Грелорта

Содержание

Нозологическая классификация (МКБ-10)

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой

Дозировка 60 мг: круглые, двояковыпуклые, розового цвета. На изломе ядро белого или почти белого цвета.

Дозировка 90 мг: круглые, двояковыпуклые, светло-желтого цвета. На изломе ядро белого или почти белого цвета.

Фармакологическое действие

Механизм действия

Препарат Грелорта содержит в своем составе тикагрелор, представитель химического класса циклопентилтриазолопиримидинов, который является пероральным селективным и обратимым антагонистом P2Y₁₂-рецептора прямого действия и предотвращает АДФ-опосредованную P2Y₁₂-зависимую активацию и агрегацию тромбоцитов. Тикагрелор не предотвращает связывание АДФ, но его взаимодействие с P2Y₁₂-рецептором тромбоцитов предотвращает АДФ-индуцированную трансдукцию сигналов. Так как тромбоциты участвуют в инициировании и/или развитии тромботических осложнений атеросклероза, было показано, что ингибирование функции тромбоцитов уменьшает риск развития сердечно-сосудистых явлений, таких как сердечно-сосудистая смерть, инфаркт миокарда (ИМ) или инсульт.

Тикагрелор имеет дополнительный механизм действия, повышая локальные концентрации эндогенного аденозина путем ингибирования эндогенного равновесного нуклеозидного транспортера (ENT-1).

Аденозин образуется локально в местах гипоксии и повреждения тканей путем высвобождения из АТФ и АДФ. Поскольку расщепление аденозина, в сущности, ограничивается внутриклеточным пространством, ингибирование ENT-1 тикагрелором продлевает период полувыведения аденозина и, тем самым, увеличивает его локальную внеклеточную концентрацию, усиливая локальный аденозиновый ответ. Тикагрелор не имеет клинически значимого прямого влияния на аденозиновые рецепторы (А₁, А_2А, А_2В, А₃) и не метаболизируется до аденозина. Аденозин обладает несколькими эффектами, которые включают в себя: вазодилатацию, кардиопротекцию, ингибирование агрегации тромбоцитов, модуляцию воспаления и возникновение одышки, которые могут влиять на клинический профиль тикагрелора.

Было показано, что у здоровых добровольцев и у пациентов с острым коронарным синдромом (ОКС) тикагрелор усиливал следующие эффекты аденозина: вазодилатацию (оцениваемую как увеличение коронарного кровотока у здоровых добровольцев и у пациентов с ОКС), головную боль, ингибирование функции тромбоцитов (in vitro в цельной человеческой крови) и одышку. Тем не менее связь повышенных локальных концентраций аденозина с клиническими исходами (например, показатели заболеваемости и смертности) не доказана.

Фармакодинамические эффекты

Начало действия. У пациентов со стабильным течением ишемической болезни сердца (ИБС) на фоне применения ацетилсалициловой кислоты (АСК) тикагрелор начинает быстро действовать, что подтверждается результатами определения среднего значения ингибирования агрегации тромбоцитов (ИАТ): через 0,5 ч после приема нагрузочной дозы 180 мг тикагрелора среднее значение ИАТ составляет примерно 41%, максимальное значение ИАТ 89% достигается через 2–4 ч после приема препарата и поддерживается в течение 2–8 ч. У 90% пациентов окончательное значение ИАТ более 70% достигается через 2 ч после приема препарата.

Конец действия. При планировании аортокоронарного шунтирования (АКШ) риск кровотечений возрастает, если прием тикагрелора прекращают менее чем за 96 ч до процедуры.

Данные о переходе с одного препарата на другой. Переход с клопидогрела 75 мг 1 раз в сутки на препарат тикагрелора 90 мг 2 раза в сутки приводит к увеличению абсолютного значения ИАТ на 26,4%, а изменение терапии с тикагрелора на клопидогрел приводит к снижению абсолютного значения ИАТ на 24,5%. Можно менять терапию с клопидогрела на тикагрелор без прерывания антитромботического эффекта (см. «Способ применения и дозы»).

Клиническая эффективность и безопасность

Исследование PLATO (острый коронарный синдром). В исследование PLATO были включены 18624 пациента, у которых в течение 24 ч, предшествовавших включению в исследование, развились симптомы нестабильной стенокардии, инфаркта миокарда без подъема сегмента ST или ИМ с подъемом сегмента ST, и которые лечились консервативно или посредством чрескожного коронарного вмешательства (ЧКВ), или АКШ.

Клиническая эффективность. На фоне ежедневной терапии АСК тикагрелор 90 мг 2 раза в сутки сравнивался с клопидогрелом 75 мг/сут в отношении эффективности в предупреждении развития комбинированной конечной точки, включающей сердечно-сосудистую смерть, ИМ или инсульт, за счет влияния на частоту сердечно-сосудистой смерти и ИМ.

Исследование PEGASUS (ИМ в анамнезе)

Исследование PEGASUS TIMI-54 с участием 21162 пациентов проводилось  для оценки профилактики атеротромботических осложнений при применении тикагрелора в дозе 90 мг 2 раза в сутки или 60 мг 2 раза в сутки в комбинации с низкой дозой АСК по сравнению с монотерапией АСК у пациентов с ИМ в анамнезе.

В исследование включали пациентов в возрасте 50 лет и старше с ИМ в анамнезе (в течение 1–3 лет до рандомизации), и как минимум с одним из следующих факторов риска развития атеротромбоза: возраст ≥65 лет, сахарный диабет, требующий лекарственной терапии, второй ранее перенесенный ИМ, подтвержденное  многососудистое поражение коронарных артерий или хроническое нарушение функции почек нетерминальной стадии.

Препарат тикагрелора 60 мг 2 раза в сутки и 90 мг 2 раза в сутки в комбинации с АСК был эффективен в предотвращении атеротромботических осложнений (комбинированной конечной точки, включающей сердечно-сосудистую смерть, ИМ и инсульт), с поддержанием постоянного эффекта терапии в течение всего периода исследования, что приводило к снижению относительного риска (СОР) на 16% и снижению абсолютного риска (САР) на 1,27% при применении тикагрелора 60 мг и снижению СОР на 15% и САР на 1,19% при применении тикагрелора 90 мг.

При сопоставимой эффективности тикагрелора 90 и 60 мг лучшие переносимость и профиль безопасности в отношении риска развития кровотечения и одышки показал тикагрелор 60 мг.

Препарат тикарелора 60 мг 2 раза в сутки существенно снижал первичную комбинированную конечную точку, включающую сердечно-сосудистую смерть, ИМ и инсульт, со снижением каждого ее компонента: СОР сердечно-сосудистой смерти на 17%, СОР ИМ на 16% и СОР инсульта на 25%.

Тикагрелор 60 мг в комбинации с АСК снижал число случаев сердечно-сосудистой смерти и смерти от всех причин, хотя статистическая значимость не была достигнута.

Эффективность препарата тикагрелора 60 мг 2 раза в сутки была продемонстрирована у различных подгрупп пациентов, независимо от массы тела, пола, анамнеза, региона, и не зависела от применения других сердечно-сосудистых средств, включая гиполипидемические препараты, β-адреноблокаторы, ингибиторы АПФ, АРА II, БМКК, нитраты и ингибиторы протонной помпы (см. «Взаимодействие»).

Исследование THEMIS (ИБС и сахарный диабет 2 типа (СД2)

Исследование THEMIS с участием 19220 пациентов проводилось для оценки профилактики атеротромботических событий при применении препарата тикагрелора в комбинации с низкой дозой АСК по сравнению с монотерапией АСК у пациентов с ИБС и СД2.

В исследование включали пациентов в возрасте 50 лет и старше с ИБС, определяемой как ЧКВ в анамнезе (58% популяции исследования) или АКШ в анамнезе (29%), или без коронарной реваскуляризации в анамнезе, но с ангиографически подтвержденным стенозом просвета ≥50% не менее 1 коронарной артерии (20%), и с СД2, получавших терапию гипогликемическим препаратом не менее 6 мес до начала исследования. Пациентов с ИМ или инсультом в анамнезе не включали в исследование. В общей популяции исследования THEMIS препарат тикагрелора 2 раза в сутки в комбинации с АСК был эффективен в профилактике атеротромботических событий (комбинированная конечная точка: сердечно-сосудистая смерть, ИМ и инсульт) по сравнению с АСК: отношение рисков (ОР) 0,90 (95% ДИ: 0,81, 0,99, р=0,0378), что соответствует СОР на 10% и САР на 0,73%. Эффект был обусловлен снижением отдельных компонентов комбинированной конечной точки, ИМ и инсульта, без различия в отношении сердечно-сосудистой смерти.

