Содержание
Действующее вещество
ATX
Фармакологическая группа
Лекарственная форма
Концентрат для приготовления раствора для инфузий.
Состав
Активное вещество:
Цисплатин 0,0005 г
Вспомогательные вещества:
Натрия хлорид 0,009 г
Натрия гидроксид или
Кислота хлористоводородная до pH 3,2
Вода для инъекций до 1 мл
Описание лекарственной формы
Прозрачный бесцветный или слабо окрашенный раствор.
Фармакокинетика
После быстрой внутривенной инфузии (15 мин–1 час) появление цисплатина в плазме крови и максимальная концентрация цисплатина достигается немедленно после введения. При внутривенной инфузии в течение 6–24 часов концентрация препарата в плазме возрастает постепенно в течение инфузии, достигая максимума к концу введения.
Цисплатин характеризуется экстенсивным распределением в биологических жидкостях организма и в тканях; при этом наиболее высокие концентрации достигаются в почках, печени и в предстательной железе.
Препарат связывается с белками крови (альбуминами, гамма-глобулином, трансферрином) на 90% и с клеточными элементами плазмы (в т.ч. с эритроцитами). Биотрансформация цисплатина осуществляется путем быстрого неферментного превращения с образованием неактивных метаболитов. Цитотоксическим действием обладает лишь цисплатин, не связанный с белками, или его платиносодержащие метаболиты.
После струйной инъекции или внутривенного вливания продолжительностью от 2 до 7 часов в интервале доз от 50 до 100 мг/м2 период полувыведения цисплатина из плазмы крови составляет приблизительно 30 минут. После введения дозы 100 мг/м2 соотношение между цисплатином и общей свободной (ультрафильтрующейся) платиной в плазме крови составляет от 0,3 до 1,1. Через три часа после болюсного введения и через два часа после окончания трехчасовой инфузии 90% общей свободной платины в плазме оказывается в связанном с белками состоянии. При повторных курсах терапии происходит накопление платины в тканях организма, и платина обнаруживается в некоторых тканях еще в течение шести месяцев после введения последней дозы лекарственного средства.
Период полувыведения общей платины носит очень широкую индивидуальную вариабельность и колеблется в пределах 2–72 часов у здоровых людей, и 1–240 часов при выраженной почечной недостаточности. Через 1 час после введения препарата большая часть цисплатина выводится через почки в неизмененном виде. Почечный клиренс свободной (ультрафильтрующейся) платины также превышает клиренс креатинина, является нелинейным и зависит от дозы, скорости оттока мочи и индивидуальных особенностей канальцевой секреции и реабсорбции у пациента. Строгой корреляции между почечным клиренсом свободной (ультрафильтрующейся) платины или цисплатина и клиренсом креатинина не установлено. При ежедневном введении препарата существует опасность накопления свободной (ультрафильтрующейся) платины в плазме крови. При других режимах введения такого риска нет. После введения препарата небольшие концентрации платины обнаруживаются в желчи и толстом кишечнике, но путь выведения платины через пищеварительный тракт незначителен.
Цисплатин может выводиться из системного кровотока путем диализа, но только в течение первых 3 часов после введения препарата.
Фармакодинамика
Цисплатин (цис-диаминдихлорплатина) представляет собой противоопухолевый препарат, содержащий тяжелый металл платину. Цисплатин обладает свойствами, сходными со свойствами бифункциональных алкилирующих агентов, образующих межтяжевые и внутритяжевые сшивки в ДНК (дезоксирибонуклеиновой кислоте), тем самым нарушая ее функции, что приводит к гибели клеток; при этом препарат не обладает циклической и фазовой специфичностью. Обладает иммуносупрессивными и радиосенсибилизирующими свойствами.
Показания
Цисплатин применяется в монотерапии или в составе комбинированной химиотерапии при лечении следующих солидных опухолей:
– герминогенные опухоли женщин и мужчин;
– рак яичников и яичка;
– рак мочевого пузыря;
– плоскоклеточный рак головы и шеи;
– мелкоклеточный и немелкоклеточный рак легкого.
