D84.1 Дефект в системе комплемента, МКБ-10

Определение и классификация

Наследственный ангиоотек (НАО) – это редкое, генетически детерминированное жизнеугрожающее заболевание, характеризующееся повторяющимися приступами ангионевротического отека без сопутствующих кожных проявлений (крапивница, сыпь) и зуда, с наиболее частым вовлечением кожи, слизистых оболочек верхних дыхательных путей (ВДП) и желудочно-кишечного тракта (ЖКТ). Несмотря на то, что отек купируется самостоятельно за 2-5 дней, поражение гортани может привести к асфиксии [1].

НАО относится к первичным иммунодефицитам без инфекционных проявлений [2].

НАО с дефицитом С1-ИНГ:

• НАО I типа – обусловлен снижением количества и функциональной активности С1-ингибитора (С1-ИНГ) в плазме (в 85% случаев НАО) [1].
• НАО II типа – обусловлен снижением функциональной активности С1-ИНГ на фоне нормальной или повышенной концентрации С1-ИНГ в крови (в 15% случаев НАО) [1].

НАО без дефицита С1-ИНГ (НАО-нС1-ИНГ; без патологии системы комплемента):

• НАО с мутацией в гене XII фактора свертывания крови (НАО-FXII);
• НАО с мутацией в гене плазминогена (НАО-PLG);
• НАО с мутацией в гене ангиопоэтина 1 (НАО-ANGPT1);
• НАО с мутацией в гене кининогена 1 (НАО-KNG1);
• НАО с неизвестной мутацией (UNK-НАО) – устанавливается при нормальном уровне С1-ИНГ и его функциональной активности в случае типичной клинической картины в сочетании с отягощенным семейным анамнезом [1].

Этиология и патогенез

Источник: Busse P. J., Christiansen S. C. Hereditary Angioedema // N Engl J Med – 2020. – T. 382 – №. 12 – C.1136-1148.

Наиболее распространенные формы НАО возникают при дефиците или дисфункции С1-ИНГ, в основе которых лежат мутации в гене SERPING1 (Serpin Family G Member 1). К настоящему времени известно более 450 причинно-значимых мутаций. НАО наследуется по аутосомно-доминантному типу, поэтому у большинства пациентов есть члены семьи с этим заболеванием. Однако при НАО-C1-ИНГ в 20-25% случаев мутации возникают de novo, поэтому неотягощенный семейный анамнез не исключает диагноз [3, 4].

Ангиоотёк, возникающий при НАО из-за дефицита С1-ИНГ (НАО-С1-ИНГ), развивается в результате чрезмерной выработки брадикинина – медиатора, вызывающего выраженную вазодилатацию и повышающего проницаемость сосудистой стенки. При опосредованном брадикинином ангионевротическом отёке гистамин и другие медиаторы тучных клеток не принимают непосредственного участия, что объясняет отсутствие реакции на антигистаминные препараты и отличает эту форму ангиоотёка от опосредованной гистамином формы, которая наблюдается при аллергических реакциях и крапивнице [5].

Факторы, провоцирующие развитие отёка у пациентов с НАО [6]:

• механическое повреждение: травмы (длительное сдавление, ушибы), медицинские манипуляции (уколы, инвазивные методы обследования, оперативные вмешательства);
• острые инфекционные заболевания или декомпенсация сопутствующей патологии;
• менструация, беременность, лактация;
• приём эстрогенов;
• приём антагонистов рецепторов ангиотензина II, ингибиторов ангиотензин-превращающего фермента (зарубежом выделяют самостоятельную форму заболевания – ангионевротический отёк, индуцированный ингибиторами АПФ);
• эмоциональный стресс.

НАО с дефицитом или дисфункцией С1-ингибитора

• НАО I типа составляет 85% семейных случаев НАО-C1-ИНГ и характеризуется сниженным синтезом C1-ИНГ. При обследовании снижены как уровень этого белка в крови, так и его функциональная активность – показатели варьируют от полного отсутствия до <30% от нормы у большинства пациентов. Такое снижение более выражено, чем ожидается при сохранении одной неповрежденной аллели, так как заболевание почти всегда гетерозиготно. Предполагается, это связано с повышенным базовым катаболизмом или сниженной экспрессией продукта нормальной аллели [4,7].
• НАО II типа обусловлен наличием дисфункционального белка C1-ИНГ и встречается у 15% пораженных семей. При тестировании снижена функциональная активность C1-ИНГ при нормальной или повышенной концентрации белка в плазме крови. Последнее объясняется тем, что дефектный C1-ИНГ не способен образовывать комплексы с протеазами, что приводит к увеличению периода его полураспада в плазме [7].

