Энциклопедия РЛС
 / 
Ингибиторы АПФ
 /  Хартил®

Хартил® (Hartil®)

0.019 ‰
ЭГИС ЗАО Фармацевтический завод

Выбор описания

Лек. форма Дозировка
5 мг 10 мг
5 мг 10 мг
Описание утверждено компанией-производителем
Описание препарата Хартил® (таблетки, 10 мг) основано на официальной инструкции, утверждено компанией-производителем в 2023 году
Дата согласования: 23.10.2023
Особые отметки:
Отпускается по рецепту Жизненно необходимый и важнейший лекарственный препарат

Содержание

Действующее вещество

ATX

Фармакологическая группа

Нозологическая классификация (МКБ-10)

Список кодов МКБ-10

Состав

Таблетки1 табл.
действующее вещество: 
рамиприл5,00/10,00 мг
вспомогательные вещества: натрия гидрокарбонат — 5/10 мг; лактозы моногидрат — 94/193,2 мг; крахмал прежелатинизированный 1500 — 19,5/39 мг; натрия кроскармеллоза — 2,6/5,2 мг; натрия стеарил фумарат — 1,3/2,6 мг; пигментная смесь PB-24877 розовая (лактозы моногидрат — 2,47 мг, железа оксид красный — 0,09 мг, железа оксид желтый — 0,04 мг) — 2,6/- мг соответственно 

Описание лекарственной формы

Таблетки, 5 мг: светло-розовые или оранжево-розовые, возможно, с мраморной поверхностью плоские овальные таблетки с фаской, риской и гравировкой «R3» на одной стороне таблетки и рисками на боковых поверхностях.

Таблетки, 10 мг: белые или почти белые плоские овальные таблетки с фаской, риской и гравировкой «R4» на одной стороне таблетки и рисками на боковых поверхностях.

Фармакологическое действие

Фармакологическое действие - гипотензивное, кардиопротективное.

Фармакодинамика

Образующийся под влиянием печеночных ферментов активный метаболит рамиприла — рамиприлат — является длительно действующим ингибитором АПФ (кининаза II, дипептидилкарбоксидипептидаза I). АПФ в плазме крови и тканях катализирует превращение ангиотензина I в ангиотензин II, который обладает сосудосуживающим действием, и распад брадикинина, который обладает сосудорасширяющим действием. Поэтому при приеме рамиприла внутрь уменьшается образование ангиотензина II и происходит накопление брадикинина, что приводит к расширению сосудов и снижению АД. Вызываемое рамиприлом повышение активности калликреинкининовой системы в крови и тканях с активацией простагландиновой системы и увеличением синтеза ПГ, стимулирующих образование оксида азота (NO) в эндотелиоцитах, обусловливает его кардиопротективное и эндотелиопротективное действие. Ангиотензин II стимулирует выработку альдостерона, поэтому прием рамиприла приводит к снижению секреции альдостерона и повышению содержания ионов калия в сыворотке крови.

При снижении концентрации ангиотензина II в крови устраняется его ингибирующее влияние на секрецию ренина по типу отрицательной обратной связи, что приводит к повышению активности ренина плазмы крови.

Предполагается, что развитие некоторых нежелательных явлений (в частности сухого кашля) связано с повышением активности брадикинина.

У пациентов с артериальной гипертензией прием рамиприла приводит к снижению АД в положении лежа и стоя без компенсаторного увеличения ЧСС. Рамиприл значительно снижает ОПСС, практически не вызывая изменений почечного кровотока и СКФ. Антигипертензивное действие начинает развиваться через 1–2 ч после приема внутрь разовой дозы препарата, достигая наибольшего значения через 3–6 ч, и сохраняется в течение 24 ч. При курсовом приеме рамиприла антигипертензивный эффект может постепенно увеличиваться, стабилизируясь обычно к 3–4-й нед регулярного приема и затем сохраняясь в течение длительного времени. Внезапное прекращение приема препарата не приводит к быстрому и значительному повышению АД (отсутствие синдрома отмены).

У пациентов с артериальной гипертензией рамиприл замедляет развитие и прогрессирование гипертрофии миокарда и сосудистой стенки.

У пациентов с ХСН рамиприл снижает ОПСС (уменьшает постнагрузку на сердце), увеличивает емкость венозного русла и снижает давление наполнения левого желудочка, что, соответственно, приводит к уменьшению преднагрузки на сердце. У этих пациентов при приеме рамиприла наблюдается увеличение сердечного выброса, фракции выброса и улучшение переносимости физической нагрузки.

При диабетической и недиабетической нефропатии прием рамиприла замедляет скорость прогрессирования почечной недостаточности и время наступления терминальной стадии почечной недостаточности и благодаря этому уменьшает потребность в проведении гемодиализа или трансплантации почки. При начальных стадиях диабетической или недиабетической нефропатии рамиприл уменьшает частоту возникновения альбуминурии.

У пациентов с высоким риском развития сердечно-сосудистых заболеваний вследствие сосудистых поражений (диагностированная ИБС, облитерирующие заболевания периферических артерий в анамнезе, инсульт в анамнезе) или сахарного диабета с не менее чем одним дополнительным фактором риска (микроальбуминурия, артериальная гипертензия, увеличение концентрации общего Хс, снижение концентрации Хс-ЛПВП, курение) присоединение рамиприла к стандартной терапии значительно снижает частоту развития инфаркта миокарда (ИМ), инсульта и смертности от сердечно-сосудистых причин. Кроме этого, рамиприл снижает показатели общей смертности, а также потребность в проведении процедур реваскуляризации и замедляет возникновение или прогрессирование ХСН.

У пациентов с сердечной недостаточностью (СН) и клиническими проявлениями развившегося в первые дни острого ИМ (2–9-е сутки) применение рамиприла, начатое с 3-го по 10-й день острого ИМ, снижало смертность (на 27%), риск внезапной смерти (на 30%), риск прогрессирования СН до тяжелой (III–IV функциональный класс по классификации NYHА)/резистентной к терапии (на 23%), вероятность последующей госпитализации из-за развития СН (на 26%).

В общей популяции пациентов, а также у пациентов с сахарным диабетом, как с артериальной гипертензией, так и с нормальными показателями АД, рамиприл значительно снижает риск развития нефропатии и возникновения микроальбуминурии.

