Эндоксан® (Endoxan®)

0.007 ‰

Выбор описания

Лек. форма Дозировка
50 мг
200 мг 500 мг 1000 мг
50 мг
50 мг
200 мг 500 мг 1000 мг
50 мг
Инструкция по медицинскому применению
Эндоксан® (таблетки, покрытые сахарной оболочкой, 50 мг), инструкция по медицинскому применению РУ № П N014446/01
Дата последнего изменения: 04.10.2021
Особые отметки:
Отпускается по рецепту

Содержание

Действующее вещество

ATX

Нозологическая классификация (МКБ-10)

Список кодов МКБ-10

Фармакологическая группа

Лекарственная форма

Таблетки, покрытые оболочкой.

Состав

Каждая таблетка содержит:

Ядро таблетки:

Действующее вещество:

Циклофосфамида моногидрат — 53,500 мг (эквивалентно циклофосфамиду безводному 50,000 мг);

Вспомогательные вещества:

Крахмал кукурузный — 32,800 мг, лактозы моногидрат — 24,600 мг, кальция гидрофосфата дигидрат — 22,755 мг, тальк — 3,000 мг, магния стеарат — 1,500 мг, желатин — 1,230 мг, глицерол 85% — 0,615 мг;

Оболочка таблетки:

Сахароза — 51,110 мг, тальк — 24,460 мг, титана диоксид — 7,750 мг, кальция карбонат — 7,710 мг, макрогол 35000 — 5,140 мг, кремния диоксид коллоидный — 1,900 мг, повидон 25 — 0,860 мг, кармеллоза натрия — 0,760 мг, полисорбат 20 — 0,190 мг, воск горный гликолевый — 0,120 мг.

Описание лекарственной формы

От белого до почти белого цвета круглые таблетки двояковыпуклой формы, покрытые оболочкой. Ядро: от белого до бежевого цвета.

Фармакокинетика

Циклофосфамид практически полностью абсорбируется из желудочно‑кишечного тракта. Наблюдаются биоэквивалентные уровни препарата в крови после внутривенного и перорального введения.

В условиях in vitro циклофосфамид не активен. Биотрансформация происходит только в организме. У пациентов с нарушением функции печени наблюдается замедление биотрансформации циклофосфамида. В случае патологического снижения холинэстеразной активности отмечается увеличение периода полувыведения из сыворотки крови.

Циклофосфамид выявлялся в спинномозговой жидкости и грудном молоке. Циклофосфамид и его метаболиты проникают через плацентарный барьер.

Средний период полувыведения циклофосфамида из сыворотки крови составляет примерно 7 часов у взрослых и примерно 4 часа у детей.

Для циклофосфамида не характерно значимое связывание с белками плазмы крови. Тем не менее, связывание его метаболитов с белками плазмы крови составляет примерно 50%.

Циклофосфамид и его метаболиты экскретируются преимущественно почками. Пациентам с почечной недостаточностью требуется коррекция дозы. Стандартной рекомендацией является снижение дозы на 50% у пациентов со скоростью клубочковой фильтрации менее 10 мл/мин.

У пациентов с уровнем билирубина в сыворотке крови от 3,1 до 5 мг/100 мл рекомендуется снижение дозы на 25%.

Фармакодинамика

Циклофосфамид является противоопухолевым препаратом класса оксазафосфоринов, химически близким к азотистому иприту.

Циклофосфамид неактивен in vitro, он активируется в организме в основном в печени под действием микросомальных ферментов в результате преобразования в 4‑гидроксициклофосфамид, который существует в равновесии со своим таутомером альдофосфамидом. Эти таутомеры подвергаются частично спонтанному, частично ферментативному преобразованию в неактивные и активные метаболиты (в частности, фосфорамидный иприт и акролеин).

Цитотоксичный эффект циклофосфамида основан на взаимодействии его алкилирующих метаболитов с ДНК. Алкилирование приводит к разрыву цепей и образованию перекрестных связей между цепями ДНК, а также между белками и цепями ДНК. В результате происходит замедление продвижения клеток в фазу G2 клеточного цикла. Цитотоксичный эффект не является специфичным в отношении конкретной фазы клеточного цикла, он действует на всем его протяжении. Акролеин не обладает противоопухолевой активностью, тем не менее, он является причиной побочных эффектов в отношении мочевыводящих путей. Также существует предположение об иммуносупрессивном эффекте циклофосфамида.

Невозможно исключить перекрестной резистентности, в частности, со структурно родственными противоопухолевыми лекарственными препаратами, например, ифосфамидом, а также с другими алкилирующими агентами.

Показания

Препарат Эндоксан может применяться как в сочетании с другими противоопухолевыми препаратами, так и в качестве монотерапии при следующих заболеваниях:

-        острый лимфобластный лейкоз;

-        хронический лимфоцитарный лейкоз;

-        лимфома Ходжкина;

-        множественная миелома, макроглобулинемия;

-        паллиативная терапия метастатических опухолей: рак молочной железы, рак яичников, рак яичка, мелкоклеточный рак легкого, нейробластома;

-        адъювантная терапия рака молочной железы после резекции опухоли или мастэктомии;

-        прогрессирующие аутоиммунные заболевания: ревматоидный артрит, псориатический артрит, системная красная волчанка (в том числе тяжелые формы волчаночного нефрита), некоторые виды гломерулонефрита (например, с нефротическим синдромом), аутоиммунная гемолитическая анемия, гранулематоз Вегенера.

Примечание:

Если при применении препарата Эндоксан развивается цистит с микро‑ или макрогематурией, лечение препаратом Эндоксан следует отменить до нормализации состояния.

Противопоказания

-        Повышенная чувствительность к циклофосфамиду, его метаболитам или другим вспомогательным веществам, входящим в состав лекарственной формы;

-        выраженные нарушения функции костного мозга (миелосупрессия, особенно у пациентов, ранее получавших лечение противоопухолевыми препаратами и/или лучевую терапию);

-        цистит;

-        задержка мочеиспускания;

-        беременность и период кормления грудью;

-        активные инфекции.

С осторожностью

-        Заболевания сердца или существующие факторы риска развития кардиотоксичности;

-        острая порфирия;

-        острые инфекции мочевыводящих путей;

-        тяжелые нарушения функции костного мозга;

-        тяжелая иммуносупрессия;

-        сахарный диабет.