Кроме того, цисплатин обладает противоопухолевой активностью при следующих видах опухолей:
– рак шейки матки (в том числе в комбинации с лучевой терапией);
– остеосаркома;
– меланома;
– нейробластома;
– рак пищевода.
Противопоказания
– Повышенная чувствительность к цисплатину или другим соединениям, содержащим платину, а также к любому другому составному компоненту препарата.
– Дегидратация.
– Одновременное применение фенитоина в целях профилактики судорог.
– Вакцинация вакциной от желтой лихорадки.
– Нарушение функции почек (клиренс креатинина менее 60 мл/мин).
– Выраженное угнетение костномозгового кроветворения.
– Нарушения слуха.
– Беременность и период кормления грудью.
С осторожностью
– Острые инфекционные заболевания вирусной (в том числе опоясывающий лишай, ветряная оспа), грибковой и бактериальной этиологии.
– Гиперурикемия (в том числе проявляющаяся подагрой и/или уратным нефролитиазом).
– Нефроуролитиаз.
– Угнетение костномозгового кроветворения (в том числе на фоне лучевой и химиотерапии).
– Полиневрит.
Применение при беременности и кормлении грудью
Применение цисплатина в период беременности противопоказано, поскольку цисплатин может быть токсичен для плода при введении беременной женщине.
Во время и в течение минимум 6 месяцев после применения цисплатина пациентам обоих полов следует применять надежные методы контрацепции.
Грудное вскармливание
Поскольку цисплатин проникает в грудное молоко, то при применении цисплатина грудное вскармливание следует прекратить.
Фертильность
Пациентам, планирующим беременность после окончания лечения цисплатином, рекомендуется пройти генетическое обследование. Поскольку применение цисплатина может приводить к необратимому бесплодию, мужчинам следует рассмотреть возможность криосохранения спермы в банке перед началом лечения.
Способ применения и дозы
Цисплатин может применяться как в качестве монотерапии, так и в комбинации с другими цитостатиками в различных дозах в зависимости от схемы терапии. При индивидуальном подборе дозы следует руководствоваться данными специальной литературы.
Цисплатин в монотерапии и в сочетании с другими химиопрепаратами обычно вводится в дозе 50–120 мг/м2 в виде внутривенной инфузии каждые 3–4 недели или 15–20 мг/м2 внутривенно капельно ежедневно в течение 5 дней каждые 3–4 недели.
При применении в сочетании с другими химиотерапевтическими средствами его доза должна быть уменьшена. Обычной дозой является 20 мг/м2 или более внутривенно каждые 3–4 недели, кроме комбинированной терапии мелкоклеточного или немелкоклеточного рака легкого, при которой обычно вводится доза 80 мг/м2. Доза должна быть уменьшена у пациентов с угнетением функции костного мозга или при развитии нарушений функции почек.
Рекомендации по приготовлению и введению раствора препарата Цисплатин-ЛЭНС® для внутривенных инфузий
Цисплатин вводится внутривенно или при показаниях в брюшную и плевральную полости.
Цисплатин вводится внутривенно капельно со скоростью не более 1 мг/мин. Длительные инфузии проводятся в течение 6–8–24 часов при условии достаточного диуреза до введения и во время введения препарата.
С целью стимуляции диуреза и для максимального уменьшения нефротоксического действия препарата проводят гидратацию. За 2–12 часов (желательно за 2–3 часа) перед введением препарата Цисплатин-ЛЭНС® пациенту необходимо ввести внутривенно капельно 0,5–1,5(–2,0) л/м2 0,9% раствора натрия хлорида. В течение 6–24 часов после введения препарата необходима достаточная поддержка жидкостью (2–3 л/м2 0,9% раствора натрия хлорида с 5% раствором декстрозы в соотношении 1:1,5). Диурез должен составлять 100–200 мл в час. При необходимости можно применить маннитол. «Петлевые» диуретики применять не рекомендуется.
При применении препарата Цисплатин-ЛЭНС® в дозе менее 60 мг/м2, при задержке жидкости в организме более 1 л при условии нормальной функции почек возможно применение маннитола под контролем веса и жидкостного баланса.