Фармакокинетика

Всасывание. После приема внутрь рамиприл быстро всасывается из ЖКТ (50–60%). Прием пищи замедляет его абсорбцию, но не влияет на полноту всасывания. Рамиприл подвергается интенсивному пресистемному метаболизму/активации (главным образом в печени, путем гидролиза), в результате чего образуется его единственный активный метаболит — рамиприлат, активность которого в отношении ингибирования АПФ примерно в 6 раз превышает активность рамиприла. Кроме этого, в результате метаболизма рамиприла образуется не обладающий фармакологической активностью дикетопиперазин, который затем подвергается конъюгации с глюкуроновой кислотой, рамиприлат также глюкуронируется и метаболизируется до дикетопиперазиновой кислоты. Биодоступность рамиприла после приема внутрь колеблется от 15 (для дозы 2,5 мг) до 28% (для дозы 5 мг). Биодоступность активного метаболита — рамиприлата — после приема внутрь 2,5 и 5 мг рамиприла составляет приблизительно 45% (по сравнению с его биодоступностью после в/в введения в тех же дозах).

После приема рамиприла внутрь Cmax рамиприла и рамиприлата в плазме крови достигаются через 1 и 2–4 ч соответственно. Снижение плазменной концентрации рамиприлата происходит в несколько этапов: фаза распределения и выведения с T1/2 рамиприлата, составляющим приблизительно 3 ч, затем промежуточная фаза с Т1/2 рамиприлата, составляющим приблизительно 15 ч, и конечная фаза с очень низкой концентрацией рамиприлата в плазме крови и Т1/2 рамиприлата, составляющим приблизительно 4–5 дней. Эта конечная фаза обусловлена медленным высвобождением рамиприлата из прочной связи с рецепторами АПФ. Несмотря на продолжительную конечную фазу при однократном в течение суток приеме рамиприла внутрь в дозе 2,5 мг и более, Css рамиприлата в плазме крови достигается приблизительно через 4 дня лечения. При курсовом применении препарата эффективный Т1/2 в зависимости от дозы составляет 13–17 ч.

Связь с белками плазмы крови для рамиприла приблизительно составляет 73%, а для рамиприлата — 56%.

После в/в введения Vd рамиприла и рамиприлата составляет приблизительно 90 и 500 л соответственно. После приема внутрь меченного радиоактивным изотопом рамиприла (10 мг) 39% радиоактивности выводится через кишечник и около 60% — почками. После в/в введения рамиприла 50–60% дозы обнаруживается в моче в виде рамиприла и его метаболитов. После в/в введения рамиприлата около 70% дозы обнаруживается в моче в виде рамиприлата и его метаболитов, т.е. при в/в введении рамиприла и рамиприлата значительная часть дозы выводится через кишечник с желчью, минуя почки (50 и 30% соответственно). После приема внутрь 5 мг рамиприла у пациентов с дренированием желчных протоков практически одинаковые количества рамиприла и его метаболитов выделяются почками и через кишечник в течение первых 24 ч.

Приблизительно 80–90% метаболитов в моче и желчи были идентифицированы как рамиприлат и метаболиты рамиприлата. Рамиприла глюкуронид и рамиприла дикетопиперазин составляют приблизительно 10–20% от общего количества, а содержание в моче неметаболизированного рамиприла — приблизительно 2%.

В исследованиях на животных было показано, что рамиприл выделяется в материнское молоко.

При нарушениях функции почек с Cl креатинина менее 60 мл/мин выведение рамиприлата и его метаболитов почками замедляется. Это приводит к повышению плазменной концентрации рамиприлата, которая снижается медленнее, чем у пациентов с нормальной функцией почек.

При приеме рамиприла в высоких дозах (10 мг) нарушение функции печени приводит к замедлению пресистемного метаболизма рамиприла до активного рамиприлата и более медленному выведению рамиприлата.

У здоровых добровольцев и пациентов с артериальной гипертензией после двух недель лечения рамиприлом в суточной дозе 5 мг не наблюдается клинически значимого накопления рамиприла и рамиприлата. У пациентов с ХСН после двух недель лечения рамиприлом в суточной дозе 5 мг отмечается 1,5–1,8-кратное увеличение плазменных концентраций рамиприлата и AUC.

У здоровых добровольцев пожилого возраста (65–76 лет) фармакокинетика рамиприла и рамиприлата существенно не отличается от таковой у молодых здоровых добровольцев.

Показания

  • артериальная гипертензия (в монотерапии или в сочетании с другими гипотензивными препаратами, например, диуретиками и БМКК);
  • хроническая сердечная недостаточность (в составе комбинированной терапии, в частности в комбинации с диуретиками);
  • диабетическая или недиабетическая нефропатия, доклинические и клинически выраженные стадии, в т.ч. с выраженной протеинурией, в особенности при сочетании с артериальной гипертензией;
  • снижение риска развития инфаркта миокарда, инсульта или сердечно-сосудистой смертности у пациентов с высоким сердечно-сосудистым риском:

- с подтвержденной ишемической болезнью сердца, инфарктом миокарда в анамнезе или без него, включая пациентов, перенесших чрескожную транслюминальную коронарную ангиопластику, аортокоронарное шунтирование;

- с инсультом в анамнезе;

- с окклюзионными поражениями периферических артерий в анамнезе;

- с сахарным диабетом с не менее чем одним дополнительным фактором риска (микроальбуминурия, артериальная гипертензия, повышение плазменных концентраций общего Хс, снижение плазменных концентраций Хс-ЛПВП, курение);

  • сердечная недостаточность с клиническими проявлениями, развившаяся в течение первых нескольких дней (со 2-х по 9-е сутки) после острого инфаркта миокарда.

