Прилуксид

Содержание

rxlist.com, 2025.

Такролимус — макролидный иммунодепрессант, продуцируемый Streptomyces tsukubaensis. Имеет молекулярную массу 822,03 Да. Такролимус представляет собой белые кристаллы или кристаллический порошок. Он практически нерастворим в воде, легко растворим в этаноле и хорошо растворим в метаноле и хлороформе.

Фармакодинамика

Механизм действия

Такролимус связывается с внутриклеточным белком FKBP-12. Затем образуется комплекс такролимус-FKBP-12, кальций, кальмодулин и кальциневрин (широко распространенный внутриклеточный фермент млекопитающих), после чего ингибируется фосфатазная активность кальциневрина. Такое ингибирование предотвращает дефосфорилирование и транслокацию различных факторов, таких как ядерный фактор активированных Т-клеток и ядерный фактор активированных В-клеток.

Такролимус подавляет экспрессию и/или продукцию ряда цитокинов, включая ИЛ-1 бета, ИЛ-2, ИЛ-3, ИЛ-4, ИЛ-5, ИЛ-6, ИЛ-8, ИЛ-10, интерферон гамма, ФНО альфа и гранулоцитарно-моноцитарный колониестимулирующий фактор.

Такролимус также ингибирует экспрессию рецептора ИЛ-2 и высвобождение оксида азота, индуцирует апоптоз и выработку трансформирующего фактора роста бета, что может приводить к иммуносупрессивной активности. В итоге происходит ингибирование активации и пролиферации Т-лимфоцитов, а также ответ B-клеток, зависимый от Т-клеток-помощников (т.е. иммуносупрессия).

Механизм действия такролимуса при атопическом дерматите неизвестен. Клиническое значение наблюдений при атопическом дерматите неизвестно. Было показано, что такролимус ингибирует высвобождение предварительно сформированных медиаторов из тучных клеток и базофилов кожи, а также подавляет экспрессию FcεRI на клетках Лангерганса.

Фармакокинетика

Фармакокинетические параметры (среднее значение ± СО) такролимуса были определены после в/в и/или перорального введения у здоровых добровольцев, а также у пациентов с трансплантацией почки, печени или сердца (таблица 1).

Таблица 1

Параметры фармакокинетики (среднее значение ± СО) такролимуса у здоровых добровольцев и пациентов с трансплантацией почки, печени или сердца

^aНе требуется.

^bAUC_0–∞.

^cНет данных.

^dAUC_0–t.

^eОпределяется после введения первой дозы.

^fМедиана (диапазон).

^gAUC_0–12.

В связи с межиндивидуальной вариабельностью фармакокинетики такролимуса для оптимальной терапии необходима индивидуализация режима дозирования. Фармакокинетические данные свидетельствуют о том, что для описания фармакокинетики такролимуса более подходящими являются показатели концентрации действующего вещества в цельной крови, а не в плазме.

Всасывание

Всасывание такролимуса из ЖКТ после перорального приема неполное и переменное. Абсолютная биодоступность такролимуса составила (17±10)% у взрослых пациентов, перенесших трансплантацию почки (n=26), (22±6)% у взрослых пациентов, перенесших трансплантацию печени (n=17), (23±9)% у взрослых пациентов, перенесших трансплантацию сердца (n=11) и (18±5)% у здоровых добровольцев (n=16).

Биоэквивалентность капсул 1 и 5 мг была установлена в ходе исследования с однократным введением препарата, проведенного у 32 здоровых добровольцев. Другое исследование, проведенное у 32 здоровых добровольцев, показало биоэквивалентность капсул 0,5 и 1 мг. C_max такролимуса в крови и AUC увеличивались в зависимости от дозы у 18 здоровых добровольцев, принимавших однократную пероральную дозу 3, 7 и 10 мг.

У 18 пациентов с трансплантацией почки C_min такролимуса от 3 до 30 нг/мл, измеренная через 10–12 ч после приема препарата, хорошо коррелировала с AUC (коэффициент корреляции 0,93). У 24 пациентов, перенесших трансплантацию печени, в диапазоне концентраций от 10 до 60 нг/мл коэффициент корреляции составил 0,94. У 25 пациентов, перенесших трансплантацию сердца, в диапазоне концентраций от 2 до 24 нг/мл коэффициент корреляции составил 0,89 после перорального приема в дозе 0,075 или 0,15 мг/кг/сут в равновесном состоянии.

В исследовании, проведенном у здоровых добровольцев, системная экспозиция гранул такролимуса (AUC) была примерно на 16% выше, чем для капсул при однократном приеме. При переводе пациентов детского возраста с одного препарата на другой необходимо проводить терапевтический лекарственный мониторинг и корректировать дозу, чтобы обеспечить поддержание системной экспозиции такролимуса.

Влияние продуктов питания

Скорость и объем всасывания такролимуса достигали максимальных значений в условиях голодания. Наличие и состав пищи снижали как скорость, так и объем всасывания такролимуса при его назначении 15 здоровым добровольцам.

Наиболее выраженный эффект наблюдался при приеме пищи с высоким содержанием жира (848 ккал, 46% жира): средние значения AUC и C_max снижались на 37 и 77% соответственно; T_max удлинялся в 5 раз. Высокоуглеводная пища (668 ккал, 85% углеводов) снижала среднюю AUC и среднюю C_max на 28 и 65% соответственно.

У здоровых добровольцев (n=16) время приема пищи также влияло на биодоступность такролимуса. При приеме препарата сразу после еды средняя C_max снижалась на 71%, а средняя AUC — на 39% по сравнению с приемом натощак. При приеме препарата через 1,5 ч после еды средняя C_max снижалась на 63%, а средняя AUC — на 39% по сравнению с приемом натощак.

У 11 пациентов, перенесших трансплантацию печени прием такролимуса через 15 мин после завтрака с высоким содержанием жира (400 ккал, 34% жира) приводил к снижению AUC (27±18)% и C_max (50±19)% по сравнению с приемом натощак.

Капсулы такролимуса следует принимать стабильно либо вместе с пищей, либо натощак, поскольку присутствие и состав пищи снижают биодоступность такролимуса (см. «Способ применения и дозы»).

Объединенные результаты трех фармакокинетических исследований с участием 88 взрослых пациентов с атопическим дерматитом показывают, что такролимус минимально всасывается после местного применения мази такролимуса. C_max такролимуса в крови варьировались от неопределяемых до 20 нг/мл после однократного или многократного применения 0,03 и 0,1% мази такролимуса, при этом у 85% (75/88) пациентов C_max в крови были <2 нг/мл. В целом на протяжении лечения системное воздействие снижалось по мере того, как кожа возвращалась в норму. В клинических исследованиях с периодическим забором крови аналогичное распределение уровней такролимуса в крови наблюдалось и у взрослых пациентов, при этом у 90% (1253/1391) пациентов концентрация в крови была менее 2 нг/мл.

Абсолютная биодоступность такролимуса у пациентов с атопическим дерматитом составляет примерно 0,5%. У взрослых с поражением в среднем 53% площади поверхности тела (ППТ), экспозиция (AUC) такролимуса при местном применении примерно в 30 раз меньше, чем при приеме пероральных иммуносупрессивных доз у пациентов с трансплантатами почек или печени.

Средние C_max такролимуса в крови после перорального приема (0,3 мг/кг/сут) у взрослых пациентов, перенесших трансплантацию почки (n=26) и печени (n=17), составляют (24,2±15,8) и (68,5±30,0) нг/мл соответственно. Самый низкий уровень такролимуса в крови, при котором может наблюдаться системное действие (например, иммуносупрессия), неизвестен. Системные уровни такролимуса также измерялись у пациентов детского возраста (см. Особые группы пациентов: Дети).

Распределение

Связывание такролимуса с белками плазмы составляет около 99% и не зависит от концентрации в диапазоне 5–50 нг/мл. Такролимус связывается в основном с альбумином и альфа₁-кислым гликопротеином, а также имеет высокий уровень связи с эритроцитами. Распределение такролимуса между цельной кровью и плазмой зависит от нескольких факторов, таких как гематокрит, температура в момент разделения плазмы, концентрация ДВ и концентрация белков плазмы. В американском исследовании отношение концентрации в цельной крови к концентрации в плазме составило в среднем 35 (диапазон 12–67).

На основании анализа концентрации в крови, не было обнаружено доказательств системной кумуляции такролимуса при периодическом местном применении в течение периода до 1 года. Как и в случае с другими местными ингибиторами кальциневрина, неизвестно, попадает ли такролимус в лимфатическую систему.

Метаболизм

Такролимус интенсивно метаболизируется оксидазной системой со смешанной функцией, в первую очередь системой цитохрома Р450 (CYP3A4 и CYP3A5). Предложен метаболический путь, приводящий к образованию 8 возможных метаболитов. В качестве основных механизмов биотрансформации in vitro были определены деметилирование и гидроксилирование. Основным метаболитом, выявленным при инкубации с микросомами печени человека, является 13-деметил такролимус. В исследованиях in vitro было показано, что 31-деметильный метаболит обладает такой же активностью, как и такролимус.

Выведение

Средний клиренс после в/в введения такролимуса составляет 0,040; 0,083; 0,053 и 0,051 л/ч/кг у здоровых добровольцев, взрослых пациентов, перенесших трансплантацию почек, трансплантацию печени и трансплантацию сердца соответственно. У человека менее 1% введенной дозы выводится в неизмененном виде с мочой.

В исследовании баланса масс радиомеченого такролимуса, введенного в/в 6 здоровым добровольцам, среднее восстановление радиомеченого ДВ составило (77,8±12,7)%. Выведение с калом составило (92,4±1,0)%, а T_1/2 по радиоактивности — (48,1±15,9) ч, тогда как по концентрации такролимуса он составил (43,5±11,6) ч. Средний клиренс радиоактивной метки составил (0,029±0,015) л/ч/кг, а клиренс такролимуса — (0,029±0,009) л/ч/кг. При приеме внутрь среднее восстановление радиоактивной метки составило (94,9±30,7)%. На долю выведения с калом приходилось (92,6±30,7)%, с мочой — (2,3±1,1)%, а T_1/2 по радиоактивности составил (31,9±10,5) ч, тогда как по концентрации такролимуса —  (48,4±12,3) ч. Средний клиренс радиоактивной метки составил (0,226±0,116) л/ч/кг, а клиренс такролимуса — (0,172±0,088) л/ч/кг.

Особые группы пациентов

Дети

Фармакокинетика капсул такролимуса у пациентов детского возраста. Фармакокинетика такролимуса изучалась у пациентов в возрасте от 0,7 до 13,2 года, перенесших трансплантацию печени. После в/в введения дозы 0,037 мг/кг/сут 12 детям средние значения терминального T_1/2, V_d и клиренса составили (11,5±3,8) ч, (2,6±2,1) л/кг и (0,138±0,071) л/ч/кг соответственно. После перорального приема препарата 9 пациентами средние значения AUC и C_max составили (337±167) нг·ч/мл и (48,4±27,9) нг/мл соответственно. Абсолютная биодоступность составила (31±24)%.

