических инфекций. На исходном уровне наличие одной или нескольких сопутствующих инфекций наблюдалось у 48% детей. После терапии клофарабином развитие по крайней мере одной инфекции, включая грибковые, вирусные и бактериальные инфекции, наблюдалось в общей сложности у 83% пациентов. Следует наблюдать пациентов на предмет появления признаков и симптомов инфекции, прекратить применение клофарабина и незамедлительно начать лечение.

Синдром лизиса опухоли

Применение клофарабина может привести к развитию синдрома лизиса опухоли, ассоциированного с появлением продуктов распада, образующихся в результате гибели периферических лейкозных клеток. Необходимо тщательно наблюдать получающих лечение пациентов на предмет развития признаков и симптомов синдрома лизиса опухоли и принимать соответствующие меры предосторожности, включая адекватное в/в введение жидкостей и меры по контролю уровня мочевой кислоты.

Синдром системной воспалительной реакции и синдром повышенной проницаемости капилляров

Применение клофарабина может вызывать синдром высвобождения цитокинов (например, тахипноэ, тахикардия, артериальная гипотензия, отек легких), который может прогрессировать до синдрома системной воспалительной реакции с синдромом повышенной проницаемости капилляров и нарушением функции органов, что может привести к летальному исходу. Необходим частый контроль состояния пациентов на предмет развития подобных состояний. В ходе клинических исследований о случаях развития синдрома системной воспалительной реакции сообщалось у 2 (2%) пациентов, а синдрома повышенной проницаемости капилляров — у 4 (4%) пациентов. Симптомы включали быстрое начало развития респираторного дистресс-синдрома, артериальную гипотензию, плевральный выпот и выпот в полость перикарда и полиорганную недостаточность. Тщательный контроль состояния пациентов на предмет развития подобного синдрома и вмешательство на ранней стадии могут снизить риск. Применение клофарабина следует незамедлительно прекратить и обеспечить проведение соответствующих поддерживающих мер. Профилактическое применение стероидов (например, гидрокортизона в дозе 100 мг/м² в течение с 1-го по 3-й день) может быть полезным для предотвращения развития признаков или симптомов синдрома системной воспалительной реакции или синдрома повышенной проницаемости капилляров. Следует рассмотреть возможность применения диуретиков и/или альбумина. После стабилизации состояния пациента и возвращения функции органов к исходному уровню можно рассмотреть возможность возобновления применения клофарабина в сниженной на 25% дозе.

Веноокклюзионная болезнь печени

Пациенты, ранее перенесшие трансплантацию гемопоэтических стволовых клеток, подвержены более высокому риску развития веноокклюзионной болезни печени после терапии клофарабином (в дозе 40 мг/м²) в комбинации с этопозидом (в дозе 100 мг/м²) и циклофосфамидом (в дозе 440 мг/м²). В ходе исследования по применению клофарабина в составе комбинированной терапии с участием детей с рецидивирующим или рефрактерным острым лейкозом сообщалось о случаях тяжелой гепатотоксичности. Два случая (2%) веноокклюзионной болезни печени, наблюдавшиеся в ходе исследований по применению клофарабина в качестве монотерапии, были расценены как связанные с применением исследуемого ДВ. Необходим контроль состояния пациентов и прекращение применения клофарабина при подозрении на развитие веноокклюзионной болезни печени.

Гепатотоксичность

При применении клофарабина наблюдались случаи тяжелой и приводящей к летальному исходу гепатотоксичности, включая гепатит и печеночную недостаточность. В ходе клинических исследований во время терапии клофарабином у детей наблюдалось повышение активности ферментов печени 3–4-й степени тяжести со следующей частотой: повышение активности АСТ наблюдалось у 36% пациентов; повышение активности АЛТ — у 44% пациентов. Повышение активности АСТ и АЛТ обычно происходило в течение 10 дней после начала применения клофарабина и возвращалось к диапазону значений 2-й степени или ниже в течение 15 дней. Повышение уровня билирубина 3-й или 4-й степени тяжести наблюдалось у 13% пациентов, при этом о 2 (2%) случаях сообщалось как о гипербилирубинемии 4-й степени тяжести, один из которых привел к прекращению терапии, а в другом случае у пациента развилась полиорганная недостаточность, которая привела к наступлению смерти. 8 (7%) пациентов на момент последнего измерения имели повышенный уровень билирубина в сыворотке крови (3-й или 4-й степени); у этих пациентов смерть наступила по причине развития сепсиса и/или полиорганной недостаточности. Следует контролировать функцию печени и состояние пациентов на предмет развития признаков и симптомов гепатита и печеночной недостаточности. При повышении активности ферментов печени и/или уровня билирубина до 3-й степени и выше терапию клофарабином следует незамедлительно прекратить.