Противопоказания

  • повышенная чувствительность к рамиприлу, другим ингибиторам АПФ, другим компонентам препарата;
  • ангионевротический отек в анамнезе (наследственный или идиопатический, а также связанный с предшествующей терапией ингибиторами АПФ);
  • гемодинамически значимый стеноз почечных артерий (двусторонний или односторонний в случае единственной почки);
  • артериальная гипотензия (сАД <90 мм рт.ст.) или состояния с нестабильными показателями гемодинамики;
  • одновременное применение препаратов, содержащих алискирен, у пациентов с сахарным диабетом и/или умеренной или тяжелой почечной недостаточностью (СКФ менее 60 мл/мин/1,73 м2);
  • одновременное применение с АРА II у пациентов с диабетической нефропатией;
  • одновременное применение с комбинированной терапией сакубитрил/валсартан в связи с высоким риском развития ангионевротического отека (см. «Взаимодействие», «Особые указания»);
  • гемодинамически значимый стеноз аортального или митрального клапана или гипертрофическая обструктивная кардиомиопатия (ГОКМП);
  • первичный гиперальдостеронизм;
  • почечная недостаточность тяжелой степени (СКФ менее 20 мл/мин/1,73 м2) (опыт клинического применения недостаточен).
  • гемодиализ (опыт клинического применения недостаточен);
  • нефропатия, лечение которой проводится ГКС, НПВП, иммуномодуляторами и/или другими цитотоксическими препаратами (опыт клинического применения недостаточен, см. «Взаимодействие»);
  • хроническая сердечная недостаточность в стадии декомпенсации (опыт клинического применения недостаточен);
  • гемодиализ или гемофильтрация с применением некоторых мембран с отрицательно заряженной поверхностью, таких как высокопроточные мембраны из полиакрилнитрила (опасность развития тяжелых анафилактоидных реакций) (см. «Взаимодействие», «Особые указания»);
  • аферез ЛПНП с использованием декстрана сульфата (опасность развития тяжелых анафилактоидных реакций) (см. «Особые указания»);
  • гипосенсибилизирующая терапия при реакциях повышенной чувствительности к ядам насекомых, таких как пчелы, осы (см. «Особые указания»);
  • пациенты с редкой наследственной непереносимостью галактозы, наследственным дефицитом лактазы или синдромом мальабсорбции глюкозы-галактозы;
  • беременность;
  • период грудного вскармливания;
  • возраст до 18 лет (опыт клинического применения недостаточен);

Дополнительные противопоказания при применении препарата в острой стадии инфаркта миокарда:

  • тяжелая сердечная недостаточность (ФК IV по классификации NYHA);
  • нестабильная стенокардия;
  • угрожающие жизни желудочковые нарушения ритма сердца;
  • легочное сердце.

С осторожностью: одновременное применение препарата рамиприла с препаратами, содержащими алискирен, или АРА II (при двойной блокаде РААС имеется повышенный риск резкого снижения АД, развития гиперкалиемии и ухудшения функции почек по сравнению с монотерапией) (см. «Особые указания»); cостояния, при которых чрезмерное снижение АД является особенно опасным (при атеросклеротических поражениях коронарных и мозговых артерий); состояния, сопровождающиеся повышением активности РААС, при которых при ингибировании АПФ имеется риск резкого снижения АД с ухудшением функции почек (выраженная артериальная гипертензия, особенно злокачественная артериальная гипертензия, хроническая сердечная недостаточность, особенно тяжелая или по поводу которой принимаются другие лекарственные препараты с антигипертензивным действием, гемодинамически значимый односторонний стеноз почечной артерии (при наличии обеих почек) (у таких пациентов даже незначительное увеличение концентрации креатинина в сыворотке крови может быть проявлением одностороннего ухудшения функции почек), предшествующий прием диуретиков, нарушения водно-электролитного баланса в результате недостаточного потребления жидкости и поваренной соли, диареи, рвоты, обильного потоотделения; нарушения функции печени (недостаточность опыта применения, возможно как усиление, так и ослабление эффектов рамиприла, при наличии у пациентов цирроза печени с асцитом и отеками возможна значительная активация РААС); нарушения функции почек (СКФ более 20 мл/мин/1,73 м2) из-за риска развития гиперкалиемии и лейкопении; состояние после трансплантации почки; системные заболевания соединительной ткани, в т.ч. системная красная волчанка, склеродермия, сопутствующая терапия препаратами, способными вызывать изменения в картине периферической крови (возможно угнетение костномозгового кроветворения, развитие нейтропении или агранулоцитоза) (см. «Взаимодействие»); сахарный диабет (риск развития гиперкалиемии); пожилой возраст (риск усиления антигипертензивного действия); гиперкалиемия; применение во время больших хирургических вмешательств или при проведении общей анестезии (см. «Особые указания»); применение у пациентов негроидной расы (см. «Особые указания»).

Применение при беременности и кормлении грудью

Беременность. Противопоказано применение препарата Хартил® во время беременности (см. «Противопоказания»).

Рамиприл противопоказан при беременности, т.к. может оказывать неблагоприятное воздействие на плод (нарушение развития почек плода, нарушение функции почек, олигогидрамнион, контрактура конечностей, деформация костей черепа, гипоплазия легких) и новорожденного (почечная недостаточность, олигурия, снижение АД, гиперкалиемия).

Поэтому перед началом приема препарата у женщин детородного возраста следует исключить беременность.

Если женщина планирует беременность, то лечение ингибиторами АПФ должно быть прекращено.

В случае подтверждения факта беременности во время лечения препаратом рамиприла следует как можно скорее прекратить его прием и перевести пациентку на прием других препаратов, при применении которых риск для ребенка будет наименьшим.

Если воздействие ингибиторов АПФ имело место во II триместре беременности или на более поздних сроках, рекомендуется УЗИ плода для контроля функции почек и состояния костей черепа. Новорожденных, чьи матери во время беременности принимали ингибиторы АПФ, необходимо тщательно наблюдать из-за риска развития артериальной гипотензии, олигурии и гиперкалиемии.

Период грудного вскармливания. Если лечение препаратом рамиприла необходимо в период кормления грудью, то грудное вскармливание должно быть прекращено.

Способ применения и дозы

Внутрь, независимо от времени приема пищи (т.е. таблетки могут приниматься как до, так и во время или после еды), запивать достаточным количеством (1/2 стакана) воды. Нельзя разжевывать или перед приемом измельчать таблетки. Доза подбирается в зависимости от терапевтического эффекта и переносимости препарата пациентом.

Лечение обычно является длительным, а его продолжительность в каждом конкретном случае определяется врачом.

Если не назначается иначе, то при нормальной функции почек и печени рекомендуются представленные ниже режимы дозирования.

Артериальная гипертензия

Обычно начальная доза составляет 2,5 мг 1 раз в сутки утром (в этом случае можно применять 1/2 табл. 5 мг с риской). Если при приеме препарата в этой дозе в течение 3 нед и более не удается нормализовать АД, то доза может быть увеличена до 5 мг рамиприла в сутки. При недостаточной эффективности дозы 5 мг через 2–3 нед она может быть еще удвоена до максимально рекомендуемой суточной дозы — 10 мг/сут. В качестве альтернативы к увеличению дозы до 10 мг/сут при недостаточной антигипертензивной эффективности суточной дозы 5 мг возможно добавление к лечению других гипотензивных средств, в частности диуретиков или БМКК.