При применении препарата Цисплатин-ЛЭНС® в дозе более 60 мг/м2 необходимо обязательно применить маннитол в дозе 8 г/м2 непосредственно перед введением препарата. Препарат Цисплатин‑ЛЭНС® можно применять только при минимальном диурезе в 250 мл за 30 минут.
Препарат Цисплатин-ЛЭНС® применяется внутривенно капельно со скоростью не более 1 мг/минуту. Длительные инфузии в высоких дозах препарата Цисплатин-ЛЭНС® проводятся в течение 6–8–24 часов при условии достаточного диуреза до введения и во время введения препарата. Необходимая доза препарата Цисплатин-ЛЭНС® должна быть разведена в 1–2 литрах 0,9% раствора натрия хлорида.
У пациентов с умеренно выраженным нарушением функции почек (клиренс креатинина менее 60 мл/мин) рекомендуется снижение стандартной дозы на 50%.
Препарат Цисплатин-ЛЭНС® разбавляют 0,9% раствором натрия хлорида до концентрации 1 мг/мл. Не применять для разбавления растворы декстрозы.
Раствор для инфузии, приготовленный в 0,9% растворе натрия хлорида в концентрации 1 мг/мл стабилен в течение 6–8 часов при температуре не выше 25 °С в защищенном от света месте.
Так как алюминий реагирует с цисплатином и инактивирует его, а также вызывает образование осадка, очень важно при приготовлении и при введении препарата Цисплатин‑ЛЭНС® не применять иглы и другое оборудование, содержащее алюминий.
Повторно препарат не следует применять до тех пор, пока содержание креатинина в сыворотке крови не снизится до ≤130 мкмоль/л, мочевины — <250 мг/л, содержание тромбоцитов в крови не станет >100×109/л, а лейкоцитов — >4×109/л. Самое низкое содержание лейкоцитов и тромбоцитов в крови, как правило, наблюдается с 18-го по 23‑й день после введения препарата Цисплатин-ЛЭНС®. У большинства пациентов эти показатели восстанавливаются к 39-ому дню.
После введения цисплатина часто возникают тошнота, рвота, диарея, которые у большинства пациентов проходят через 24 ч. Несильная тошнота и отсутствие аппетита могут продолжаться в течение 7 дней после лечения. Профилактическое применение противорвотных препаратов может уменьшить или предотвратить нежелательные реакции. При интенсивной тошноте и рвоте требуется противорвотная терапия и, если необходимо, восполнение потерь жидкости. При развитии аллергических реакций в виде отека лица, бронхоспазма, тахикардии и снижения артериального давления следует применить эпинефрин, глюкокортикостероиды и антигистаминные препараты. Уровень диуреза 100 мл/ч и выше способствует снижению нефротоксичности при лечении цисплатином. Рекомендуется прегидратация (коллоидные растворы, 2 л внутривенно) с последующей гидратацией 2500 мл/м2 в течение 24 ч. Если интенсивной гидратации недостаточно для поддержания адекватного диуреза, могут быть назначены осмотические диуретики (например, маннитол). В редких случаях при лечении цисплатином и наличии других лейкемогенных факторов развивается острый лейкоз.
Побочные действия
По данным Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ) нежелательные реакции классифицированы в соответствии с их частотой развития следующим образом: очень часто (≥1/10), часто (≥1/100 и <1/10), нечасто (≥1/1000 и <1/100), редко (≥1/10000 и <1/1000), очень редко (<1/10000), частота неизвестна (не может быть установлена по имеющимся данным).
Нарушения со стороны нервной системы:
Редко — периферическая нейропатия, судороги, лейкоэнцефалопатия (в т.ч. синдром задней обратимой лейкоэнцефалопатии); частота неизвестна — инсульт (геморрагический, ишемический), потеря вкуса, симптом Лермитта (пронизывающая боль, напоминающая удар электрическим током, проходящая вниз по рукам или туловищу при сгибании шеи), миелопатия, вегетативная нейропатия.
Нарушения со стороны органа зрения:
Частота неизвестна — нечеткость зрения, изменение восприятия цветов, особенно в желто-голубой части спектра, приобретенная цветовая слепота, неврит зрительного нерва, отек диска зрительного нерва, корковая слепота, нерегулярная пигментация сетчатки в области желтого пятна.