Применение при беременности и кормлении грудью

Беременность

Циклофосфамид проникает через плацентарный барьер. Циклофосфамид может обладать генотоксическим действием и его применение беременными женщинами может повредить развитию плода. Вследствие этого циклофосфамид не следует применять при беременности.

При наличии жизненно необходимых показаний в первом триместре беременности необходима медицинская консультация по поводу потенциальной опасности для плода и прерывания беременности.

После первого триместра беременности, если лечение не может быть отложено, проведение химиотерапии препаратом Эндоксан может быть начато после информирования пациентки о незначительном, но возможном риске возникновения тератогенных эффектов и потенциальной опасности для плода:

-        применение циклофосфамида во время беременности может вызвать самопроизвольный аборт, замедленный рост плода и фетотоксические проявления у новорожденных, в том числе лейкопению, анемию, панцитопению, тяжелую гипоплазию костного мозга и гастроэнтерит.

Сообщалось о пороках развития у детей, родившихся у матерей, которые получали лечение циклофосфамидом в течение первого триместра беременности. При этом также сообщалось о рождении здоровых детей без пороков развития у женщин, получавших лечение циклофосфамидом в течение первого триместра беременности.

Женщинам рекомендуется избегать беременности во время терапии циклофосфамидом и в течение 6 месяцев после завершения курса терапии. В случае возникновения беременности во время лечения циклофосфамидом, необходимо получение консультации генетика.

Данные, полученные в ходе исследований на животных, указывают на то, что повышенный риск прерывания беременности и пороков развития плода может сохраняться после прекращения применения циклофосфамида до тех пор, пока существуют овоциты/фолликулы, которые подвергались действию циклофосфамида во время любой из фаз их созревания (см. раздел «Особые указания»).

Грудное вскармливание

Циклофосфамид проникает в грудное молоко. Сообщалось о случаях нейтропении, тромбоцитопении, низкого гемоглобина и диареи у детей, находившихся на грудном вскармливании у женщин, проходивших лечение циклофосфамидом. На время лечения циклофосфамидом следует прекратить грудное вскармливание.

Фертильность

Половозрелые пациенты должны использовать контрацепцию во время терапии и как минимум в течение 6 месяцев после завершения терапии циклофосфамидом (см. раздел «Особые указания»).

Способ применения и дозы

Таблетки Эндоксан предназначены для приема внутрь. До приема, во время и после приема таблеток следует принимать большое количество жидкости и регулярно опустошать мочевой пузырь.

Циклофосфамид входит в состав многих схем химиотерапевтического лечения, в связи с чем при выборе режима введения и дозирования в каждом индивидуальном случае следует руководствоваться данными специальной литературы.

Обычно перорально циклофосфамид назначается в дозе 2–6 мг/кг/день, что эквивалентно 120–240 мг/м2 поверхности тела. При соответствующей противоопухолевой активности дозировка может быть скорректирована. Для коррекции дозы необходимо ориентироваться на уровень количества лейкоцитов в крови.

При адъювантной терапии рака молочной железы и паллиативной терапии метастатического рака молочной железы циклофосфамид назначается в дозировке 100 мг/м2 поверхности тела ежедневно в течение двух недель в комбинации с метотрексатом и 5‑фторурацилом. Повторять цикл каждые 4 недели.

При прогрессирующих формах волчаночного нефрита и гранулематоза Вегенера циклофосфамид назначается в дозировке 1–2 мг/кг ежедневно (2 мг/кг в случае гранулематоза Вегенера).

При пероральной пульс‑терапии рекомендуется такая же дозировка, как и при внутривенном введении (начальная доза: 500–1000 мг/м2 поверхности тела).

Примечание:

У стабильных пациентов прием высоких доз пульс‑терапии может проводиться вне лечебного учреждения. Тем не менее, введение высоких доз в домашних условиях должно проводиться под присмотром компетентного работника здравоохранения и только в том случае, если лечащий врач пациента или его представитель доступен в любое время при необходимости.

Особые рекомендации по дозированию

Рекомендации по коррекции дозы у пациентов с печеночной недостаточностью

Серьезное нарушение функции печени может ассоциироваться с пониженной активацией циклофосфамида. Это может повлиять на эффективность лечения циклофосфамидом и должно учитываться при подборе дозы и интерпретации реакции на выбранную дозу. При сывороточной концентрации билирубина от 3,1 до 5 мг/100 мл (0,053–0,086 ммоль/л или 53–86 мкмоль/л) рекомендуется снижение дозы на 25%.

Рекомендации по коррекции дозы у пациентов с почечной недостаточностью

У пациентов с нарушением функции почек, в частности, у пациентов с тяжелыми нарушениями функции почек, пониженное выведение циклофосфамида с мочой может привести к увеличению уровня циклофосфамида и его метаболитов в плазме крови. Это может привести к повышению токсичности и должно учитываться при подборе дозы для таких пациентов.

У пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (скорости клубочковой фильтрации ниже 10 мл в минуту) рекомендуется снижение дозы на 50%.

Циклофосфамид и его метаболиты выводятся при диализе, несмотря на возможные различия в клиренсе в зависимости от используемой диализной системы. У пациентов, которым необходим диализ, следует предусмотреть соответствующий интервал между применением циклофосфамида и проведением диализа.

Рекомендации по снижению дозы у пациентов с миелосупрессией

Количество лейкоцитов (мкл)

Количество тромбоцитов (мкл)

Дозы циклофосфамида

>4000

>100000

100% от планируемой дозы

4000–2500

100000–50000

50% от планируемой дозы

<2500

<50000

Откладывание до нормализации или решение по отдельному случаю

Дети и подростки

Исходя из общепринятых планов лечения, у детей и подростков следует применять дозы, аналогичные тем, которые рекомендованы для взрослых.

Пожилые и ослабленные пациенты

Как правило, выбор доз для пожилых пациентов следует осуществлять с осторожностью, принимая во внимание более частое снижение функции печени, почек, сердца или других органов, а также сопутствующее заболевание и применение других лекарственных препаратов. Вследствие этого необходимо более тщательное наблюдение за токсическим действием препарата и коррекция дозы в случае необходимости.

Побочные действия

Следующие нежелательные лекарственные реакции основаны на постмаркетинговых данных и перечислены в таблице согласно классификации органов и систем MedDRA и в соответствии с частотой возникновения.