ХСН

Рекомендованная начальная доза — 1,25 мг 1 раз в сутки. В связи с тем, что препарат Хартил® не подходит для начальной дозы 1,25 мг, необходимо применять другой препарат, содержащий 1,25 мг рамиприла. В зависимости от реакции пациента на проводимую терапию, доза может увеличиваться. Рекомендуется удваивать дозу с интервалом 1–2 нед. Если требуется прием суточной дозы 2,5 мг и выше, она может даваться как однократно в сутки, так и делиться на 2 приема. Максимальная рекомендованная суточная доза составляет 10 мг.

Диабетическая или недиабетическая нефропатия

Рекомендованная начальная доза — 1,25 мг 1 раз в сутки. В связи с тем, что препарат Хартил® не подходит для начальной дозы 1,25 мг, необходимо применять другой препарат, содержащий 1,25 мг рамиприла. Доза может увеличиваться до 5 мг 1 раз в сутки. При данных состояниях дозы выше 5 мг 1 раз в сутки в контролируемых клинических исследованиях изучены недостаточно.

Снижение риска развития ИМ, инсульта или сердечно-сосудистой смертности у пациентов с высоким сердечно-сосудистым риском

Рекомендованная начальная доза — 2,5 мг 1 раз в сутки (в этом случае можно применять 1/2 табл. 5 мг с риской). В зависимости от переносимости препарата пациентом, дозу можно постепенно увеличивать. Рекомендуется удвоить дозу через 1 нед лечения, а в течение следующих 3 нед увеличить ее до обычной поддерживающей дозы 10 мг 1 раз в сутки.

Дозы, превышающие 10 мг, в контролируемых клинических исследованиях изучены недостаточно.

Применение препарата у пациентов с Cl креатинина менее 0,6 мл/с изучено недостаточно.

Сердечная недостаточность с клиническими проявлениями, развившаяся в течение первых нескольких дней (со 2-х по 9-е сутки) после острого ИМ

Начальная доза

Лечение может быть начато не ранее чем через 48 ч от момента ИМ (предпочтительно со 2-х но 9-е сутки заболевания) у клинически и гемодинамически стабильных пациентов с клиническими проявлениями сердечной недостаточности.

Рекомендованная начальная доза составляет 5 мг/сут, разделенная на две разовые дозы по 2,5 мг, которые принимаются одна утром, а вторая — вечером (препарат рамиприла 2,5 мг или таблетки Хартил® 5 мг с риской). После приема первой дозы пациент должен находиться под врачебным наблюдением не менее 2 ч или же не менее 1 ч после стабилизации АД. При непереносимости первой дозы рамиприла (чрезмерное снижение АД), рекомендуется применение рамиприла в дозе 1,25 мг 2 раза в сутки в течение двух дней с последующим увеличением дозы до 2,5 мг 2 раза в сутки. В связи с тем, что препарат Хартил® не подходит для начальной дозы 1,25 мг, необходимо применять другой препарат, содержащий 1,25 мг рамиприла.

Если не удается увеличить дозу рамиприла до 2,5 мг 2 раза в сутки, то применение препарата необходимо прекратить.

Титрование и поддерживающая доза

В дальнейшем, в зависимости от реакции пациента, дозу рамиприла рекомендуется увеличивать вдвое с интервалом в 1–3 дня до целевой поддерживающей дозы 5 мг 2 раза в сутки. Максимальная рекомендуемая суточная доза рамиприла составляет 10 мг (предпочтительным является разделение суточной дозы на 2 приема). В настоящее время опыт лечения пациентов с выраженной ХСН (III–IV ФК по классификации NYHA), возникшей непосредственно после острого ИМ, является недостаточным.

Если у таких пациентов принимается решение о проведении лечения препаратом рамиприла, рекомендуется, чтобы лечение начиналось с наименьшей возможной дозы — 1,25 мг рамиприла 1 раз в сутки c соблюдением особой осторожности при каждом увеличении дозы. В связи с тем, что препарат Хартил® не подходит для дозы 1,25 мг, необходимо применять другой препарат, содержащий 1,25 мг рамиприла.

Особые группы пациентов

Пациенты с нарушениями функции почек. При СКФ от 50 до 20 мл/мин/1,73 м2 начальная суточная доза обычно составляет 1,25 мг (в связи с тем, что препарат Хартил® не подходит для дозы 1,25 мг, необходимо применять другой препарат, содержащий 1,25 мг рамиприла). Максимальная допустимая суточная доза — 5 мг.

Пациенты с не полностью скорректированной потерей жидкости и электролитов, пациенты с тяжелой артериальной гипертензией, а также пациенты, для которых чрезмерное снижение АД представляет определенный риск (например, при тяжелом атеросклеротическом поражении коронарных и мозговых артерий). Начальная доза снижается до 1,25 мг/сут (в связи с тем, что, препарат Хартил® не подходит для дозы 1,25 мг, необходимо применять другой препарат, содержащий 1,25 мг рамиприла).

Пациенты с предшествующей терапией диуретиками. Необходимо при возможности отменить диуретики за 2–3 дня (в зависимости от продолжительности действия диуретиков) до начала лечения препаратом рамиприла или по крайней мере сократить дозу принимаемых диуретиков. Лечение таких пациентов следует начинать с самой низкой дозы, равной 1,25 мг рамиприла, принимаемой 1 раз в сутки утром (в связи с тем, что препарат Хартил® не подходит для дозы 1,25 мг, необходимо применять другой препарат, содержащий 1,25 мг рамиприла). После приема первой дозы и всякий раз после увеличения дозы рамиприла и (или) диуретиков (особенно петлевых) пациенты должны находиться под медицинским наблюдением не менее 8 ч во избежание неконтролируемой гипотензивной реакции.

Пациенты пожилого возраста (старше 65 лет). Начальная доза уменьшается до 1,25 мг/сут (в связи с тем, что препарат Хартил® не подходит для дозы 1,25 мг, необходимо применять другой препарат, содержащий 1,25 мг рамиприла).

Пациенты с нарушениями функции печени. Реакция АД на прием рамиприла может как усиливаться (за счет замедления выведения рамиприлата), так и ослабляться (за счет замедления превращения малоактивного рамиприла в активный рамиприлат). Поэтому в начале лечения требуется тщательное медицинское наблюдение.

Максимальная допустимая суточная доза — 2,5 мг (1/2 табл. 5 мг с риской).

