Энциклопедия лекарств
и товаров
аптечного ассортимента

Такролимус-Акри (Tacrolimus-Akri)

Фильтруемый список

Действующее вещество:

Такролимус* (Tacrolimus*)

Инструкция

Официальная актуальная инструкция ГРЛС

Дата последнего изменения: 24.11.2015

Лекарственная форма

Капсулы

Состав

Одна капсула (0,5 мг) содержит:

Действующее вещество:

Такролимус в пересчете на 100% вещество – 0,5 мг;

Вспомогательные вещества:

Лактоза – 128,1мг; кроскармеллоза натрия – 5 мг; гипромеллоза-Е5 – 5 мг; магния стеарат – 1,4 мг.

Состав оболочки капсулы: корпус – желатин 81,372%, метилпарагидроксибензоат 0,8%, пропилпарагидроксибензоат 0,2%, натрия лаурилсульфат 0,1%, вода очищенная 14,5%. краситель хинолиновый желтый 0,52%, краситель солнечный закат желтый 0,008%, титана диоксид 2,5%; крышечка – желатин 81,372%, метилпарагидроксибензоат 0,8%, пропилпарагидроксибензоат 0,2%, натрия лаурилсульфат 0,1%, вода очищенная 14,5%, краситель хинолиновый желтый 0,52%, краситель солнечный закат желтый 0,008%, титана диоксид 2,5%.

Одна капсула (1 мг) содержит:

Действующее вещество:

Такролимус в пересчете на 100% вещество – 1 мг;

Вспомогательные вещества:

Лактоза – 127,6 мг; кроскармеллоза натрия – 5 мг; гипромсллоза-Е5 – 5 мг; магния стеарат – 1,4 мг.

Состав оболочки капсулы: корпус – желатин 81,56%, метилпарагидроксибензоат 0,8%, пропилпарагидроксибензоат 0,2%, натрия лаурилсульфат 0,1%, вода очищенная 14,5%, краситель бриллиантовый голубой 0,0015%, краситель хинолиновый желтый 0,09%, краситель солнечный закат желтый 0,041%, титана диоксид 2,7%; крышечка – желатин 81,987%, метилпарагидроксибензоат 0,8%, пропилпарагидроксибензоат 0,2%, натрия лаурилсульфат 0,1%, вода очищенная 14,5%, краситель бриллиантовый голубой 0,052%, краситель хинолиновый желтый 0,068%, краситель азорубин 0,023%, титана диоксид 2,27%.

Описание лекарственной формы

Капсулы 0,5 мг

Твердые желатиновые капсулы № 4 светло-желтого цвета.

Капсулы 1 мг

Твердые желатиновые капсулы № 4 с корпусом желтого цвета и крышечкой зеленого цвета.

Содержимое капсул – белый или почти белый гранулированный порошок.

Фармакологическая группа

Иммунодепрессивное средство – кальциневрина ингибитор.

Фармакодинамика

На молекулярном уровне эффекты и внутриклеточная кумуляция такролимуса обусловлены связыванием с цитозольным белком (FKBP12). Комплекс FKBP12-такролимус специфически и конкурентно связывается с кальциневрином и ингибирует его, что приводит к кальцийзависимому ингибированию Т-клеточных сигнальных путей трансдукции, предотвращая таким образом транскрипцию дискретного ряда лимфокинных генов.

Такролимус является высокоактивным иммуносупрессивным препаратом: подавляет образование цитотоксических лимфоцитов, которые играют ключевую роль в реакции отторжения трансплантата, снижает активацию Т-клеток, зависимую от Т-хелперов пролиферацию В-клеток, а также формирование лимфокинов (таких как интерлейкины-2, -3 и γ-интерферон), экспрессию рецептора интерлейкина-2.

Фармакокинетика

Абсорбция

Такролимус быстро абсорбируется в желудочно-кишечном тракте (ЖКТ). При пероральном приеме препарата среднее время достижения максимальной концентрации (Т C max ) такролимуса в крови составляет 1-3 часа. У некоторых пациентов такролимус непрерывно абсорбируется в течение длительного периода, достигая относительно ровного профиля абсорбции. Биодоступность при приеме препарата внутрь составляет в среднем 20-25%. У большинства пациентов с трансплантатом печени после перорального применения препарата (0,3 мг/кг/сутки) равновесные концентрации такролимуса достигались в течение 3 дней.

Наибольшая скорость и степень абсорбции такролимуса достигается при приеме препарата натощак. При одновременном приеме с пищей скорость и степень абсорбции такролимуса снижаются, особенно в случае высокого содержания в пище жиров. Влияние пищи, богатой углеводами, на абсорбцию такролимуса менее выражено.

У пациентов с трансплантатом печени в стабильном состоянии биодоступность такролимуса понижалась при пероральном применении препарата после приема пищи с умеренным содержанием жиров. Было отмечено также понижение площади под фармакокинетической кривой «концентрация-время» (AUC) (27%), максимальной концентрации (Cmax) (50%) и увеличение ТCmax (173%) в цельной крови.

У стабильных пациентов после трансплантации почки, при приеме препарата сразу после стандартного завтрака, влияние пищи на биодоступность такролимуса было менее выраженным. Отмечалось снижение AUC (на 2-12%) и Cmax (на 15-38%), и увеличение ТCmax (на 38-80%).

Выделение желчи не влияет на абсорбцию такролимуса.

На фоне терапии препаратом при достижении равновесного состояния наблюдается высокая корреляция между AUC и минимальными концентрациями такролимуса в цельной крови. В связи с этим мониторинг минимальных концентраций такролимуса в цельной крови может служить методом, обеспечивающим адекватную оценку системной экспозиции такролимуса.

Распределение

Распределение такролимуса после внутривенного введения препарата имеет двухфазный характер.