Фармакокинетика такролимуса изучалась также у пациентов в возрасте (8,2±2,4) года, перенесших трансплантацию почки.

После в/в инфузии 0,06 мг/кг/сут 12 пациентам детского возраста (8 мальчиков и 4 девочки) средние значения терминального T_1/2 и клиренс составили (10,2±5,0) ч и (0,12±0,04) л/ч/кг соответственно. После перорального приема препарата теми же пациентами средние значения AUC и C_max составили (181±65) нг·ч/мл и (30±11) нг/мл соответственно. Абсолютная биодоступность составила (19±14)%.

Концентрации такролимуса в цельной крови 31 пациента в возрасте до 12 лет показали, что для достижения аналогичных концентраций такролимуса в крови детям требовались более высокие дозы, чем взрослым.

Фармакокинетика гранул такролимуса у пациентов детского возраста. Проведено многоцентровое неконтролируемое фармакокинетическое исследование (OPTION, NCT01371331) с использованием гранул такролимуса для перорального приема у детей, перенесших трансплантацию печени, почки или сердца de novo. После первоначальной 24-часовой непрерывной в/в инфузии такролимуса (0,025 мг/кг/ч) в течение от 12 ч до 4 сут гранулы такролимуса для перорального приема назначались в дозе 0,3 мг/кг/сут в разделенных дозах 2 раза/сут. В течение первого месяца после трансплантации концентрация такролимуса в цельной крови составляла 5–15 нг/мл, в последующем — 5–10 нг/мл. Два фармакокинетических профиля (ФП), AUC, C_max, T_max и C_min были получены после приема первой пероральной дозы (день 1) и при достижении устойчивого состояния (день 7). Последующие пероральные дозы гранул такролимуса корректировались на основании клинических данных об эффективности, уровней в крови и/или возникновения нежелательных явлений. Из 52 пациентов, включенных в исследование, у 38 были оценены ФП. Средний возраст детей составил 6,1 года для трансплантации сердца, 1,1 года для трансплантации печени и 3,6 года для трансплантации почки. Обобщенные результаты оценки параметров ФП представлены в таблице 2.

Таблица 2

Сводная информация о параметрах ФП такролимуса в цельной крови после применения гранул такролимуса у пациентов детского возраста

Дети с атопическим дерматитом

В фармакокинетическом исследовании с участием 14 детей с атопическим дерматитом в возрасте от 2 до 5 лет C_max такролимуса в крови варьировали от неопределяемых до 14,8 нг/мл после однократного или многократного применения 0,03% мази такролимуса, при этом 86% (12/14) пациентов, у которых C_max в крови были ниже 2 нг/мл на протяжении всего исследования.

Самая высокая C_max наблюдалась у пациента с поражением 82% ППТ в первый день после применения 0,03% мази такролимуса. C_max у этого пациента составляли 14,8 нг/мл в день 1 и 4,1 нг/мл в день 14. Средняя C_max такролимуса в крови после перорального приема у детей, перенесших трансплантацию печени (n=9) составляла (48,4±27,9) нг/мл.

В аналогичном фармакокинетическом исследовании с участием 61 ребенка (в возрасте 6–12 лет) с атопическим дерматитом C_max такролимуса в крови варьировались от неопределяемых до 5,3 нг/мл после однократного или многократного приема 0,1% мази такролимуса, при этом у 91% (52/ 57) пациентов, поддающихся оценке, C_max в крови составляли <2 нг/мл на протяжении всего периода исследования. При обнаружении количество такролимуса в крови обычно снижалось по мере продолжения лечения.

В клинических исследованиях с периодическим забором крови также наблюдалось аналогичное распределение уровней такролимуса в крови: у 98% (509/522) пациентов детского возраста концентрация в крови была <2 нг/мл.

Пациенты с почечной и печеночной недостаточностью

Средние фармакокинетические параметры такролимуса после однократного приема взрослыми пациентами с почечной и печеночной недостаточностью приведены в таблице 3.

Таблица 3

Фармакокинетика у взрослых пациентов с почечной и печеночной недостаточностью

^aС поправкой на биодоступность.

^bОдин пациент не получил дозу перорально.

Пациенты с почечной недостаточностью. Фармакокинетика такролимуса после однократного в/в введения была определена у 12 пациентов (7 не на диализе и 5 на диализе, креатинин сыворотки (3,9±1,6) и (12,0±2,4) мг/дл соответственно) перед трансплантацией почки. Полученные фармакокинетические параметры были сходными для обеих групп. Средний клиренс такролимуса у пациентов с нарушениями функции почек был аналогичен среднему клиренсу у здоровых добровольцев (таблица 3).

Дети с почечной недостаточностью. Влияние почечной недостаточности на фармакокинетику такролимуса, применяемого местно, не изучалось. Средний клиренс такролимуса, введенного в/в, у пациентов с почечной недостаточностью был аналогичен среднему клиренсу у здоровых добровольцев. На основании этой информации отсутствует необходимость коррекции дозы.

Пациенты с печеночной недостаточностью. Фармакокинетика такролимуса была определена у 6 пациентов с легкой печеночной дисфункцией (средний балл по шкале Пью: 6,2) после однократного в/в и перорального введения. Средний клиренс такролимуса у пациентов с легкой печеночной дисфункцией существенно не отличался от среднего клиренса у здоровых добровольцев (таблица 3). Фармакокинетика такролимуса была изучена у 6 пациентов с тяжелой печеночной дисфункцией (средний балл по шкале Пью: >10). Средний клиренс был значительно ниже у пациентов с тяжелой печеночной дисфункцией, независимо от пути введения.

Дети с печеночной недостаточностью. Влияние печеночной недостаточности на фармакокинетику такролимуса, применяемого местно, не оценивалось, но не ожидается необходимости в коррекции дозы.

Пациенты с муковисцидозом

Сообщалось о снижении биодоступности такролимуса у пациентов с муковисцидозом.

Расовые или этнические группы

Фармакокинетика такролимуса изучалась после однократного в/в и перорального введения 10 здоровым представителям негроидной расы, 12 — европеоидной и 12 латиноамериканцам. После 4-часовой в/в инфузии 0,015 мг/кг существенных фармакокинетических различий между тремя этническими группами не наблюдалось. Однако после однократного перорального приема 5 мг средняя C_max (± СО) такролимуса у представителей негроидной расы (23,6±12,1) нг/мл) была значительно ниже, чем у представителей европеоидной расы (40,2±12,6) нг/мл) и латиноамериканцев (36,2±15,8) нг/мл) (p <0,01). Среднее значение AUC_0–∞ было ниже у представителей негроидной расы (203±115) нг·ч/мл), чем у представителей европеоидной расы (344±186) нг·ч/мл) и латиноамериканцев (274±150) нг·ч/мл). Средняя абсолютная пероральная биодоступность (±СО) у представителей негроидной расы (12±4,5)%) и латиноамериканцев (14±7,4)%) была значительно ниже, чем у представителей европеоидной расы (19±5,8)%, p=0,011). Существенной разницы в среднем терминальном T_1/2 между тремя этническими группами не было (диапазон примерно от 25 до 30 ч). Ретроспективное сравнение пациентов негроидного и европеоидного происхождения, перенесших трансплантацию почки, показало, что пациентам негроидного происхождения требовались более высокие дозы такролимуса для достижения сходных концентраций.

Пациенты мужского и женского пола

Формальное исследование по оценке влияния пола на фармакокинетику такролимуса не проводилось, однако в исследовании по трансплантации почки не было выявлено различий в дозировке в зависимости от пола. Ретроспективное сравнение фармакокинетики у здоровых добровольцев, а также у пациентов, перенесших трансплантацию почки, печени и сердца, не выявило различий по половому признаку.

Исследования лекарственного взаимодействия

При одновременном применении с такролимусом или отмене следующих препаратов рекомендуется частое наблюдение за концентрацией препарата в цельной крови и соответствующая корректировка дозы такролимуса (см. «Взаимодействие»).

Телапревир. В исследовании с участием 9 здоровых добровольцев совместный прием такролимуса (разовая доза 0,5 мг) с телапревиром (750 мг 3 раза/сут в течение 13 сут) увеличил нормированную по дозе C_max такролимуса в 9,3 раза, а AUC — в 70 раз по сравнению с приемом одного такролимуса (см. «Взаимодействие»).

Боцепревир. В исследовании у 12 испытуемых совместный прием такролимуса (разовая доза 0,5 мг) с боцепревиром (800 мг 3 раза/сут в течение 11 сут) увеличил C_max такролимуса в 9,9 раза и AUC в 17 раз по сравнению с приемом одного такролимуса (см. «Взаимодействие»).

Нелфинавир. По результатам клинического исследования, проведенного на 5 реципиентах трансплантата печени, совместный прием такролимуса и нелфинавира значительно повышал концентрацию такролимуса в крови, в результате чего для поддержания средней концентрации такролимуса в крови на уровне 9,7 нг/мл потребовалось снижение дозы такролимуса в среднем в 16 раз. Рекомендуется избегать одновременного применения такролимуса и нелфинавира, за исключением случаев, когда польза перевешивает риск (см. «Взаимодействие»).

Рифампин. В исследовании с участием 6 добровольцев наблюдалось значительное снижение пероральной биодоступности такролимуса (14±6)% против (7±3%) при одновременном приеме с рифампином (600 мг). Кроме того, при одновременном приеме с рифампином наблюдалось значительное увеличение клиренса такролимуса (0,036±0,008) л/час/кг против (0,053±0,010) л/час/кг) (см. «Взаимодействие»).

Магний и гидроксид алюминия. В перекрестном исследовании с однократным введением дозы у здоровых добровольцев совместное применение такролимуса и магния + гидроксида алюминия привело к увеличению средней AUC такролимуса на 21% и снижению средней C_max такролимуса на 10% по сравнению с приемом одного такролимуса (см. «Взаимодействие»).

Кетоконазол. В исследовании с участием 6 здоровых добровольцев наблюдалось значительное увеличение пероральной биодоступности такролимуса (14±5)% против (30±8)%) при одновременном приеме кетоконазола (200 мг). Видимый пероральный клиренс такролимуса при приеме кетоконазола значительно снижался по сравнению с клиренсом при приеме только такролимуса (0,430±0,129) л/час/кг против (0,148±0,043) л/час/кг). В целом в/в клиренс такролимуса существенно не изменялся при совместном применении с кетоконазолом, хотя и сильно различался у разных пациентов (см. «Взаимодействие»).

Вориконазол. Повторный прием вориконазола (400 мг каждые 12 ч в течение 1 сут, затем 200 мг каждые 12 ч в течение 6 сут) увеличивал C_max и AUC_τ такролимуса (разовая доза 0,1 мг/кг) у здоровых людей в среднем в 2 раза (90% ДИ: 1,9–2,5) и 3 раза (90% ДИ: 2,7–3,8) соответственно (см. «Взаимодействие»).