Нефротоксичность

Применение клофарабина может вызывать острую почечную недостаточность. У пациентов, получавших терапию клофарабином в рамках клинических исследований, повышение уровня креатинина 3-й или 4-й степени наблюдалось у 8% пациентов, а об острой почечной недостаточности 3-й и 4-й степени сообщалось у 3 (3%) и 2 (2%) пациентов соответственно. Пациенты с инфекцией, сепсисом или синдромом лизиса опухоли при проведении терапии клофарабином могут подвергаться повышенному риску развития нефротоксичности. Гематурия наблюдалась в общей сложности у 13% пациентов, получавших терапию клофарабином. Следует контролировать состояние пациентов на предмет развития нефротоксичности и в случае необходимост, временно или окончательно прекратить применение клофарабина.

Энтероколит

Во время терапии клофарабином сообщалось о случаях фатального и тяжелого энтероколита, включая колит, развившийся на фоне нейтропении, воспаление слепой кишки и Clostridium difficile-ассоциированный колит. Такие случаи более часто наблюдались в течение 30 дней после начала лечения и на фоне комбинированной химиотерапии. Энтероколит может привести к таким осложнениям, как некроз, перфорация, кровотечение/кровоизлияние или сепсис. Необходимо наблюдать пациентов на предмет признаков и симптомов энтероколита и незамедлительно проводить лечение.

Побочные эффекты со стороны кожи

Сообщалось о случаях тяжелого и приводящего к летальному исходу синдрома Стивенса-Джонсона и токсического эпидермального некролиза. При появлении эксфолиативной или буллезной сыпи, а также при подозрении на развитие синдрома Стивенса-Джонсона и токсического эпидермального некролиза применение клофарабина следует прекратить (см. «Побочные действия»).

Токсичность для эмбриона/плода

На основании результатов исследований репродуктивной функции на животных и исходя из механизма действия, клофарабин может оказывать негативное влияние на плод при его применении у женщин в период беременности. В/в введение клофарабина крысам и кроликам в период органогенеза в дозах, которые в пересчете на площадь поверхности тела (мг/м²) были ниже МРДЧ (52 мг/м²), приводило к увеличению количества резорбций, пороков и нарушений развития. Следует информировать женщин с сохраненным репродуктивным потенциалом о возможном риске для плода и рекомендовать использовать надежные методы контрацепции во время терапии клофарабином и в течение 6 мес после применения последней дозы. Пациентам, имеющим партнерш с сохраненным репродуктивным потенциалом, следует рекомендовать использовать надежные методы контрацепции во время терапии клофарабином и в течение 3 мес после применения последней дозы (см. «Применение при беременности и кормлении грудью»).

Особые группы пациентов

Дети. Безопасность и эффективность применения клофарабина были установлены у пациентов в возрасте от 1 до 21 года с рецидивирующим или рефрактерным острым лимфобластным лейкозом.

Пожилой возраст. Безопасность и эффективность применения клофарабина у пациентов пожилого возраста (65 лет и старше) не установлены.

Почечная недостаточность. У пациентов с показателями Cl креатинина от 30 до 60 мл/мин начальную дозу клофарабина следует снизить на 50%. Информации, чтобы дать рекомендации по режиму дозирования клофарабина у пациентов с показателями Cl креатинина менее 30 мл/мин или у пациентов, находящихся на диализе, недостаточно.

Данные по фармакокинетическим параметрам клофарабина у пациентов с почечной недостаточностью и с нормальной функцией почек были получены на основании популяционного фармакокинетического анализа результатов трех исследований с участием детей и двух исследований с участием взрослых пациентов. У пациентов с показателями Cl креатинина от 60 до менее 90 мл/мин (N=47) и от 30 до менее 60 мл/мин (N=30) средние показатели AUC клофарабина повышались на 60% и 140% соответственно по сравнению с таковыми у пациентов с нормальной функцией почек (N=66; показатели Cl креатинина более 90 мл/мин).