В системном кровотоке такролимус в значительной степени связывается с эритроцитами. Соотношение концентраций такролимуса в цельной крови и плазме составляет примерно 20:1. В плазме крови такролимус в значительной степени связывается с белками (> 98,8%), в основном, с сывороточным альбумином и α-1-гликопротеином.

Такролимус широко распределяется в организме. Равновесный объем распределения на основе плазменных концентраций составляет примерно 1300 л (здоровые добровольцы). Соответствующий показатель на основе цельной крови, в среднем, составляет 47,6 л.

Такролимус является препаратом с низким уровнем клиренса. У здоровых добровольцев среднее значение общего клиренса, оцениваемого по концентрациям препарата в цельной крови, составило 2,25 л/час. У взрослых пациентов с трансплантатом печени, почки и сердца значения этого параметра составили 4,1 л/час, 6,7 л/час и 3,9 л/час соответственно. У детей с трансплантатом печени значение общего клиренса примерно в 2 раза выше, чем у взрослых пациентов с трансплантатом печени. Низкий гематокрит и гипопротеинемия способствуют увеличению несвязанной фракции такролимуса, ускоряя клиренс такролимуса. Кортикостероиды, применяемые при трансплантации, также могут повысить интенсивность метаболизма и ускорить клиренс такролимуса.

Период полувыведения (Т1/2) такролимуса продолжителен и изменчив. У здоровых добровольцев среднее значение Т1/2 из цельной крови составляет примерно 43 ч. У взрослых пациентов и детей с трансплантатом печени Т1/2, в среднем, составляет 11,7 ч и 12,4 ч, соответственно, по сравнению с 15,6 ч у взрослых пациентов с трансплантатом почки.

Метаболизм

Такролимус активно метаболизируется в печени, главным образом, при участии изофермента CYP3A4. Метаболизм такролимуса интенсивно протекает в стенке кишечника. Идентифицировано несколько метаболитов такролимуса. В экспериментах in vitro было показано, что только один из метаболитов обладает существенной иммуносупрессивной активностью, близкой к активности такролимуса. Другие метаболиты отличались слабой иммуносупрессивной активностью или ее отсутствием. В системном кровотоке обнаружен только один из метаболитов такролимуса в низких концентрациях. Таким образом фармакологическая активность практически не зависит от метаболитов.

Экскреция

После приема такролимуса, меченного 14С изотопом, большинство радиоактивно-меченного препарата выводилось кишечником. Примерно 2% выводится почками, при этом, около 1% такролимуса определялось в неизмененном виде. Таким образом, такролимус практически полностью метаболизируется до элиминации. Основным путем элиминации является желчь.

Показания

Предупреждение отторжения аллотрансплантата печени, почки или сердца.

Лечение отторжения аллотрансплантата, в том числе резистентного к другим режимам иммуносупрессивной терапии.

Противопоказания

Повышенная чувствительность к такролимусу, другим макролидам, любому из компонентов препарата. Дефицит лактазы, непереносимость лактозы, глюкозо-галактозная мальабсорбция.

Применение при беременности и кормлении грудью

Беременность

Такролимус может проникать через плаценту. Отдельные данные о применении такролимуса у трансплантированных пациентов свидетельствуют об отсутствии более высокого риска негативного влияния препарата на течение и исходы беременности по сравнению с другими иммунодепрессантами. Имеются сообщения о спонтанных абортах. Другие эпидемиологические данные по данному вопросу отсутствуют. Так как безопасность применения такролимуса у беременных женщин не установлена в достаточной степени, не следует назначать препарат Такролимус-Акри® беременным женщинам, за исключением случаев, когда предполагаемая польза от лечения для матери оправдывает потенциальный риск для плода. С целью выявления потенциальных нежелательных реакций такролимуса рекомендуется контролировать состояние новорожденных, матери которых во время беременности принимали такролимус (в частности, обратить внимание на функцию почек).

У крыс и кроликов такролимус оказывал эмбриотоксическое и фетотоксическое действие в дозах, которые были токсичны для материнского организма. При использовании токсических доз такролимуса у самок крыс наблюдалось нарушение репродуктивной функции, включая роды, а у потомства снижение веса при рождении, снижение жизнеспособности и задержка роста.

Период грудного вскармливания

Такролимус проникает в грудное молоко. Так как исключить неблагоприятное воздействие такролимуса на новорожденного не представляется возможным, женщинам, принимающим препарат Такролимус-Акри®, следует воздержаться от грудного вскармливания.

Фертильность

При проведении доклинических исследований на крысах отмечалось отрицательное влияние такролимуса на мужскую фертильность, что выражалось в уменьшении числа и подвижности сперматозоидов.

Способ применения и дозы

Терапия препаратом Такролимус-Акри® требует тщательного контроля со стороны персонала, обладающего соответствующей квалификацией и имеющего в распоряжении необходимое оборудование. Назначать препарат Такролимус-Акри® или вносить изменения в иммуносупрессивную терапию могут только врачи, имеющие опыт проведения иммуносупрессивной терапии у пациентов с пересаженными органами.

При пропуске приема препарата Такролимус-Акри® необходимо вовремя принять следующую дозу. Двойную дозу препарата принимать нельзя.

Дозу препарата Такролимус-Акри® необходимо корректировать в зависимости от индивидуальных потребностей пациента, с учетом результатов мониторинга концентрации препарата в крови.

Препарат Такролимус-Акри® применяют внутрь. Если потребуется, содержимое капсул можно растворить в воде и вводить через назогастральный зонд.

Рекомендуется разделить суточную дозу препарата на два приема (например, утром и вечером). Капсулы следует принимать немедленно после извлечения их из блистерной упаковки. Капсулы необходимо проглотить, запивая жидкостью (предпочтительно водой).