Частота побочных эффектов определена в соответствии со следующими категориями:

Очень часто: (≥1/10)

Часто: (≥1/100 до <1/10)

Нечасто: (≥1/1000 до <1/100)

Редко: (≥1/10000 до <1/1000)

Очень редко: (<1/10000)

Неизвестно: неизвестно (невозможно оценить частоту на основании имеющихся данных)

Неблагоприятные реакции препарата

Классы органов и систем

Побочный эффект

Частота

Инфекции и инвазии

Инфекции1

Часто

Пневмонии2

Нечасто

Сепсис1

Нечасто

Септический шок

Очень редко

Новообразования доброкачественные, злокачественные и неуточненные (включая кисты и полипы)

Вторичные опухоли4

Редко

Острая лейкемия

Редко

Миелодиспластический синдром

Редко

Рак мочевого пузыря

Редко

Рак уретры

Редко

Синдром лизиса опухоли

Редко

Лимфомы

Очень редко

Прогрессирование основных злокачественных заболеваний

Неизвестно

Саркомы

Неизвестно

Почечно‑клеточный рак

Неизвестно

Переходно‑клеточный рак почечной лоханки

Неизвестно

Рак щитовидной железы

Неизвестно

Канцерогенные эффекты у потомства

Неизвестно

Нарушения со стороны крови и лимфатической системы

Миелосупрессия

Очень часто

Лейкопения

Очень часто

Нейтропения

Очень часто

Тромбоцитопения

Очень часто

Агранулоцитоз

Очень часто

Анемия

Очень часто

Панцитопения

Очень часто

Снижение гемоглобина

Очень часто

Фебрильная нейтропения

Часто

Нейтропеническая лихорадка

Часто

Диссеминированное внутрисосудистое свертывание

Очень редко

Гемолитико‑уремический синдром

Очень редко

Гранулоцитопения

Неизвестно

Лимфопения

Неизвестно

Нарушения со стороны иммунной системы

Иммуносупрессия

Очень часто

Реакции гиперчувствительности

Неизвестно

Анафилактический шок

Очень часто

Анафилактические/

анафилактоидные реакции2

Очень часто

Эндокринные нарушения

Синдром неадекватной секреции АДГ (НСАДГ)

Очень редко

Водная интоксикация

Неизвестно

Нарушения со стороны обмена веществ и питания

Анорексия

Часто

Дегидратация

Редко

Гипонатриемия

Очень редко

Задержка жидкости

Очень редко

Изменения уровня глюкозы в крови (повышение или понижение)

Неизвестно

Психические нарушения

Нарушение сознания

Очень редко

Нарушения со стороны нервной системы

Периферическая невропатия

Нечасто

Полинейропатия

Нечасто

Невралгия

Нечасто

Головокружение

Редко

Судороги

Очень редко

Энцефалопатия

Очень редко

Парестезия

Очень редко

Изменения вкусовой чувствительности

Очень редко

Нейротоксичность

Неизвестно

Дисгевзия

Неизвестно

Гипогевзия

Неизвестно

Печеночная энцефалопатия

Неизвестно

Синдром задней обратимой лейкоэнцефалопатии

Неизвестно

Миелопатия

Неизвестно

Дизестезия

Неизвестно

Гипестезия

Неизвестно

Тремор

Неизвестно

Паросмия

Неизвестно

Нарушения со стороны органа зрения

Расплывчатость зрения

Редко

Зрительные нарушения

Очень редко

Конъюнктивит

Очень редко

Отек век

Очень редко

Усиление слезоотделения

Неизвестно

Нарушения со стороны органа слуха и лабиринта

Глухота

Нечасто

Шум в ушах

Неизвестно

Ослабление слуха

Неизвестно

Нарушения со стороны сердца

Кардиомиопатия

Нечасто

Миокардит

Нечасто

Сердечная недостаточность

(включая отдельные случаи с летальным исходом)

Нечасто

Тахикардия

Нечасто

Аритмия

Редко

Желудочковая аритмия (в том числе желудочковая тахикардия и желудочковая фибрилляция)

Редко

Наджелудочковая аритмия

Редко

Фибрилляция предсердий

Очень редко

Остановка сердца

Очень редко

Инфаркт миокарда

Очень редко

Перикардит

Очень редко

Кардиогенный шок

Неизвестно

Перикардиальный выпот/

тампонада сердца

Неизвестно

Кровоизлияние в миокард

Неизвестно

Левожелудочковая недостаточность

Неизвестно

Брадикардия

Неизвестно

Сердечная аритмия

Неизвестно

Удлинение интервала QT на ЭКГ

Неизвестно

Уменьшение сердечного выброса

Неизвестно

Кардит

Неизвестно

Учащенное сердцебиение

Неизвестно

Нарушения со стороны сосудов

Ощущение тепла

Нечасто

Снижение артериального давления

Нечасто

Тромбоэмболия

Очень редко

Гипертензия

Очень редко

Гипотензия

Очень редко

Легочная эмболия

Неизвестно

Венозный тромбоз

Неизвестно

Васкулит

Неизвестно

Периферическая ишемия

Неизвестно

Гиперемия

Неизвестно

Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения

Пневмонит4

Редко

Острый респираторный синдром

Неизвестно

Хронический интерстициальный легочный фиброз

Неизвестно

Отек легких

Неизвестно

Легочная гипертензия

Неизвестно

Бронхоспазм

Неизвестно

Одышка

Неизвестно

Гипоксия

Неизвестно

Кашель

Неизвестно

Неустановленные нарушения функции легких

Неизвестно

Заложенность носа

Неизвестно

Дискомфорт в носовой полости

Неизвестно

Боль в ротоглотке

Неизвестно

Выделения из носа

Неизвестно

Чиханье

Неизвестно

Веноокклюзионная болезнь легких

Неизвестно

Облитерирующий бронхиолит

Неизвестно

Внутрибольничная пневмония

Неизвестно

Аллергический альвеолит

Неизвестно

Плевральный выпот

Неизвестно

Остановка дыхания

Неизвестно

Нарушения со стороны желудочно‑кишечного тракта

Стоматит

Часто

Диарея

Часто

Рвота

Часто

Запор

Часто

Тошнота

Часто

Геморрагический энтероколит

Очень редко

Острый панкреатит

Очень редко

Асцит

Очень редко

Изъязвление слизистой оболочки

Очень редко

Желудочно‑кишечное кровотечение

Очень редко

Боли в животе

Неизвестно

Воспаление околоушных желез

Неизвестно

Колит

Неизвестно

Энтерит

Неизвестно

Аппендицит

Неизвестно

Тифлит

Неизвестно

Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей

Нарушение функции печени

Часто

Веноокклюзионная болезнь печени4

Редко

Повышение содержания билирубина в крови

Редко

Повышение активности печеночных ферментов (ACT, АЛТ, ГГТ, щелочная фосфатаза)