У пациентов исследования THEMIS, перенесших ЧКВ (n=11154), терапия препаратом тикагрелора в комбинации с АСК по сравнению с монотерапией АСК приводила к профилактике атеротромботических событий (комбинированная конечная точка: сердечно-сосудистая смерть, ИМ и инсульт): ОР 0,85 (95% ДИ: 0,74, 0,97; номинальное значение p=0,0133), что соответствует СОР на 15%, САР на 1,19% с более благоприятным соотношением польза-риск, чем в общей популяции исследования THEMIS. При терапии препаратом тикагрелора в комбинации с АСК по сравнению с монотерапией АСК было зарегистрировано меньше событий для каждого из компонентов комбинированной конечной точки (сердечно-сосудистая смерть: 174 (3,1%) против 183 (3,3%), ОР 0,96 (95% ДИ: 0,78, 1,18); ИМ: 171 (3,1%) против 216 (3,9%), ОР 0,80 (95% ДИ: 0,65, 0,97); инсульт: 96 (1,7%) против 131 (2,3%), ОР 0,74 (95% ДИ: 0,57, 0,96).

Эффект терапии препаратом тикагрелора был сопоставим в подгруппах пациентов, сформированных на основании характеристик пациентов, включая массу тела, пол, медицинский анамнез и географический регион.

Исследование TНALES (острый ишемический инсульт или транзиторная ишемическая атака (ТИА)

Исследование TНALES — рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое в параллельных группах международное многоцентровое управляемое событиями исследование фазы 3 с участием 11016 пациентов — проводилось для проверки гипотезы, что препарат тикагрелора 90 мг в комбинации с АСК превосходит монотерапию АСК в предотвращении инсульта и смерти у пациентов с острым ишемическим инсультом или ТИА.

В исследование включали пациентов в возрасте 40 лет и старше с некардиоэмболическим острым ишемическим инсультом (оценка по шкале NIHSS ≤5) или ТИА высокого риска (оценка по шкале ABCD² ≥6 или ипсилатеральный атеросклеротический стеноз ≥50% внутренней сонной артерии или интракраниальной артерии). Пациентов, которым был выполнен тромболизис или тромбэктомия в течение 24 ч до рандомизации, не включали в исследование.

В исследовании участвовали пациенты, рандомизированные в течение 24 ч после начала острого ишемического инсульта или ТИА. Пациенты получали тикагрелор (90 мг 2 раза в сутки, со стартовой нагрузочной дозой 180 мг) и АСК или только АСК в течение 30 дней. Рекомендуемая доза АСК составляла 75–100 мг 1 раз в сутки, а стартовая нагрузочная доза — 300–325 мг. Медиана продолжительности лечения составила 31 день.

Препарат тикагрелора 90 мг два раза в сутки в комбинации с АСК превосходил монотерапию АСК в предотвращении событий комбинированной конечной точки, включающей инсульт и смерть (ОР 0,83; 95% ДИ: 0,71, 0,96; р=0,015), что соответствовало СОР на 17% и САР на 1,1%. Эффект был обусловлен снижением частоты развития инсульта, компонента первичной конечной точки (СОР 19%, САР 1,1%).

Отмечено статистически значимое снижение частоты развития ишемического инсульта при применении препарата тикагрелора в комбинации с АСК по сравнению с монотерапией АСК (СОР 21%, САР 1,2%).

В запланированном поисковом анализе у пациентов, получавших препарат тикагрелора 90 мг с АСК, по сравнению с монотерапией АСК отмечено меньше случаев повторного инсульта, приводящего к инвалидизации (оценка по шкале mRS>2) (150 (2,7%) против 188 (3,5%) соответственно).

Запланированный поисковый анализ был проведен у пациентов с ипсилатеральным атеросклеротическим стенозом >30%, у которых было отмечено меньшее число событий первичной конечной точки (комбинированной конечной точки, включающей инсульт и смерть) при терапии препаратом тикагрелора 90 мг с АСК по сравнению с монотерапией АСК (92 (8,1%) против 132 (10,9%) соответственно).

Эффект лечения препаратом тикагрелора в комбинации с АСК по сравнению с монотерапией АСК был сопоставим в заранее определенных подгруппах пациентов.

Дети

В рандомизированном двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании фазы 3 основная цель в снижении частоты вазоокклюзионных кризов у детей от 2 до 18 лет с серповидно-клеточной анемией не была достигнута.

Тикагрелор демонстрирует линейную фармакокинетику, и экспозиция тикагрелора и активного метаболита (AR-C124910XX) приблизительно пропорциональна дозе вплоть до 1260 мг.

Абсорбция

Тикагрелор быстро абсорбируется со средним значением Т_max примерно 1,5 ч. Формирование основного циркулирующего в крови метаболита AR-C124910XX (также активного) из тикагрелора происходит быстро со средним значением Т_max примерно 2,5 ч. После приема натощак тикагрелора в дозе 90 мг C_max составляет 529 нг/мл и AUC — 3451 нг·ч/мл. Соотношение C_max и AUC метаболита к тикагрелору составляет 0,28 и 0,42 соответственно.

Средняя абсолютная биодоступность тикагрелора составляет 36%. Прием жирной пищи приводит к повышению на 21% AUC тикагрелора и снижению на 22% C_max активного метаболита, но не влияет на C_max тикагрелора или AUC активного метаболита. Эти небольшие изменения имеют минимальную клиническую значимость; поэтому тикагрелор можно назначать вне зависимости от приема пищи.

Тикагрелор в виде суспензии измельченных таблеток в питьевой воде, принятой внутрь или введенной в желудок через назогастральный зонд, биоэквивалентен тикагрелору, принятому внутрь в виде таблеток препарата тикагрелора (AUC и C_max тикагрелора и активного метаболита в диапазоне 80–125%). В случае приема суспензии первоначальная экспозиция (через 0,5 и 1 ч после приема) была выше, чем при приеме тикагрелора в виде таблеток препарата тикагрелора, но в дальнейшем (от 2 до 48 ч) профиль концентраций был практически одинаковым.

Распределение

V_ss тикагрелора составляет 87,5 л. Тикагрелор и активный метаболит активно связываются с белками плазмы крови (>99,0%).

Биотрансформация

CYP3A4 является основным изоферментом, отвечающим за метаболизм тикагрелора и формирование активного метаболита, и их взаимодействия с другими субстратами CYP3A варьируют от активации до ингибирования. Тикагрелор и активный метаболит являются слабыми ингибиторами P-gp.

Основным метаболитом тикагрелора является AR-С124910ХХ, который также активен, что подтверждается результатами оценки связывания с P2Y₁₂-рецептором АДФ тромбоцитов in vitro. Системная экспозиция активного метаболита составляет приблизительно 30–40% от экспозиции тикагрелора.

Элиминация

Основной путь выведения тикагрелора — через печеночный метаболизм. При введении меченного изотопом тикагрелора в среднем выделяется приблизительно 84% радиоактивности (57,8% с фекалиями, 26,5% с мочой). Выведение тикагрелора и активного метаболита с мочой составляет менее 1% дозы.  В основном активный метаболит выводится с желчью. Средний T_1/2 тикагрелора и активного метаболита составлял 7 и 8,5 ч соответственно.

Особые группы пациентов

Лица пожилого возраста. У пожилых пациентов (в возрасте от 75 лет и старше) с ОКС отмечена более высокая экспозиция тикагрелора (C_max и AUC примерно на 25% выше) и активного метаболита по сравнению с молодыми пациентами. Эти различия не считаются клинически значимыми (см. «Способ применения и дозы»).

Дети. Тикагрелор не показан детям (см. «Способ применения и дозы», «Противопоказания» и «Фармакодинамика»).

Пол. У женщин отмечена более высокая экспозиция тикагрелора и активного метаболита по сравнению с мужчинами. Эти различия не считаются клинически значимыми.

Нарушение функции почек. Экспозиция тикагрелора примерно на 20% ниже, а его активного метаболита примерно на 17% выше у пациентов с нарушением функции почек тяжелой степени (Cl креатинина <30 мл/мин) по сравнению с пациентами с нормальной функцией почек.

У пациентов с терминальной почечной недостаточностью, находящихся на гемодиализе, AUC и C_max препарата тикагрелора 90 мг, полученного в день без диализа, были соответственно на 38 и 51% выше по сравнению с пациентами с нормальной функцией почек. Схожее увеличение экспозиции отмечено при применении препарата тикагрелора непосредственно перед диализом, показывая, что препарат тикагрелора не диализируется. Экспозиция активного метаболита увеличивалась в меньшей степени. У пациентов с терминальной почечной недостаточностью влияние препарата тикагрелора на ИАТ не зависело от диализа и было аналогично наблюдаемому у пациентов с нормальной функцией почек (см. «Способ применения и дозы»).

Нарушение функции печени. C_max и AUC тикагрелора были на 12 и 23% выше у пациентов с нарушением функции печени легкой степени по сравнению со здоровыми добровольцами, однако влияние препарата тикагрелора на ИАТ было сопоставимым в обеих группах. Не требуется коррекции дозы препарата у пациентов с нарушением функции печени легкой степени тяжести. Не проводились исследования тикагрелора у пациентов с нарушением функции печени тяжелой степени, и отсутствует информация о параметрах фармакокинетики у пациентов с нарушением функции печени средней степени тяжести (см. «Способ применения и дозы», «Противопоказания» и «Особые указания»).