Для достижения максимальной абсорбции препарат Такролимус-Акри® следует принимать на пустой желудок (натощак) или, как минимум, за 1 час до, или через 2-3 часа после приема пищи.

Не отмечено заметного влияния пищи на абсорбцию препарата у пациентов с трансплантатом почки.

Трансплантация печени

Первичная иммуносупрессия – взрослые

Пероральную терапию препаратом Такролимус-Акри® необходимо начинать с дозы 0,10-0,20 мг/кг/сутки, разделив эту дозу на два приема (например, утром и вечером). Применение препарата следует начать примерно через 12 часов после завершения операции.

Если клиническое состояние пациента не позволяет принимать лекарственные средства внутрь, то необходимо начать в/в терапию такролимусом в форме раствора для инфузий в дозе 0,01-0,05 мг/кг/сутки в виде непрерывной 24-часовой инфузии.

Первичная иммуносупрессия – дети

Начальную дозу препарата Такролимус-Акри® 0,30 мг/кг/сутки следует разделить на два приема (например, утром и вечером).

Если клиническое состояние пациента не позволяет принимать лекарственные средства внутрь, то необходимо начать в/в терапию такролимусом в форме раствора для инфузий в дозе 0,05 мг/кг/сутки в виде непрерывной 24-часовой инфузии.

Поддерживающая терапия – взрослые и дети

В посттрансплантационном периоде дозы препарата Такролимус-Акри® обычно снижают. В некоторых случаях можно отменить препараты сопутствующей иммуносупрессивной терапии, оставив препарат Такролимус-Акри® в качестве монотерапии. Улучшение состояния пациента после трансплантации может изменить фармакокинетику такролимуса, что в свою очередь, может потребовать коррекции дозы препарата.

Лечение отторжения – взрослые и дети

Для лечения эпизодов отторжения необходимо применение препарата Такролимус-Акри® в более высоких дозах в сочетании с дополнительной терапией глюкокортикостероидами и короткими курсами введения моно/поликлональных антител. В случае появления признаков токсичности может потребоваться снижение дозы препарата.

При переводе пациентов на терапию препаратами Такролимус-Акри® рекомендуются такие же начальные дозы, как при первичной иммуносупрессии. Информация о переводе пациентов с терапии циклоспорином на Такролимус-Акри® приводится ниже.

Трансплантация почки

Первичная иммуносупрессия – взрослые

Пероральную терапию препаратом Такролимус-Акри® необходимо начинать с дозы 0,20-0,30 мг/кг/сутки, разделив эту дозу на два приема (например, утром и вечером). Применение препарата следует начать в течение 24 часов после завершения операции.

Если клиническое состояние пациента не позволяет принимать лекарственные средства внутрь, то необходимо начать в/в терапию такролимусом в форме раствора для инфузий в дозе 0,05-0,10 мг/кг/сутки в виде непрерывной 24-часовой инфузии.

Первичная иммуносупрессия – дети

Начальную дозу 0,30 мг/кг/сутки препарата Такролимус-Акри® следует разделить на два приема (например, утром и вечером).

Если клиническое состояние пациента не позволяет принимать лекарственные средства внутрь, то необходимо начать в/в терапию такролимусом в форме раствора для инфузий в дозе 0,075-0,100 мг/кг/сутки в виде непрерывной 24-часовой инфузии.

Поддерживающая терапия – взрослые и дети

В ходе поддерживающей терапии дозы препарата Такролимус-Акри® обычно снижают. В некоторых случаях появляется возможность отменить препараты сопутствующей иммуносупрессивной терапии, оставив препарат Такролимус-Акри® в качестве базового компонента двойной терапии. При улучшении состояния пациента после трансплантации возможно изменение фармакокинетики такролимуса; может потребоваться коррекция дозы препарата.

Лечение реакции отторжения – взрослые и дети

Для лечения эпизодов отторжения необходимо применение препарата Такролимус-Акри® в более высоких дозах в сочетании с дополнительной терапией глюкокортикостероидами и короткими курсами введения моно/поликлональных антител. При появлении признаков токсичности может потребоваться снижение дозы препарата.

При переводе пациентов на терапию препаратом Такролимус-Акри® рекомендуются такие же начальные дозы, как при первичной иммуносупрессии. Информация о переводе пациентов с терапии циклоспорином на Такролимус-Акри® приводится ниже.

Трансплантация сердца

Первичная иммуносупрессия – взрослые

Препарат Такролимус-Акри® можно применять в сочетании с индукционной терапией антителами (что позволяет отсрочить начало применения препарата Такролимус-Акри®) или без назначения антител у клинически стабильных пациентов. После введения антител пероральную терапию препаратом Такролимус-Акри® необходимо начинать с дозы 0,075 мг/кг/сутки, разделенной на два приема (например, утром и вечером) в течение 5 дней после операции, как только стабилизируется клиническое состояние пациента.

Если клиническое состояние пациента не позволяет принимать лекарственные средства внутрь, то необходимо начать в/в терапию такролимусом в форме раствора для инфузий в дозе 0,01-0,02 мг/кг/сутки в виде непрерывной 24-часовой инфузии.

Существует альтернативный подход, при котором пероральный прием такролимуса начинается в течение 12 часов после трансплантации. Этот подход предназначен для пациентов без признаков нарушения функции внутренних органов (например, почек). В таком случае такролимус в начальной дозе 2-4 мг/сутки комбинируют с микофенолата мофетилом и глюкокортикостероидами, или сиролимусом и глюкокортикостероидами.