Побочные действия

Указанные ниже нежелательные эффекты даются в соответствии со следующими градациями частоты их возникновения: очень часто (≥10%); часто (≥1 — <10%); нечасто (≥0,1 — <1%); редко (≥0,01 — <0,1%); очень редко (<0,01%, включая отдельные сообщения); частота неизвестна (по имеющимся данным установить частоту возникновения не представляется возможным).

Классификация по системе органов MedDRAЧастоНечастоРедкоОчень редкоЧастота неизвестна
Со стороны крови и лимфатической системы ЭозинофилияЛейкопения (в т.ч. нейтропения или агранулоцитоз), уменьшение количества эритроцитов в периферической крови, снижение концентрации Hb, тромбоцитопения Угнетение костномозгового кроветворения, панцитопения, гемолитическая анемия
Cо стороны иммунной системы    Анафилактические или анафилактоидные реакции (в т.ч. при ингибировании АПФ увеличивается тяжесть анафилактических или анафилактоидных реакций на яды насекомых), повышение титра антинуклеарных антител
Cо стороны эндокринной системы    Синдром неадекватной секреции АДГ
Со стороны обмена веществ и питанияУвеличение концентрации калия в кровиАнорексия, снижение аппетита  Уменьшение концентрации натрия в крови
Нарушения психики Подавленное настроение, тревожность, нервозность, двигательное беспокойство, нарушение сна, включая сонливостьСпутанность сознания Нарушение внимания
Со стороны нервной системыГоловная боль, головокружение (ощущение легкости в голове)Головокружение (вертиго), парестезия, потеря вкусовой чувствительности (агевзия), нарушение вкусовой чувствительности (дисгевзия)Тремор, нарушения равновесия Ишемия головного мозга, включая ишемический инсульт и преходящее нарушение мозгового кровообращения, нарушения психомоторных реакций (снижение реакции), ощущение жжения, нарушение восприятия запахов (паросмия)
Со стороны органа зрения Зрительные расстройства, включая расплывчатость изображенияКонъюнктивит  
Со стороны органа слуха и равновесия  Нарушения слуха, звон в ушах  
Со стороны сердца Ишемия миокарда, включая стенокардию или ИМ, тахикардия, аритмия, ощущение сердцебиения, периферические отеки   
Со стороны сосудовЧрезмерное снижение АД, нарушение ортостатической регуляции сосудистого тонуса (ортостатическая гипотензия), синкопальные состоянияПриливы крови к коже лицаВозникновение или усиление нарушений кровообращения на фоне стенозирующих сосудистых поражений, васкулит Синдром Рейно
Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостенияСухой кашель (усиливающийся по ночам и в положении лежа), бронхит, синусит, одышкаБронхоспазм, включая утяжеление течения бронхиальной астмы, заложенность носа   
Со стороны ЖКТВоспалительные реакции в желудке и кишечнике, расстройства пищеварения, ощущение дискомфорта в области живота, диспепсия, диарея, тошнота, рвотаПанкреатит с фатальным исходом (случаи панкреатита с летальным исходом при приеме ингибиторов АПФ наблюдались крайне редко), повышение активности ферментов поджелудочной железы в плазме крови, ангионевротический отек тонкого кишечника, боль в верхнем отделе живота, в т.ч. связанная с гастритом, запор, сухость слизистой оболочки полости ртаГлоссит Афтозный стоматит (воспалительные реакции слизистой оболочки полости рта)
Со стороны печени и желчевыводящих путей Повышение активности печеночных ферментов и/или концентрации конъюгированного билирубина в плазме кровиХолестатическая желтуха, гепатоцеллюлярные поражения Острая печеночная недостаточность, холестатический или цитолитический гепатит (крайне редко с летальным исходом)
Со стороны кожи и подкожных тканейКожная сыпь, в частности макулопапулезнаяАнгионевротический отек, в т.ч. и с летальным исходом (отек гортани может вызвать обструкцию дыхательных путей, приводящую к летальному исходу), кожный зуд, гипергидроз (повышенное потоотделение)Эксфолиативный дерматит, крапивница, онихолизисРеакции фотосенсибилизацииТоксический эпидермальный некролиз, синдром Стивенса-Джонсона, мультиформная эритема, пемфигус, утяжеление течения псориаза, псориазоподобный дерматит, пемфигоидная или лихеноидная (лишаевидная) экзантема или энантема, алопеция
Со стороны скелетно-мышечной системы и соединительной тканиМышечные судороги, миалгияАртралгия   
Со стороны почек и мочевыводящих путей Нарушение функции почек, включая развитие острой почечной недостаточности, увеличение выделения количества мочи, усиление ранее существовавшей протеинурии, повышение концентрации мочевины и креатинина в крови   
Со стороны половых органов и молочной железы Эректильная дисфункция с преходящей импотенцией, снижение либидо  Гинекомастия
Общие расстройства и нарушения в месте введенияБоль в груди, чувство усталостиГипертермияАстения (слабость)  

Взаимодействие

Противопоказанные комбинации

С комбинированной терапией сакубитрил/валсартан. Совместное применение ингибиторов АПФ и комбинации АРА II и ингибитора нейтральной эндопептидазы (син.: НЭП, неприлизин) — сакубитрил/валсартан — противопоказано из-за риска развития ангионевротического отека. Лечение рамиприлом не следует начинать до тех пор, пока сакубитрил и валсартан не выведутся из организма. В случае перехода с терапии рамиприлом на комбинированную терапию сакубитрил/валсартан, не следует начинать терапию данной комбинацией препаратов до тех пор, пока рамиприл не выведется из организма.

Использование некоторых высокопоточных мембран с отрицательно заряженной поверхностью (например, полиакрилнитриловых мембран) при проведении гемодиализа или гемофильтрации; использование декстрина сульфата при аферезе липопротеинов низкой плотности. Риск развития тяжелых анафидактоидных реакций. Если пациенту необходимо проведение таких процедур, то следует использовать другие типы мембран (в случае проведения плазмафереза и гемофильтрации) или перевести пациента на прием гипотензивных препаратов других групп.

Одновременное применение рамиприла и препаратов, содержащих алискирен. Одновременное применение рамиприла и препаратов, содержащих алискирен, противопоказано у пациентов с сахарным диабетом и/или почечной недостаточностью средней и тяжелой степени (СКФ менее 60 мл/мин/1,73 м2) и не рекомендуется у других пациентов (см.«Противопоказания», С осторожностью, «Особые указания»).

Одновременное применение рамиприла с АРА II. Одновременное применение рамиприла с АРА II противопоказано у пациентов с диабетической нефропатией и не рекомендуется у других пациентов (см. «Противопоказания», С осторожностью, «Особые указания»).