Нарушения со стороны органа слуха и лабиринтные нарушения:
Нечасто — односторонний или двусторонний шум в ушах, снижение слуха, особенно в диапазоне высоких частот (4000–8000 Гц) (ототоксичность носит дозозависимый и кумулятивный характер, но неизвестно, является ли она обратимой); частота неизвестна — глухота.
Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта:
Редко — воспаление слизистой полости рта; частота неизвестна — тошнота, икота, рвота, диарея, анорексия.
Нарушения со стороны сердечно-сосудистой системы:
Часто — аритмия, брадикардия, тахикардия, тромбоз глубоких вен, тромбоэмболия; редко — инфаркт миокарда; очень редко — остановка сердца; частота неизвестна — тромболитическая микроангиопатия (гемолитико-уремический синдром), церебральный артериит, синдром Рейно, эмболия легочной артерии.
Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей, половых органов и молочной железы:
Нечасто — нарушение сперматогенеза; частота неизвестна — острая почечная недостаточность, токсическое повреждение почек (в т.ч. тубулярное), проявляющееся повышением уровня мочевины, мочевой кислоты, креатинина в плазме крови и/или снижением клиренса креатинина.
Нарушения со стороны крови и лимфатической системы:
Очень часто — тромбоцитопения, лейкопения, анемия, миелосупрессия. После применения цисплатина в высоких дозах возможно тяжелое угнетение функции костного мозга (включая агранулоцитоз и/или апластическую анемию); нечасто — острый лейкоз; частота неизвестна — гемолитическая анемия с положительной пробой Кумбса.
Нарушения со стороны иммунной системы:
Нечасто — анафилактоидные реакции (покраснение и отек лица, бронхоспазм, свистящие хрипы в легких, тахикардия, снижение артериального давления); очень редко — крапивница, пятнисто-папулезная кожная сыпь.
Инфекционные и паразитарные заболевания:
Часто — сепсис; частота неизвестна — инфекция (в т.ч. с летальным исходом).
Лабораторные и инструментальные данные:
Очень часто — гипонатриемия (может быть обусловлена синдромом неадекватной продукции антидиуретического гормона); нечасто — гипомагниемия; редко — гиперхолестеринемия; очень редко — повышение содержания железа в сыворотке крови; частота неизвестна — повышение активности амилазы в сыворотке крови, повышение активности «печеночных» ферментов и концентрации билирубина в плазме крови, гипокальциемия, гипокалиемия, гипофосфатемия, гиперурикемия.
Общие расстройства и нарушения в месте введения:
Очень часто — лихорадка; частота неизвестна — алопеция, астения, недомогание, обезвоживание, мышечный спазм, десневая линия платины, экстравазация в месте инъекции (сопровождается локальной токсичностью мягких тканей: покраснение, отек, боль, целлюлит, фиброз, некроз).
Взаимодействие
Одновременное или последовательное применение цисплатина с нефротоксическими (например, цефалоспорины, аминогликозиды, амфотерицин B, контрастные вещества) или ототоксическими (например, аминогликозиды) препаратами может потенцировать его нефротоксическое действие. Во время и после лечения цисплатином рекомендуется соблюдать осторожность при применении препаратов, выводящихся преимущественно почками (например цитостатиков, таких как блеомицин и метотрексат, из‑за потенциального снижения почечной экскреции).
При одновременном или предварительном применении цисплатина и ифосфамида возможно увеличение нефротоксичности последнего и повышение белковой экскреции. Нефротоксическое действие цисплатина может усиливаться при сопутствующем лечении такими антигипертензивными препаратами, как фуросемид, гидралазин, диазоксид и пропранолол.
Цисплатин может нарушать выведение через почки блеомицина и метотрексата (возможно, вследствие вызванного цисплатином нефротоксического действия) и усиливать токсичность этих препаратов.