Позаконазол. Повторный пероральный прием позаконазола (400 мг 2 раза/сут в течение 7 сут) увеличивал C_max и AUC такролимуса (разовая доза 0,05 мг/кг) у здоровых людей в среднем в 2 раза (90% ДИ: 2,01; 2,42 и в 4,5 раза (90% ДИ: 4,03; 5,19 соответственно (см. «Взаимодействие»).

Каспофунгин. Каспофунгин снижал AUC_0–12 такролимуса в крови примерно на 20%, C_max на 16% и 12–часовую концентрацию (C₁₂) на 26% у здоровых взрослых людей при назначении такролимуса (2 дозы по 0,1 мг/кг с интервалом 12 ч) на 10-е сут приема по 70 мг/сут по сравнению с результатами контрольного периода, когда такролимус назначался отдельно (см. «Взаимодействие»). Механизм взаимодействия не подтвержден.

Клинические исследования

Трансплантация почки

Такролимус в сочетании с азатиоприном

Иммуносупрессия на основе такролимуса в сочетании с азатиоприном и кортикостероидами после трансплантации почки оценивалась в рандомизированном многоцентровом открытом проспективном исследовании. В исследование было включено 412 пациентов с пересаженной почкой в 19 клинических центрах США. Исследуемая терапия начиналась после стабилизации функции почек, о чем свидетельствовал уровень креатинина сыворотки крови ≤4 мг/дл (медиана — 4 сут после трансплантации, диапазон — от 1 до 14 сут). Пациенты в возрасте <6 лет исключались из исследования.

На иммуносупрессию на основе такролимуса были рандомизированы 205 пациентов, 207 — на иммуносупрессию на основе циклоспорина. Все пациенты получали профилактическую индукционную терапию, состоящую из антилимфоцитарных антител, кортикостероидов и азатиоприна. Общая годовая выживаемость пациентов и трансплантатов составила 96,1 и 89,6% соответственно.

Данные исследования такролимуса в сочетании с азатиоприном свидетельствуют о том, что в течение первых 3 мес 80% пациентов поддерживали концентрацию препарата в пределах 7–20 нг/мл, а затем в пределах 5–15 нг/мл в течение 1 года.

Такролимус + микофенолата мофетил (ММФ)

Изучалась иммуносупрессия на основе такролимуса в сочетании с ММФ, кортикостероидами и индукцией. В рандомизированном многоцентровом исследовании (исследование 1) 1589 пациентов с трансплантацией почки получали такролимус (группа С, n=401), сиролимус (группа D, n=399) или одну из двух схем с циклоспорином (группа А, n=390 и группа В, n=399) в сочетании с ММФ и кортикостероидами; все пациенты, кроме тех, кто был в одной из двух групп с циклоспорином, также получали индукцию даклизумабом. Исследование проводилось за пределами США; популяция пациентов на 93% состояла из европейцев. В этом исследовании летальность через 12 мес у пациентов, получавших такролимус + ММФ, была одинаковой (3%) по сравнению с пациентами, получавшими циклоспорин + ММФ (3 и 2%) или сиролимус + ММФ (3%). Пациенты в группе такролимуса имели более высокие расчетные показатели Cl креатинина по формуле Коккрофта-Голта (таблица 4) и испытывали меньше неудач эффективности, определяемых как острое отторжение, подтвержденное биопсией (Biopsy-Proven Acute Rejection, BPAR), потеря трансплантата, летальный исход и/или утрата связи с пациентом для последующего наблюдения (таблица 5), по сравнению с каждой из трех других групп. У пациентов, рандомизированных на такролимус + ММФ, после трансплантации чаще развивались диарея и диабет, а частота инфекций была такой же, как у пациентов, рандомизированных на одну из схем с циклоспорином + ММФ (см. «Побочные действия»).

Таблица 4

Расчетный Cl креатинина через 12 мес (исследование 1)

ЦА = циклоспорин, КС = кортикостероиды, Так = такролимус, Сиро = сиролимус.

^aВо всех случаях смерти/отторжения трансплантата (n=41, 27, 23 и 42 в группах A, B, C и D) и у пациентов, у которых последние значения креатинина были зарегистрированы до визита на 3-м мес (n=10, 9, 7, и 9 в группах A, B, C и D соответственно), значения креатинина были заменены на значение СКФ — 10 мл/мин; последнее наблюдаемое значение креатинина у пациента, начиная с 3-го мес, использовалось для остальных пациентов, у которых отсутствовало значение креатинина на 12-м мес (n=11, 12, 15 и 19 для групп A, B, C и D соответственно). Вес пациента также учитывался при расчете рСКФ, если отсутствовало значение креатинина.

^bСкорректировано с учетом множественных (6) парных сравнений с использованием поправок Бонферрони.

Таблица 5

Частота возникновения BPAR, отторжения трансплантата, летального исхода или утраты связи с пациентом для последующего наблюдения через 12 мес (исследование 1)

Группа A = ЦА + ММФ + КС, B = ЦА + ММФ + КС + даклизумаб, C = Так + ММФ + КС + даклизумаб и D = Сиро + ММФ + КС + даклизумаб.

^aСкорректировано с учетом множественных (6) парных сравнений с использованием поправки Бонферрони.

C_min такролимуса, определенная планом лечения, составляла 3–7 нг/мл, однако наблюдаемая медиана C_min такролимуса на протяжении 12-месячного исследования была около 7 нг/мл (таблица 6). Примерно у 80% пациентов концентрация такролимуса в цельной крови сохранялась в пределах 4–11 нг/мл в течение 1 года после трансплантации.

Таблица 6

Диапазон C_min такролимуса в цельной крови (исследование 1)

^a10–90-й процентили: диапазон C_min такролимуса, исключающий наименьшие 10% и наибольшие 10% C_min такролимуса.

Значения C_min циклоспорина для группы B составляли 50–100 нг/мл, однако наблюдаемая медиана C_min циклоспорина приближалась к 100 нг/мл на протяжении всего 12-месячного исследования. Целевые значения C_min циклоспорина для группы А составляли 150–300 нг/мл в течение первых 3 мес и 100–200 нг/мл с 4 по 12 мес; наблюдаемая медиана C_min циклоспорина составляла примерно 225 нг/мл в течение первых 3 мес и 140 нг/мл с 4-го по 12-й меc.

Хотя во всех группах пациенты начинали принимать ММФ по 1 г 2 раза/сут, к 12-му мес доза ММФ была снижена до менее 2 г/сут у 63% пациентов в группе лечения такролимусом (таблица 7); примерно 50% этих снижений дозы ММФ были связаны с побочными реакциями. Для сравнения, в двух группах циклоспорина (группа А и группа В, соответственно) к 12-му мес доза ММФ была снижена до менее 2 г/сут у 49% и 45% пациентов, причем примерно 40% снижений дозы ММФ были связаны с побочными реакциями.

Таблица 7

Доза ММФ с течением времени в группе такролимус + ММФ (группа С) (исследование 1)

Усредненная по времени доза ММФ = (общая доза ММФ)/(продолжительность лечения).

^aПроцентное соотношение пациентов для каждого диапазона усредненной по времени дозы ММФ в различные периоды лечения. Назначение усредненной по времени дозы ММФ в количестве 2 г/сут означает, что доза ММФ не снижалась у этих пациентов в течение периодов лечения.

Во втором рандомизированном многоцентровом исследовании (исследование 2) 424 пациента, перенесшего трансплантацию почки, получали такролимус (n=212) или циклоспорин (n=212) в сочетании с ММФ по 1 г 2 раза/сут, индукцией базиликсимабом и кортикостероидами. В этом исследовании частота встречаемости комбинированной конечной точки BPAR, отторжения трансплантата, летальных исходов и/или утраты связи с пациентом для последующего наблюдения через 12 мес в группе такролимус + ММФ была сходной по частоте с группой циклоспорин + ММФ. Однако наблюдалась диспропорция в летальности через 12 мес среди пациентов, получавших такролимус + ММФ (4%), по сравнению с пациентами, получавшими циклоспорин + ММФ (2%), включая случаи, связанные с избыточной иммуносупрессией (таблица 8).

Таблица 8

Частота возникновения BPAR, оторжения трансплантата, летальных исходов или утраты связи с пациентом для последующего наблюдения через 12 мес (исследование 2)

^a95% ДИ, рассчитанный с помощью точного критерия Фишера.

Значения C_min такролимуса в цельной крови в исследовании 2 составляли 7–16 нг/мл в течение первых 3 мес и 5–15 нг/мл в последующие мес. Наблюдаемая медиана C_min такролимуса составляла около 10 нг/мл в течение первых 3 мес и 8 нг/мл с 4–го по 12–й мес (таблица 9). Примерно у 80% пациентов концентрация такролимуса в цельной крови поддерживалась в пределах от 6 до 16 нг/мл в течение 1–3 мес а затем от 5 до 12 нг/мл в период с 4-го мес до 1-го года.

Таблица 9

Диапазон C_min такролимуса в цельной крови (исследование 2)

^a10-90-й процентили: диапазон C_min такролимуса, исключающий наименьшие 10% и наибольшие 10% C_min такролимуса.

C_min циклоспорина в цельной крови, определенные планом лечения, составляли 125–400 нг/мл в течение первых 3 мес и 100–300 нг/мл в последующие месяцы. Наблюдаемая медиана C_min циклоспорина составляла примерно 280 нг/мл в течение первых 3 мес и 190 нг/мл с 4-го по 12-й мес.

Пациенты обеих групп начинали принимать ММФ по 1 г 2 раза/сут. К 12-му месяцу доза ММФ была снижена до менее чем 2 г/сут у 62% пациентов в группе такролимус + ММФ (таблица 10) и у 47% пациентов в группе циклоспорин + ММФ. Примерно 63 и 55% этих снижений дозы ММФ были вызваны побочными реакциями в группе такролимус + ММФ и циклоспорин + ММФ соответственно (см. «Побочное действие»).

Таблица 10

Доза ММФ с течением времени в группе такролимус + ММФ (исследование 2)

Усредненная по времени доза ММФ = (общая доза ММФ)/(продолжительность лечения).

^aПроцентное соотношение пациентов для каждого диапазона усредненной по времени дозы ММФ в различные периоды лечения. 2 г/сут усредненной по времени дозы ММФ означает, что доза ММФ не снижалась у этих пациентов в течение периодов лечения.

Трансплантация печени

Безопасность и эффективность иммуносупрессии на основе такролимуса после ортотопической трансплантации печени оценивались в двух проспективных рандомизированных открытых многоцентровых исследованиях. Активные контрольные группы получали иммуносупрессивную терапию на основе циклоспорина (циклоспорин + азатиоприн). В обоих исследованиях в качестве иммуносупрессивных схем использовались кортикостероиды. В этих исследованиях сравнивались показатели выживаемости пациентов и трансплантатов через 12 мес после трансплантации.