Нерекомендуемые комбинации

С солями калия, калийсберегающими диуретиками (например, амилоридом, триамтереном, спиронолактоном, эплереноном (производное спиронолактона), другими ЛС, способными увеличивать концентрацию калия в сыворотке крови (включая АРА II, такролимус, циклоспорин; триметоприм, сульфометоксазол, входящие в состав ко-тримоксазола  — комбинированное антибактериальное средство, содержащее сульфаметоксазол и триметоприм). Повышенный риск гиперкалиемии (при одновременном применении требуется регулярный контроль концентрации калия в сыворотке крови).

Комбинации, которые следует применять с осторожностью

С антигипертензивными ЛС (например, диуретиками) и другими ЛС, обладающими гипотензивным действием (нитратами, трициклическими антидепрессантами, средствами для общей и местной анестезии, баклофеном, альфузозином, доксазозином, празозином, тамсулозином, теразозином). Потенцирование антигипертензивного эффекта; в отношении сочетания с диуретиками см. также «Способ применения и дозы», «Побочные действия», «Особые указания», при комбинации с диуретиками следует регулярно контролировать концентрацию натрия в сыворотке крови.

Со снотворными, опиоидными и другими обезболивающими лекарственными средствами. Возможно более выраженное снижение АД.

С вазопрессорными симпатомиметиками (эпинефрином (адреналином), изопротеренолом, добутамином, допамином). Уменьшение антигипертензивного действия рамиприла, требуется регулярный контроль АД.

С аллопуринолом, прокаинамидом, цитостатиками, иммунодепрессантами, кортикостероидами (ГКС и минералокортикостероидами) и другими ЛС, которые могут изменять картину периферической крови. Увеличивается риск развития нарушений со стороны крови (см. «Особые указания»).

С солями лития. Повышение сывороточной концентрации лития и усиление кардио- и нейротоксического действия лития. Поэтому следует контролировать содержание лития в сыворотке крови.

С гипогликемическими средствами (инсулинами, гипогликемическими средствами для приема внутрь (производными суяьфонилмочевины). В связи с уменьшением инсулинорезистентности под влиянием ингибиторов АПФ возможно усиление гипогликемического эффекта этих лекарственных средств, вплоть до развития гипогликемии. Рекомендуется особенно тщательный мониторинг концентрации глюкозы в крови в начале их совместного применения с ингибиторами АПФ.

С ингибиторами ДПП-IV (глиптинами), например ситаглиптином, саксаглиптином, вилдаглиптином, линаглиптином. Повышенный риск развития ангионевротического отека.

С ингибиторами мишени рапамицина в клетках млекопитающих mTOR (mammalian Target of Rapamicin), например, темсиролимусом, сиролимусом, эверолимусом. У пациентов, принимавших одновременно ингибиторы АПФ и ингибиторы mTOR, наблюдалось увеличение частоты развития ангионевротического отека.

С рацекадотрилом (ингибитором энкефалиназы, применяемым для лечения острой диареи). При одновременном применении ингибиторов АПФ и ингибиторов нейтральной эндопептидазы, таких как радекадотрил (средство для лечения диареи), сообщалось о повышенном риске развития ангионевротического отека.

С эстрамустином. Повышенный риск развития ангионевротического отека.

Комбинации, которые следует принимать во внимание

С НПВП (индометацин, ацетилсалициловая кислота). Возможно ослабление действия рамиприла, повышение риска нарушения функции почек и повышения концентрации калия в сыворотке крови.

С гепарином. Возможно повышение концентрации калия в сыворотке крови.

С натрия хлоридом. Ослабление антигипертензивного действия рамиприла и менее эффективное лечение симптомов ХСН.

С этанолом. Усиление симптомов вазодилатации. Препарат может усиливать воздействие этанола на организм.

С эстрогенами. Ослабление антигипертензивного действия рамиприла (задержка жидкости).

Десенсибилизирующая терапия при повышенной чувствительности к ядам насекомых. Ингибиторы АПФ, включая препараты рамиприла, увеличивают вероятность развития тяжелых анафилактических или анафилактоидных реакций на яды насекомых. Предполагается, что этот эффект может возникнуть и при применении других аллергенов.

С препаратами золота для парентерального введения (натрия ауротиомалат). При одновременном применении ингибиторов АПФ (включая рамиприл) с препаратами золота для парентерального введения (натрия ауротиомалат) сообщалось о развитии следующих реакций: приливы крови к коже лица, тошнота, рвота и гипотензия.

С тканевыми активаторами плазминогена. В обсервационных исследованиях выявлена повышенная частота развития ангионевротического отека у пациентов, принимавших ингибиторы АПФ, после применения алтеплазы для тромболитической терапии ишемического инсульта.

Передозировка

Симптомы: чрезмерная периферическая вазодилатация с развитием выраженного снижения АД, шока; брадикардия, нарушения водно-электролитного баланса, острая почечная недостаточность (ОПН), ступор.

Лечение: промывание желудка, введение адсорбентов, натрия сульфата (по возможности в течение первых 30 мин после приема).

В случае выраженного снижения АД к терапии по восполнению ОЦК и восстановлению электролитного баланса может быть добавлено введение альфа1-адренергических агонистов (норэпинефрин, допамин). В случае рефрактерной к медикаментозному лечению брадикардии может потребоваться установка временного электрокардиостимулятора. При передозировке необходимо мониторировать сывороточные концентрации креатинина и электролитов. Отсутствует опыт применения форсированного диуреза, изменения pH мочи, гемофильтрации или гемодиализа для ускоренного выведения рамиприла и рамиприлата из организма при передозировке препарата.

Особые указания

Перед началом лечения рамиприлом необходимо устранить гипонатриемию и гиповолемию. У пациентов, ранее принимавших диуретики, необходимо их отменить или по крайней мере снизить их дозу за 2–3 дня до начала приема препарата рамиприла (в этом случае следует тщательно контролировать состояние пациентов с ХСН в связи с возможностью развития у них декомпенсации при увеличении ОЦК).

После приема первой дозы препарата, а также при увеличении его дозы и/или дозы диуретиков (особенно петлевых) необходимо обеспечить тщательное медицинское наблюдение за пациентом в течение не менее 8 ч для своевременного принятия соответствующих мер в случае чрезмерного снижения АД.