Этническая принадлежность. Средняя биодоступность препарата у пациентов-азиатов на 39% выше, чем у пациентов-европеоидов. Биодоступность тикагрелора была на 18% ниже у пациентов негроидной расы по сравнению с пациентами европеоидной расы, а в исследованиях клинической фармакологии экспозиция (C_max и AUC) тикагрелора у японцев была примерно на 40% (20% после коррекции на массу тела) выше, чем у европеоидов. Экспозиция у пациентов-испанцев или латиноамериканцев была схожей с таковой у европеоидов.

Препарат Грелорта при совместном приеме с АСК показан к применению у взрослых при следующих заболеваниях и состояниях.

Для дозировки 60 мг:

• профилактика атеротромботических осложнений у взрослых пациентов с инфарктом миокарда (ИМ) в анамнезе (перенесен 1 и более год назад) и высоким риском атеротромботических осложнений;
• профилактика атеротромботических осложнений у пациентов в возрасте 50 лет и старше с ишемической болезнью сердца и сахарным диабетом типа 2, без ИМ и (или) инсульта в анамнезе, перенесших чрескожное коронарное вмешательство.

Для дозировки 90 мг:

• профилактика атеротромботических событий у пациентов с острым коронарным синдромом (нестабильной стенокардией, ИМ без подъема сегмента ST или ИМ с подъемом сегмента ST (STEMI), включая пациентов, получавших лекарственную терапию, и пациентов, подвергнутых чрескожному коронарному вмешательству или аортокоронарному шунтированию;
• профилактика инсульта у пациентов с острым ишемическим инсультом или транзиторной ишемической атакой.

• гиперчувствительность к тикагрелору или любому из вспомогательных веществ, входящих в состав препарата;
• активное патологическое кровотечение;
• внутричерепное кровоизлияние в анамнезе;
• нарушение функции печени тяжелой степени;
• совместное применение тикагрелора с мощными ингибиторами изофермента CYP3A4 (например кетоконазолом, кларитромицином, нефазодоном, ритонавиром и атазанавиром);
• беременность и период грудного вскармливания;
• возраст до 18 лет (безопасность и эффективность препарата у данной группы пациентов не установлены).

С осторожностью:

• предрасположенность к развитию кровотечения (например, в связи с недавно полученной травмой, недавно проведенной операцией, нарушениями свертываемости крови, активным или недавним желудочно-кишечным кровотечением) или повышенный риск травмы (см. «Особые указания»);
• сопутствующая терапия препаратами, повышающими риск кровотечений (т.е. НПВП, пероральные антикоагулянты и/или фибринолитики) в течение 24 ч до приема препарата Грелорта;
• ранее перенесенный ишемический инсульт при длительности терапии более 1 года (для пациентов с ИМ в анамнезе) — для дозировки 60 мг;
• пациенты с печеночной недостаточностью средней степени тяжести;
• пациенты с повышенным риском развития брадикардии (например, пациенты без электрокардиостимулятора с синдромом слабости синусного узла, с AV-блокадой 2-й или 3-й степени; обмороком, связанным с брадикардией);
• совместное применений с препаратами, вызывающими брадикардию (см. «Особые указания»);
• пациенты с бронхиальной астмой и хронической обструктивной болезнью легких;
• пациенты от 75 лет и старше;
• пациенты с умеренной или тяжелой почечной недостаточностью;
• пациенты, получающие терапию АРА II;
• пациенты с гиперурикемией или подагрическим артритом;
• сопутствующая терапия дигоксином, мощными ингибиторами P-gp и умеренными ингибиторами изофермента CYP3A4 (например, верапамил или хинидин); СИОЗС (например, пароксетин, сертралин и циталопрам); препаратами, влияющими на гемостаз (см. «Взаимодействие»).

Женщины репродуктивного возраста

Женщинам репродуктивного возраста следует использовать соответствующие методы контрацепции, чтобы избежать беременности в период терапии тикагрелором.

Беременность

Данные о применении тикагрелора у беременных женщин отсутствуют или ограничены.

В исследованиях на животных тикагрелор вызывал незначительное снижение прибавки массы тела у матери, снижение жизнеспособности новорожденного и его массы тела, замедление роста. Препарат Грелорта противопоказан во время беременности.

Лактация

Доступные фармакодинамические, токсикологические данные у животных показали, что тикагрелор и его активные метаболиты выделяются с молоком. Не может быть исключен риск для новорожденного/младенца.

Препарат Грелорта противопоказан в период кормления ребенка грудью.

Фертильность

Тикагрелор не оказывал влияния на фертильность самцов и самок животных.

Внутрь, вне зависимости от приема пищи.

Для пациентов с затруднением глотания таблетку (или 2 табл. в случае приема нагрузочной дозы) следует измельчить до состояния мелкого порошка, размешать в половине стакана питьевой воды и сразу же выпить полученную суспензию. Остатки смешать с дополнительной половиной стакана питьевой воды и выпить полученную суспензию. Суспензию можно также вводить через назогастральный зонд (СН8 или большего размера). После введения суспензии необходимо промыть назогастральный зонд водой для того, чтобы доза препарата полностью попала в желудок пациента.

Режим дозирования

Перед началом применения препарата Грелорта (в комбинации с АСК) пациенты должны прекратить текущую антиагрегантную терапию.

Пациенты, принимающие препарат Грелорта, должны также ежедневно принимать низкую поддерживающую дозу АСК (75–150 мг), если отсутствуют специфические противопоказания.

Пациентам с ОКС, острым ишемическим инсультом или транзиторной ишемической атакой рекомендуется прием стартовой нагрузочной дозы АСК.

ИМ в анамнезе

Пациентам с ИМ в анамнезе (ИМ перенесен 1 и более год назад) не требуется нагрузочная доза препарата Грелорта, рекомендуемая доза — 60 мг 2 раза в сутки.

Рекомендуется длительная терапия препаратом Грелорта, кроме случаев клинической необходимости в досрочной отмене препарата (см. «Фармакодинамика»). Опыт применения препарата тикагрелора 60 мг свыше 3 лет у пациентов с ИМ в анамнезе отсутствует.

Пациенты могут начать терапию препаратом Грелорта 60 мг 2 раза в сутки через 1 год после ИМ, независимо от предшествовавшей антиагрегантной терапии и от наличия перерывов в терапии.

Пациенты, начавшие прием препарата Грелорта 90 мг 2 раза в сутки в период ОКС, через 1 год могут продолжить терапию препаратом Грелорта 60 мг 2 раза в сутки без перерывов.

ИБС и СД2 у пациентов, перенесших ЧКВ

Пациентам в возрасте 50 лет и старше с ИБС и СД2, без ИМ и (или) инсульта в анамнезе, перенесшим ЧКВ, не требуется нагрузочная доза, рекомендуемая доза — 60 мг 2 раза в сутки. Рекомендуется длительная терапия препаратом Грелорта, кроме случаев клинической необходимости в досрочной отмене препарата (см. «Фармакодинамика»).

ОКС

Терапию препаратом Грелорта следует начинать с однократной нагрузочной дозы 180 мг (2 табл. по 90 мг) и затем продолжать в дозе 90 мг 2 раза в сутки.

Рекомендуется проводить терапию препаратом Грелорта 90 мг в течение 12 мес, кроме случаев клинической необходимости в досрочной отмене препарата (см. «Фармакодинамика»). После 12 мес терапии пациенты, принимавшие препарат Грелорта 90 мг 2 раза в сутки, могут быть переведены на прием препарата Грелорта 60 мг 2 раза в сутки без перерыва в терапии.

Острый ишемический инсульт или ТИА

Терапию препаратом Грелорта следует начинать с однократной нагрузочной дозы 180 мг (2 табл. по 90 мг) и затем продолжать прием по 90 мг 2 раза в сутки в течение 30 дней (см. «Фармакодинамика»).

Пропуск приема дозы

Следует избегать перерывов в терапии. Пациент, пропустивший прием препарата Грелорта, должен принять только 1 табл. 60 или 90 мг (следующая доза) в намеченное время.

Преждевременная отмена терапии

Преждевременная отмена любой антиагрегантной терапии, включая препарат Грелорта, может повысить риск сердечно-сосудистой смерти, инфаркта миокарда или инсульта в результате основного заболевания. Необходимо избегать преждевременного прекращения приема препарата.

Перевод на терапию препаратом Грелорта

Пациентам с ОКС нагрузочную дозу препарата Грелорта 180 мг следует назначить как можно скорее, независимо от любой предшествовавшей антиагрегантной терапии.

При переводе пациентов на препарат Грелорта первую дозу следует назначить через 24 ч после приема последней дозы другого антиагрегантного препарата.