В одно из исследований были включены 529 пациентов в 12 клинических центрах США; перед операцией 263 пациента были рандомизированы на иммуносупрессивную схему на основе такролимуса, а 266 — на схему циклоспорин + азатиоприн. В 10 из 12 центров использовался один и тот же план лечения циклоспорином + азатиоприном, а в 2 центрах — другие планы лечения. Из исследования исключались пациенты с нарушением функции почек, фульминантной печеночной недостаточностью с энцефалопатией IV стадии и онкологическими заболеваниями; допускались пациенты детского возраста (≤12 лет).

Во второе исследование были включены 545 пациентов в 8 клинических центрах Европы; перед операцией 270 из них были рандомизированы на иммуносупрессивную схему на основе такролимуса, а 275 — на циклоспорин + азатиоприн. В этом исследовании каждый центр использовал свой стандартный план применения циклоспорина + азатиоприна в группе активного контроля. Из этого исследования были исключены пациенты детского возраста, однако были включены пациенты с нарушением функции почек, фульминантной печеночной недостаточностью с энцефалопатией IV стадии и раком, отличным от первичного печеночного рака с метастазами.

Однолетняя выживаемость пациентов и срок жизнеспособности трансплантата в группах лечения на основе такролимуса были аналогичны выживаемости в группах лечения на основе циклоспорина + азатиоприна в обоих исследованиях. Общая однолетняя выживаемость пациентов (объединенные группы лечения циклоспорином + азатиоприном и такролимусом) составила 88% в американском и 78% в европейском исследовании. Общая однолетняя выживаемость трансплантата (объединенные группы лечения циклоспорином + азатиоприном и такролимусом) составила 81% в американском и 73% в европейском исследовании. В обоих исследованиях среднее время перехода с в/в на пероральный прием такролимуса составило 2 сут.

Несмотря на отсутствие прямой зависимости между концентрацией такролимуса и эффективностью ДВ, данные клинических исследований, проведенных у пациентов, перенесших трансплантацию печени, свидетельствуют об увеличении частоты побочных реакций с ростом концентрации такролимуса в крови. Состояние большинства пациентов остается стабильным, если концентрация такролимуса в цельной крови поддерживается в пределах от 5 до 20 нг/мл. У пациентов, после трансплантации у которых прошло длительное время, концентрация такролимуса в крови часто поддерживается на нижнем пределе этого целевого диапазона.

Данные американского клинического исследования показывают, что медианная C_min препарата в крови, измеренная с интервалом от второй недели до одного года после трансплантации, составляла от 9,8 до 19,4 нг/мл.

Трансплантация печени у детей при использовании гранул такролимуса

В рандомизированном открытом исследовании эффективность и безопасность гранул такролимуса в сочетании с кортикостероидами сравнивались с тройной схемой приема ДВ циклоспорин + кортикостероиды + азатиоприн у пациентов с трансплантацией печени de novo у детей. Исследование проводилось за пределами США и включало пациентов в возрасте 16 лет и моложе. Распределение детей по возрасту было одинаковым в обеих группах лечения, большинство из них были младше 5 лет. Пациенты были рандомизированы на прием такролимуса для приема внутрь 0,3 мг/кг/сут (n=91) или циклоспорина 10 мг/кг/сут (n=90) через 6 ч после завершения операции по трансплантации. Дозы в течение 1 года исследования корректировались для поддержания уровня ДВ в крови в пределах 5–20 нг/мл. Исходя из минимального уровня концентрации, дозы такролимуса корректировались до 0,17 и 0,14 мг/кг/сут на 2-е и 3-и сутки соответственно. Через 12 мес частота возникновения BPAR, оттторжения трансплантата, летального исхода или утраты связи с пациентом для последующего наблюдения составила 52,7% в группе такролимуса и 61,1% в группе циклоспорина (таблица 11).

Таблица 11

Основные результаты эффективности через 12 мес у детей — реципиентов печеночных трансплантатов, получавших гранулы такролимуса или циклоспорин

^a95% ДИ, рассчитанный с использованием нормальной аппроксимации.

Трансплантация сердца

В двух открытых рандомизированных сравнительных исследованиях оценивались безопасность и эффективность иммуносупрессии на основе такролимуса и циклоспорина при первичной ортотопической трансплантации сердца. В исследовании, проведенном в Европе, 314 пациентов в течение 18 мес получали индукцию антителами, кортикостероиды и азатиоприн в сочетании с такролимусом или модифицированным циклоспорином. В трехгрупповом исследовании, проведенном в США, 331 пациент получал кортикостероиды и такролимус + сиролимус, такролимус + ММФ или модифицированный циклоспорин + ММФ в течение 1 года.

В европейском исследовании выживаемость пациентов/трансплантатов через 18 мес после трансплантации была одинаковой между группами лечения: 92% в группе такролимуса и 90% в группе циклоспорина. В американском исследовании выживаемость пациентов и трансплантатов через 12 мес была одинаковой: 93% в группе такролимус + ММФ и 86% в группе циклоспорин + ММФ. В европейском исследовании концентрация циклоспорина превышала целевой диапазон (100–200 нг/мл) на 122-й день и далее у 32–68% пациентов, получавших циклоспорин, в то время как концентрация такролимуса находилась в пределах целевого диапазона (5–15 нг/мл) у 74–86% пациентов, получавших такролимус. Данные европейского исследования показывают, что в период от 1 нед до 3 мес после трансплантации примерно у 80% пациентов концентрация такролимуса находилась в пределах от 8 до 20 нг/мл, а в период от 3 мес до 18 мес после трансплантации примерно у 80% пациентов концентрация такролимуса находилась в пределах от 6 до 18 нг/мл.

В американском исследовании была предусмотрена третья группа, включавшая комбинированную схему приема сиролимуса (2 мг/сут) и полной дозы такролимуса; однако такая схема была связана с повышенным риском развития осложнений заживления ран, нарушения функции почек и инсулинозависимого посттрансплантационного сахарного диабета (ПТСД) и не рекомендуется (см. «Меры предосторожности»).

Трансплантация легких

Эффективность и безопасность иммуносупрессии на основе такролимуса при первичной трансплантации легких оценивались в неинвазивном (обзорном) исследовании с использованием данных Научного регистра реципиентов трансплантатов США (The Scientific Registry of Transplant Recipients, SRTR). В исследовании были проанализированы исходы в зависимости от схемы иммуносупрессивной терапии при выписке у реципиентов первичной трансплантации легкого в период с 1999 по 2017 г., которые были живы на момент выписки. У взрослых пациентов, получавших препараты такролимуса с немедленным высвобождением в комбинации с ММФ (n=15478) или препараты такролимуса с немедленным высвобождением в комбинации с азатиоприном (n=4263), оценка однолетней выживаемости трансплантата с момента выписки составила 90,9 и 90,8% соответственно. У детей, получавших препараты такролимуса с немедленным высвобождением в комбинации с ММФ (n=450) или препараты такролимуса с немедленным высвобождением в комбинации с азатиоприном (n=72), оценка однолетней выживаемости трансплантата с момента выписки составила 91,7 и 84,7% соответственно.

Клинические исследования мази такролимуса при атопическом дерматите

Для оценки эффективности мази такролимуса для лечения пациентов с атопическим дерматитом средней и тяжелой степени было проведено три рандомизированных двойных слепых плацебо-контролируемых многоцентровых исследования III фазы. Одно (детское) исследование включало 351 пациента в возрасте от 2 до 15 лет, а два других (взрослые) исследования включали в общей сложности 632 пациента в возрасте от 15 до 79 лет. Женщины составили 55% пациентов, представители негроидной расы — 27%. На момент начала исследования у 58% пациентов было тяжелое заболевание, а среднее поражение ППТ составляло 46%. Более 80% пациентов страдали атопическим дерматитом, поражающим область лица и/или шеи. В этих исследованиях пациенты применяли либо мазь такролимуса 0,03%, либо мазь такролимуса 0,1%, либо плацебо два раза в день на участки кожи, составляющие 10–100% от ППТ, в течение 12 нед.

В исследовании у детей значительно больший (p <0,001) процент пациентов достиг не менее 90% улучшения на основании общей оценки врачом клинического ответа (заранее определенной первичной конечной точки эффективности) в группе лечения мазью такролимуса 0,03% по сравнению с группой лечения плацебо, но не было достаточных доказательств того, что мазь такролимуса 0,1% обеспечивала большую эффективность, чем мазь такролимуса 0,03%.

В обоих исследованиях у взрослых значительно больший (p <0,001) процент пациентов достиг не менее 90% улучшения на основании общей оценки врачом клинического ответа в группах лечения мазью такролимуса 0,03% и мазью такролимуса 0,1% по сравнению с группой лечения плацебо. Имеются доказательства того, что мазь такролимуса 0,1% может обеспечивать большую эффективность, чем мазь такролимуса 0,03%. Разница в эффективности между мазью такролимуса 0,1 и 0,03% была особенно очевидна у взрослых пациентов с тяжелым заболеванием на исходном уровне, взрослых с обширным поражением ППТ и взрослых представителей негроидной расы. Показатели ответа для каждой группы лечения по возрастным группам представлены ниже. Поскольку два исследования у взрослых были организованы одинаково, результаты этих исследований были объединены в таблице.

Таблица 12

Общее улучшение по сравнению с исходным уровнем в конце лечения в III фазе трех исследований

Статистически значимая разница в проценте взрослых пациентов с улучшением ≥90% была достигнута к 1-й нед у тех, кто получал мазь такролимуса 0,1%, и к 3-й нед у тех, кто получал мазь такролимуса 0,03%. Статистически значимая разница в проценте пациентов детского возраста с улучшением ≥90% была достигнута ко 2-й нед у тех, кто получал мазь такролимуса 0,03%.

Среди взрослых пациентов, которые достигли улучшения ≥90% к концу лечения, 35% получали мазь такролимуса 0,03%, а 41% — мазь такролимуса 0,1%, состояние пациентов улучшилось через 2 нед после окончания лечения. Среди детей, которые достигли улучшения ≥90%, 54% получали мазь такролимуса 0,03%, состояние пациентов улучшилось через 2 нед после окончания лечения. Поскольку пациенты не наблюдались в течение >2 нед после окончания лечения, неизвестно, у скольких еще пациентов наблюдался регресс более чем через 2 нед после прекращения терапии.

В группах лечения мазью такролимуса у взрослых и в группе лечения мазью такролимуса 0,03% у детей наблюдалось значительно большее улучшение по сравнению с плацебо (p <0,001) по вторичным конечным точкам эффективности, связанным с процентом пораженной ППТ, присутствии у пациентов зуда, эритемы, отека, раздражения, мокнутия, шелушения и лихенификации. Динамика улучшения остальных вторичных переменных эффективности была аналогична динамике улучшения состояния пациентов при эритеме, при этом улучшение состояния пациентов при лихенификации было немного медленнее.