Редко

Активизация вирусного гепатита

Очень редко

Увеличение печени

Очень редко

Желтуха

Очень редко

Гепатит

Неизвестно

Холестатический гепатит

Неизвестно

Цитолитический гепатит

Неизвестно

Холестаз

Неизвестно

Печеночная энцефалопатия

Неизвестно

Гепатотоксичность с печеночной недостаточностью

Неизвестно

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей

Алопеция

Очень часто

Экзантема

Редко

Дерматит

Редко

Изменение цвета кожи ладоней, ступней и ногтей

Редко

Синдром Стивенса‑Джонсона

Очень редко

Токсический эпидермальный некролиз

Очень редко

Многоформная эритема

Очень редко

Лучевое поражение кожи

Неизвестно

Лучевой ожог

Неизвестно

Зуд (включая зудящее воспаление)

Неизвестно

Покраснение кожи

Неизвестно

Токсическая сыпь

Неизвестно

Синдром ладонно‑подошвенной эритродизестезии

Неизвестно

Крапивница

Неизвестно

Образование волдырей

Неизвестно

Покраснение кожи

Неизвестно

Отек лица

Неизвестно

Гипергидроз

Неизвестно

Нарушения со стороны костно‑мышечной системы и соединительной ткани

Рабдомиолиз

Неизвестно

Склеродермия

Неизвестно

Мышечные судороги

Неизвестно

Миалгия

Неизвестно

Артралгия

Неизвестно

Нарушения со стороны почек и мочевыделительной системы

Цистит

Очень часто

Микрогематурия

Очень часто

Геморрагический цистит (в том числе отдельные случаи с летальным исходом)

Часто

Макрогематурия

Часто

Субуротелиальное кровотечение

Очень редко

Отек стенки мочевого пузыря

Очень редко

Интерстициальное воспаление с фиброзом и склерозом мочевого пузыря

Очень редко

Почечная недостаточность

Очень редко

Повышение уровня креатинина

Очень редко

Канальцевый некроз

Очень редко

Заболевание почечных канальцев

Неизвестно

Токсическая нефропатия

Неизвестно

Геморрагический уретрит

Неизвестно

Язвенный цистит

Неизвестно

Контрактура мочевого пузыря

Неизвестно

Нефрогенный несахарный диабет

Неизвестно

Атипичные клетки эпителия мочевого пузыря

Неизвестно

Увеличение крови в моче

Неизвестно

Нарушение функции почек

Неизвестно

Беременность, послеродовой период и перинатальное состояние

Преждевременные роды

Неизвестно

Нарушения со стороны репродуктивной системы и молочной железы

Нарушение сперматогенеза

Часто

Нарушение овуляции

Нечасто

Аменорея5

Редко

Азооспермия5

Редко

Олигоспермия5

Редко

Нарушение функции яичников

Неизвестно

Бесплодие

Неизвестно

Недостаточность функции яичников

Неизвестно

Дискомфорт при овуляции

Неизвестно

Олигоменорея

Неизвестно

Атрофия яичек

Неизвестно

Уменьшение содержания эстрогена в крови

Неизвестно

Повышение содержания гонадотропина в крови

Неизвестно

Наследственные, семейные и генетические нарушения

Внутриутробная гибель плода

Неизвестно

Деформации плода

Неизвестно

Задержка роста плода

Неизвестно

Фетотоксичность (в том числе миелосупрессия/гастроэнтерит)

Неизвестно

Общие реакции и нарушения в месте введения

Лихорадка

Очень часто

Озноб

Часто

Астения

Часто

Усталость

Часто

Дискомфорт

Часто

Воспаление слизистых оболочек

Часто

Боль в грудной клетке

Редко

Головная боль

Очень редко

Боли

Очень редко

Полиорганная недостаточность

Очень редко

Флебит

Очень редко

Отек

Неизвестно

Гриппоподобные реакции

Неизвестно

Общая психическая лабильность

Неизвестно

Медленное заживление ран

Неизвестно

Результаты исследований

Гиперурикемия, обусловленная синдромом лизиса опухоли

Очень редко

Повышение содержания ЛДГ в крови

Неизвестно

Повышение содержания реактивного белка

Неизвестно

1 Включая реактивацию других латентных бактериальных, грибковых, вирусных, протозойных и паразитарных инфекций; включая вирусный гепатит, туберкулез, JC вирус с прогрессирующей мультифокальной лейкоэнцефалопатией (в том числе с летальными исходами), Pneumocystis jirovecii, Herpes Zoster, Strongyloides, сепсис и септический шок (в том числе с летальными исходами).

2 Включая летальные исходы.

3 Включая острую миелоидную лейкемию и острую промиелоцитарную лейкемию.

4 При высокодозной терапии: очень часто.

5 Стойкое проявление.

Взаимодействие

Планируемое совместное или последовательное применение других веществ или лекарственных средств, которые могут повышать вероятность или тяжесть токсических эффектов (вследствие фармакодинамических или фармакокинетических взаимодействий) требует тщательной индивидуальной оценки ожидаемой пользы и рисков. У пациентов, получающих такие комбинации, должен проводиться тщательный мониторинг признаков токсичности с тем, чтобы обеспечить своевременное принятие необходимых мер. У пациентов, получающих циклофосфамид и средства, которые снижают его активацию, следует контролировать возможное снижение терапевтической эффективности и необходимость коррекции дозы.

Пониженная активация циклофосфамида может повлиять на эффективность лечения циклофосфамидом. К веществам, которые задерживают активацию циклофосфамида, относятся:

-        апрепитант;

-        бупропион;

-        бусульфан: сообщалось о пониженном клиренсе циклофосфамида и увеличении периода полувыведения у пациентов, получающих высокие дозы циклофосфамида менее чем через 24 часа после высокой дозы бусульфана;

-        ципрофлоксацин: сообщалось о рецидивах основного заболевания при применении ципрофлоксацина до начала лечения циклофосфамидом (кондиционирование перед аллогенной трансплантацией костного мозга);

-        хлорамфеникол;

-        флуконазол;

-        итраконазол;

-        прасугрель;

-        сульфаниламиды;

-        тиотепа: сообщалось о случаях сильного подавления биоактивации циклофосфамида тиотепой в схемах химиотерапии с высокими дозами при применении тиотепы за один час до циклофосфамида.