Особые группы пациентов

Пожилые пациенты. Не требуется коррекции дозы (см. «Фармакокинетика»).

Нарушение функции почек. Не требуется корректировать дозу препарата у пациентов с нарушением функции почек (см. «Фармакокинетика»).

Нарушение функции печени. Не проводились исследования препарата тикагрелора у пациентов с нарушением функции печени тяжелой степени, применение препарата у этих пациентов противопоказано (см. «Противопоказания»). Информация о терапии пациентов с нарушением функции печени средней степени тяжести ограничена. Не требуется коррекции дозы препарата пациентам с нарушением функции печени легкой или средней степени (см. «Особые указания», «Фармакокинетика»).

Дети. Безопасность и эффективность тикагрелора у детей младше 18 лет не установлены (см. «Противопоказания», «Фармакодинамика»). Данные отсутствуют.

Резюме профиля безопасности

Профиль безопасности препарата тикагрелора изучался в масштабной программе клинических исследований, в которой более 58000 пациентов и здоровых добровольцев получали тикагрелор. Ниже представлены данные о нежелательных лекарственных реакциях, отмеченных в клинических исследованиях или при постмаркетинговом применении тикагрелора, включая информацию из клинических исследований, относящихся к одобренным показаниям (PLAТО, PEGASUS и TНALES). Информация об этих исследованиях приведена в разделе «Фармакодинамика».

В исследовании PLATO пациенты, получавшие тикагрелор, чаще прекращали терапию из-за развития нежелательных явлений, чем пациенты, получавшие клопидогрел (7,4% по сравнению с 5,4%).

В исследовании PEGASUS частота прекращения лечения из-за развития нежелательных явлений была выше при приеме тикагрелора, чем при монотерапии АСК (16,1% в группе тикагрелора 60 мг и АСК по сравнению с 8,5% в группе монотерапии АСК).

В исследовании THEMIS у пациентов, перенесших ЧКВ, частота прекращения терапии из-за развития нежелательных явлений составила 21,3% при приеме тикагрелора в комбинации с АСК по сравнению с 13,0% при монотерапии АСК.

В исследовании TНALES у пациентов, получавших препарат тикагрелора в комбинации с АСК, частота отмены терапии из-за нежелательных явлений была выше, чем у пациентов, получавших монотерапию АСК (9,7% в группе тикагрелора 90 мг в комбинации с АСК и 7,6% в группе монотерапии АСК).

Наиболее частыми отмечавшимися нежелательными реакциями у пациентов, принимавших тикагрелор, были кровотечения и одышка (см. «Особые указания»).

Табличное резюме нежелательных реакций

Нежелательные реакции, отмеченные в клинических исследованиях или при постмаркетинговом применении тикагрелора, перечислены по системно-органным классам и частоте развития. Частота развития нежелательных реакций определяется с использованием следующих категорий: очень часто (≥10%); часто (≥1%, но <10%); нечасто (≥0,1 но <1%); редко (≥0,01, но <0,1%); очень редко (<0,01%); частота неизвестна (на основании имеющихся данных оценить невозможно).

Таблица 1

Нежелательные реакции по частоте развития и системно-органным классам (СОК)

¹Например, кровотечение из опухоли (рак) мочевого пузыря, из опухоли (рак) желудка, из опухоли (рак) толстой кишки.

²Например, повышенная склонность к образованию кровоподтеков, спонтанная гематома, геморрагический диатез.

³Отмечено при постмаркетинговом применении.

⁴Приведена частота отклонений лабораторных показателей (повышение концентрации мочевой кислоты выше ВГН от исходного значения, которое было в пределах нормы или менее нижней границы нормы; повышение концентрации креатинина > 50% от исходного значения), а не частота сообщений о нежелательных явлениях.

⁵Например, конъюнктивальное, ретинальное, интраокулярное кровоизлияние.

⁶Например, эпистаксис (носовое кровотечение), кровохарканье.

⁷Например, гингивальное кровотечение, ректальное кровотечение, кровотечение из язвы желудка.

⁸Например, экхимоз, кожная геморрагия, петехия.

⁹Например, гемартроз, кровоизлияние в мышцу.

¹⁰Например, гематурия, геморрагический цистит.

¹¹Например, вагинальное кровотечение, гематоспермия, постменопаузальное кровотечение.

¹²Например, ушиб, травматическая гематома, травматическое кровотечение.

¹³Т.е. спонтанное, связанное с процедурами или травматическое внутричерепное кровоизлияние.

Описание некоторых нежелательных реакций

Кровотечения

СЛУЧАИ КРОВОТЕЧЕНИЙ В ИССЛЕДОВАНИИ PLATO

Совокупные данные о частоте кровотечений в исследовании PLATO представлены в таблице 2.

Таблица 2

Данные о случаях кровотечений в исследовании PLATO (оценка по Каплану-Мейеру к 12-му месяцу)

*Значение р, рассчитанное на модели пропорциональных рисков Кокса с группой лечения в качестве единственной независимой переменной.

Определения категорий кровотечения

Большое летальное/угрожающее жизни кровотечение по определению PLATO: клинически явное кровотечение, сопровождающееся снижением концентрации гемоглобина более чем на 50 г/л или трансфузией 4 или более единиц эритроцитарной массы; или летальное кровотечение; или внутричерепное кровоизлияние; или кровотечение в полость перикарда с тампонадой сердца; или гиповолемический шок или тяжелая гипотензия, вызванные кровотечением и требующие применения вазоконстрикторов/инотропных препаратов или проведения оперативного вмешательства.

Большое иное кровотечение по определению PLATO: клинически явное кровотечение, сопровождающееся снижением концентрации гемоглобина на 30–50 г/л или требующее трансфузии 2–3 единиц эритроцитарной массы; или вызывающее существенную недееспособность пациента.

Малое кровотечение по определению PLATO: кровотечение, требующее медицинского вмешательства для остановки или лечения кровотечения.

Большое кровотечение по определению TIMI: клинически явное кровотечение со снижением уровня гемоглобина более чем на 50 г/л или внутричерепное кровоизлияние.

Малое кровотечение по определению TIMI: клинически явное кровотечение со снижением концентрации гемоглобина на 30–50 г/л.

В группах тикагрелора и клопидогрела не было выявлено различий по частоте больших летальных/угрожающих жизни кровотечений по определению PLATO, общей частоте больших кровотечений по определению PLATO, частоте больших кровотечений по определению TIMI или частоте малых кровотечений по определению TIMI (см. таблицу 2). Однако общая частота больших и малых кровотечений по определению PLATO была выше в группе тикагрелора по сравнению с группой клопидогрела. Отмечено несколько случаев летальных кровотечений: 20 (0,2% пациентов) в группе тикагрелора и 23 (0,3% пациентов) в группе клопидогрела.

Возраст, пол, масса тела, раса, географический регион, сопутствующие заболевания, сопутствующая терапия, анамнез, включая предшествующий инсульт и ТИА, не влияли на частоту больших кровотечений в целом и не связанных с процедурами по критериям PLATO. Таким образом, не были выявлены группы повышенного риска кровотечений.

Кровотечение, связанное с АКШ: в исследовании PLATO у 42% пациентов из 1584 (12% из когорты), перенесших АКШ, развивались большие летальные/угрожающие жизни кровотечения по определению PLATO без значимых различий в обеих группах лечения. Летальное кровотечение, связанное с АКШ, было отмечено у 6 пациентов в каждой группе лечения (см. «Особые указания»).

Кровотечение, не связанное с АКШ, и кровотечение, не связанное с процедурами: группы тикагрелора и клопидогрела не отличались по частоте больших летальных/угрожающих жизни кровотечений, не связанных с АКШ по определению PLATO, но в группе тикагрелора отмечалась более высокая общая частота больших кровотечений по определению PLATO, больших кровотечений по определению TIMI, больших и малых кровотечений по определению TIMI. Аналогично, если удалить все случаи развития кровотечений, связанных с процедурами, в группе тикагрелора отмечена более высокая частота кровотечений, чем в группе клопидогрела (см. таблицу 2). Прекращение лечения вследствие кровотечения, не связанного с процедурами, было более частым в группе тикагрелора (2,9%) по сравнению с группой клопидогрела (1,2%, p<0,001).

Внутричерепное кровоизлияние: в группе тикагрелора развивалось больше внутричерепных кровоизлияний, не связанных с процедурами (27 кровоизлияний у 26 пациентов, 0,3%), чем в группе клопидогрела (14 кровоизлияний, 0,2%), из которых 11 случаев кровоизлияний на фоне тикагрелора и 1 на фоне клопидогрела были летальными. Однако не было значимых различий по общему числу летальных кровотечений.

СЛУЧАИ КРОВОТЕЧЕНИЙ В ИССЛЕДОВАНИИ PEGASUS

Совокупные данные о частоте кровотечений в исследовании PEGASUS представлены в таблице 3.

Таблица 3

Данные о случаях кровотечений в исследовании PEGASUS (оценка по Каплану-Мейеру к 36-му месяцу)

¹Оценка по Каплану-Мейеру.