Если препарат применяется впервые или в высокой дозе у пациентов с повышенной активностью РААС, то у них следует тщательно контролировать АД, особенно в начале лечения, т.к. у этих пациентов имеется повышенный риск чрезмерного снижения АД (см. С осторожностью). При злокачественной АГ и СН, в особенности в острой стадии ИМ, лечение рамиприлом следует начинать только в условиях стационара.

У пациентов с ХСН прием препарата может привести к развитию выраженного снижения АД, которое в ряде случаев сопровождается олигурией или азотемией и редко — развитием ОПН.

Следует соблюдать осторожность при лечении пожилых пациентов, т.к. они могут быть особенно чувствительны к ингибиторам АПФ, в начальной фазе лечения рекомендуется контролировать показатели функции почек (см. также «Способ применения и дозы»).

У пациентов, для которых снижение АД может представлять определенный риск (например, у пациентов с атеросклеротическим сужением коронарных или мозговых артерий), лечение должно начинаться под строгим медицинским наблюдением.

Следует соблюдать осторожность при физической нагрузке и/или жаркой погоде из-за риска повышенного потоотделения и дегидратации с развитием артериальной гипотензии вследствие уменьшения ОЦК и снижения концентрации натрия в крови.

Во время лечения препаратом рамиприла не рекомендуется употреблять алкоголь (этанол).

Преходящее чрезмерное снижение АД не является противопоказанием для продолжения лечения после стабилизации АД. В случае повторного развития выраженного снижения АД следует уменьшить дозу или отменить препарат.

Одновременное применение рамиприла с препаратами, содержащими алискирен, или АРА II, приводящее к двойной блокаде РААС, не рекомендуется в связи с риском чрезмерного снижения АД, развития гиперкалиемии и ухудшения функции почек по сравнению с монотерапией. Одновременное применение препарата рамиприла с препаратами, содержащими алискирен, у пациентов с сахарным диабетом и/или умеренной и тяжелой почечной недостаточностью с СКФ <60 мл/мин/1,73 м2 противопоказано (см. «Противопоказания», «Взаимодействие»).

Одновременное применение с АРА II у пациентов с диабетической нефропатией противопоказано (см. «Противопоказания», «Взаимодействие»).

Ангионевротический отек

У пациентов, получавших лечение ингибиторами АПФ, наблюдались случаи ангионевротического отека лица, конечностей, губ, языка, глотки или гортани. При возникновении отечности в области лица (губы, веки) или языка, либо нарушения глотания или дыхания пациент должен немедленно прекратить прием препарата. Ангионевротический отек, локализующийся в области языка, глотки или гортани (возможные симптомы — нарушение глотания или дыхания), может угрожать жизни и требует проведения неотложных мер по его купированию: п/к введение 0,3–0,5 мг или в/в капельное введение 0,1 мг эпинефрина (адреналина) (под контролем АД, ЧСС и ЭКГ) с последующим применением ГКС (в/в, в/м или внутрь); также рекомендуется в/в введение антигистаминных препаратов (антагонистов H1- и Н2-гистаминовых рецепторов), а в случае недостаточности инактиваторов фермента С1-эстеразы можно рассмотреть вопрос о необходимости введения в дополнение к эпинефрину (адреналину) ингибиторов фермента С1-эстеразы. Пациент должен быть госпитализирован, и наблюдение за ним должно проводиться до полного купирования симптомов, но не менее 24 ч.

У пациентов, получавших ингибиторы АПФ, наблюдались случаи интестинального ангионевротического отека, который проявлялся болями в животе с тошнотой и рвотой или без них; в некоторых случаях одновременно наблюдался и ангионевротический отек лица. При появлении у пациента на фоне лечения ингибиторами АПФ вышеописанных симптомов следует при проведении дифференциального диагноза рассматривать и возможность развития у них интестинального ангионевротического отека.

При одновременном применении с другими препаратами, которые могут вызывать развитие ангионевротического отека, повышается риск возникновения ангионевротического отека (см. Противопоказание», «Взаимодействие»). Лечение, направленное на десенсибилизацию к яду насекомых (таких как пчелы, осы), и одновременный прием ингибиторов АПФ могут инициировать анафилактические и анафилактоидные реакции (например, снижение АД, одышка, рвота, аллергические кожные реакции), которые могут иногда быть опасными для жизни. На фоне лечения ингибиторами АПФ реакции повышенной чувствительности на яд насекомых (таких как пчелы, осы) развиваются быстрее и протекают тяжелее. Если необходимо проведение десенсибилизации к яду насекомых, то ингибитор АПФ должен быть временно заменен соответствующим лекарственным препаратом другой группы.

При применении ингибиторов АПФ были описаны опасные для жизни, быстро развивающиеся анафилактоидные реакции, иногда вплоть до развития шока во время проведения гемодиализа или плазмофильтрации с использованием определенных высокопроточных мембран (например, полиакрилнитриловые мембраны) (см. также инструкции производителей мембран). Необходимо избегать совместного применения препаратов рамиприла и использования такого типа мембран, например, для срочного гемодиализа или гемофильтрации. В данном случае предпочтительно использование других типов мембран или исключение приема ингибиторов АПФ. Сходные реакции наблюдались при аферезе ЛПНП с применением декстрана сульфата. Поэтому данный метод не следует применять у пациентов, получающих ингибиторы АПФ.

Нарушения функции печени

У пациентов с нарушениями функции печени реакция на лечение рамиприлом может быть или усиленной, или ослабленной. Кроме этого, у пациентов с тяжелым циррозом печени с отеками и/или асцитом возможна значительная активация РААС, поэтому при лечении этих пациентов следует соблюдать особую осторожность (см. также «Способ применения и дозы»).

Хирургическое вмешательство

Перед хирургическим вмешательством (включая стоматологическое) необходимо предупредить хирурга/анестезиолога о приеме ингибиторов АПФ.

Кашель

При применении рамиприла может возникнуть сухой, непродуктивный, длительный кашель, который исчезает после прекращения применения ингибиторов АПФ, что необходимо учитывать при дифференциальном диагнозе кашля на фоне применения ингибитора АПФ.

Этнические особенности

Рамиприл, как и другие ингибиторы АПФ, оказывает менее выраженное антигипертензивиое действие у пациентов негроидной расы по сравнению с представителями других рас. Рамиприл следует с осторожностью назначать пациентам негроидной расы из-за более высокого риска развития ангионевротического отека.

Пациенты после трансплантации почек

Опыт применения рамиприда у пациентов, недавно перенесших трансплантацию почки, недостаточен.