Петлевые диуретики (фуросемид, клопамид, этакриновая кислота), аминогликозиды, ифосфамид могут усиливать ототоксичность цисплатина. За исключением пациентов, принимающих цисплатин в дозах, превышающих 60 мг/м2, у которых суточный диурез составляет менее 1000 мл, не следует назначать форсированный диурез с применением петлевых диуретиков по причине возможного повреждения мочевыделительной системы и ототоксичности. При одновременном применении цисплатина, гексаметилмеламина и пиридоксина при лечении рака яичников отмечено сокращение продолжительности ремиссии. При одновременном применении пероральных антикоагулянтов требуется тщательный контроль МНО. У пациентов, получающих цисплатин и противосудорожные препараты, концентрация последних в сыворотке крови может снижаться до субтерапевтических значений. Цисплатин может снижать абсорбцию фенитоина и таким образом уменьшать эффективность противоэпилептической терапии. В период применения цисплатина начинать лечение фенитоином впервые противопоказано. Цисплатин может вызывать повышение концентрации мочевой кислоты в крови. Поэтому у пациентов, которые одновременно принимают лекарственные средства для лечения подагры, такие как аллопуринол, колхицин, пробенецид или сульфинпиразон, может возникнуть необходимость коррекции дозы этих препаратов, чтобы контролировать гиперурикемию и приступы подагры. При взаимодействии цисплатина с алюминием образуется осадок.
В случае введения паклитаксела после цисплатина клиренс паклитаксела может снижаться до 33% и нейротоксичность усиливаться.
В клинических исследованиях показано, что у пациентов с поздней стадией рака или метастазами доцетаксел в комбинации с цисплатином вызывает более выраженные проявления нейротоксического действия (дозозависимый эффект), чем эти препараты при применении по отдельности в идентичных дозах. Одновременное применение цисплатина и других препаратов, угнетающих функцию красного костного мозга, или лучевой терапии усиливает миелосупрессивный эффект.
Взаимодействие цисплатина и циклоспорина усиливает иммуносупрессивный эффект и может вести к развитию лимфопролиферативных заболеваний.
Цисплатин в комбинации с блеомицином и винбластином может способствовать развитию синдрома Рейно.
При комбинированной терапии цисплатином, блеомицином и этопозидом в нескольких случаях было зафиксировано снижение концентрации лития в крови. Поэтому в процессе лечения рекомендуется контролировать концентрацию лития. Хелатирующие вещества, в частности пеницилламин, могут снижать эффективность лечения цисплатином.
Одновременное применение антигистаминных препаратов, буклизина, циклизина, локсапина, меклозина, фенотиазинов, тиоксантенов или триметобензамидов может маскировать симптомы ототоксичности (такие как головокружение, звон (шум) в ушах). Живая аттенуированная вакцина желтой лихорадки строго противопоказана для введения в связи с возможным риском развития летальных системных реакций на вакцину. При необходимости следует использовать инактивированную вакцину. Живые вирусные вакцины рекомендуется использовать не ранее, чем через 3 месяца после окончания лечения.
Передозировка
Симптомы:
Основными ожидаемыми осложнениями передозировки являются нарушения функции почек, печени, нарушения зрения (включая отслойку сетчатки) и слуха (глухота), выраженная миелосупрессия, неукротимая рвота и/или тяжелый неврит. При передозировке возможен летальный исход.
Лечение:
Антидот к цисплатину неизвестен. Лечение симптоматическое. Частичный эффект может быть достигнут с помощью гемодиализа, проведенного в течение первых трех часов после передозировки.
Особые указания
Применение препарата Цисплатин-ЛЭНС® должно осуществляться под контролем квалифицированного врача, имеющего опыт работы с противоопухолевыми химиотерапевтическими препаратами.
Доза и схема приема препарата подбирается индивидуально. Данный цитостатический препарат имеет более выраженную токсичность по сравнению с обычной антинеопластической химиотерапией. Доказано, что применение цисплатина оказывает кумулятивный ототоксический, нефротоксический и нейротоксический эффекты.
При работе с препаратом Цисплатин-ЛЭНС® необходимо соблюдать осторожность. Разводить препарат следует в асептических условиях в специально отведенном помещении. Этим должен заниматься подготовленный персонал. Необходимо принимать все меры для предотвращения попадания раствора препарата Цисплатин‑ЛЭНС® на кожу и слизистые оболочки, в частности пользоваться защитной одеждой (халат, шапочка, маска, очки и одноразовые перчатки). При попадании препарата на кожу или слизистые оболочки необходимо тщательно промыть мылом и водой либо (глаза) большим количеством воды. Цисплатин следует вводить внутривенно. При экстравазации необходимо тщательно следить за местом введения. Специфического лечения при попадании препарата в окружающие ткани в настоящее время не существует.