С1-ИНГ – белок острой фазы и член суперсемейства ингибиторов сериновых протеаз (серпинов). Он ингибирует ряд этапов классического и лектинового путей активации системы комплемента, а также калликреин-кининовой и свертывающей (внутреннее звено) систем крови и системы фибринолиза [8-10]. C1-ИНГ ингибирует плазменные протеазы: C1r и C1s, маннозосвязывающие лектин-ассоциированные сериновые протеазы (MASP1 и MASP2), факторы свертывания XII (фактор Хагемана) и XI, тромбин, плазменный калликреин, плазмин и тканевой активатор плазминогена [11, 12].

Молекулярные процессы инициальной стадии ангиоотека до конца не изучены. Считается, что ведущий механизм – активация плазменного прекалликреина и фактора XII, вероятно, фосфолипидами, высвобождающимися из поврежденных клеток [13]. Белок теплового шока 90 (HSP90), образующийся во время клеточного стресса, способен усиливать активацию калликреин-кининовой системы. Активированный фактор XII (фактор XIIa) и калликреин катализируют расщепление высокомолекулярного кининогена (HMWK) с высвобождением брадикинина. В норме C1-ИНГ играет роль ограничителя выработки брадикинина, ингибируя калликреин и фактор XIIа [14,15]. Сообщалось, что плазменный прекалликреин способен медленно катализировать расщепление HMWK независимо от фактора XII, однако клиническая значимость этого факта неясна [16].

Дефицит или дисфункция C1-ИНГ приводит к снижению уровня С4-компонента системы комплемента, поскольку комплекс C1 обычно расщепляет C4-компонент при классическом пути, что усиливается при дефиците активности C1-ИНГ. Таким образом, низкий уровень C4 представляет из себя достоверный признак дефицита C1-ИНГ, хотя и не имеет прямого отношения к патогенезу НАО-C1-ИНГ [17].

Вышеописанные нарушения развиваются с самого рождения, поэтому дебют симптомов НАО, как правило, происходит в детском и молодом возрасте. Описана также приобретенная форма дефицита C1-ИНГ, которая проявляется у пожилых пациентов (>40 лет) без отягощенного по НАО семейного анамнеза, и в большинстве случаев связана с сопутствующими заболеваниями или образованием аутоантител против C1-ИНГ [18].

Клиническая картина

К основным проявлениям заболевания относятся [1]:

• периферические отеки,
• абдоминальные атаки,
• отёки, способные привести к асфиксии (потенциально фатальные отёки): отёк гортани и связочного аппарата, языка, нёбной занавески.

Периферические отеки встречаются у большинства пациентов, характеризуются рецидивирующим течением и не сопровождаются крапивницей. Кожа пораженных областей не гиперемирована, нормальной температуры. Отёки нарастают медленно (2-4 дня), могут сопровождаться ощущениями покалывания, жжения и локальной болезненностью. Наиболее частая локализация – верхние и нижние конечности.

Абдоминальные атаки встречаются у 80% пациентов. Могут проявляться как лёгким дискомфортом, так и имитировать клинику «острого живота» (острая боль с сопутствующей рвотой, расстройствами моторики ЖКТ (запор, диарея, метеоризм) и резкой слабостью). Во время приступа с помощью визуализирующих исследований (УЗИ, КТ) можно выявить отёк участка кишечника и наличие свободной жидкости в брюшной полости или полости малого таза.

Более редкие проявления НАО:

• отёк мозговых оболочек – интенсивные головные боли;
• отёк мочевого пузыря и уретры – дизурия, прерывистое мочеиспускание, олиго- или анурия;
• отёки мышц – локальное уплотнение;
• отёки суставов;
• боли или чувство сдавления в грудной клетке, не сопровождающееся изменениями на электрокардиограмме;
• боль в области почек;
• боль в области пищевода.