Рекомендуется вести тщательное наблюдение за состоянием новорожденных, которые подвергались внутриутробному воздействию ингибиторов АПФ, для выявления артериальной гипотензии, олигурии и гиперкалиемии. При олигурии необходимо поддержание АД и почечной перфузии путем введения соответствующих жидкостей и сосудосуживающих средств. У таких новорожденных имеется риск развития олигурии и неврологических расстройств, возможно, из-за снижения почечного и мозгового кровотока вследствие снижения АД, вызываемого ингибиторами АПФ.

Контроль лабораторных показателей до и во время лечения рамиприлом до 1 раза в месяц в первые 3–6 мес лечения

Контроль функции почек (определение сывороточной концентрации креатинина). При лечении ингибиторами АПФ в первые недели лечения и в последующем рекомендуется проводить контроль функции почек. Особенно тщательный контроль требуется пациентам с острой и хронической СН, нарушением функции почек, после трансплантации почки, пациентам с реноваскулярными заболеваниями, включая гемодинамически значимый односторонний стеноз почечной артерии при наличии двух почек (у таких пациентов даже незначительное повышение сывороточной концентрации креатинина может быть показателем снижения функции почек).

Контроль содержания электролитов. Рекомендуется регулярный контроль концентрации калия и натрия в сыворотке крови. Особенно тщательный мониторинг концентрации калия в сыворотке крови требуется пациентам с нарушениями функции почек, значимыми нарушениями водно-электролитного баланса, ХСН.

Контроль гематологических показателей (Hb, количество лейкоцитов, эритроцитов, тромбоцитов, лейкоцитарная формула). Рекомендуется контролировать показатели общего анализа крови для выявления возможной лейкопении. Более регулярный мониторинг рекомендуется в начале лечения и у пациентов с нарушением функции почек, а также у пациентов с заболеваниями соединительной ткани или у пациентов, получающих одновременно другие лекарственные препараты, способные изменять картину периферической крови (см. «Взаимодействие»). Контроль количества лейкоцитов необходим для раннего выявления лейкопении, что особенно важно у пациентов с повышенным риском ее развития, а также при первых признаках развития инфекции. При выявлении нейтропении (число нейтрофилов меньше 2000/мкл) требуется прекращение лечения ингибиторами АПФ.

При появлении симптоматики, обусловленной лейкопенией (например, лихорадка, увеличение лимфатических узлов, тонзиллит), необходим срочный контроль картины периферической крови. В случае появления признаков кровоточивости (мельчайшие петехии, красно-коричневые высыпания на коже и слизистых оболочках) необходим также контроль числа тромбоцитов в периферической крови.

Определение активности печеночных ферментов, концентрации билирубина в крови. При появлении желтухи или значимого повышения активности печеночных ферментов лечение препаратом следует прекратить и обеспечить врачебное наблюдение за пациентом.

Вспомогательные вещества. Препарат Хартил®, таблетки 2,5, 5 и 10 мг, содержит лактозы моногидрат. Пациентам с редко встречающимися наследственными заболеваниями, такими как непереносимость галактозы, непереносимость лактозы вследствие дефицита лактазы или синдром глюкозо-галактозной мальабсорбции, не следует принимать данный лекарственный препарат.

Влияние на способность к вождению транспортных средств и управлению механизмами. В период лечения препаратом Хартил® необходимо воздерживаться от занятий потенциально опасными видами деятельности, включая управление транспортными средствами, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций, т.к. на фоне его приема возможно появление головокружения, снижения быстроты психомоторных реакций, внимания, особенно после приема первой дозы.

Форма выпуска

Таблетки, 5 и 10 мг. По 7 табл. в блистере. 2 или 4 бл. в картонной пачке вместе с инструкцией по применению.

Производитель

ЗАО «Фармацевтический завод ЭГИС», Венгрия, 1165 Будапешт, ул. Бёкеньфёльди 118-120 (все стадии производства).

Держатель регистрационного удостоверения: ЗАО «Фармацевтический завод ЭГИС», Венгрия, 1106 Будапешт, ул. Керестури, 30-38.

Тел.: (36-1) 803-5555; факс: (36-1) 803-5529.

Организация, принимающая претензии от потребителя. ООО «ЭГИС-РУС», Россия. 121225, Москва, ул. Ярцевская, 19, Блок В, эт. 13-й.

Тел.: (495) 363-39-66.

Условия отпуска из аптек

По рецепту.

Условия хранения

При температуре не выше 25 °C.
Хранить в недоступном для детей месте.

Срок годности

2 года.
Не применять по истечении срока годности, указанного на упаковке.

Заказ в аптеках

Название препарата Цена за упак., руб. Аптеки
Хартил®, таблетки, 10 мг, №28 - 7 шт. - блистер (4) - пачка картонная Производитель: Актавис АО (Исландия)
155.00
Аптека Ютека
184.00
СУПЕР АПТЕКА
Хартил®, таблетки, 5 мг, №28 - 7 шт. - блистер (4) - пачка картонная Производитель: ЭГИС ЗАО Фармацевтический завод (Венгрия)
124.00
Планета здоровья
137.00
АптекиRLS
Хартил®, таблетки, 5 мг, №28 - 7 шт. - блистер (4) - пачка картонная Производитель: Актавис АО (Исландия)
125.00
Аптека Ютека
130.00
СУПЕР АПТЕКА
Хартил®, таблетки, 10 мг, №28 - 7 шт. - блистер (4) - пачка картонная Производитель: ЭГИС ЗАО Фармацевтический завод (Венгрия)
180.00
Планета здоровья
Представленная информация о ценах на препараты не является предложением о продаже или покупке товара.
Информация предназначена исключительно для сравнения цен в стационарных аптеках, осуществляющих деятельность в соответствии со статьей 55 Федерального закона «Об обращении лекарственных средств» от 12.04.2010 № 61-ФЗ.

События

Реклама: ИП Вышковский Евгений Геннадьевич, ИНН 770406387105, erid=4CQwVszH9pSZqynngpy

Реклама: ИП Вышковский Евгений Геннадьевич, ИНН 770406387105, erid=4CQwVszH9pSZqynngNc

Реклама: ООО «РЛС-Патент», ИНН 5044031277, erid=4CQwVszH9pWuokPrdWg

Реклама: ООО «РЛС-Патент», ИНН 5044031277, erid=4CQwVszH9pWuokPrxzh

Наш сайт использует файлы cookie, чтобы улучшить работу сайта, повысить его эффективность и удобство. Продолжая использовать сайт rlsnet.ru, вы соглашаетесь с политикой обработки файлов cookie.