Увеличение концентрации цитотоксических метаболитов, приводящее к учащению и усугублению нежелательных реакций, может иметь место при применении:

-        аллопуринола;

-        хлоралгидрата;

-        циметидина;

-        дисульфирама;

-        глицеринового альдегида;

-        индукторов микросомальных ферментов печени человека (например, ферменты семейства цитохрома P450):

·         потенциал для индукции микросомальных ферментов печени и внепеченочных ферментов должен учитываться в случае предыдущего или сопутствующего лечения веществами, которые индуцируют повышенную активность таких ферментов, например рифампином, фенобарбиталом, карбамазепином, дифенином, зверобоем и кортикостероидами;

-        ингибиторов протеазы: сопутствующее применение ингибиторов протеазы может привести к увеличению концентрации цитотоксических метаболитов. Было установлено, что использование ингибиторов протеазы связано с более высокой частотой развития инфекций и нейтропении у пациентов, получающих циклофосфамид, доксорубицин и этопозид (CDE), по сравнению с режимами терапии, включающими применение ННИОТ (ненуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы).

Ондансетрон

Поступали сообщения о фармакокинетическом взаимодействии между ондансетроном и высокими дозами циклофосфамида, приведшем к снижению AUC циклофосфамида.

Фармакодинамическое действие и действие неизвестного механизма, негативным образом влияющее на применение циклофосфамида

Комбинированное или последующее применение циклофосфамида и других средств с аналогичной токсичностью может оказать совокупное (повышенное) токсическое действие.

Повышенная гематоксичность и/или иммуносупрессия может стать результатом совместного действия циклофосфамида и, например:

-        ингибиторов АПФ: ингибиторы АПФ могут вызывать лейкопению;

-        натализумаба;

-        паклитаксела: сообщалось о случаях повышенной гематоксичности в тех случаях, когда циклофосфамид применялся после инфузий паклитаксела;

-        тиазидных диуретиков;

-        зидовудина.

Повышенная кардиотоксичность может стать результатом совместного действия циклофосфамида и, например:

-        антрациклинов;

-        цитарабина;

-        пентостатина;

-        лучевой терапии в области сердца;

-        трастузумаба.

Повышенная легочная токсичность может стать результатом совместного действия циклофосфамида и, например:

-        амиодарона;

-        G‑CSF, GM‑CSF (гранулоцитарный колониестимулирующий фактор, гранулоцитарно‑макрофагальный колониестимулирующий фактор):

·         в сообщениях говорится о повышенном риске легочной токсичности у пациентов, проходивших цитотоксическую химиотерапию, включающую циклофосфамид и G‑CSF или GM‑CSF.

Повышенная нефротоксичность может стать результатом совместного действия циклофосфамида и, например:

-        амфотерицина B;

-        индометацина: сообщалось о случаях острой гипергидратация при сопутствующем применении индометацина.

Повышение других типов токсичности:

-        азатиоприн: повышенный риск гепатотоксичности (некроз печени);

-        бусульфан: сообщалось об увеличении частоты возникновения облитерирующего эндофлебита печеночных вен и мукозита;

-        ингибиторы протеазы: повышенная частота возникновения мукозита.

Прочие виды взаимодействия

Алкоголь

Пониженная антиопухолевая активность наблюдалась у животных-опухоленосителей во время употребления этанола (алкоголя) и сопутствующего орального применения циклофосфамида в невысоких дозах.

У некоторых пациентов алкоголь может усиливать рвоту и тошноту, индуцированную приемом циклофосфамида.

Этанерцепт

У пациентов с гранулематозом Вегенера добавление этанерцепта в стандартную схему лечения, включающую циклофосфамид, ассоциировалось с ростом количества случаев некожных солидных злокачественных опухолей.

Метронидазол

Сообщалось об острой энцефалопатии у пациента, получавшего циклофосфамид и метронидазол. Причинная связь не ясна.

В исследовании на животных комбинация циклофосфамида с метронидазолом связывалась с увеличением токсичности циклофосфамида.

Тамоксифен

Совместное применение тамоксифена и проведение химиотерапии может увеличить риск развития тромбоэмболических осложнений.

Взаимодействие с другими препаратами, влияющее на фармакокинетику и/или действие других препаратов

Бупропион

Метаболизм циклофосфамида по CYP2B6 может подавлять метаболизм бупропиона. Эффективность бупропиона падает из‑за подавления его активации.

Кумарины

У пациентов, получавших варфарин и циклофосфамид, сообщалось о случаях как усиления (увеличение риска кровотечения), так и снижения (антикоагулятивных свойств) действия варфарина.

Циклоспорин

У пациентов, получавших циклофосфамид в сочетании с циклоспорином, наблюдались более низкие концентрации циклоспорина в сыворотке крови по сравнению с пациентами, получавшими только циклоспорин. Взаимодействие данных препаратов может привести к увеличению случаев возникновения реакции «трансплантат против хозяина».

Деполяризующие миорелаксанты

Лечение циклофосфамидом вызывает выраженное и стойкое угнетение активности холинэстеразы. При сопутствующем применении деполяризующих миорелаксантов (например, сукцинилхолина) может наблюдаться пролонгирование апноэ. Если пациент получал лечение циклофосфамидом в течение 10 дней до общей анестезии, об этом следует предупредить анестезиолога.

Дигоксин, бета‑ацетилдигоксин

Согласно полученным сообщениям, лечение с применением цитотоксических средств ухудшает абсорбцию дигоксина и таблеток бета‑ацетилдигоксина.

Вакцины

Ослабляет эффективность иммунизации инактивированными вакцинами; при использовании вакцин, содержащих живые вирусы, усиливает репликацию вируса и побочные эффекты вакцинации.

Производные сульфонилмочевины

При параллельном введении может усиливаться эффект понижения концентрации глюкозы в крови.

Верапамил

Сообщалось, что применение цитотоксических средств ухудшает всасывание в кишечнике верапамила перорального введения, что может ухудшать терапевтическую эффективность верапамила.