Также в ряде случаев наблюдают «предвестники» отёков в виде колебаний настроения, подавленности, слабости, парестезий, ощущения утолщения кожи, а также маргинальной эритемы – розово-красных высыпаний без зуда и шелушения, не возвышающихся над поверхностью кожи, проходящих бесследно в течение 2 суток. Маргинальная эритема может быть и самостоятельным проявлением заболевания [19].

Диагностика

Диагноз НАО устанавливается на основании анализа жалоб и клинической картины, физикального обследования, а также ряда лабораторных исследований [1].

Источник: Zuberbier T., Aberer W., Asero R. The EAACI/GA²LEN/EDF/WAO guideline for the definition, classification, diagnosis and management of urticaria // Allergy – 2018. – Т. 73 – № 7 – С. 1393-1414.

Анализ жалоб и физикальное обследование

• При наличии у пациента ангиоотёка на момент осмотра выявляют типичные признаки: отсутствие гиперемии, зуда, шелушения и ямки после надавливания.
• У пациентов с жалобами на нарушение дыхания и глотания, дисфонию оценивают звучность голоса и возможность глотания, а также проводят визуальное обследование ВДП для оценки их проходимости.

Лабораторные исследования

Пациентам с подозрением на НАО без отягощенного наследственного анамнеза рекомендовано проведение одного из двух исследований:

• Двукратное определение уровня и функциональной активности С1-ИНГ в крови;
• Однократное исследование уровня и функциональной активности С1-ИНГ в крови в сочетании с выявлением мутаций в гене SERPING1 на основании молекулярно-генетического тестирования.

Пациентам с проявлениями заболевания и отягощенным по НАО семейным анамнезом можно однократно измерить уровень и функциональную активность С1-ИНГ в крови или определить причинно-значимую мутацию в гене SERPING1, выявленную у пробанда.

У родственников первой линии пациента с НАО даже при отсутствии у них симптомов заболевания исследуют уровень и функциональную активность С1-ИНГ или проводят поиск причинно-значимой мутации в гене SERPING1 у пробанда.

Детям до 1 года с клиническими признаками НАО или с отягощенным семейным анамнезом проводят только молекулярно-генетическое тестирование для выявления мутаций в гене SERPING1.

У пациентов с подозрениями на НАО определение уровня С4-компонента комплемента используют только для скрининга [17].

Источник: Maurer M., Magerl M., Betschel S. The international WAO/EAACI guideline for the management of hereditary angioedema-The 2021 revision and update // Allergy – 2022. – Т. 77 – № 7 – С. 1961-1990.

Инструментальные исследования

У пациентов с подозрением на НАО и выраженными болями в животе рекомендовано провести УЗИ или КТ для дифференциальной диагностики с заболеваниями, сопровождающимися клиникой острого живота [1].

Лечение

Выделяют три направления терапии НАО: купирование уже возникших отёков, краткосрочная профилактика перед медицинскими манипуляциями и долгосрочная профилактика при тяжелом течении заболевания или частых рецидивах [1, 20].

Купирование отёков

Для лечения потенциально фатальных отёков, тяжелых абдоминальных атак и периферических отеков, сопряженных с риском развития осложнений (например, отёк половых органов у мужчин) используются препараты [1]:

• Икатибант – высокоселективный антагонист брадикининовых рецепторов 2 типа;
• Ингибитор С1-эстеразы человека – средство заместительной терапии при НАО I и II типов;
• Экаллантид – рекомбинантный ингибитор плазменного калликреина (не зарегистрирован в РФ) [20];
• Свежезамороженная плазма – применяется только в условиях стационара при отсутствии иных терапевтических средств и не является эквивалентом патогенетической терапии.

Краткосрочная профилактика

При НАО проведение стоматологических, оперативных или диагностических вмешательств не противопоказано, однако рекомендуется проведение профилактических мероприятий для предотвращения развития ангиоотёка. Связанные с медицинскими манипуляциями отёки, как правило, возникают в течение 48 часов с момента проведения процедуры [20]. Для краткосрочной профилактики используются [1]:

• Ингибитор С1-эстеразы человека – вводится внутривенно в качестве премедикации перед проведением срочных и плановых оперативным вмешательств;
• Даназол – используется при отсутствии ингибитора С1-эстеразы. Прием начинают за 5-7 дней до планируемой манипуляции, при этом, если пациент получает препарат в качестве базисной терапии, то дозу увеличивают в 2 раза от исходной;
• Свежезамороженная плазма.

