Энциклопедия лекарств
и товаров
аптечного ассортимента


Информация для медицинских специалистов

Фармакологическая группа — Алкилирующие средства

Описание

Одними из первых в качестве противоопухолевых средств стали применять производные бис-(бета-хлорэтил)амина.

Поводом к использованию этих соединений послужили данные, полученные в 40-х годах XX в. во время второй мировой войны, когда подробно изучалось влияние на организм боевых отравляющих веществ: иприта (или бис-бета-хлорэтилсульфида) и азотистого иприта (или трихлорэтиламина). Уже ранее, в 1919 г., установили, что азотистый иприт вызывает выраженную лейкопению и аплазию костного мозга. Дальнейшие исследования показали, что азотистый иприт оказывает специфическое цитотоксическое влияние на лимфоидные ткани и обладает противоопухолевой активностью при лимфосаркоме у мышей. Клинические испытания трихлорэтиламина были начаты в 1942 г., что явилось началом эры современной химиотерапии опухолей.

В настоящее время в медицинской практике используются менее токсичные производные бис-(бета-хлорэтил)амина (сарколизин, хлорамбуцил, циклофосфамид, эмбихин и др.). Вслед за бис-(бета-хлорэтил)аминами были получены цитостатические алкилирующие соединения других химических групп: этиленимины и этилендиамины (тиофосфамид), алкилированные сульфонаты, производные метансульфоновой кислоты (бусульфан), триазены, препараты платины, нитрозомочевины (ломустин, кармустин, фотемустин, нитрозометилмочевина) и др.

В основе механизма действия алкилирующих веществ лежит образование в нейтральных или щелочных растворах высокореактивных четвертичных аммониевых (или им подобных) катионов, образующих ковалентные связи с нуклеофильными соединениями, в т.ч. с такими биологически важными группами, как фосфатные, аминные, сульфгидрильные, имидазольные и др. Цитотоксическое действие алкилирующих соединений обусловлено, в первую очередь, алкилированием структурных элементов ДНК (пуринов, пиримидинов) и РНК (в меньшей степени), в результате чего нарушается стабильность, вязкость, целостность нитей ДНК и РНК, жизнедеятельность клеток, блокируется участие различных групп в метаболических реакциях, нарушается митотическое деление и репликация клеток. Клетки при воздействии алкилирующих соединений останавливаются в G1 фазе и не входят в S-фазу. Высокой чувствительностью к этим веществам обладают ядра клеток гиперплазированных (опухолевых) тканей и лимфоидной ткани.

Большая часть хлорэтиламинов применяется при гемобластозах (лимфогранулематоз, лимфо- и ретикулосаркома, хроническая лейкемия). Одним из первых препаратов данной группы, синтезированных на заре химиотерапии, является сарколизин, который активно использовался в 60-х годах прошлого века при метастатической семиноме, саркоме Юинга, миеломной болезни, лимфо- и ретикулосаркомах. В настоящее время из группы хлорэтиламинов наиболее широко применяются циклофосфамид и ифосфамид. Эти лекарственные средства нашли свое место при ряде солидных новообразований — раке яичника, молочной железы, саркомах мягких тканей, мелкоклеточном раке легкого. Циклофосфамид используется также при гемобластозах — остром лимфолейкозе, множественной миеломе.

Этиленимины (тиотепа, дипин, бензотэф, Имифос и др.) по механизму действия близки к производным бис-(бета-хлорэтил)амина. Они блокируют митотическое деление клеток, образуя поперечные связи между цепями молекулы ДНК, что препятствует ее репликации. Область применения этих лекарственных средств в связи с появлением новых противоопухолевых препаратов несколько сократилась. Уже вышли из клинической практики отдельные препараты этой группы — тиодипин и дийодбензотэф. В настоящее время из производных этиленимина в основном используется тиотепа (рак яичников, молочной железы, опухолевые серозиты).

Механизм противоопухолевого действия производных платины (карбоплатин, цисплатин) связан со способностью к бифункциональному алкилированию нитей ДНК, ведущему к длительному подавлению биосинтеза нуклеиновых кислот и гибели клеток.

Производные платины не обладают специфичностью в отношении клеточного цикла, действуют в фазе G0, на первом этапе тормозят синтез ДНК, РНК и белка, а на втором образуются метаболические продукты, действующие только на синтез ДНК.

Появление платиновых производных в конце 70-х годов прошлого века значительно изменило представление о возможностях химиотерапии злокачественных новообразований.

Лекарственные средства из группы производных нитрозомочевины также обладают широким спектром цитотоксической активности. Противоопухолевый эффект (цикло- и фазонеспецифичный) обусловлен переносом алкильных групп на нуклеофильные центры ДНК, РНК, белков и алкилированием их молекул, что приводит к гибели опухолевой клетки. Отличительной особенностью препаратов данной группы является их способность проходить через ГЭБ и отсутствие перекрестной резистентности с производными хлорэтиламинов и этилениминов. Они эффективны при первичных и метастатических опухолях головного и спинного мозга.

Производные метансульфоновой кислоты (бусульфан и др.), применяемые при обострениях хронического миелолейкоза, подвергаются внутримолекулярной циклизации с образованием иона этиленимина, способного прямо или через образование карбокатиона переносить алкильную группу на клеточные структуры. Действуют в первой половине фазы G1, в начале и в конце S и G2 фаз, синхронизируя фазы клеточного цикла раковых клеток. Высокореактивные группы бусульфана образуют с нуклеофильными центрами ДНК и РНК прочные ковалентные связи. При этом сшиваются витки и спирали ДНК, утрачивается возможность ее репликации, происходят разрывы цепей, наступают митотические блоки, учащаются мутации.