Определения категорий кровотечения

Большое кровотечение по определению TIMI: летальное кровотечение; или любое внутричерепное кровоизлияние; или клинически явные признаки кровотечения со снижением концентрации гемоглобина на 50 г/л или более, или, если данные о концентрации гемоглобина отсутствуют, cо снижением гематокрита на ≥15%.

Летальное кровотечение по определению TIMI: кровотечение, приводящее к смерти пациента в течение 7 суток.

Большое иное кровотечение по определению TIMI: не летальное большое кровотечение по определению TIMI, не внутричерепное кровоизлияние.

Малое кровотечение по определению TIMI: клинически явное кровотечение, сопровождающееся снижением концентрации гемоглобина на 30–50 г/л.

Кровотечение, требующее медицинского вмешательства, по определению TIMI: кровотечение, требующее медицинского вмешательства; или требующее госпитализации; или требующее неотложного обследования.

Большое летальное/угрожающее жизни кровотечение по определению PLATO: летальное кровотечение; или внутричерепное кровоизлияние; или кровотечение в полость перикарда с тампонадой сердца; или гиповолемический шок или тяжелая гипотензия, вызванные кровотечением и требующие применения вазоконстрикторов/инотропных препаратов или проведения оперативного вмешательства; или клинически явное кровотечение, сопровождающееся снижением концентрации гемоглобина более чем на 50 г/л, или трансфузией 4 или более единиц эритроцитарной массы.

Большое иное кровотечение по определению PLATO: кровотечение, вызывающее существенную недееспособность пациента; или клинически явное кровотечение, сопровождающееся снижением концентрации гемоглобина на 30–50 г/л; или требующее трансфузии 2–3 единиц эритроцитарной массы.

Малое кровотечение по определению PLATO: кровотечение, требующее медицинского вмешательства для остановки или лечения кровотечения.

В исследовании PEGASUS-TIMI 54 большие кровотечения по определению TIMI при применении тикагрелора 60 мг 2 раза в сутки возникали чаще, чем при монотерапии АСК. Не наблюдалось повышения риска летальных кровотечений; отмечено лишь незначительное увеличение частоты внутричерепных кровоизлияний по сравнению с монотерапией АСК. Отмечено несколько случаев летальных кровотечений: 11 (0,3%) в группе тикагрелора 60 мг и 12 (0,3%) в группе монотерапии АСК. Повышенный риск больших кровотечений по определению TIMI при применении тикагрелора 60 мг был обусловлен главным образом более высокой частотой больших иных кровотечений по определению TIMI за счет желудочно-кишечных кровотечений.

Аналогично большим кровотечениям по определению TIMI, на фоне применения тикагрелора 60 мг отмечено повышение частоты больших или малых кровотечений по определению TIMI, больших кровотечений по определению PLATO и больших или малых кровотечений по определению PLATO (см. таблицу 3). Прекращение терапии вследствие кровотечений было более частым при приеме тикагрелора 60 мг, чем при монотерапии АСК (6,2 и 1,5% соответственно). Большинство этих кровотечений были менее тяжелыми (определялись как кровотечения, требующие медицинского вмешательства, по определению TIMI), например, носовое кровотечение, кровоподтеки, гематомы.

Профиль больших кровотечений по определению TIMI, больших или малых кровотечений по определению TIMI и больших кровотечений по определению PLATO для тикагрелора 60 мг был сопоставим в нескольких заранее определенных подгруппах (например, в зависимости от возраста, пола, массы тела, расы, географического региона, сопутствующих заболеваний, сопутствующей терапии и анамнеза).

Внутричерепное кровоизлияние: спонтанные внутричерепные кровоизлияния отмечали со схожей частотой при применении тикагрелора 60 мг и монотерапии АСК (по 13 случаев, 0,2% в каждой группе лечения). Частота внутричерепных кровоизлияний вследствие травмы или процедуры была немного выше при терапии тикагрелором 60 мг (15 случаев, 0,2%) по сравнению с монотерапией АСК (10 случаев, 0,1%). Отмечено 6 летальных внутричерепных кровоизлияний при приеме тикагрелора 60 мг и 5 летальных внутричерепных кровоизлияний — при монотерапии АСК. Частота внутричерепных кровоизлияний была низкой в обеих группах лечения, учитывая значимые сопутствующие заболевания и факторы риска развития сердечно-сосудистых осложнений в исследуемой популяции.

СЛУЧАИ КРОВОТЕЧЕНИЙ В ИССЛЕДОВАНИИ THEMIS У ПАЦИЕНТОВ, ПЕРЕНЕСШИХ ЧКВ

Совокупные данные о частоте кровотечений в исследовании THEMIS у пациентов, перенесших ЧКВ, приведены в таблице 4.

Таблица 4

Частота кровотечений в исследовании THEMIS у пациентов, перенесших ЧКВ (оценка по Каплану-Мейеру к 36-му месяцу)

¹Оценка по Каплану-Мейеру.

Определение категорий кровотечений

Большое кровотечение по определению TIMI: летальное кровотечение; или любое внутричерепное кровоизлияние; или клинически явные признаки кровотечения со снижением концентрации гемоглобина на 50 г/л или более, или, если данные о концентрации гемоглобина отсутствуют, со снижением гематокрита на ≥15%.

Кровотечение, связанное с АКШ: летальное кровотечение или периоперационное внутричерепное кровоизлияние, или повторная операция после закрытия разреза при стернотомии для контроля кровотечения, или трансфузия ≥5 единиц цельной крови или эритроцитарной массы в течение 48 ч (трансфузия через систему Cell Saver не учитывается при учете объема препаратов крови), или выделение из дренажной плевральной трубки >2 л в течение 24 часов.

Малое кровотечение по определению TIMI: клинически явное кровотечение, сопровождающееся снижением концентрации гемоглобина на 30–50 г/л или снижением гематокрита на ≥10% до <15%, или, при отсутствии наблюдаемой кровопотери, снижение концентрации гемоглобина на ≥40 г/л или снижение гематокрита на ≥12%.

Кровотечение, требующее медицинского вмешательства, по определению TIMI: кровотечение, требующее медицинского вмешательства; или требующее госпитализации; или требующее неотложного обследования.

Большое летальное/угрожающее жизни кровотечение по определению PLATO: летальное; или любое внутричерепное кровоизлияние; или кровотечение в полость перикарда с тампонадой сердца; или гиповолемический шок или тяжелая гипотензия, вызванные кровотечением и требующие применения вазоконстрикторов/инотропных препаратов или проведения оперативного вмешательства, или клинически явное кровотечение, сопровождающееся снижением концентрации гемоглобина более, чем на 50 г/л, или трансфузией 4 или более единиц эритроцитарной массы.

Кровотечение, связанное с АКШ: летальное кровотечение или периоперационное внутричерепное кровотечение, или повторная операция после закрытия разреза при стернотомии для контроля кровотечения, или трансфузия ≥5 единиц цельной крови или эритроцитарной массы в течение 48 ч (трансфузия через систему Cell Saver не будет учитываться при расчете препаратов крови), или выделение из дренажной плевральной трубки >2 л в течение 24 ч.

Большое иное кровотечение по определению PLATO: кровотечение, вызывающее существенную недееспособность пациента; или клинически явное кровотечение, сопровождающееся снижением концентрации гемоглобина на 30–50 г/л; или требующее трансфузии 2–3 единиц эритроцитарной массы.

Отмечено несколько случаев летальных кровотечений: 6 в группе тикагрелора в комбинации с АСК и 6 — в группе монотерапии АСК. Количество пациентов с внутричерепным кровоизлиянием в группе тикагрелора в комбинации с АСК составило 33, а в группе монотерапии АСК — 31.

Прекращение лечения вследствие кровотечений у пациентов, перенесших ЧКВ, было более частым при терапии тикагрелором в комбинации с АСК по сравнению с монотерапией АСК (4,7 и 1,3% соответственно). Наиболее частыми типами кровотечений, приводившими к прекращению применения тикагрелора, были носовое кровотечение и склонность к образованию кровоподтеков.

СЛУЧАИ КРОВОТЕЧЕНИЙ В ИССЛЕДОВАНИИ THALES

Совокупные данные о частоте кровотечений в исследовании THALES представлены в таблице 5.

Таблица 5

Частота кровотечений в исследовании THALES (оценка по Каплану-Мейеру к 30-му дню)¹

¹Популяция для полного анализа (анализ согласно назначенному лечению) включала всех рандомизированных пациентов независимо от соблюдения ими протокола и продолжения участия в исследовании.

²Оценка по Каплану-Мейеру.