Передозировка

-        Серьезные проявления передозировки включают проявления дозозависимой токсичности, такие как миелосупрессия, уротоксичность, кардиотоксичность (включая сердечную недостаточность), вено‑окклюзионная болезнь печени, стоматит;

-        пациенты с передозировкой препарата должны быть тщательно обследованы на развитие токсичности, особенно гематотоксичности;

-        специфический антидот для циклофосфамида неизвестен;

-        циклофосфамид и его метаболиты поддаются диализу. В этой связи для лечения суицидальной или случайной передозировки или интоксикации показан быстрый гемодиализ;

-        при лечении передозировки прием препарата Эндоксан следует прекратить, необходимо применять соответствующие поддерживающие меры, такие как ультрасовременные методы лечения сопутствующей инфекции, миелосупрессии или других типов токсичности;

-        профилактика цистита месной может быть полезной для предотвращения развития уротоксических эффектов при передозировке циклофосфамидом. Месна должна быть введена сразу после явления передозировки циклофосфамидом. Для профилактики геморрагического цистита, месна может быть введена внутривенно в течение 24–48 часов.

Особые указания

Факторы риска для проявлений токсичности циклофосфамида и их отдаленных последствий, описанные здесь и в других разделах, могут являться противопоказаниями, если препарат Эндоксан не применяется для лечения состояний, угрожающих жизни. В таких ситуациях в каждом конкретном случае необходима оценка соотношения риска и ожидаемой пользы.

Как и все противоопухолевые средства, препарат Эндоксан, как правило, следует применять с осторожностью у ослабленных и пожилых пациентов, которые ранее получали лучевую терапию. Кроме того, следует тщательно контролировать состояние больных с ослабленной иммунной системой, сахарным диабетом, хроническими заболеваниями печени или почек, с предшествующим заболеванием сердца. У пациентов с сахарным диабетом в период лечения циклофосфамидом следует также тщательно контролировать метаболизм глюкозы.

Следует соблюдать осторожность при лечении пациентов с острой порфирией, так как циклофосфамид обладает порфирогенным эффектом.

Рекомендации по применению

Циклофосфамид должен назначаться врачом, имеющим опыт назначения противоопухолевых средств. Для каждого пациента решение о дозировании принимается индивидуально.

Выбор режима дозирования осуществляется в соответствии с показаниями и схемой химиотерапии, продолжительностью терапии и/или интервалами в лечении, общим состоянием здоровья пациента и функционированием его отдельных органов, лабораторными показателями (в частности, с уровнем кровяных телец).

При применении в сочетании с другими цитостатиками аналогичной токсичности может потребоваться снижение дозы или увеличение интервалов между применением препарата.

Применение гемопоэз‑стимулирующих агентов (колониестимулирующих факторов и эритропоэз‑стимулирующих агентов) может рассматриваться как снижающее риск развития осложнений, связанных с подавлением функции костного мозга, и/или способствующее переходу на планируемую дозу.

До начала терапии необходимо исключить закупорку мочевыводящих путей, воспаление и инфекцию мочевого пузыря и электролитный дисбаланс.

Пациенты не должны употреблять грейпфруты или грейпфрутовый сок, так как это может снизить эффективность циклофосфамида.

Во время терапии препаратом Эндоксан необходимо проводить анализ крови и мочевого осадка.

Необходимо отслеживать своевременный прием противорвотных препаратов и поддерживать правильную гигиену полости рта.

Во время применения или сразу после применения препарата требуется прием или вливание достаточного количества жидкости для форсирования диуреза с целью снижения риска уротоксичности. В силу вышесказанного, циклофосфамид следует применять утром.

Миелосупрессия, иммуносупрессия, инфекции

Лечение препаратом Эндоксан может вызывать миелосупрессию и значительное подавление иммунного ответа.

Миелосупрессия, индуцированная циклофосфамидом, может вызывать лейкопению, нейтропению, тромбоцитопению (что связано с более высоким риском кровотечения) и анемию.

Тяжелая иммуносупрессия приводила к серьезным инфекциям, иногда с летальным исходом. Сообщалось также о сепсисе и септическом шоке. Инфекции, которые были зарегистрированы в связи с применением циклофосфамида, включали пневмонию, а также другие бактериальные, грибковые, вирусные, протозойные и паразитарные инфекции.

Возможна реактивация латентных инфекций. Сообщалось о реактивации различных бактериальных, грибковых, вирусных, протозойных и паразитарных инфекций.

При инфекциях следует проводить соответствующую терапию.

В некоторых случаях при нейтропении может быть показана противомикробная профилактика, которая проводится по решению лечащего врача.

При развитии нейтропенической лихорадки следует назначать антибиотики и/или противогрибковые средства.

Следует с осторожностью применять циклофосфамид (или совсем не применять) у пациентов с тяжелым нарушением функции костного мозга и у пациентов с тяжелой иммуносупрессией.

У пациентов с тяжелой имевшейся или развившейся инфекцией лечение циклофосфамидом не следует назначать, либо следует прервать, либо снизить дозу препарата.

В принципе, при повышении дозы циклофосфамида количество клеток в периферической крови и тромбоцитов может уменьшаться быстрее, а время, которое требуется для восстановления, может увеличиваться.

При уменьшении количества лейкоцитов и количества тромбоцитов надиры обычно достигаются на 1 и 2 неделях лечения. Костномозговое кроветворение восстанавливается относительно быстро, и количество клеток периферической крови нормализуется, как правило, приблизительно через 20 дней.

Следует ожидать развитие тяжелой миелосупрессии, особенно у пациентов, ранее получавших и/или получающих одновременную химиотерапию и/или радиотерапию.

В процессе лечения всем пациентам требуется тщательный гематологический мониторинг.

Количество лейкоцитов следует определять перед каждым введением дозы и регулярно во время лечения (с интервалом от 5 до 7 дней в начале лечения и каждые 2 дня, если количество клеток упало ниже 3000 клеток/микролитр (клеток/мм3)). При длительной терапии, как правило, достаточным является мониторинг с интервалом 14 дней.

Количество тромбоцитов и содержание гемоглобина следует определять перед каждым введением дозы и в соответствующие интервалы после введения.

Мочевыводящие пути и нефротоксичность

В связи с терапией циклофосфамидом были зарегистрированы геморрагический цистит, пиелит, уретрит и гематурия. Возможно развитие язвенного поражения мочевого пузыря/некроза, фиброза/контрактуры, вторичной малигнизации.

При уротоксичности может потребоваться обязательное прерывание лечения.

Вследствие развития фиброза, кровотечения или вторичной малигнизации может потребоваться цистэктомия.

Сообщалось о случаях уротоксичности с летальным исходом.

Уротоксичность может наблюдаться при кратковременном и при длительном применении препарата Эндоксан. Сообщалось о развитии геморрагического цистита после однократного введения циклофосфамида.

Предшествующее или сопутствующее облучение, или терапия бусульфаном могут повышать риск циклофосфамид‑индуцированного геморрагического цистита.