Долгосрочная профилактика

Для уменьшения частоты и выраженности атак заболевания и повышения качества жизни пациента применяют следующие препараты [1]:

• Даназол – используют у взрослых, в наименьшей эффективной дозе для снижения риска развития побочных эффектов; возможно применение off-label у детей, достигших V стадии половой зрелости по Таннеру, но только по жизненным показаниям (частые рецидивы, жизнеугрожающие локализации) и в минимальной эффективной дозе;
• Ингибитор С1-эстеразы человеческий – основной препарат для профилактики отёков у детей. Обладает наилучшим профилем безопасности и также разрешен к применению у беременных женщин и лиц старше 65 лет;
• Транексамовая кислота – в отличие от даназола имеет более высокий профиль безопасности, однако эффективна лишь у части пациентов; 
• Прогестагены – назначаются женщинам 18-45 лет и требуют совместного ведения пациентки с гинекологом. Используются в виде монопрепаратов, так как приём эстрогенов, входящих в состав комбинированных оральных контрацептивов, может спровоцировать развитие ангиоотёка;
• Ланаделумаб – человеческое моноклональное антитело к калликреину. Одобрен для профилактики рецидивирующих приступов НАО у пациентов старше 12 лет [21];
• Беротралстат – синтетическая малая молекула, разработанная для ингибирования калликреина плазмы крови [20]. Препарат не зарегистрирован в РФ.

Дополнительные мероприятия

1. Избегание факторов, провоцирующих ангиоотёк [22]:

• Травмы, особенно ятрогенные, в области лица и ВДП;
• Инфекции зубов и ВДП;
• Эстроген-содержащие препараты, ингибиторы АПФ и др.

2. Готовность к возникновению острых приступов НАО [20]:

• Пациенту рекомендуют носить специальный браслет или ожерелье с указанием на наличие заболевания, а также письменный план экстренных мероприятий в виде карточки с указанием контактов лечащего врача для использования в отделении неотложной помощи;
• Пациенты с НАО должны иметь возможность самостоятельно вводить препарат для купирования приступа вне медицинского учреждения – для этого необходимо наличие препаратов в личном пользовании пациента и владение техникой их самостоятельного применения.

3. Целесообразно проведение вакцинации против вируса гепатита В для предотвращения инфицирования пациента при переливании донорских компонентов крови [23].