Определение категорий кровотечений

Тяжелое кровотечение по определению GUSTO: любое из перечисленных состояний: летальное кровотечение; внутричерепное кровоизлияние (исключая бессимптомные геморрагические трансформации ишемических инфарктов головного мозга и микрокровоизлияния <10 мм, выявляемые только при магнитно-резонансной томографии с градиентным эхо); кровотечение, которое вызвало нарушение гемодинамики, требующее медицинского вмешательства (например, систолическое артериальное давление <90 мм рт.ст., что потребовало восполнения кровопотери или коррекции гиповолемии, или вазопрессорной/инотропной поддержки, или хирургического вмешательства).

Умеренное кровотечение по определению GUSTO: кровотечение, требующее трансфузии цельной крови или эритроцитарной массы, без нарушения гемодинамики (согласно определению выше).

В исследовании THALES частота тяжелых кровотечений по определению GUSTO в группе тикагрелора 90 мг 2 раза в сутки в комбинации с АСК была выше, чем в группе монотерапии АСК. Схожая картина наблюдалась для категории тяжелых или умеренных кровотечений по определению GUSTO (см. таблицу 5). Ввиду небольшого числа тяжелых кровотечений по определению GUSTO не представляется возможным сделать вывод в отношении риска кровотечения в различных подгруппах. Прекращение терапии вследствие кровотечения было более частым при применении тикагрелора 90 мг с АСК, чем при монотерапии АСК (2,9 и 0,6% соответственно).

Внутричерепное кровоизлияние и летальное кровотечение: в группе тикагрелора 90 мг с АСК было отмечено 21 внутричерепное кровоизлияние (19 спонтанных, 1 травматическое, 1 связанное с процедурами) и 6 внутричерепных кровоизлияний (3 спонтанных, 2 травматических, 1 связанное с процедурами) в группе монотерапии АСК. Летальные кровотечения произошли у 11 пациентов (10 летальных внутричерепных кровоизлияний, 1 летальное желудочно-кишечное кровотечение) в группе тикагрелора 90 мг с АСК и у 2 пациентов (2 летальных внутричерепных кровоизлияния) в группе монотерапии АСК.

Одышка

В исследовании PLATO нежелательные явления в виде одышки (одышка, одышка в покое, одышка при физической нагрузке, пароксизмальная ночная одышка и ночная одышка) развивались у 13,8% пациентов, получавших тикагрелор 90 мг 2 раза в сутки, и у 7,8% пациентов, принимавших клопидогрел 75 мг 1 раз в сутки. По оценке исследователей, у 2,2% пациентов из группы тикагрелора и у 0,6% пациентов из группы клопидогрела в исследовании PLATO одышка была связана с терапией; несколько случаев были серьезными (0,14% в группе тикагрелора и 0,02% в группе клопидогрела) (см. «Особые указания»). В большинстве случаев одышка была слабой или умеренной выраженности и часто разрешалась без отмены проводимой терапии. Обычно одышка развивалась в начале терапии и у большинства пациентов возникала в виде однократного эпизода.

По сравнению с терапией клопидогрелом, у пациентов с бронхиальной астмой или ХОБЛ на фоне терапии тикагрелором может быть более высокий риск возникновения одышки как несерьезной нежелательной реакции (3,29% в группе тикагрелора и 0,53% в группе клопидогрела) и как серьезной нежелательной реакции (0,38% в группе тикагрелора и 0,00% в группе клопидогрела). В абсолютном выражении этот риск был выше, чем в общей популяции исследования PLATO. Тикагрелор следует с осторожностью применять у пациентов с бронхиальной астмой или ХОБЛ в анамнезе (см. «Особые указания»).

Около 30% эпизодов одышки разрешились в течение 7 дней. В исследование PLATO были включены пациенты с застойной сердечной недостаточностью, ХОБЛ или бронхиальной астмой. Эти пациенты, а также пациенты более пожилого возраста чаще сообщали об одышке. В группе тикагрелора 0,9% пациентов и 0,1% пациентов в группе клопидогрела прекратили применение исследуемого препарата из-за развития одышки. Более высокая частота возникновения одышки на фоне применения тикагрелора не связана с появлением новых или ухудшением течения имеющихся заболеваний сердечно-сосудистой системы или легких (см. «Особые указания»). Тикагрелор не влияет на показатели функции внешнего дыхания.

В исследовании PEGASUS одышка отмечалась у 14,2% пациентов, получавших тикагрелор 60 мг 2 раза в сутки, и у 5,5% пациентов, получавших монотерапию АСК. Как и в исследовании PLATO, в большинстве случаев одышка была слабой или умеренной степени выраженности (см. «Особые указания»). Пациенты, у которых отмечалось развитие одышки, были более пожилого возраста, зачастую у них до начала терапии тикагрелором наблюдалась одышка, хроническая сердечная недостаточность, ХОБЛ или бронхиальная астма.

В исследовании THEMIS одышка была отмечена у 22,0% пациентов, перенесших ЧКВ и принимавших тикагрелор 2 раза в сутки в комбинации с АСК, и у 7,5% пациентов, получавших монотерапию АСК. В большинстве случаев одышка была слабой и умеренной степени выраженности.

В исследовании TНALES развитие одышки привело к отмене исследуемого препарата у 1,0 и 0,2% пациентов, получавших препарат тикагрелора 90 мг в комбинации с АСК и монотерапию АСК соответственно.

Лабораторные и инструментальные данные

Повышение концентрации мочевой кислоты

В исследовании PLATO концентрация мочевой кислоты в сыворотке повышалась выше верхней границы нормы у 22% пациентов, получавших тикагрелор, по сравнению с 13% пациентов, получавших клопидогрел. Соответствующее количество в исследовании PEGASUS составляло 9,1, 8,8 и 5,5% в группах тикагрелора 90, 60 мг и плацебо соответственно. Средняя концентрация мочевой кислоты в сыворотке повышалась примерно на 15% при применении тикагрелора по сравнению с примерно 7,5% при применении клопидогрела, и после прекращения терапии это превышение уменьшилось примерно до 7% в группе тикагрелора без снижения показателя в группе клопидогрела. В исследовании PEGASUS было отмечено обратимое повышение средней концентрации мочевой кислоты в сыворотке на 6,3 и 5,6% при применении тикагрелора 90 и 60 мг соответственно по сравнению со снижением на 1,5% в группе плацебо. В исследовании PLATO частота развития подагрического артрита составила 0,2% при применении тикагрелора против 0,1% при применении клопидогрела. Частота развития подагры/подагрического артрита в исследовании PEGASUS составила 1,6, 1,5 и 1,1% в группах тикагрелора 90, 60 мг и плацебо соответственно.

Тикагрелор является в первую очередь субстратом изофермента цитохрома P450 CYP3A4 и слабым ингибитором CYP3A4. Кроме того, тикагрелор является субстратом P-gp и его слабым ингибитором и может увеличивать экспозицию субстратов P-gp.

Влияние других лекарственных препаратов и других продуктов на тикагрелор

Ингибиторы CYP3A4

Мощные ингибиторы CYP3A4 — одновременное назначение кетоконазола и тикагрелора увеличивало C_max и AUC тикагрелора в 2,4 и в 7,3 раза соответственно. C_max и AUC активного метаболита снижались на 89 и 56% соответственно. Ожидается, что другие мощные ингибиторы CYP3A4 (кларитромицин, нефазодон, ритонавир и атазанавир) будут обладать сходным действием, поэтому одновременное назначение мощных ингибиторов CYP3A4 и тикагрелора противопоказано (см. «Противопоказания»).

Умеренные ингибиторы CYP3A4 — одновременное назначение дилтиазема и тикагрелора увеличивало C_max тикагрелора на 69%, а AUC в 2,7 раза и снижала C_max активного метаболита на 38%, а AUC активного метаболита не изменялась. Тикагрелор не влиял на концентрацию дилтиазема в плазме. Ожидается, что другие умеренные ингибиторы CYP3A4 (например, ампренавир, апрепитант, эритромицин и флуконазол) будут обладать сходным действием и могут назначаться одновременно с тикагрелором.

Отмечалось увеличение экспозиции тикагрелора в 2 раза после ежедневного потребления грейпфрутового сока в больших количествах (3×200 мл). Такое увеличение экспозиции не должно быть клинически значимым для большинства пациентов.

Индукторы CYP3A

Одновременный прием рифампицина и тикагрелора снижал C_max и AUC тикагрелора на 73 и 86% соответственно. C_max активного метаболита не менялась, а AUC снижалась на 46%. Другие индукторы CYP3A (например, фенитоин, карбамазепин и фенобарбитал), как ожидается, также будут снижать экспозицию тикагрелора. Одновременное назначение тикагрелора с мощными индукторами CYP3A может снизить экспозицию и эффективность тикагрелора, поэтому их одновременного назначения с тикагрелором следует избегать.

Циклоспорин (ингибитор P-gp и CYP3A)

Одновременное назначение циклоспорина (в дозе 600 мг) с тикагрелором увеличивало C_max и AUC тикагрелора в 2,3 и в 2,8 раза соответственно. AUC активного метаболита возрастала на 32%, а C_max снижалась на 15% в присутствии циклоспорина.