В начальной стадии цистит, как правило, является асептическим. Может последовать вторичная бактериальная колонизация.

Перед началом лечения необходимо исключить или скорректировать любую обструкцию мочевого тракта (см. раздел «Противопоказания»).

Следует регулярно проводить анализ осадка мочи на присутствие эритроцитов или других признаков уро/нефротоксичности.

Циклофосфамид следует применять с осторожностью (либо вообще не следует применять) у пациентов с активными инфекциями мочевыводящих путей.

Адекватная терапия препаратом месна и/или интенсивная гидратация для обеспечения форсированного диуреза могут существенно уменьшить частоту и тяжесть токсических реакций со стороны мочевого пузыря. Важно удостовериться, что пациенты регулярно опустошают мочевой пузырь во время терапии.

Гематурия обычно разрешается в течение нескольких дней после прекращения лечения циклофосфамидом, но может и сохраняться. При возникновении цистита с микро‑ или макрогематурией во время терапии, терапию следует прекратить до нормализации состояния.

Обычно при тяжелых формах геморрагического цистита необходимо прекратить лечение препаратом.

Применение циклофосфамида также было связано с нефротоксичностью, включая тубулярный некроз.

Гипонатриемия, связанная с повышением содержания общей воды в организме, острой водной интоксикацией и с синдромом, сходным с СНСАДГ (синдром неадекватной секреции антидиуретического гормона), была зарегистрирована в связи с применением циклофосфамида. Имеются сообщения о летальных исходах.

Кардиотоксичность: применение у пациентов с заболеваниями сердца

Миокардит и миоперикардит, которые могут сопровождаться перикардиальным выпотом и тампонадой сердца, были зарегистрированы на фоне терапии циклофосфамидом и приводили к тяжелой застойной сердечной недостаточности, иногда с летальным исходом.

Гистопатологическое исследование в основном продемонстрировало геморрагический миокардит. Гемоперикард возникал вторично по отношению к геморрагическому миокардиту и миокардиальному некрозу.

Зарегистрирована острая кардиотоксичность при применении циклофосфамида в однократной дозе менее 20 мг/кг.

После применения схем лечения, которые включали циклофосфамид, были зарегистрированы суправентрикулярные аритмии (в том числе фибрилляция и трепетание предсердий), а также желудочковые аритмии (в том числе выраженное удлинение интервала QT, связанное с желудочковыми тахиаритмиями) у пациентов с и без других признаков кардиотоксичности.

Возможно повышение риска кардиотоксичности циклофосфамида, например, после применения циклофосфамида в высоких дозах у пациентов пожилого возраста и у пациентов с предшествующей лучевой терапией в области сердца и/или с предшествующей или одновременной терапией другими кардиотоксическими средствами (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными препаратами»).

Особая осторожность необходима у пациентов с факторами риска развития кардиотоксичности и у пациентов с уже существующим заболеванием сердца.

Легочная токсичность

Во время и после лечения циклофосфамидом были зарегистрированы пневмонит и легочный фиброз. Также сообщалось о веноокклюзионной болезни легких и других формах легочной токсичности. Зарегистрирована легочная токсичность, приводящая к дыхательной недостаточности.

Хотя частота случаев легочной токсичности, обусловленных применением циклофосфамида, низкая, прогноз для пациентов с этим состоянием неблагоприятный.

Позднее возникновение пневмонита (более 6 месяцев после начала лечения циклофосфамидом), вероятно, связано с особенно высоким уровнем смертности. Пневмонит может развиваться даже через несколько лет после лечения циклофосфамидом.

Острая легочная токсичность была зарегистрирована после однократной дозы циклофосфамида.

Вторичная малигнизация

Как и при любой цитотоксической терапии, лечение циклофосфамидом сопряжено с риском образования вторичных опухолей и предопухолевых состояний, как отдаленного последствия.

Существует повышенный риск рака мочевого тракта и миелодиспластических состояний, в некоторых случаях прогрессирующих до острой лейкемии. Другими злокачественными новообразованиями, о которых сообщалось после применения циклофосфамида или схем лечения, включающих циклофосфамид, были лимфомы, рак щитовидной железы и саркомы.

В некоторых случаях вторичные злокачественные новообразования развивались через несколько лет после отмены лечения циклофосфамидом. Также сообщалось о развитии злокачественной опухоли после внутриутробного воздействия.

Риск рака мочевого пузыря может быть значительно уменьшен, если проводить профилактику геморрагического цистита.

Веноокклюзионная болезнь печени

У пациентов, получающих циклофосфамид, сообщалось о веноокклюзионной болезни печени (ВОБП).

Циторедуктивная терапия в рамках подготовки к трансплантации костного мозга, состоящая из циклофосфамида в сочетании с общим облучением тела, бусульфаном или другими препаратами, как оказалось, является основным фактором риска возникновения ВОБП (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными препаратами»). При циторедуктивной терапии клинический синдром обычно развивается через 1–2 недели после трансплантации и характеризуется внезапным увеличением массы тела, болезненной гепатомегалией, асцитом и гипербилирубинемией/желтухой.

Также сообщалось, что у пациентов, получающих длительную низкодозовую иммуносупрессивную терапию циклофосфамидом, ВОБП, однако, развивается постепенно.

Как осложнение ВОБП, возможно развитие гепаторенального синдрома и полиорганной недостаточности. Сообщалось о летальном исходе ВОБП.

Факторы повышения риска развития ВОБП в связи с высокодозовой циторедуктивной терапией включают:

-        уже существующее нарушение функции печени;

-        предшествующая лучевая терапия в области живота и низкие показатели эффективности.

Генотоксичность

Циклофосфамид проявляет генотоксичность и мутагенность в отношении и соматических и половых мужских и женских клеток. Вследствие этого, женщинам следует избегать беременности, а мужчинам — зачатия детей во время терапии циклофосфамидом.

Кроме того, мужчины должны избегать зачатия в течение первых 6 месяцев после окончания терапии.

Данные, полученные в исследованиях на животных, показывают, что воздействие на яйцеклетки в течение фолликулярной фазы развития может привести к уменьшению степени имплантации и вынашивания беременности и повышению риска мальформаций. Этот эффект следует учитывать при вспомогательной репродукции или планируемой беременности после отмены терапии циклофосфамидом. Точная продолжительность развития фолликулов у человека неизвестна, но может составлять более 12 месяцев.