Список литературы

1. Союз педиатров России, Российская ассоциация аллергологов и клинических иммунологов (РААКИ), Национальная Ассоциация Экспертов в области Первичных Иммунодефицитов, Ассоциация медицинских генетиков. Клинические рекомендации "Наследственный ангиоотек". 2020.
2. Picard C. et al. Primary immunodeficiency diseases: an update on the classification from the International Union of Immunological Societies Expert Committee for Primary Immunodeficiency 2015 //Journal of clinical immunology. – 2015. – Т. 35. – С. 696-726.
3. Pappalardo E. et al. Frequent de novo mutations and exon deletions in the C1inhibitor gene of patients with angioedema //Journal of allergy and clinical immunology. – 2000. – Т. 106. – №. 6. – С. 1147-1154.
4. Tosi M. Molecular genetics of C1 inhibitor //Immunobiology. – 1998. – Т. 199. – №. 2. – С. 358-365.
5. Bork K. et al. Treatment of acute edema attacks in hereditary angioedema with a bradykinin receptor-2 antagonist (Icatibant) //Journal of Allergy and Clinical Immunology. – 2007. – Т. 119. – №. 6. – С. 1497-1503.
6. Zotter Z. et al. The influence of trigger factors on hereditary angioedema due to C1-inhibitor deficiency //Orphanet journal of rare diseases. – 2014. – Т. 9. – С. 1-6.
7. Prada A. E., Zahedi K., Davis III A. E. Regulation of C1 inhibitor synthesis //Immunobiology. – 1998. – Т. 199. – №. 2. – С. 377-388.
8. Beinrohr L. et al. C1 inhibitor serpin domain structure reveals the likely mechanism of heparin potentiation and conformational disease //Journal of Biological Chemistry. – 2007. – Т. 282. – №. 29. – С. 21100-21109.
9. Csuka D. et al. The role of the complement system in hereditary angioedema //Molecular Immunology. – 2017. – Т. 89. – С. 59-68.
10. van Geffen M. et al. Alterations of coagulation and fibrinolysis in patients with angioedema due to C1-inhibitor deficiency //Clinical & Experimental Immunology. – 2012. – Т. 167. – №. 3. – С. 472-478.
11. Longhurst H., Cicardi M. Hereditary angio-oedema //The Lancet. – 2012. – Т. 379. – №. 9814. – С. 474-481.
12. Agostoni A. et al. Hereditary and acquired angioedema: problems and progress: proceedings of the third C1 esterase inhibitor deficiency workshop and beyond //Journal of Allergy and Clinical Immunology. – 2004. – Т. 114. – №. 3. – С. S51-S131.
13. Cugno M. et al. Activation of factor XII and cleavage of high molecular weight kininogen during acute attacks in hereditary and acquired Cl-inhibitor deficiencies //Immunopharmacology. – 1996. – Т. 33. – №. 1-3. – С. 361-364.
14. Joseph K., Tholanikunnel B. G., Kaplan A. P. Factor XII–independent cleavage of high-molecular-weight kininogen by prekallikrein and inhibition by C1 inhibitor //Journal of allergy and clinical immunology. – 2009. – Т. 124. – №. 1. – С. 143-149.
15. Kaplan A. P., Joseph K. The bradykinin-forming cascade and its role in hereditary angioedema //Annals of Allergy, Asthma & Immunology. – 2010. – Т. 104. – №. 3. – С. 193-204.
16. Joseph K., Tholanikunnel B. G., Kaplan A. P. Activation of the bradykinin-forming cascade on endothelial cells: a role for heat shock protein 90 //International immunopharmacology. – 2002. – Т. 2. – №. 13-14. – С. 1851-1859.
17. Tarzi M. D. et al. An evaluation of tests used for the diagnosis and monitoring of C1 inhibitor deficiency: normal serum C4 does not exclude hereditary angio-oedema //Clinical & Experimental Immunology. – 2007. – Т. 149. – №. 3. – С. 513-516.
18. Cicardi M. et al. Classification, diagnosis, and approach to treatment for angioedema: consensus report from the H ereditary A ngioedema I nternational W orking G roup //Allergy. – 2014. – Т. 69. – №. 5. – С. 602-616.
19. Martinez-Saguer I., Farkas H. Erythema marginatum as an early symptom of hereditary angioedema: case report of 2 newborns //Pediatrics. – 2016. – Т. 137. – №. 2.
20. Maurer M. et al. The international WAO/EAACI guideline for the management of hereditary angioedema–The 2021 revision and update //World Allergy Organization Journal. – 2022. – Т. 15. – №. 3. – С. 100627.
21. Проскурина Е. В., Морозова Н. В., Кокушкин К. А. Опыт применения ланаделумаба для долгосрочной профилактики атак при наследственном ангиоотеке у пациентов Московской области // Российский аллергологический журнал. – 2024. – Т. 21. – №. 2.
22. Cicardi M. et al. Evidence‐based recommendations for the therapeutic management of angioedema owing to hereditary C1 inhibitor deficiency: consensus report of an International Working Group //Allergy. – 2012. – Т. 67. – №. 2. – С. 147-157.
23. Bowen T. et al. 2010 International consensus algorithm for the diagnosis, therapy and management of hereditary angioedema //Allergy, Asthma & Clinical Immunology. – 2010. – Т. 6. – С. 1-13.

Описание проверено экспертом

• 
  Крылов Юрий Федорович (фармаколог, доктор медицинских наук, профессор, академик Международной академии информатизации)
  Опыт работы: более 34 лет

Статьи по теме Иммунология

• Аллергический ринит
• Пищевая аллергия
• Гиперчувствительный пневмонит
• Крапивница
• Бронхиальная астма
• Атопический дерматит

Фармгруппы в статье:

• H1-антигистаминные средства
• Эстрогены, гестагены; их гомологи и антагонисты
• Антагонисты рецепторов ангиотензина II (AT1-подтип)
• Ингибиторы АПФ

• Наследственный ангионевротический отек

ангионевротический отек

наследственный ангионевротический отек

отек на фоне предшествующей терапии АРА II или ингибиторами АПФ, идиопатический ангионевротический отек, ангионевротический отек, ангионевротическим отеком, Отек Квинке, ангионевротического отека, ангионевротический отек гортани, наследственный отек Квинке, наследственный ангионевротический отек,