Нет данных по одновременному назначению тикагрелора и других действующих веществ, которые также являются мощными ингибиторами P-gp и умеренными ингибиторами CYP3A4 (например, верапамил, хинидин), которые также могут увеличивать экспозицию тикагрелора. Если одновременного назначения препаратов избежать нельзя, необходимо проявлять осторожность.

Прочее

Фармакологические исследования межлекарственных взаимодействий показали, что одновременное назначение тикагрелора с гепарином, эноксапарином и АСК или десмопрессином не влияло на фармакокинетику тикагрелора или его активного метаболита и на индуцированную АДФ агрегацию тромбоцитов. При наличии клинических показаний лекарственные препараты, влияющие на гемостаз, в комбинации с тикагрелором необходимо назначать с осторожностью.

Отмечалась замедленная и сниженная экспозиция ингибиторов P2Y₁₂ для приема внутрь, включая тикагрелор и его активный метаболит, у пациентов с ОКС, получавших морфин (снижение экспозиции тикагрелора на 35%). Это взаимодействие может быть обусловлено сниженной перистальтикой ЖКТ и наблюдаться и в случае назначения других опиоидов. Клиническая значимость этого взаимодействия неизвестна, но имеющиеся данные говорят о возможном снижении эффективности тикагрелора у пациентов, одновременно получающих тикагрелор и морфин. У пациентов с ОКС, у которых нельзя обойтись без морфина и важно быстро ингибировать активность P2Y₁₂, может быть показано применение парентерального ингибитора P2Y₁₂.

Влияние тикагрелора на другие лекарственные препараты

Лекарственные препараты, которые метаболизируются CYP3A4

Симвастатин — одновременный прием тикагрелора и симвастатина увеличивал C_max симвастатина на 81%, а AUC на 56% и увеличивал C_max симвастатина в виде свободной кислоты на 64%, а AUC на 52%, при этом у отдельных лиц наблюдалось возрастание в 2–3 раза. Одновременный прием тикагрелора с симвастатином в дозах более 40 мг/сут мог вызывать свойственные симвастатину нежелательные реакции, и это необходимо соотносить с потенциальной пользой от лечения. Симвастатин не влиял на концентрации тикагрелора в плазме крови. Тикагрелор может оказывать сходное влияние на ловастатин. Назначать тикагрелор одновременно с симвастатином или ловастатином в дозах выше 40 мг не рекомендуется.

Аторвастатин — одновременный прием аторвастатина и тикагрелора увеличивал C_max аторвастатина в виде свободной кислоты на 23%, а AUC на 36%. Сходное возрастание AUC и C_max отмечалось для всех метаболитов аторвастатина в виде свободной кислоты. Это возрастание не рассматривается как клинически значимое.

Нельзя исключать сходного влияния на другие статины, метаболизируемые CYP3A4. Пациенты в исследовании PLATO, получавшие тикагрелор, принимали различные статины без каких-либо опасений относительно безопасности статинов у 93% участников исследования, принимавших эти препараты.

Тикагрелор является слабым ингибитором CYP3A4. Одновременное назначение тикагрелора и субстратов CYP3A4 с узким терапевтическим диапазоном (например, цизаприда или алкалоидов спорыньи) не рекомендуется, поскольку тикагрелор может увеличивать экспозицию этих препаратов.

Субстраты P-gp (включая дигоксин, циклоспорин)

Одновременный прием тикагрелора увеличивал C_max дигоксина на 75%, а AUC на 28%. Средние C_min дигоксина возрастали примерно на 30% при одновременном приеме тикагрелора, а у некоторых лиц наблюдалось возрастание в 2 раза. В присутствии дигоксина C_max и AUC тикагрелора и его активного метаболита не менялись. Поэтому рекомендуется соответствующий клинический и/или лабораторный мониторинг при назначении метаболизирующихся P-gp препаратов с узким терапевтическим диапазоном, таких как дигоксин, одновременно с тикагрелором.

Тикагрелор не влиял на концентрации циклоспорина в крови. Влияние тикагрелора на другие субстраты P-gp не изучалось.

Лекарственные препараты, которые метаболизируются CYP2C9

Одновременное назначение тикагрелора и толбутамида не меняло концентрации обоих препаратов в плазме, что говорит о том, что тикагрелор не является ингибитором CYP2C9 и вряд ли меняет опосредуемый CYP2C9 метаболизм таких лекарственных препаратов, как варфарин и толбутамид.

Пероральные контрацептивы

Одновременное назначение тикагрелора и левоноргестрела и этинилэстрадиола приводило к увеличению экспозиции этинилэстрадиола примерно на 20%, но не влияло на фармакокинетику левоноргестрела. Не ожидается клинически значимого влияния на эффективность пероральных контрацептивов при одновременном приеме левоноргестрела и этинилэстрадиола с тикагрелором.

Лекарственные препараты, вызывающие брадикардию

Из-за наличия данных об (в основном бессимптомных) эпизодах асистолиии желудочков и брадикардии следует проявлять осторожность, назначая тикагрелор одновременно с препаратами, которые вызывают брадикардию (см. «Особые указания»). Однако клинически значимых нежелательных реакций в исследовании PLATO после совместного приема тикагрелора с одним или более лекарственным препаратом, вызывающим брадикардию (например, β-адреноблокаторы, БМКК дилтиазем и верапамил, дигоксин), не наблюдалось.

Другая сопутствующая терапия

В клинических исследованиях тикагрелор обычно назначали с АСК, ингибиторами протонной помпы, статинами, β-адреноблокаторами, ингибиторами АПФ и APA II, в зависимости от сопутствующих заболеваний, в качестве длительной терапии, а также с гепарином, низкомолекулярными гепаринами и ингибиторами гликопротеиновых IIb/IIIa рецепторов для внутривенного введения в качестве краткосрочной терапии (см. «Фармакодинамика»). Клинически значимых нежелательных взаимодействий с указанными лекарственными препаратами не наблюдалось.

Одновременное назначение тикагрелора с гепарином, эноксапарином или десмопрессином не влияло на АЧТВ, активированное время свертывания или активность фактора Xa. Однако вследствие потенциальных фармакодинамических взаимодействий следует проявлять осторожность при одновременном назначении тикагрелора с лекарственными препаратами, влияющими на гемостаз.

Из-за сообщений о кровоизлияниях в кожу при терапии СИОЗС (например, пароксетином, сертралином и циталопрамом), рекомендуется проявлять осторожность при совместном назначении СИОЗС с тикагрелором, поскольку это может повысить риск кровотечения.

Тикагрелор хорошо переносится в однократных дозах до 900 мг. Токсичность для ЖКТ в единственном исследовании нарастающих доз была дозолимитирующей. Другие клинические значимые нежелательные реакции, возможные при передозировке, включают одышку и эпизоды асистолии желудочков (см. «Побочные действия»).

В случае передозировки возможны упомянутые выше нежелательные реакции; показан мониторинг ЭКГ.

В настоящее время антидота, устраняющего эффекты тикагрелора, нет; тикагрелор не выводится посредством диализа (см. «Фармакокинетика»). При передозировке необходимо следовать местным стандартам медицинской практики. Ожидаемое действие избыточной дозы тикагрелора — риск удлинения времени кровотечения, связанный с ингибированием тромбоцитов. Переливание тромбоцитов вряд ли принесет клиническую пользу пациентам с кровотечением (см. «Особые указания»). В случае кровотечения следует принимать другие соответствующие поддерживающие меры.

Риск кровотечений

Назначать тикагрелор пациентам с повышенным риском кровотечений следует только после тщательной оценки соотношения польза-риск, связанной с профилактикой атеротромботических осложнений (см. «Побочные действия» и «Фармакодинамика»). Если терапия тикагрелором показана, его надо назначать с осторожностью следующим группам пациентов:

- со склонностью к кровотечениям (например, вследствие недавно перенесенной травмы, недавно перенесенного хирургического вмешательства, нарушений свертывания, активного или недавнего желудочно-кишечного кровотечения). Применение тикагрелора противопоказано у пациентов с активным патологическим кровотечением, при наличии в анамнезе внутричерепных кровоизлияний и у пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью (см. «Противопоказания»).

- одновременно принимающим лекарственные препараты, которые могут повышать риск кровотечения (например, НПВП, пероральные антикоагулянты и/или фибринолитические препараты) в течение 24 ч после приема тикагрелора.

Трансфузия тромбоцитов не устраняла антиагрегантное действие тикагрелора в исследовании у здоровых добровольцев и вряд ли принесет клиническую пользу пациентам с кровотечением. Поскольку одновременное назначение тикагрелора и десмопрессина не снижало стандартизованное время кровотечения, десмопрессин вряд ли будет эффективен при клинически выраженных кровотечениях (см. «Взаимодействие»).

Антифибринолитическая терапия (аминокапроновая или транексамовая кислота) и/или введение рекомбинантного фактора VIIa могут улучшить гемостаз. После того как причина кровотечения установлена и кровотечение остановлено, терапию тикагрелором можно возобновить.