Сексуально активные женщины и мужчины должны использовать эффективные методы контрацепции в течение этого периода времени (см. раздел «Применение при беременности и в период грудного вскармливания»).

Влияние на фертильность

Циклофосфамид нарушает оогенез и сперматогенез. Он может вызвать бесплодие у пациентов обоего пола.

По‑видимому развитие бесплодия, зависит от дозы циклофосфамида, продолжительности лечения и состояния половой функции во время терапии.

Бесплодие, обусловленное циклофосфамидом, у некоторых пациентов может быть необратимым.

Пациенты женского пола

Аменорея преходящая или постоянная, связанная с уменьшением продукции эстрогенов и повышением секреции гонадотропинов, развивается у значительной части женщин, получавших лечение циклофосфамидом.

В частности, у женщин старшего возраста аменорея может быть постоянной.

В связи с лечением циклофосфамидом также сообщалось об олигоменорее.

У девочек, получавших циклофосфамид во время препубертатного периода, вторичные половые признаки развивались, как правило, нормально, и устанавливалась регулярная менструация.

У девочек, которые получали лечение циклофосфамидом в течение препубертатного периода, впоследствии наступала беременность.

Девочки, получавшие лечение циклофосфамидом, у которых была сохранена функция яичников после завершения лечения, имели повышенный риск развития преждевременной менопаузы (прекращение менструаций до 40 лет).

Пациенты мужского пола

Мужчинам перед началом лечения циклофосфамидом рекомендуется принять решение о консервации спермы.

У мужчин, получавших лечение циклофосфамидом, может развиваться олигоспермия или азооспермия, которая в норме связана с повышением секреции гонадотропина, при этом секреция тестостерона находится на нормальном уровне.

У этих пациентов, как правило, не нарушаются потенция и либидо.

У мальчиков, получавших лечение циклофосфамидом в течение препубертатного периода, развитие вторичных половых признаков может происходить нормально, но возможна олигоспермия или азооспермия.

Возможна некоторая степень атрофии яичек.

У некоторых пациентов циклофосфамид‑индуцированная азооспермия является обратимой, хотя и может сохраняться в течение нескольких лет после окончания терапии.

Мужчины с временно возникшим бесплодием вследствие лечения циклофосфамидом впоследствии восстанавливали способность к зачатию.

Анафилактические реакции, перекрестная чувствительность с другими алкилирующими средствами

В связи с применением циклофосфамида сообщалось о развитии анафилактических реакций, в том числе с летальным исходом.

Сообщалось о возможной перекрестной чувствительности с другими алкилирующими средствами.

Ухудшение заживления ран

Циклофосфамид способен нарушать заживление ран.

Алопеция

Сообщалось, что при увеличении дозы алопеция становилась более выраженной.

Алопеция может прогрессировать до полной потери волос.

Волосы, как ожидается, вырастают после лечения препаратом или даже при продолжении лечения, но могут отличаться по текстуре и цвету.

Тошнота и рвота

Применение циклофосфамида может вызывать тошноту и рвоту.

Для профилактики и лечения тошноты и рвоты следует принимать во внимание имеющиеся в настоящее время рекомендации по использованию антиэметических средств.

Употребление алкоголя может усиливать тошноту и рвоту, индуцированную циклофосфамидом.

Стоматит

Применение циклофосфамида может вызывать стоматит (оральный мукозит).

Следует принимать во внимание имеющиеся в настоящее время рекомендации по мерам профилактики и лечения стоматита.

Применение у пациентов с адреналэктомией

Пациентам с надпочечниковой недостаточностью может потребоваться увеличение дозы заместительной кортикостероидной терапии в условиях стресса, сопровождающего токсичность циклофосфамида или других цитотоксических препаратов.

У пациентов с нарушением функции печени или почек дозу циклофосфамида следует уменьшать (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Применение циклофосфамида у пациентов перед трансплантацией костного мозга должно проводиться только в отделениях онкологии и гематологии, в которых имеется персонал с соответствующим опытом и возможности для проведения аллогенной трансплантации костного мозга.

Примечание:

Пациентам с редкой наследственной непереносимостью фруктозы, мальабсорбцией глюкозы‑галактозы, дефицитом сахаразы‑изомальтазы, непереносимостью галактозы, дефицитом лактазы не следует принимать препарат Эндоксан.

Влияние на способность управлять транспортными средствами и механизмами

Учитывая возможность возникновения побочных эффектов при применении препарата Эндоксан, например, головокружения, спутанности сознания, тошноты, рвоты, которые могут приводить к недостаточности кровообращения, врачу следует принять решение о способности пациента управлять транспортными средствами и выполнять другие потенциально опасные виды деятельности, требующие повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.

Форма выпуска

Таблетки, покрытые оболочкой, 50 мг.

По 10 таблеток в блистере, по 5 блистеров в картонной пачке с инструкцией по применению.

Условия отпуска из аптек

По рецепту.

Условия хранения

При температуре не выше 25 °C в недоступном для детей месте.

Срок годности

3 года.

Не использовать по истечении срока годности, указанного на упаковке.

Заказ в аптеках

Название препарата Цена за упак., руб. Аптеки
Эндоксан®, порошок для приготовления раствора для внутривенного введения, 1000 мг, флакон 75 мл - пачка картонная Производитель: Бакстер Онкология (Германия)
592.00 Аптека Ютека
708.90
Планета здоровья
Эндоксан®, порошок для приготовления раствора для внутривенного введения, 200 мг, флакон 20 мл - пачка картонная Производитель: Бакстер Онкология (Германия)
188.00 Аптека Ютека
Эндоксан®, порошок для приготовления раствора для внутривенного введения, 500 мг, флакон 50 мл - пачка картонная Производитель: Бакстер Онкология (Германия)
596.00 Аптека Ютека
Эндоксан®, таблетки, покрытые сахарной оболочкой, 50 мг, №50 - 10 шт. - блистер (5) - пачка картонная Производитель: Бакстер Онкология (Германия)
873.00 Аптека Ютека
Представленная информация о ценах на препараты не является предложением о продаже или покупке товара.
Информация предназначена исключительно для сравнения цен в стационарных аптеках, осуществляющих деятельность в соответствии со статьей 55 Федерального закона «Об обращении лекарственных средств» от 12.04.2010 № 61-ФЗ.

События

Наш сайт использует файлы cookie, чтобы улучшить работу сайта, повысить его эффективность и удобство. Продолжая использовать сайт rlsnet.ru, вы соглашаетесь с условиями использования файлов cookie.