В/в и перорально

Профилактика отторжения органов при трансплантации почек, печени, сердца или легких

Такролимус в сочетании с другими иммунодепрессантами показан для профилактики отторжения органов у взрослых и детей, получающих аллогенную трансплантацию почки (см. Клинические исследования), трансплантацию печени (см. Клинические исследования), трансплантацию сердца (см. Клинические исследования) или трансплантацию легких (см. Клинические исследования).

Местно

Такролимус показан в качестве терапии второй линии для кратковременного и прерывистого длительного лечения атопического дерматита средней и тяжелой степеней у взрослых и детей без иммунодефицита, которые не дали адекватного ответа на другие местные рецептурные препараты для лечения атопического дерматита, или когда эти методы лечения нежелательны. Такролимус не показан к применению у детей младше 2 лет (см. «Меры предосторожности»: Дети).

Нозологическая классификация (МКБ-10)

Такролимус противопоказан пациентам с гиперчувствительностью. Инъекция такролимуса противопоказана пациентам с гиперчувствительностью к ПЭГ-60 гидрогенизированному касторовому маслу (PEG-60 Hydrogenated Castor Oil, HCO-60). Сообщалось о таких симптомах гиперчувствительности как одышка, сыпь, зуд и острый респираторный дистресс-синдром (см. «Побочные действия»).

Беременность

Теоретическое обоснование рисков

Если такролимус назначен беременной женщине, то он может нанести вред плоду. Данные пострегистрационного наблюдения позволяют предположить, что у младенцев, подвергшихся воздействию такролимуса внутриутробно, повышается риск недоношенности, врожденных дефектов/аномалий, низкой массы тела при рождении и патологического состояния плода. Пероральное введение такролимуса беременным кроликам и крысам в течение периода органогенеза вызвало материнскую токсичность/летальность, увеличило частоту выкидышей, пороков развития плода и эмбриофетальную летальность при клинически значимых дозах (в 0,5–6,9 раза превышающих рекомендованный клинический диапазон доз (0,2–0,075 мг/кг/сут) при расчете в мг/м²). Пероральное введение такролимуса в клинически значимых дозах (в 0,8–6,9 раза превышающих рекомендованный клинический диапазон доз при расчете в мг/м²) беременным крысам после органогенеза и в течение лактации приводило к материнской токсичности, влияло на роды, снижало жизнеспособность и вес потомства. Пероральное введение такролимуса в клинически значимых дозах (в 0,8–6,9 раза превышающих рекомендованный клинический диапазон доз в мг/м²) крысам до спаривания, а также на протяжении беременности и лактации вызывало материнскую токсичность/летальность, заметное влияние на роды, потерю эмбрионов, пороки развития и снижение жизнеспособности потомства. У погибшего потомства наблюдались дефекты межжелудочковой перегородки, гидронефроз, черепно-лицевые пороки развития и скелетные изменения (см. Данные о животных).

Фоновый риск серьезных врожденных дефектов и выкидышей в указанной популяции неизвестен.

Клинические соображения

Связанный с заболеванием риск для матери и/или эмбриофетальный риск. Риски во время беременности повышаются у реципиентов трансплантатов органов.

Риск преждевременных родов после трансплантации увеличивается. Гипертония и диабет в анамнезе создают дополнительный риск для реципиента трансплантата во время беременности. Прегестационный и гестационный диабет связан с врожденными дефектами/аномалиями, гипертонией, низким весом при рождении и внутриутробной летальностью плодов. О холестазе беременных сообщалось у 7% реципиентов трансплантатов печени или печени и почек по сравнению с примерно 1% беременностей в общей популяции. Однако симптомы холестаза беременных исчезли после родов, и о долгосрочных последствиях для потомства не сообщалось.

Побочные реакции со стороны матери. Такролимус может вызывать гипергликемию у беременных женщин с диабетом (включая гестационный диабет). Рекомендуется регулярно измерять уровень глюкозы в крови матери (см. «Меры предосторожности»).

Такролимус может усиливать гипертонию при преэклампсии у беременных женщин. Рекомендуется мониторинг АД (см. «Меры предосторожности»).

Побочные реакции в эмбриональном/неонатальном периоде. Сообщалось о почечной дисфункции, транзиторной неонатальной гиперкалиемии и низкой (<2500 г) массе тела при рождении у детей, матери которых получали такролимус.

Предродовые схватки и роды. Существует повышенный риск преждевременных родов (<37 недель) после трансплантации и воздействия такролимуса на мать.

Кормление грудью

Теоретическое обоснование рисков

Контролируемые исследования лактации у людей не проводились; однако сообщалось, что такролимус содержится в грудном молоке. Влияние такролимуса на грудного ребенка или выработку молока не оценивалось. Такролимус выделяется с молоком крыс в исследованиях на крысах в пери- и постнатальном периодах; воздействие такролимуса в постнатальный период было связано с токсичностью для развития потомства в клинически значимых дозах (см. Особые группы пациентов и Доклиническая токсикология).

Пользу грудного вскармливания для развития и здоровья ребенка следует учитывать наряду с клинической потребностью матери в такролимусе и любыми потенциальными неблагоприятными последствиями для ребенка, находящегося на грудном вскармливании, вызванными приемом такролимуса или основным заболеванием матери.

Данные

Данные о человеке. Международный регистр трансплантационной беременности (Transplant Pregnancy Registry International, TPRI) сообщил о 450 и 241 беременностях у реципиентов трансплантатов почек и печени, подвергшихся воздействию такролимуса, соответственно. Исходы беременности по данным TPRI обобщены в таблице 13. В таблице показано, что большое количество реципиентов получали такролимус одновременно с препаратами микофеноловой кислоты (МФК) в период до зачатия и в первом триместре (27 и 29% реципиентов трансплантатов почек и печени соответственно). Поскольку продукты МФК также могут вызывать врожденные дефекты, информация о доле пациентов с врожденными дефектами может быть искажена, и это следует принимать во внимание при анализе данных, особенно в отношении врожденных дефектов. Наблюдаемые врожденные дефекты включают порок сердца, черепно-лицевые пороки развития, почечные/мочеполовые нарушения, аномалии скелета, неврологические нарушения и множественные пороки развития.

Таблица 13

Исходы беременности у реципиентов трансплантата, подвергшихся воздействию такролимуса по данным TPRI

^aВключает множественные роды и прерывания беременности.

^bЧастота врожденных дефектов усугубляется сопутствующим воздействием препаратов МФК у более чем половины потомков с врожденными дефектами.

По дополнительным данным о беременных пациентках с трансплантатом, получавших такролимус, предоставленным TPRI, диабет во время беременности развивался у 9% реципиентов почек и 13% реципиентов печени, гипертония — у 53% реципиентов почек и 16,2% реципиентов печени.

Данные о животных. У беременных кроликов пероральный прием такролимуса в дозе 0,32 мг/кг (в 0,5–1,4 раза превышающей рекомендованный клинический диапазон доз (0,2–0,075 мг/кг/день) в мг/м²) на протяжении всего органогенеза вызывал материнскую токсичность и выкидыши. При применении дозы 1 мг/кг (в 1,6–4,3 раза превышающей рекомендованный клинический диапазон доз) наблюдались эмбриофетальная летальность и пороки развития плода (гипоплазия желудочков, дефект межжелудочковой перегородки, луковицеобразная дуга аорты, стеноз артериального протока, омфалоцеле, агенезия желчного пузыря, аномалии скелета). Введение 3,2 мг/кг такролимуса перорально (в 2,6–6,9 раза превышающее рекомендуемый клинический диапазон доз) беременным крысам на протяжении всего органогенеза вызывало материнскую токсичность/летальность, эмбриофетальную летальность и снижение массы тела плодов у потомства самок с кесаревым сечением; у потомства от самок, родивших естественным путем, наблюдалось снижение жизнеспособности и дефект межжелудочковой перегородки у потомства.

В исследовании пери- и постнатального развития пероральное введение такролимуса беременным крысам на поздних сроках беременности (после органогенеза) и в течение лактации вызывало материнскую токсичность, влияло на роды и снижало жизнеспособность детенышей при дозе 3,2 мг/кг (в 2,6–6,9 раза выше рекомендуемого клинического диапазона доз); среди потомства, погибшего рано, наблюдалась повышенная заболеваемость гидронефрозом почек. Снижение веса потомства наблюдалось при дозе 1,0 мг/кг (в 0,8–2,2 раза превышающей рекомендованный клинический диапазон доз).

Пероральное введение такролимуса крысам до спаривания, а также во время беременности и лактации вызывало материнскую токсичность/летальность, потерю эмбриона и снижение жизнеспособности детенышей при дозе 3,2 мг/кг (в 2,6–6,9 раза превышающей рекомендованный клинический диапазон доз). У умершего потомства наблюдались дефекты межжелудочковой перегородки, гидронефроз, черепно-лицевые пороки развития и скелетные изменения. Влияние на роды (неполное рождение нежизнеспособных детенышей) наблюдалось при дозе 1 мг/кг (в 0,8–2,2 раза превышающей рекомендованный клинический диапазон доз) (см. Доклиническая токсикология).

В/в и перорально

Следующие серьезные и прочие важные побочные реакции на такролимус более подробно описаны в разделе «Меры предосторожности»:

- лимфома и другие злокачественные новообразования;

- серьезные инфекции;

- впервые выявленный диабет после трансплантации;

- нефротоксичность;

- нейротоксичность;

- гиперкалиемия;

- гипертония;

- анафилактические реакции при инъекции такролимуса;

- гипертрофия миокарда;

- чистая красноклеточная аплазия;

- тромботическая микроангиопатия, включая гемолитико-уремический синдром и тромботическую тромбоцитопеническую пурпуру (ТТП).

Поскольку клинические исследования проводятся в самых разных условиях, частоту побочных реакций, наблюдаемую в клинических исследованиях одного препарата, нельзя напрямую сравнивать с показателями в клинических исследованиях другого препарата, и они могут не отражать частоту, наблюдаемую на практике. Кроме того, клинические исследования не были предназначены для установления сравнительных различий между группами исследования в отношении побочных реакций, обсуждаемых ниже.

Трансплантация почки

Частота побочных реакций была определена в трех рандомизированных исследованиях по трансплантации почки. В одном из исследований использовали азатиоприн и кортикостероиды, а в двух других исследованиях одновременно использовали ММФ и кортикостероиды для поддерживающей иммуносупрессии.

Иммуносупрессию на основе такролимуса в сочетании с азатиоприном и кортикостероидами после трансплантации почки оценивали в исследовании, в котором 205 пациентов получали иммуносупрессию на основе такролимуса, а 207 пациентов получали иммуносупрессию на основе циклоспорина. Средний возраст пациентов в исследуемой группе составил 43 года (среднее ± СО составило (43±13) лет в группе такролимуса и (44±12) лет в группе циклоспорина), 61% составили мужчины, а этнический состав включал латиноамериканцев (12%), представителей европеоидной (58%), негроидной (25%) и других рас (5%). Информация об этом исследовании через 12 мес после трансплантации представлена ниже.