Первичная иммуносупрессия – дети

После трансплантации сердца у детей первичная иммуносупрессия препаратом Такролимус-Акри® может осуществляться как в сочетании с индукцией антителами, так и самостоятельно. В тех случаях, когда индукция антителами не проводится и такролимус вводят в/в в форме раствора для инфузий, рекомендуемая начальная доза составляет 0,03-0,05 мг/кг/сутки в виде непрерывной 24-часовой инфузии до достижения концентрации такролимуса в цельной крови 15-25 мг/мл. При первой же клинической возможности следует перевести пациента на пероральный прием препарата. Начальная доза препарата должна составлять 0,30 мг/кг/сутки и назначаться через 8-12 ч после прекращения в/в инфузии.

Вслед за индукцией антителами пероральный прием препарата Такролимус-Акри® следует начинать с дозы 0,10-0,30 мг/кг/сутки в два приема (например, утром и вечером).

Поддерживающая терапия – взрослые и дети

В ходе поддерживающей терапии дозы препарата Такролимус-Акри® обычно снижают. При улучшении состояния пациента после трансплантации возможно изменение фармакокинетики такролимуса; может потребоваться коррекция дозы препарата.

Лечение реакции отторжения – взрослые и дети

Для лечения эпизодов отторжения необходимо применение препарата Такролимус-Акри® в более высоких дозах в сочетании с дополнительной терапией глюкокортикостероидами и короткими курсами введения моно/поликлональных антител.

При переводе пациентов на терапию препаратом Такролимус-Акри® исходную суточную дозу для взрослых – 0,15 мг/кг/сутки, для детей – 0,20-0,30 мг/кг/сутки следует разделить на два приема (например, утром и вечером).

Информация о переводе пациентов с терапии циклоспорином на Такролимус-Акри® приводится ниже.

Рекомендуемые дозы для лечения отторжения после аллотрансплантации других органов

Рекомендации по дозированию препарата Такролимус-Акри® для пациентов после аллотрансплантации легкого, поджелудочной железы и тонкой кишки основаны на данных отдельных проспективных клинических исследований.

После трансплантации легкого Такролимус-Акри® применяют в начальной дозе 0,10-0,15 мг/кг/сутки.

После аллотрансплантации поджелудочной железы начальная доза составляет 0,20 мг/кг/сутки.

После аллотрансплантации тонкой кишки начальная доза препарата составляет 0,30 мг/кг/сутки.

Коррекция дозы препарата у особых групп пациентов

Пациенты с печеночной недостаточностью: пациентам с тяжелой печеночной недостаточностью может потребоваться уменьшение дозы для того, чтобы поддерживать целевую минимальную концентрацию препарата в рамках рекомендуемых величин.

Пациенты с почечной недостаточностью: так как фармакокинетика такролимуса не меняется в зависимости от функции почек, коррекции дозы не требуется. Однако, в связи с наличием у такролимуса нефротоксического действия рекомендуется тщательно контролировать функцию почек (в том числе концентрацию креатинина в сыворотке крови, клиренс креатинина и уровень диуреза).

Дети: для достижения сходных концентраций препарата в крови детям обычно требуются дозы, которые в 1,5-2 раза выше, чем дозы для взрослых.

Пожилые пациенты: в настоящее время отсутствуют данные о необходимости корректировать дозу препарата у пациентов пожилого возраста.

Перевод с циклоспорина на Такролимус-Акри®

Одновременное применение лекарственных средств циклоспорина и такролимуса может увеличить период полувыведения циклоспорина и усилить токсические эффекты. Поэтому необходимо проявлять осторожность при переводе пациентов с циклоспорина на терапию препаратом Такролимус-Акри®. Лечение препаратом Такролимус-Акри® следует начинать после оценки концентрации циклоспорина в крови и клинического состояния пациента. Переход на Такролимус-Акри® следует отложить при наличии повышенных концентраций циклоспорина в крови пациента. На практике такролимус назначают через 12-24 ч после отмены циклоспорина.

После перевода пациента необходимо продолжать мониторинг концентрации циклоспорина в крови пациента в связи с возможностью нарушения клиренса циклоспорина.

Рекомендации по достижению необходимого уровня концентрации такролимуса в крови

Выбор дозы препарата Такролимус-Акри® основывается на данных клинической оценки отторжения и переносимости препарата у каждого конкретного пациента. С целью оптимизации дозирования используется определение концентрации такролимуса в цельной крови с помощью иммунных методов, включая полуавтоматический иммуноферментный анализ на микрочастицах (МИФА). Сравнение данных о концентрации такролимуса в крови, опубликованных в литературе, с индивидуальными клиническими показателями необходимо проводить с осторожностью и на основании знания и понимания используемого метода оценки.

В послеоперационном периоде следует контролировать минимальные концентрации такролимуса в цельной крови. Для определения минимальных концентраций такролимуса в крови необходимо получить образцы крови через 12 ч после приема препарата, непосредственно до приема следующей дозы. Частота мониторинга концентрации такролимуса в крови должна зависеть от клинических потребностей. Такролимус-Акри® является препаратом с низким значением клиренса, поэтому после коррекции дозы время достижения равновесной минимальной концентрации такролимуса в крови может составлять несколько дней. Минимальную концентрацию такролимуса в крови следует контролировать примерно два раза в неделю во время раннего посттрансплантационного периода и затем периодически в ходе поддерживающей терапии. Также необходимо контролировать минимальную концентрацию такролимуса в крови после изменения дозы препарата, изменения режима иммуносупрессии или после совместного применения е лекарственными средствами, которые могут повлиять на концентрацию такролимуса в цельной крови.

Результаты анализа клинических исследований позволяют предположить, что лечение препаратом Такролимус-Акри® является наиболее успешным в тех случаях, когда минимальная концентрация такролимуса в крови не превышает 20 нг/мл. Интерпретируя данные о концентрации такролимуса в цельной крови, важно оценивать клиническое состояние пациента.