Цисплатин химически взаимодействует с алюминием, образуя черные преципитаты платины, поэтому все приборы, в составе которых есть алюминий, а также катетеры, шприцы не рекомендуются к применению у данных пациентов.
Мужчины и женщины детородного возраста должны использовать надежные методы контрацепции во время и в течение 6 месяцев после окончания терапии цисплатином. Поскольку в процессе лечения возможно развитие необратимого бесплодия, мужчинам следует рассмотреть возможность крио-сохранения спермы в банке перед началом лечения.
Сообщалось о случаях развития тяжелой нейропатии. Нейропатия может быть необратимой и манифестировать в виде парестезии, арефлексии, нарушений проприоцепции и ощущений вибрации. Также сообщалось о потере двигательной функции, препаратом Цисплатин‑ЛЭНС® периодически должны осматриваться неврологом. При явных симптомах токсического действия на центральную нервную систему терапию препаратом Цисплатин-ЛЭНС® следует прекратить.
Ототоксичность наблюдалась у 31% пациентов после применения единичной дозы цисплатина 50 мг/м2 и проявлялась в виде шума в ушах и/или потере слуха, особенно в диапазоне высоких частот (от 4000 до 8000 Гц). Возможно периодическое снижение способности восприятия разговорной речи. Ототоксичность может быть более выражена у детей. Потеря слуха может быть односторонней или двусторонней и становится более частой и выраженной с введением новых доз; однако о глухоте после введения начальной дозы сообщалось редко. Проявления ототоксичности могут быть усилены предшествующим единовременным краниальным облучением и могут быть связаны спиновой плазменной концентрацией цисплатина. Неизвестно, является ли ототоксичность, вызванная цисплатином, обратимой. Перед началом терапии и введением каждой дозы цисплатина следует проводить аудиометрию. При клинически значимых нарушениях слуха может потребоваться коррекция дозы или отмена терапии. Также сообщалось о развитии вестибулярной токсичности.
Как и с другими препаратами платины, при применении препарата Цисплатин‑ЛЭНС® возможно развитие реакций гиперчувствительности, главным образом во время введения препарата, требующих прекращения введения и назначения соответствующего симптоматического лечения. Также сообщалось о перекрестных реакциях, иногда с летальным исходом, со всеми компонентами, содержащими платину.
До начала, в процессе и после лечения препаратом Цисплатин-ЛЭНС® необходим еженедельный контроль функции гемопоэза (количественное содержание эритроцитов, лейкоцитов и тромбоцитов), функции почек и печени, а также концентрации электролитов в сыворотке крови (кальция, натрия, калия, магния).
Влияние на способность управлять транспортными средствами, механизмами
Учитывая, что при применении цисплатина у пациентов могут возникнуть головокружение, нарушения зрения и цветовосприятия, в период лечения необходимо воздерживаться от управления транспортными средствами, механизмами и от занятий потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.
Форма выпуска
Концентрат для приготовления раствора для инфузий, 0,5 мг/мл (10 мг/20 мл, 25 мг/50 мл, 50 мг/100 мл).
По 20 мл, 50 мл или 100 мл во флаконы светозащитного стекла, герметично укупоренные пробками резиновыми хлорбутиловыми, с обкаткой колпачками алюминиевыми или алюмо-пластиковыми.
По 1 флакону вместе с инструкцией по применению в пачку из картона.
По 10 или 25 флаконов по 20 мл или 50 мл или по 4 или 6 флаконов по 100 мл с равным количеством инструкций по применению в коробку из картона (для стационаров).
Условия отпуска из аптек
Отпускают по рецепту.
Условия хранения
В защищенном от света месте при температуре не выше 25 °С. Не замораживать.
Хранить в недоступном для детей месте.
Срок годности
1 год (для формы выпуска по 20 мл).
1 год 6 месяцев (для формы выпуска по 50 мл и 100 мл).
Не применять по истечении срока годности, указанного на упаковке.