Наиболее частыми побочными реакциями (≥30%), наблюдаемыми у пациентов с трансплантатом почки, получавших такролимус, являются инфекция, тремор, гипертония, нарушение функции почек, запор, диарея, головная боль, боль в животе, бессонница, тошнота, гипомагниемия, инфекция мочевыводящих путей, гипофосфатемия, периферические отеки, астения, боль, гиперлипидемия, гиперкалиемия и анемия. Судя по сообщениям о побочных реакциях, связанных со снижением функции почек, нефротоксичность наблюдалась примерно у 52% пациентов, перенесших пересадку почки.

Побочные реакции, возникшие у ≥15% пациентов с трансплантатом почки, получавших такролимус в сочетании с азатиоприном, представлены ниже.

Таблица 14

Трансплантация почки: побочные реакции, возникшиее у ≥15% пациентов, получавших такролимус в сочетании с азатиоприном

Было проведено два исследования иммуносупрессии на основе такролимуса в сочетании с ММФ и кортикостероидами. В исследовании, проводимом вне США (исследование 1), частота побочных реакций была основана на данных 1195 пациентов, перенесших трансплантацию почки, которые получали такролимус (группа C, n=403) или одну из двух схем циклоспорина (CsA) (группа A, n=384 и группа B, n=408) в сочетании с ММФ и кортикостероидами; все пациенты, за исключением пациентов одной из двух групп циклоспорина, также получали индукционную терапию даклизумабом. Средний возраст пациентов в исследуемой группе составил 46 лет (17–76 лет); 65% составили мужчины, а этнический состав включал 93% европеоидов. Информация об этом исследовании через 12 мес после трансплантации представлена ниже.

Побочные реакции, возникшие у ≥10% пациентов с трансплантатом почки, получавших такролимус в сочетании с ММФ в исследовании 1 (примечание: данное исследование проводилось полностью за пределами США. В таких исследованиях часто сообщается о более низкой частоте побочных реакций по сравнению с исследованиями в США) представлены ниже.

Таблица 15

Трансплантация почки: побочные реакции, возникшие у ≥10% пациентов, получавших такролимус в сочетании с ММФ (исследование 1)

Группа A = ЦА + ММФ + КС, B = ЦА + ММФ + КС + даклизумаб, C = Так + ММФ + КС + даклизумаб, ЦА = циклоспорин, КС = кортикостероиды, Так = такролимус.

В исследовании иммуносупрессии на основе такролимуса в сочетании с ММФ и кортикостероидами, проведенном в США (исследование 2), 424 пациента с трансплантатом почки получали такролимус (n=212) или циклоспорин (n=212) в сочетании с ММФ по 1 г два раза в день, индукционную терапию базиликсимабом и кортикостероиды. Средний возраст пациентов в исследуемой группе составил 48 лет (17–77 лет); 63% составили мужчины, а этнический состав включал европеоидов (74%), негроидов (20%), монголоидов (3%) и другие расы (3%). Информация об этом исследовании через 12 мес после трансплантации представлена ниже.

Побочные реакции, возникшие у ≥15% пациентов с трансплантатом почки, получавших такролимус в сочетании с ММФ в исследовании 2, представлены ниже.

Таблица 16

Трансплантация почки: побочные реакции, возникшие у ≥15% пациентов, получавших такролимус в сочетании с ММФ (исследование 2)

Реже наблюдаемые побочные реакции у пациентов, перенесших трансплантацию почки, описаны в подразделе Реже встречающиеся побочные реакции (>3% и <15%) в исследованиях по трансплантации печени, почек и сердца.

Трансплантация печени

Было проведено два рандомизированных сравнительных исследования по трансплантации печени. В исследовании, проведенном в США, 263 взрослых и детей получали такролимус и стероиды, а 266 пациентов получали иммуносупрессивную терапию на основе циклоспорина (циклоспорин + азатиоприн). Средний возраст пациентов в исследуемой группе составил 44 года (0,4–70 лет); 52% составили мужчины, а этнический состав включал латиноамериканцев (13%), представителей европеоидной (78%), негроидной (5%), монголоидной (2%) и других рас (2%). В европейском исследовании 270 пациентов получали такролимус и стероиды, а 275 пациентов получали циклоспорин + азатиоприн. Средний возраст пациентов в исследуемой группе составил 46 лет (15–68 лет); 59% составили мужчины, а этнический состав включал представителей европеоидной (95,4%), негроидной (1%), монголоидной (2%) и других рас (2%).

Доля пациентов, сообщивших о более чем одном нежелательном явлении, составила >99% как в группе такролимуса, так и в группе циклоспорин + азатиоприн. Необходимо соблюдать меры предосторожности при сравнении частоты побочных реакций в американском и европейском исследованиях. Информация о 12-месячном периоде после трансплантации, полученная в ходе исследований в США и в Европе, представлена ниже. В двух исследованиях также участвовали разные группы пациентов, и пациенты получали иммуносупрессивную терапию разной интенсивности. Побочные реакции, зарегистрированные у ≥15% пациентов в группе такролимуса (объединенные результаты исследований), представлены ниже для двух контролируемых исследований по трансплантации печени.

Наиболее частыми побочными реакциями (≥40%), наблюдаемыми у пациентов с трансплантатом печени, получавших такролимус, являются тремор, головная боль, диарея, гипертония, тошнота, нарушение функции почек, боль в животе, бессонница, парестезия, анемия, боль, лихорадка, астения, гиперкалиемия, гипомагниемия и гипергликемия. Все они возникают при пероральном и в/в введении такролимуса, а некоторые из них могут возникать в результате снижения дозы (например, тремор, головная боль, парестезия, гипертензия). Диарея иногда сочеталась с другими побочными реакциями со стороны ЖКТ, такими как тошнота и рвота. Судя по сообщениям о побочных реакциях, связанных со снижением функции почек, нефротоксичность была зарегистрирована примерно у 40 и 36% пациентов с трансплантацией печени, получавших такролимус в рандомизированных исследованиях в США и Европе.

Таблица 17

Трансплантация печени: побочные реакции, возникшие у ≥15% пациентов, получавших такролимус

Таблица 18

Трансплантация печени у детей: побочные реакции, возникшие у >10% пациентов, получавших гранулы такролимуса (исследование 01–13)

Реже наблюдаемые побочные реакции у пациентов, перенесших трансплантацию печени, описаны в подразделе Реже встречающиеся побочные реакции (>3% и <15%) в исследованиях по трансплантации печени, почек и сердца.

Трансплантация сердца

Частота побочных реакций была определена на основе двух исследований первичной ортотопической трансплантации сердца. В исследовании, проведенном в Европе, 314 пациентов получали курс лечения с индуцированием образования антител, кортикостероиды и азатиоприн в сочетании с такролимусом (n=157) или циклоспорином (n=157) в течение 18 мес. Средний возраст пациентов в исследуемой группе составил 51 год (18–65 лет); 82% составили мужчины, а этническое распределение включало представителей европеоидной (96%), негроидной (3%) и других рас (1%).

Наиболее частыми побочными реакциями (≥15%), наблюдаемыми у пациентов с трансплантатом сердца, которые получали такролимус, являются нарушение функции почек, гипертония, сахарный диабет (СД), ЦМВ-инфекция, тремор, гипергликемия, лейкопения, инфекция, анемия, бронхит, перикардиальный выпот, инфекция мочевыводящих путей и гиперлипемия. Судя по сообщениям о побочных реакциях, связанных со снижением функции почек, нефротоксичность была зарегистрирована примерно у 59% пациентов, перенесших трансплантацию сердца, в европейском исследовании.

Побочные реакции у пациентов, перенесших трансплантацию сердца в европейском исследовании, представлены ниже.

Таблица 19

Трансплантация сердца: побочные реакции, возникшие у ≥15% пациентов, получавших такролимус в сочетании с азатиоприном

В европейском исследовании C_min циклоспорина превышали заранее определенный целевой диапазон (100–200 нг/мл) на 122-й день и далее у 32–68% пациентов в группе лечения циклоспорином, тогда как C_min такролимуса находились в пределах заранее определенного целевого диапазона (5–15 нг/мл) у 74–86% пациентов в группе лечения такролимусом.

В исследовании, проведенном в США, частота побочных реакций была основана на данных 331 пациента, перенесших трансплантацию сердца, которые получали кортикостероиды и такролимус в сочетании с сиролимусом (n=109), такролимус в сочетании с ММФ (n=107) или модифицированный циклоспорин в сочетании с ММФ (n=115) в течение 1 года. Средний возраст пациентов в исследуемой группе составил 53 года (18–75 лет), 78% составили мужчины, а этническое распределение включало представителей европеоидной (83%), негроидной (13%) и други рас (4%). В ходе исследования по трансплантации сердца в США были собраны только отдельные побочные реакции, возникшие в результате лечения. Реакции, о которых сообщалось с частотой ≥15% у пациентов, получавших такролимус и ММФ, включали следующие: любые целевые побочные реакции (99%), артериальная гипертензия (89%), гипергликемия, требующая антигипергликемической терапии (70%), гипертриглицеридемия (65%), анемия (Hb <10,0 г/дл) (65%), уровень глюкозы в крови натощак >140 мг/дл (в двух отдельных случаях) (61%), гиперхолестеринемия (57%), гиперлипидемия (34%), лейкоциты <3000 клеток/мкл (34%), серьезные бактериальные инфекции (30%), магний <1,2 мэкв/л (24%), количество тромбоцитов <75000 клеток/мкл (19%) и другие условно-патогенные инфекции (15%).

Другие нежелательные реакции, возникшие в результате лечения, у пациентов, получавших такролимус, встречались с частотой <15% и включали кушингоидные проявления, нарушение заживления ран, гиперкалиемию, кандидозную инфекцию и ЦМВ-инфекцию/синдром. Другие, реже наблюдаемые побочные реакции у пациентов, перенесших трансплантацию сердца, описаны в подразделе Реже встречающиеся побочные реакции (>3% и <15%) в исследованиях по трансплантации печени, почек и сердца.

Посттрансплантационный сахарный диабет (ПТСД)

Трансплантация почки

ПТСД определяется как совокупность глюкозы в плазме натощак ≥126 мг/дл, HbA_1c ≥6%, применение инсулина на протяжениии ≥30 дней или прием пероральных гипогликемических средств. В исследовании с участием пациентов, перенесших трансплантацию почки (исследование 2), ПТСД наблюдался у 75% пациентов, получавших такролимус, и 61% пациентов, получавших циклоспорин, без СД в анамнезе до трансплантации (таблица 20) (см. Клинические исследования).