В клинической практике в ранний посттрансплантационный период минимальная концентрация такролимуса в цельной крови обычно варьирует в пределах 5-20 нг/мл после трансплантации печени и 10-20 нг/мл после трансплантации почки и сердца. В дальнейшем, в ходе поддерживающей терапии после трансплантации печени, почки и сердца, концентрации такролимуса в крови варьируют от 5 до 15 нг/мл.

Побочные действия

Многие из перечисленных ниже нежелательных реакций обратимы и/или уменьшаются при снижении дозы. Частота развития побочных эффектов классифицирована согласно рекомендациям Всемирной организации здравоохранения: очень часто (≥ 1/10); часто (≥ 1/100, < 1/10); нечасто (≥ 1/1000, < 1/100); редко (≥ 1/10 000, < 1/1 000); очень редко (< 1/10 000), частота неизвестна (для установления частоты данных недостаточно).

Нарушения со стороны сердца: часто – ишемические заболевания коронарных артерий, тахикардия; нечасто – желудочковая аритмия, остановка сердца, сердечная недостаточность, кардиомиопатия, гипертрофия желудочков, суправентрикулярная аритмия, учащенное сердцебиение, отклонение в параметрах ЭКГ, нарушение частоты и ритма сердечных сокращений; редко – экссудативный перикардит; очень редко – отклонения в показаниях эхокардиограммы, удлинение интервала QT на электрокардиограмме, нарушение ритма сердца типа «пируэт» (двунаправленная веретенообразная желудочковая тахикардия).

Нарушения со стороны сосудов: очень часто – артериальная гипертензия; часто – кровотечение, тромбоэмболические и ишемические нарушения, нарушение периферического кровообращения, снижение тонуса сосудов; нечасто – инфаркт миокарда, тромбоз глубоких вен конечностей, шок.

Нарушения со стороны крови и лимфатической системы: часто – анемия, лейкопения, тромбоцитопения, лейкоцитоз, снижение или повышение уровня гемоглобина и/или гематокрита; нечасто – коагулопатия, нарушение свертываемости крови, кровотечения, недостаточность гемопоэтической системы, в том числе панцитопения, нейтропения; редко – тромботическая тромбоцитопеническая пурпура, гипопротромбинемия; частота неизвестна – парциальная красноклеточная аплазия, агранулоцитоз, гемолитическая анемия.

Нарушения со стороны нервной системы: очень часто – тремор, головная боль; часто – судороги, нарушения сознания, парестезия, дизестезия, периферическая нейропатия, головокружение, нарушение письма, расстройства нервной системы; нечасто – кома, кровоизлияния в центральной нервной системе, нарушения мозгового кровообращения, паралич, парез, энцефалопатия, нарушение речи и артикуляции, амнезия; редко – повышение мышечного тонуса; очень редко – миастения.

Нарушения психики: очень часто – бессонница; часто – возбуждение, спутанность сознания, дезориентация, депрессия, подавленное настроение, ночные кошмары, галлюцинации, расстройства психики.

Нарушения со стороны органа зрения: очень часто – нечеткость зрения, фотофобия, заболевания глаз; нечасто – катаракта; редко – слепота.

Нарушения со стороны органа слуха и лабиринтные нарушения: часто – шум (звон) в ушах; нечасто – снижение слуха; редко – нейросенсорная глухота; очень редко – нарушения слуха.

Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: часто – одышка, легочные паренхиматозные расстройства, плевральный выпот, фарингит, кашель, заложенность носа, ринит; нечасто – дыхательная недостаточность, нарушение со стороны дыхательных путей, бронхиальная астма; редко – острый респираторный дистресс-синдром.

Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта: очень часто – диарея, тошнота; часто – воспалительные заболевания желудочно-кишечного тракта, желудочно-кишечные язвы и прободения, желудочно-кишечные кровотечения, стоматит и изъязвление слизистой оболочки ротовой полости, асцит, рвота, желудочно-кишечная и абдоминальная боль, диспепсия, запор, метеоризм, чувство вздутия и распирания в животе, жидкий стул; нечасто – паралитическая кишечная непроходимость (паралитический илеус), перитонит, острый и хронический панкреатит, повышение активности амилазы в крови, гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь, нарушение эвакуаторной функции желудка; редко – субилеус, панкреатические псевдокисты.

Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей: часто – повышение активности печеночных ферментов, нарушение функции печени, патологические изменения функциональных печеночных тестов, холестаз, желтуха, поражение клеток печени, гепатит, холангит; редко – тромбоз печеночных артерий, облитерирующий эндофлебит печеночных вен; очень редко – печеночная недостаточность, стеноз желчных протоков.

Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей: очень часто – нарушение функции почек; часто – почечная недостаточность, острая почечная недостаточность, олигурия, острый канальцевый некроз, токсическая нефропатия, мочевой синдром, расстройства со стороны мочевого пузыря и уретры; нечасто – анурия, гемолитический уремический синдром; очень редко – нефропатия, геморрагический цистит.

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей: часто – зуд, сыпь, алопеция, повышенная потливость; нечасто – дерматит, фотосенсибилизация; редко – токсический эпидермальный некролиз (синдром Лайелла); очень редко – синдром Стивенса-Джонсона.

Нарушения со стороны скелетно-мышечной системы и соединительной ткани: часто – артралгия, мышечные судороги, боль в конечностях, боль в спине; нечасто – заболевания суставов.

Нарушения со стороны эндокринной системы: редко – гирсутизм.

Нарушения со стороны обмена веществ и питания: очень часто – гипергликемия, сахарный диабет, гиперкалиемия; часто – гипомагниемия, гипофосфатемия, гипокалиемия, гипокальциемия, гипонатриемия, гиперволемия, гиперурикемия, снижение аппетита, анорексия, метаболический ацидоз, гиперлипидемия, гиперхолестеринемия, гипертриглицеридемия, другие электролитные нарушения; нечасто – дегидратация, гипопротеинемия, гиперфосфатемия, гипогликемия.