Наряду со специфическим тормозящим влиянием на опухоли, алкилирующие соединения, как и другие противоопухолевые средства, действуют на другие ткани и системы организма, что обусловливает их побочные эффекты. Одним из основных побочных эффектов является угнетающее влияние на кроветворение в результате взаимодействия с нуклеопротеидами клеточных ядер кроветворных тканей. Возникает лейкопения, тромбоцитопения, анемия, что требует специального внимания и точного регулирования доз и режима применения препаратов. С целью повышения эффективности и переносимости противоопухолевых препаратов используют дополнительные лекарственные средства. Так для стимуляции кроветворения применяют цитокины — гранулоцитарно-макрофагальный и гранулоцитарный колониестимулирующие факторы (филграстим, молграмостим), а также ряд интерлейкинов и эритропоэтин. Необходимо учитывать, что угнетение гемопоэза усиливается при комбинированных схемах лечения — сочетании нескольких противоопухолевых препаратов, лучевой терапии и др.

При применении хлорэтиламинов, платиновых производных часто наблюдается тошнота, рвота, потеря аппетита, диарея. Для купирования данных эффектов используют антагонисты серотониновых 5-HT3рецепторов и блокаторы дофаминовых D2рецепторов. При попадании на кожу и слизистые оболочки возможно раздражающее действие и развитие абсцессов, при введении растворов под кожу возможна некротизация тканей.

Одной из характерных особенностей противоопухолевых препаратов является их иммунодепрессивное действие, которое может ослабить защитные силы организма и облегчить развитие инфекционных осложнений. Для предупреждения возможных инфекций, обусловленных подавлением иммунитета, возможно использование антибиотиков.

Следует отметить, что применение алкилирующих соединений, как и других противоопухолевых препаратов, осуществляется только по назначению врача-онколога и в специализированном лечебном учреждении. В зависимости от особенностей заболевания, его течения, эффективности и переносимости применяемых противоопухолевых препаратов могут меняться схема их применения, дозы, сочетание с другими препаратами.

Препараты

Препаратов - 1713Торговых названий - 101Действующих веществ - 23
Действующее вещество Торговые названия
Информация отсутствует Лизомустин
Азиридинилметилтиазолидинилфосфиноксид (Aziridinylmethylthiazolidinylphosphini oxydum) Имифос для инъекций 50 мг
Арабинопиранозилметил нитрозомочевина (Arabinopiranosilmethylii nitrosocarbamidum) Араноза
Бендамустин* (Bendamustinum) Ковада®
Рибомустин
РОЗУСТИН®
Бусульфан* (Busulfanum) Бусульфан-натив
Миелосан
Милеран®
Дакарбазин* (Dacarbazinum) Дакарбазин
Дакарбазин Лахема
Дакарбазин медак
Дакарбазин-ЛЭНС®
Диброспидия хлорид* (Dibrospidii chloridum) Спиробромин
Спиробромин лиофилизированный для инъекций 0,1 г
Ифосфамид* (Ifosfamidum) Веро-Ифосфамид
Ифосфамид
Ифосфамид-ЛЭНС
Холоксан
Карбоплатин* (Carboplatinum) Бластокарб
Ириноплат
Карбоплатин ВМ
Карбоплатин-ЛЭНС®
Карбоплатин-РОНЦ®
Карбоплатин-Тева
Карбоплатин-Эбеве
Карбоплатин®
Карботера
Кемокарб
Паракт
Параплатин
Циклоплатин
Кармустин* (Carmustinum) БиКНУ®
Ломустин* (Lomustinum) Ломустин
Ломустин медак
СииНУ
Мелфалан* (Melphalanum) Алкеран®
Мелфалан-натив
Нимустин* (Nimustinum) Нидран
Оксалиплатин* (Oxaliplatinum) Оксалиплатин
Оксалиплатин Лахема
Оксалиплатин медак
Оксалиплатин-РОНЦ®
Оксалиплатин-Тева
Оксалиплатин-Филаксис
Оксалиплатин-Эбеве
Оксатера®
Оксиплат
Окситан
Плаксат
Платикад
Флатиплат
Экзорум
Элоксатин®
Прокарбазин* (Procarbazinum) Натулан
Проспидия хлорид* (Prospidii chloridum) Проспидин
Проспидин лиофилизированный для инъекций 0,1 г
Проспидия хлорид
Сарколизин* (Sarcolysinum) Сарколизин
Темозоломид* (Temozolomidum) Астроглиф®
Тезалом®
Темодал®
Темозолекс
Темозоломид
Темозоломид-Рус
Темозоломид-Тева
Темозоломид-ТЛ
Темомид
Темцитал®
Тиотепа* (Thiotepum) Тепадина
Тиотепа-Тиоплекс
Тиофосфамид
Тиофосфамид лиофилизированный для инъекций
Треосульфан (Treosulfanum) Треосульфан медак
Фотемустин* (Fotemustinum) Мюстофоран®
Хлорамбуцил* (Chlorambucilum) Лейкеран®
Лорамил
Хлорбутин
Хлорбутина таблетки
Циклофосфамид* (Cyclophosphamidum) Ледоксина
Циклофосфамид
Циклофосфан
Циклофосфан-ЛЭНС® быстрорастворимый
Цитоксан
Эндоксан®
Цисплатин* (Cisplatinum) Бластолем
Диспланор
Кемоплат
Онкоплатин
Платидиам
Платимит
Платинол®
Цисанплат
Цисотер
Цисплатин
Цисплатин лиофилизированный для инъекций 0,01 г
Цисплатин-ЛЭНС®
Цисплатин-РОНЦ®
Цисплатин-Тева
Цисплатин-Эбеве
Цитоплатин