Таблица 20

Частота возникновения ПТСД через 1 год у реципиентов при пересадке почки в исследовании III фазы (исследование 2)

В ранних исследованиях такролимуса ПТСД оценивался по более ограниченному критерию — «использование инсулина в течение ≥30 дней подряд с интервалом <5 дней» у пациентов без ранее отмеченного в анамнезе инсулинозависимого или инсулиннезависимого СД. Данные представлены в таблицах 21–24. ПТСД был зарегистрирован у 20% пациентов с трансплантатом почки, получавших такролимус + азатиоприн, без СД в анамнезе до трансплантации в исследовании III фазы (таблица 21). Среднее время до начала ПТСД составило 68 дней. Инсулиновая зависимость была обратимой у 15% пациентов с ПТСД через год и у 50% через 2 года после трансплантации. Представители негроидной расы и латиноамериканцы, перенесшие трансплантацию почки, подвергались повышенному риску развития ПТСД (таблица 22).

Таблица 21

Частота развития ПТСД и использования инсулина через 2 года у реципиентов при пересадке почки в исследовании III фазы с использованием азатиоприна

^aИспользование инсулина в течение 30 или более дней подряд с интервалом <5 дней без предшествующего инсулинозависимого или инсулиннезависимого СД в анамнезе.

Таблица 22

Развитие ПТСД по группам лечения в зависимости от расы или этнической принадлежности пациентов в течение первого года после пересадки почки в исследовании III фазы

^aИспользование инсулина в течение 30 или более дней подряд с интервалом <5 дней без предшествующего инсулинозависимого или инсулиннезависимого СД в анамнезе.

Трансплантация печени

В рандомизированных исследованиях в США и Европе инсулинозависимый ПТСД наблюдался у 18 и 11% пациентов с трансплантацией печени, получавших такролимус, и был обратимым у 45 и 31% из этих пациентов через 1 год после трансплантации (таблица 23).

Гипергликемия была связана с применением такролимуса у 47 и 33% реципиентов печени в рандомизированных исследованиях в США и Европе соответственно и может потребовать лечения (см. «Побочные действия»).

Таблица 23

Частота развития ПТСД и использования инсулина у реципиентов через 1 год после трансплантации печени

^aИспользование инсулина в течение 30 или более дней подряд с интервалом <5 дней без предшествующего инсулинозависимого или инсулиннезависимого СД в анамнезе.

^bПациенты без СД в анамнезе до трансплантации.

Трансплантация сердца

Инсулинзависимый ПТСД наблюдался у 13 и 22% пациентов с трансплантатом сердца, получавших такролимус и ММФ или азатиоприн, и был обратимым у 30 и 17% этих пациентов через год после трансплантации, по данным рандомизированных исследований в США и Европе соответственно (таблица 24). Гипергликемия, определяемая как два уровня глюкозы в плазме натощак ≥126 мг/дл, была зарегистрирована при использовании такролимуса + ММФ или азатиоприна у 32 и 35% реципиентов трансплантата сердца в рандомизированных исследованиях в США и Европе соответственно и может потребовать лечения (см. «Побочные действия»).

Таблица 24

Частота развития ПТСД и использования инсулина у реципиентов через 1 год после трансплантации сердца

^aИспользование инсулина в течение 30 или более дней подряд без предшествующего инсулинозависимого или неинсулинозависимого СД в анамнезе.

^bПациенты без СД в анамнезе до трансплантации.

^c7–12 мес для исследования в США.

Реже встречающиеся побочные реакции (>3% и <15%) в исследованиях по трансплантации печени, почек и сердца

Следующие побочные реакции были зарегистрированы у реципиентов трансплантатов печени, почек и/или сердца, принимавших такролимус в клинических исследованиях.

Нарушения со стороны нервной системы: нарушения сна, возбуждение, амнезия, тревога, спутанность сознания, судороги, плач, депрессия, повышенное настроение, эмоциональная неустойчивость, энцефалопатия, геморрагический инсульт, галлюцинации, гипертония, нарушение координации, монопарез, миоклонус, сдавление нервов, нервозность, невралгия, невропатия, вялый паралич, нарушение психомоторных навыков, психоз, квадрипарез, сонливость, нарушение мышления, головокружение, нарушение письма.

Нарушения со стороны органов чувств: нарушение зрения, амблиопия, боль в ушах, средний отит, шум в ушах.

Нарушения со стороны ЖКТ: холангит, холестатическая желтуха, дуоденит, дисфагия, эзофагит, метеоризм, гастрит, гастроэзофагит, желудочно-кишечное кровотечение, повышение ГГТ, расстройство ЖКТ, перфорация ЖКТ, гепатит, гранулематозный гепатит, кишечная непроходимость, повышенный аппетит, желтуха, поражение печени, язвенный эзофагит, монилиаз полости рта, псевдокисты поджелудочной железы, стоматит.

Нарушения со стороны ССС: атипичная ЭКГ, стенокардия, аритмия, фибрилляция предсердий, трепетание предсердий, брадикардия, мерцательная аритмия, сердечно-легочная недостаточность, застойная сердечная недостаточность, глубокий тромбофлебит, аномалии эхокардиограммы, аномалия комплекса QRS на ЭКГ, аномалия сегмента ST на ЭКГ, сердечная недостаточность, снижение частоты сердечных сокращений, кровоизлияния, артериальная гипотензия, флебит, постуральная гипотензия, обморок, тахикардия, тромбоз, расширение сосудов.

Нарушения со стороны мочеполовой системы: острая почечная недостаточность, альбуминурия, полиомавирус-нефропатия, спазм мочевого пузыря, цистит, дизурия, гематурия, гидронефроз, почечная недостаточность, тубулярный некроз почек, никтурия, пиурия, токсическая нефропатия, недержание мочи, учащенное мочеиспускание, задержка мочи, вагинит.

Нарушения метаболизма и питания: ацидоз, повышение ЩФ, алкалоз, повышение АЛТ, повышение АСТ, понижение бикарбоната, билирубинемия, обезвоживание, повышение ГГТ, подагра, нарушения заживления, гиперкальциемия, гиперхолестеринемия, гиперфосфатемия, гиперурикемия, гиперволемия, гипокальциемия, гипогликемия, гипонатриемия, гипопротеинемия, повышение ЛДГ, увеличение веса.

Эндокринные нарушения: синдром Кушинга.

Нарушения со стороны крови и лимфатической системы: нарушение свертываемости крови, экхимозы, повышение гематокрита, гипохромная анемия, лейкоцитоз, полицитемия, понижение протромбина, снижение уровня железа в сыворотке.

Прочие: увеличение живота, абсцесс, случайная травма, аллергическая реакция, целлюлит, озноб, падения, гриппоподобный синдром, генерализованный отек, грыжа, снижение подвижности, перитонит, реакция фоточувствительности, сепсис, непереносимость температуры, язва.

Нарушения со стороны скелетной системы, мышечной, и соединительной ткани: артралгия, судороги, генерализованный спазм, судороги ног, миалгия, миастения, остеопороз.

Нарушения со стороны дыхательной системы: астма, эмфизема, икота, снижение функции легких, фарингит, пневмония, пневмоторакс, отек легких, ринит, синусит, изменение голоса.

Нарушения со стороны кожи: акне, алопеция, эксфолиативный дерматит, грибковый дерматит, простой герпес, опоясывающий герпес, гирсутизм, доброкачественные новообразования кожи, изменение цвета кожи, язвы на коже, потливость.

Трансплантация легких

Побочные реакции у пациентов, перенесших трансплантацию легких, были аналогичны побочным реакциям у пациентов, получавших такролимус, перенесших трансплантацию почек, печени или сердца (см. «Побочные реакции»).

Пострегистрационный период

В ходе пострегистрационного использования такролимуса, по всему миру сообщалось о следующих побочных реакциях. Поскольку об этих реакциях сообщают добровольно в популяции неопределенного размера, не всегда возможно достоверно оценить их частоту или установить причинную связь с воздействием препарата. Решения о включении этих реакций в маркировку обычно принимаются на основе одного или нескольких из следующих факторов: (1) серьезность реакции, (2) частота сообщений или (3) степень причинно-следственной связи с препаратом.

Нарушения со стороны ССС: фибрилляция предсердий, трепетание предсердий, сердечная аритмия, остановка сердца, аномальный зубец Т на ЭКГ, гиперемия, инфаркт миокарда, ишемия миокарда, выпот в перикарде, удлинение интервала QT, трепетание-мерцание предсердий, венозный тромбоз глубоких конечностей, желудочковая экстрасистолия, фибрилляция желудочков, гипертрофия миокарда.

Нарушения со стороны ЖКТ: стеноз желчных протоков, колит, энтероколит, гастроэнтерит, ГЭРБ, цитолиз печени, некроз печени, гепатотоксичность, нарушение опорожнения желудка, ожирение печени, изъязвление во рту, геморрагический панкреатит, некротизирующий панкреатит, язва желудка, веноокклюзионная болезнь печени.

Нарушения со стороны крови и лимфатической системы: агранулоцитоз, синдром диссеминированного внутрисосудистого свертывания крови, гемолитическая анемия, нейтропения, фебрильная нейтропения, панцитопения, тромбоцитопеническая пурпура, ТТП, ИЭЦА, тромботическая микроангиопатия.

Инфекции: случаи прогрессирующей мультифокальной лейкоэнцефалопатии (ПМЛ), иногда с летальным исходом; нефропатия, ассоциированная с вирусом полиомы, включая потерю трансплантата.

Нарушения метаболизма и питания: глюкозурия, повышение уровня амилазы, включая панкреатит, снижение веса.

Прочее: ощущение жара или холода, нервозность, гиперемия, полиорганная недостаточность, первичная дисфункция трансплантата.

Нарушения со стороны мышечной, скелетной и соединительной ткани: боль в конечностях, включая болевой синдром, индуцированный ингибитором кальциневрина (CIPS).

Нарушения со стороны нервной системы: синдром запястного канала, церебральный инфаркт, гемипарез, лейкоэнцефалопатия, психические расстройства, мутизм, синдром задней обратимой энцефалопатии (Posterior Reversible Encephalopathy Syndrome, PRES), ПМЛ, квадриплегия, нарушение речи, обморок.

Нарушения со стороны дыхательной системы: острый респираторный дистресс-синдром, интерстициальное заболевание легких, инфильтрация легких, респираторный дистресс-синдром, дыхательная недостаточность.

Нарушения со стороны кожи: синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз.

Нарушения со стороны органов чувств: слепота, оптическая невропатия, кортикальная слепота, потеря слуха, включая глухоту, светобоязнь.

Нарушения со стороны мочеполовой системы: острая почечная недостаточность, геморрагический цистит, гемолитико-уремический синдром.

Пострегистрационные побочные реакции при трансплантации легких

На основании данных SRTR, опубликованных клинических исследований и пострегистрационных отчетов, профиль безопасности для пациентов с трансплантацией легких, получающих такролимус, соответствует профилю безопасности для пациентов с трансплантацией почек, печени и сердца, получающих такролимус. Описанные первичные побочные реакции включают почечную дисфункцию, инфекцию, диабет, желудочно-кишечные расстройства (например, диарею), гипертонию и неврологические нарушения (например, тремор). Как и ожидалось, у пациентов с трансплантацией легких частота легочных осложнений (например, пневмонии, синдрома облитерирующего бронхиолита) выше, чем у других пациентов с трансплантацией сóлидных органов, что частично связано с основным заболеванием и свойствами пересаженного органа.