Инфекционные и паразитарные заболевания:

У пациентов, получающих такролимус, как и при лечении другими иммуносупрессивными препаратами, повышен риск развития локальных и генерализованных инфекционных заболеваний (вирусных, бактериальных, грибковых, протозойных). Возможно ухудшение течения ранее диагностированных инфекционных заболеваний.

Были зарегистрированы случаи ВК вирус-ассоциированной нефропатии, а также случаи прогрессирующей мультифокальной лейкоэнцефалопатии (ПМЛ), ассоциированной с JC-вирусом, у пациентов, получающих иммунодепрессанты, в том числе такролимус.

Аллергические реакции: у пациентов, получающих такролимус, были отмечены аллергические и анафилактические реакции.

Доброкачественные, злокачественные и неуточненные новообразования

Пациенты, получающие иммуносупрессивную терапию, входят в группу повышенного риска развития злокачественных новообразований. При применении такролимуса отмечено развитие как доброкачественных, так и злокачественных опухолей, в том числе развитие вирус Эпштейна-Барр-ассоциированных лимфопролиферативных заболеваний и рака кожи.

Нарушения со стороны половой системы: нечасто – дисменорея, маточные кровотечения.

Общие расстройства и нарушения в месте введения: часто – астения, лихорадка, отек, боль, дискомфорт, повышение активности щелочной фосфатазы, увеличение веса, нарушение температурной чувствительности; нечасто – полиорганная недостаточность, гриппоподобные состояния, колебания температуры, чувство давления за грудиной, чувство страха, тревоги, дискомфорт, повышение активности лактатдегидрогеназы в крови, снижение веса; редко – жажда, падения, стеснение при дыхании, уменьшение двигательной активности, язва; очень редко – гипертрофия жировой ткани.

Травмы, интоксикации и осложнения манипуляций: часто – первичная дисфункция трансплантата.

Если любые из указанных в инструкции побочных эффектов усугубляются или отмечаются любые другие побочные эффекты, не указанные в инструкции, следует сообщить об этом врачу.

Передозировка

Сведения о передозировке ограничены. Отмечены несколько случаев непреднамеренной передозировки, при этом наблюдались следующие симптомы: тремор, головная боль, тошнота, рвота, инфекции, крапивница, летаргия, повышение концентрации азота мочевины крови, гиперкреатининемия, повышение активности аланинаминотрансферазы.

Специфический антидот не существует. В случае передозировки необходимо проводить симптоматическое лечение.

Учитывая высокий молекулярный вес такролимуса, плохую растворимость в воде и связывание с эритроцитами и белками плазмы крови в значительной степени, диализ не эффективен. У отдельных пациентов с очень высокими концентрациями такролимуса в плазме крови гемофильтрация и диафильтрация оказались эффективными.

В случае развития передозировки после перорального приема препарата может быть эффективно промывание желудка и/или прием адсорбентов (например, активированный уголь).

Взаимодействие

Метаболические взаимодействия

Такролимус метаболизируется с помощью изофермента CYP3A4. Одновременный прием веществ, ингибирующих или индуцирующих изофермент CYP3A4, может повлиять на метаболизм такролимуса, и соответственно повысить или понизить концентрацию такролимуса в крови. Поэтому для поддержания адекватной и постоянной экспозиции такролимуса рекомендуется контролировать концентрацию такролимуса в крови и, при необходимости, корректировать дозу препарата Такролимус-Акри®. Также следует контролировать интервал QT (с помощью электрокардиографии), почечную функцию и возможные побочные эффекты.

Ингибиторы метаболизма

На основании клинического опыта было установлено, что концентрацию такролимуса в крови могут существенно повышать следующие препараты: противогрибковые средства (кетоконазол, флуконазол, итраконазол, вориконазол), макролидные антибиотики (эритромицин), ингибиторы ВИЧ-протеаз (ритонавир, нелфинавир, саквинавир) или ингибиторы протеаз гепатита С (телапревир, боцепревир). При одновременном применении с этими препаратами часто требуется снижение доз такролимуса. Менее выраженное лекарственное взаимодействие наблюдалось при одновременном применении препаратов такролимуса с клотримазолом, кларитромицином, джозамицином, нифедипином, никардипином, дилтиаземом, верапамилом, амиодароном, даназолом, этинилэстрадиолом, омепразолом и нефазодоном.

В исследованиях in vitro было показано, что потенциальными ингибиторами метаболизма такролимуса являются следующие вещества: бромокриптин, кортизон, дапсон, эрготамин, гестоден, лидокаин, мефенитоин, миконазол, мидазолам, нилвадипин, норэтистерон, хинидин, тамоксифен, тролеандомицин.

Отмечено, что грейпфрутовый сок повышает концентрацию такролимуса в крови, поэтому употреблять его в сочетании с приемом такролимуса не следует.

Лансопразол и циклоспорин могут потенциально ингибировать CYP3A4-опосредованный метаболизм такролимуса и повышать его концентрацию в крови.

Индукторы метаболизма

На основании клинического опыта было установлено, что концентрацию такролимуса в крови могут существенно снизить следующие лекарственные средства: рифампицин, фенитоин, зверобой продырявленный (Hypericum perforatum). При одновременном применении этих лекарственных средств с такролимусом может потребоваться увеличение доз такролимуса.

Клинически значимые взаимодействия наблюдались с фенобарбиталом.

Глюкокортикостероиды в поддерживающих дозах обычно снижают концентрацию такролимуса в крови.

Преднизолон или метилпреднизолон могут повышать или снижать концентрацию такролимуса.