Хирургическое вмешательство

Следует предупредить пациентов о том, чтобы они сообщали врачам и стоматологам о приеме тикагрелора перед тем, как планировать хирургическое вмешательство, и перед тем, как начинать терапию любым новым лекарственным препаратом.

В исследовании PLATO у пациентов, которым выполнялось АКШ, тикагрелор чаще клопидогрела вызывал кровотечения, когда его отменяли за 1 день до операции, но частота больших кровотечений была сходной с частотой для клопидогрела, если препарат отменяли за 2 и более дня до операции (см. «Побочные действия»). Если пациенту предстоит плановая операция и наличие антиагрегантного эффекта нежелательно, прием тикагрелора следует прекратить за 5 дней до хирургического вмешательства (см. «Фармакодинамика»).

Пациенты с перенесенным ишемическим инсультом

Пациенты с ОКС и перенесенным ишемическим инсультом могут получать тикагрелор до 12 мес (исследование PLATO).

В исследования PEGASUS (ИМ в анамнезе) и THEMIS (ИБС и СД2) не были включены пациенты с ранее перенесенным ишемическим инсультом.

Поэтому, в отсутствие данных, лечение дольше года у таких пациентов не рекомендуется.

Нарушение функции печени

Применение тикагрелора противопоказано у пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью (см. «Способ применения и дозы» и «Противопоказания»). Опыт применения тикагрелора у пациентов с умеренным нарушением функции печени ограничен, поэтому таким пациентам препарат рекомендуется назначать с осторожностью (см. «Способ применения и дозы» и «Фармакокинетика»).

Брадиаритмия

При холтеровском мониторировании ЭКГ было показано возрастание частоты (большей частью бессимптомных) эпизодов желудочковой асистолии при терапии тикагрелором по сравнению с терапией клопидогрелом. Пациентов с повышенным риском брадикардии (например, пациентов с синдромом слабости синусного узла, AV-блокадой 2-й или 3-й степени или с вызванными брадикардией обмороками без установленного электрокардиостимулятора) исключали из основных исследований по оценке безопасности и эффективности тикагрелора. Таким образом, вследствие ограниченного клинического опыта, применять тикагрелор у таких пациентов следует с осторожностью (см. «Фармакодинамика»).

Кроме того, необходимо проявлять осторожность, назначая тикагрелор одновременно с препаратами, которые вызывают брадикардию. Однако клинически значимых нежелательных реакций в исследовании PLATO после совместного приема тикагрелора с одним или более лекарственным препаратом, вызывающим брадикардию (например, β-адреноблокаторы, БМКК дилтиазем и верапамил, дигоксин), не наблюдалось (см. «Взаимодействие»).

В ходе подисследования с холтеровским мониторированием в исследовании PLATO в группе тикагрелора было больше пациентов с эпизодами асистолии желудочков ≥3 с, чем в группе клопидогрела в острой фазе ОКС. Возрастание частоты эпизодов асистолии желудочков при холтеровском мониторировании в группе тикагрелора было в острой фазе ОКС сильнее выражено у пациентов с хронической сердечной недостаточностью (ХСН), чем в популяции участников исследования в целом; однако месяц спустя в случае тикагрелора или по сравнению с клопидогрелом таких различий не было. Неблагоприятных клинических последствий, связанных с этим различием (включая обмороки или установку электрокардиостимулятора) в данной популяции пациентов не было (см. «Фармакодинамика»).

При постмаркетинговом применении препарата тикагрелора отмечены случаи брадиаритмии и атриовентрикулярной блокады (см. «Побочные действия»), преимущественно у пациентов с ОКС, при котором ишемия миокарда и сопутствующий прием препаратов, снижающих частоту сердечных сокращений или влияющих на проводимость, потенциально могли оказывать влияние. Клиническое состояние пациента и сопутствующие лекарственные препараты следует оценивать в качестве потенциальных причин до корректировки терапии.

Одышка

Сообщалось о случаях одышки у пациентов, получающих терапию тикагрелором. Обычно одышка легкая или умеренная по интенсивности и часто проходит по мере продолжения терапии препаратом. У пациентов с бронхиальной астмой/ХОБЛ возможно возрастание абсолютного риска развития одышки при терапии тикагрелором. У пациентов с наличием в анамнезе бронхиальной астмы и/или ХОБЛ тикагрелор следует применять с осторожностью. Механизм этого взаимодействия не изучен. Если пациент сообщает о вновь появившейся, длительной или усилившейся одышке, необходимо провести полное обследование и, если пациент не переносит одышку, терапию тикагрелором следует прекратить. Подробнее см. «Побочные действия».

Центральное апноэ сна

Сообщалось о случаях центрального апноэ сна, включая дыхание Чейна-Стокса, при постмаркетинговом применении препарата тикагрелора. При подозрении на центральное апноэ сна следует оценить необходимость дальнейшего клинического обследования.

Повышение концентрации креатинина

Концентрации креатинина при терапии тикагрелором могут повышаться. Механизм этого взаимодействия не изучен. Необходимо следить за функцией почек в соответствии со стандартной медицинской практикой. У пациентов с ОКС рекомендуется также исследовать функцию почек через месяц после начала терапии тикагрелором, уделяя особое внимание пациентам в возрасте ≥75 лет, пациентам с умеренно тяжелым или тяжелым нарушением функции почек и пациентам, одновременно получающим APA II.

Повышение концентрации мочевой кислоты

При терапии тикагрелором возможна гиперурикемия (см. «Побочные действия»). Пациентам с гиперурикемией или подагрическим артритом следует назначать препарат с осторожностью. В качестве меры предосторожности применение тикагрелора у пациентов с гиперурикемической нефропатией не рекомендуется.

Тромботическая тромбоцитопеническая пурпура (ТТП)

В очень редких случаях при терапии тикагрелором сообщалось о развитии ТТП. Она характеризуется тромбоцитопенией и микроангиопатической гемолитической анемией, сопровождающейся неврологическими проявлениями, нарушением функции почек или лихорадкой. ТТП представляет собой смертельно опасное состояние, требующее срочного лечения, включая плазмаферез.

Влияние на результаты исследований функции тромбоцитов, использующихся для диагностики гепарининдуцированной тромбоцитопении (ИГТ)

Сообщалось о ложноотрицательных результатах в тесте на функцию тромбоцитов (в т.ч. в тесте ИГАТ, но, возможно, не только) для диагностики ИГТ у пациентов, принимающих тикагрелор. Это связано с ингибированием тикагрелором в сыворотке/плазме пациентов рецептора P2Y₁₂ на тромбоцитах здоровых доноров при проведении теста. При интерпретации результатов тестов на функцию тромбоцитов при исследованиях ИГТ требуется информация по сопутствующей терапии тикагрелором.

У пациентов с развившейся ИГТ следует оценить соотношение польза-риск продолжения терапии тикагрелором, учитывая как протромботические свойства ИГТ, так и повышенный риск кровотечений при одновременной антикоагулянтной терапии и приеме тикагрелора.

Прочее

На основании связи, наблюдавшейся в исследовании PLATO между поддерживающей дозой АСК и относительной эффективностью тикагрелора в сравнении с клопидогрелом, одновременный прием тикагрелора с высокими поддерживающими дозами АСК (>300 мг) не рекомендуется (см. «Фармакодинамика»).

Преждевременное прекращение терапии

Преждевременное прекращение любой антиагрегантной терапии, включая терапию препаратом Грелорта, может привести к возрастанию риска сердечно-сосудистой смерти, ИМ или инсульта вследствие основного заболевания пациента.

Поэтому преждевременного прекращения терапии следует избегать.

Вспомогательные вещества

Данный препарат содержит менее 1 ммоль (23 мг) натрия на 1 табл., то есть, по сути, не содержит натрия.

Влияние на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами. Тикагрелор не оказывает влияния или оказывает незначительное влияние на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами. Сообщалось о случаях головокружения и спутанности сознания при терапии тикагрелором. Поэтому пациенты, испытывающие подобные симптомы, должны проявлять осторожность, управляя транспортными средствами или работая с механизмами.

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 60 и 90 мг. По 10, 12 или 20 табл. в блистер из пленки ПВХ/ПВДХ и фольги алюминиевой.

По 6 или 18 блистеров по 10 табл. или 5 или 15 блистеров по 12 табл., или 3 или 9 блистеров по 20 табл. вместе с листком-вкладышем помещают в пачку из картона.

Держатель регистрационного удостоверения/представитель держателя регистрационного удостоверения/претензии потребителей направлять по адресу: Россия, акционерное общество «Химико-фармацевтический комбинат «АКРИХИН» (АО «АКРИХИН»). 142450, Московская обл., г.о. Богородский, г. Старая Купавна, ул. Кирова, 29.

Тел./факс: +7 (495) 702-95-03.

e-mail: info@akrikhin.ru

По рецепту.