Карбамазепин, метамизол натрия и изониазид могут снижать концентрацию такролимуса в крови.

Влияние такролимуса на метаболизм других лекарственных средств

Такролимус ингибирует изофермент CYP3A4 и при одновременном приеме может оказать влияние на препараты, метаболизирующиеся с помощью изофермента CYP3A4. Период полувыведения циклоспорина при одновременном применении с такролимусом увеличивается. Также могут наблюдаться синергические/аддитивные нефротоксические эффекты. По этим причинам одновременный прием циклоспорина и такролимуса не рекомендуется, а при назначении такролимуса пациентам, которые ранее принимали циклоспорин, необходимо соблюдать осторожность.

Такролимус повышает концентрацию фенитоина в крови.

Так как такролимус может снижать клиренс гормональных контрацептивов, важно соблюдать осторожность при выборе средств контрацепции.

Данные о взаимодействии такролимуса со статинами ограничены. Клинические наблюдения позволяют сделать вывод о том, что при одновременном приеме с такролимусом фармакокинетика статинов не меняется.

Экспериментальные исследования на животных показали, что такролимус потенциально способен снизить клиренс и увеличить период полувыведения пентобарбитала и феназона.

Другие потенциальные взаимодействия, увеличивающие системную экспозицию такролимуса

Метоклопрамид, цизаприд, циметидин, магния гидроксид и алюминия гидроксид увеличивают концентрацию такролимуса в крови.

Другие взаимодействия

Одновременное применение такролимуса с лекарственными средствами, обладающими нефро- или нейротоксичностью (например, аминогликозиды, ингибиторы гиразы, ванкомицин, сульфаметоксазол + триметоприм, нестероидные противовоспалительные препараты, ганцикловир, ацикловир) может способствовать усилению этих эффектов.

Амфотерицин В и ибупрофен усиливают риск развития нефротоксичности такролимуса.

Так как такролимус может способствовать развитию или усиливать гиперкалиемию, следует избегать применения высоких доз калия или калийсберегающих диуретиков (амилорид, триамтерен, спиронолактон).

Иммунодепрессанты могут изменять реакцию организма на вакцинацию: вакцинация в период лечения такролимусом может быть менее эффективной. Следует избегать применения живых ослабленных вакцин.

Связывание с белками

Следует учитывать возможное конкурентное взаимодействие такролимуса с лекарственными средствами, обладающими высоким сродством к белкам плазмы крови (нестероидные противовоспалительные препараты, антикоагулянты для перорального применения, гипогликемические средства для перорального применения).

Особые указания

В начальном посттрансплантационном периоде следует проводить регулярный мониторинг следующих параметров: артериальное давление, ЭКГ, неврологический статус и состояние зрения, уровень гликемии натощак, концентрация электролитов (особенно калия), показатели функции печени и почек, гематологические показатели, коагулограмма, уровень протеинемии. При наличии клинически значимых изменений необходима коррекция иммуносупрессивной терапии.

В практике наблюдались ошибки в применении лекарственных средств такролимуса, включающие необоснованный, непреднамеренный или бесконтрольный перевод пациентов с одной лекарственной формы такролимуса (стандартной или пролонгированной) на другую. Это приводило к серьезным нежелательным явлениям, включая отторжение трансплантата, или другим побочным эффектам, которые могли быть следствием гипо- или гипериммуносупрессии, возникшей в результате клинически значимых различий в экспозиции такролимуса. Пациенты должны находиться на терапии одной лекарственной формой такролимуса с соответствующим режимом дозирования; изменение лекарственной формы или режима дозирования следует осуществлять только под пристальным наблюдением специалиста в области трансплантологии.

В случае одновременного применения с препаратами, являющимися ингибиторами изофермента CYP3A4 (например, телапревир, боцепревир, ритонавир, кетоконазол, вориконазол, итраконазол, телитромицин или кларитромицин) или индукторами изофермента CYP3A4 (например, рифампицин, рифабутин) – следует проводить мониторинг концентрации такролимуса в крови с целью своевременной коррекции дозы.

Следует избегать применения препаратов растительного происхождения, содержащих зверобой продырявленный (Hypericum perforatum) или других растительных препаратов при лечении такролимусом из-за риска их возможного взаимодействия, которое приводит к снижению в крови концентрации такролимуса и снижению клинического эффекта такролимуса.

При диарее концентрации такролимуса в крови могут значительно изменяться; при появлении диареи необходим регулярный мониторинг концентраций такролимуса в крови.

Следует избегать одновременного применения циклоспорина и такролимуса, а также соблюдать осторожность при лечении такролимусом пациентов, которые ранее получали циклоспорин.

Случаи гипертрофии желудочков или гипертрофии перегородок сердца, о которых сообщалось как о кардиомиопатии, наблюдались у пациентов, принимавших такролимус. В большинстве случаев гипертрофия миокарда была обратима. К другим факторам, повышающим риск этого нежелательного явления, относятся: наличие предшествующего заболевания сердца, применение глюкокортикостероидов, артериальная гипертензия, нарушение функции почек и печени, инфекция, гиперволемия, отеки. Пациентам, имеющим высокий риск и получающим интенсивную иммуносупрессивную терапию, в особенности детям, до и после трансплантации (через 3 и 9-12 месяцев) необходимо проводить эхокардиографический и ЭКГ контроль. Если выявляются аномалии, следует рассмотреть вопрос о снижении дозы лекарственных средств, содержащих такролимус, или замены их на другой иммунодепрессант.

Такролимус может вызывать удлинение интервала QT и нарушение ритма сердца типа «пируэт» (двунаправленная веретенообразная желудочковая тахикардия). При лечении пациентов с диагностированным врожденным синдромом удлиненного интервала QT, у пациентов с предполагаемым врожденным или приобретенным синдромом удлиненного интервала QT, получающих препараты, удлиняющие интервал QT, вызывающие электролитные нарушения или увеличивающие концентрацию (экспозицию) такролимуса крови, следует соблюдать осторожность. Следует также уделять внимание пациентам с факторами риска удлинения интервала QT, включая пациентов с эпизодами удлинения интервала QT в индивидуальном или семейном анамнезе, застойной сердечной недостаточностью, брадиаритмиями и электролитными нарушениями.

У пациентов, получавших такролимус, отмечалось прободение желудочно-кишечного тракта. При возникновении признаков или симптомов прободения необходимо незамедлительно начать лечебные мероприятия.

У пациентов, получавших такролимус, возможно развитие посттрансплантационных лимфопролиферативных заболеваний (ПТЛЗ), ассоциированных с вирусом Эпштейна-Барр (ВЭБ). При одновременном применении такролимуса с антилимфоцитарными антителами (например, даклизумаб, базиликсимаб) риск ПТЛЗ повышается. Дети до 2 лет, а также дети с отрицательным тестом на капсидный антиген вируса Эпштейна-Барр относятся к группе высокого риска развития ПТЛЗ. Поэтому перед назначением препарата Такролимус-Акри® у этой группы пациентов следует провести серологическое исследование на наличие капсидного антигена на вирус Эпштейна-Барр. В процессе лечения рекомендуется проводить тщательный мониторинг на ВЭБ с помощью полимеразной цепной реакции (ПЦР). Положительная ПЦР на вирус Эпштейна-Барр может сохраняться в течение месяцев и сама по себе не является свидетельством ПТЛЗ или лимфомы.

Имеются сообщения о возникновении синдрома задней обратимой энцефалопатии (ЗОЭ) на фоне терапии такролимусом. Если у пациента, принимавшего такролимус, появляются симптомы, указывающие на синдром ЗОЭ, такие как головная боль, изменение психического состояния, судороги, нарушение зрения, должны быть проведены радиологические исследования (например, МРТ). Если синдром ЗОЭ подтвержден, рекомендуется проведение контроля артериального давления и немедленное прекращение приема такролимуса. Большинство пациентов полностью восстанавливаются после проведения указанных мер.

У пациентов, получающих иммуносупрессивную терапию, включая такролимус, повышен риск оппортунистических инфекций (бактериальных, грибковых, вирусных и протозойных). Среди этих инфекций отмечается нефропатия, ассоциированная с ВК-вирусом, а также ассоциированная с JC-вирусом прогрессирующая мультифокальная лейкоэнцефалопатия (ПМЛ). Такие реакции часто связаны с глубоким подавлением иммунной системы и могут приводить к тяжелым или фатальным исходам, что необходимо принимать во внимание при проведении дифференциального диагноза у пациентов, имеющих признаки нарушения функции почек или неврологические симптомы на фоне иммуносупрессивной терапии.

Были зарегистрированы случаи парциальной красноклеточной аплазии костного мозга (ПККА) у пациентов, получавших такролимус. У всех пациентов были отмечены факторы риска ПККА, такие как наличие парвовирус В19 инфекции, заболевания или проведение сопутствующей терапии, связанные с возможностью развития ПККА.

Иммуносупрессивная терапия повышает риск злокачественных новообразований, в частности, злокачественных новообразований кожи. Рекомендуется ограничивать инсоляцию и ультрафиолетовое облучение, носить соответствующую одежду, использовать солнцезащитные средства с высоким фактором защиты.

Риск развития вторичного рака неизвестен.

Отмечено, что грейпфрутовый сок повышает концентрацию такролимуса в крови за счет ингибирования активности изофермента CYP3A4.

Такролимус несовместим с поливинилхлоридом (ПВХ). Пробирки, шприцы и другое оборудование, используемое при приготовлении суспензии из капсул препарата Такролимус-Акри®, не должны содержать ПBX.

Влияние на способность управлять транспортными средствами, механизмами

Такролимус может вызвать визуальные и неврологические нарушения. Пациенты, у которых развились такие нарушения, не должны водить автомобиль или работать с механизмами.

В период лечения необходимо соблюдать осторожность при управлении транспортными средствами и занятии другими потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.

Форма выпуска

Капсулы по 0,5 мг и 1 мг.

По 10 капсул в контурную безъячейковую упаковку из фольги алюминиевой гладкой с одной стороны и фольги алюминиевой печатной с другой стороны.

5 контурных безъячейковых упаковок вместе с инструкцией по применению помещают в пачку из картона.

Условия хранения

В сухом, защищенном от света месте при температуре не выше 25ºС.

Хранить в недоступном для детей месте.

Срок годности

2 года.

Не применять по истечении срока годности.

Условия отпуска из аптек

По рецепту.

Производитель

Производитель

Биокон Лимитед, Индия

Юридический адрес:

20-й КМ, Хосур Роад, Электроникс Сити, Бангалор - 560 100, Индия.

Адрес места производства:

147 Мадхаварам, Редхилс Хай Роуд, Грантлион Виледж, Вадакарай Пост, Ченнай - 600 052, Индия.

Упаковщик, включая выпускающий контроль качества

Открытое акционерное общество «Химико-фармацевтический комбинат «АКРИХИН»,

(ОАО «АКРИХИН»), Россия

142450, Московская область, Ногинский район, г. Старая Купавна, ул. Кирова, д. 29.

Владелец регистрационного удостоверения / Организация, принимающая претензии потребителей

Открытое акционерное общество «Химико-фармацевтический комбинат «АКРИХИН»,

(ОАО «АКРИХИН»), Россия

142450, Московская область, Ногинский район, г. Старая Купавна, ул. Кирова, д. 29.

Телефон/факс +7 (495) 702-95-03.