Местно

В клинических исследованиях с участием 12 и 216 здоровых добровольцев при местном применении не было обнаружено фототоксичности и фотоаллергенности. В исследовании контактной сенсибилизации у 1 из 198 здоровых добровольцев были обнаружены признаки сенсибилизации.

В трех 12-недельных рандомизированных контролируемых исследованиях и четырех исследованиях безопасности 655 и 9163 пациента соответственно получали лечение мазью такролимуса. Продолжительность наблюдения за взрослыми и детьми в исследованиях безопасности представлена в таблице ниже.

Таблица 25

Продолжительность наблюдения в четырех открытых исследованиях безопасности при лечении взрослых и детей мазью такролимуса

В следующей таблице представлена скорректированная частота нежелательных явлений, объединенная в трех идентичных 12-недельных контролируемых исследованиях для пациентов в группах лечения мазью плацебо, мазью такролимуса 0,03% и 0,1%. В таблице также показана нескорректированная частота нежелательных явлений в четырех исследованиях безопасности, независимо от связи с исследуемым препаратом.

Таблица 26

Частота нежелательных явлений, возникших при лечении пациентов мазью плацебо и такролимуса

^aМожет быть обоснованно связано с применением данного лекарственного препарата.

^bВсе случаи опоясывающего герпеса у детей в 12-недельном исследовании и большинство случаев в открытых исследованиях были зарегистрированы как ветряная оспа.

^cВ общем случае «бородавки».

Другие нежелательные явления, которые встречались с частотой от 0,2% до <1% в клинических исследованиях, указанных в приведенной выше таблице, включают нарушение зрения, абсцесс, анафилактоидную реакцию, анемию, анорексию, тревогу, артрит, артроз, билирубинемию, блефарит, заболевания костей, доброкачественное новообразование молочной железы, бурсит, катаракта без дополнительных уточнений, боль в груди, озноб, колит, отек конъюнктивы, запор, судороги, кожный монилиаз, цистит, обезвоживание, головокружение, сухость глаз, сухость во рту/носу, одышка, заболевания ушей, экхимозы, отеки, носовое кровотечение, боль в глазах, фурункулез, гастрит, желудочно-кишечные расстройства, грыжа, гиперхолестеринемия, гипертония, гипотиреоз, заболевания суставов, ларингит, лейкодермия, заболевания легких, недомогание, мигрень, монилиаз, язвы во рту, заболевания ногтей, боли в шее, доброкачественные новообразования, монилиаз полости рта, наружный отит, реакция фоточувствительности, расстройство прямой кишки, себорея, рак кожи, изменение цвета кожи, гипертрофия кожи, язва кожи, стоматит, нарушение сухожилий, нарушение мышления, кариес, потливость, обморок, тахикардия, извращение вкуса, нежелательная беременность, вагинальный монилиаз, вагинит, пороки клапанов сердца, расширение сосудов и головокружение.

Пострегистрационный период

Во время пострегистрационного применения мази такролимуса были выявлены следующие побочные реакции. Поскольку об этих реакциях сообщают добровольно в популяции неопределенного размера, не всегда возможно достоверно оценить их частоту или установить причинную связь с воздействием препарата.

Со стороны ЦНС: судороги.

Инфекции: буллезное импетиго, остеомиелит, сепсис.

Новообразования: лимфомы, базальноклеточный рак, плоскоклеточный рак, злокачественная меланома.

Со стороны почек: острая почечная недостаточность у пациентов с синдромом Нетертона или без него, почечная недостаточность.

Со стороны кожи: розацеа, отек в месте нанесения.

В/в и перорально

МФК

Когда такролимус назначают с определенной дозой продукта МФК, воздействие МФК выше при одновременном применении с такролимусом, чем при одновременном применении с циклоспорином, поскольку циклоспорин прерывает энтерогепатическую рециркуляцию МФК, а такролимус — нет. Рекомендуется отслеживать нежелательные реакции, связанные с МФК, и при необходимости снижать дозу одновременно принимаемых препаратов МФК.

Влияние других препаратов на такролимус

В таблице 27 показано влияние других препаратов на такролимус.

Таблица 27

Влияние других препаратов/веществ на такролимус^a

^aРекомендации по корректировке дозировки такролимуса основаны на наблюдаемом влиянии сопутствующего препарата на воздействие такролимуса (см. «Фармакология»), литературных сообщениях об изменении воздействия такролимуса или о том, является ли сопутствующий препарат ингибитором/индуктором CYP3A.

^bГрейпфрутовый сок в высокой дозе или двойной концентрации является сильным ингибитором CYP3A. Грейпфрутовый сок в низкой дозе или разовой концентрации является умеренным ингибитором CYP3A.

^cСильный ингибитор/индуктор CYP3A, на основании сообщений об эффекте воздействия такролимуса, а также подтверждающих данных об ингибиторе/индукторе CYP3A in vitro или исследований лекарственного взаимодействия с мидазоламом (чувствительный маркерный субстрат CYP3A).

Терапия прямого противовирусного действия (ППД)

На фармакокинетику такролимуса могут влиять изменения функции печени во время терапии ППД, связанные с клиренсом вируса гепатита С. Тщательный мониторинг и возможная коррекция дозы такролимуса необходимы для обеспечения постоянной эффективности и безопасности.

Каннабидиол

Уровень такролимуса в крови может повышаться при одновременном применении с каннабидиолом. При одновременном применении каннабидиола и такролимуса необходимо внимательно следить за повышением уровня такролимуса в крови и побочными реакциями, указывающими на токсичность такролимуса. При необходимости следует рассмотреть возможность снижения дозы такролимуса при одновременном применении такролимуса с каннабидиолом (см. «Меры предосторожности»).

Местно

Официальные исследования местного лекарственного взаимодействия с мазью такролимуса не проводились. Учитывая степень абсорбции, взаимодействие мази такролимуса с препаратами, применяемыми системно, маловероятно, но его нельзя исключать (см. «Фармакология»). Одновременное применение известных ингибиторов CYP3A4 у пациентов с распространенными и/или эритродермическими заболеваниями следует проводить с осторожностью. Некоторыми примерами таких препаратов являются эритромицин, итраконазол, кетоконазол, флуконазол, БКК и циметидин.

Симптомы

Имеется ограниченный опыт передозировки такролимуса. Сообщалось об острой передозировке, превышающей предполагаемую дозу в 30 раз. Почти все случаи протекали бессимптомно, и все пациенты выздоровели без каких-либо последствий. Острая передозировка иногда сопровождалась побочными реакциями, соответствующими тем, о которых сообщалось при использовании такролимуса (см. «Побочные действия»), включая тремор, нарушение функции почек, гипертонию и периферические отеки. В одном случае острой передозировки наблюдались транзиторная крапивница и летаргия.

Симптомы при местном применении. Мазь такролимуса не предназначена для перорального применения. Пероральный прием мази такролимуса может привести к побочным эффектам, связанным с системным действием такролимуса. Следует обратиться за медицинской помощью.

Лечение

Учитывая слабую растворимость в воде и обширное связывание с эритроцитами и белками плазмы, предполагается, что такролимус не поддается диализу в сколько-нибудь значительной степени. Опыт применения гемоперфузии с активированным углем отсутствует. Сообщалось о пероральном применении активированного угля при лечении острой передозировки, но опыта использования данного метода недостаточно, чтобы рекомендовать его. Во всех случаях передозировки следует применять общие поддерживающие меры и лечить специфические симптомы.

В/в и перорально

В/в введение рекомендуется пациентам с непереносимостью пероральной формы препарата, а переход с в/в на пероральную форму препарата такролимуса рекомендуется, как только пероральная терапия становится переносимой, чтобы свести к минимуму риск анафилактических реакций, возникающих при инъекциях, которые содержат производные касторового масла (см. «Меры предосторожности»).

В/в введение

Начальная доза такролимуса после трансплантации органов у взрослых пациентов

Трансплантация почки/печени: 0,03–0,05 мг/кг/сут.

Трансплантация сердца: 0,01 мг/кг/сут.

Трансплантация легких: 0,01–0,03 мг/кг/сут.

Начальная доза такролимуса после трансплантации органов у детей

Трансплантация печени: 0,03–0,05 мг/кг/сут.

Пероральное введение

Капсулы и гранулы такролимуса не являются взаимозаменяемыми и не могут заменять другие препараты такролимуса с пролонгированным высвобождением. Это связано с тем, что скорость всасывания после приема препарата такролимуса пролонгированного действия не эквивалентна скорости всасывания препарата такролимуса немедленного высвобождения. Недостаточное или чрезмерное воздействие такролимуса может привести к отторжению трансплантата или другим серьезным побочным реакциям. Переход между лекарственными формами такролимуса с немедленным высвобождением и пролонгированным высвобождением должен происходить под наблюдением врача (см. «Меры предосторожности»).

Если пациенты могут начать пероральную терапию, следует начать с рекомендуемых начальных доз. Такролимус можно принимать независимо от пищи. Однако, поскольку пища влияет на биологическую доступность такролимуса, при приеме с пищей его следует принимать каждый раз одинаково (см. «Фармакология»). Пациентам не следует есть грейпфруты или пить грейпфрутовый сок в сочетании с такролимусом (см. «Взаимодействие»).

Такролимус не следует применять одновременно с циклоспорином. Прием такролимуса или циклоспорина следует прекратить как минимум за 24 ч до начала приема другого препарата. При повышенных концентрациях такролимуса или циклоспорина введение другого препарата обычно следует отложить.

Терапевтический лекарственный мониторинг (ТЛМ) рекомендуется всем пациентам, получающим такролимус.

Начальная доза такролимуса после трансплантации органов у взрослых пациентов

Трансплантация почки: такролимус в сочетании с азатиоприном: 0,2 мг/кг/сут в 2 приема; в сочетании с ММФ или блокатором ИЛ-2: 0,1 мг/кг/сут в 2 приема.

Трансплантация печени: такролимус в сочетании с кортикостероидами: 0,10–0,15 мг/кг/сут в 2 приема.

Трансплантация сердца: такролимус в сочетании с азатиоприном или ММФ: 0,075 мг/кг/сут в 2 приема.

Трансплантация легких: такролимус в сочетании с азатиоприном или ММФ: 0,075 мг/кг/сут в 2 приема.

Начальная доза такролимуса после трансплантации органов у детей

Трансплантация почки: 0,3 мг/кг/сут в 2 приема.

Трансплантация печени: такролимус в виде капсул — 0,15–0,2 мг/кг/сут; такролимус в виде суспензии — 0,2 мг/кг/сут.

Трансплантация сердца: 0,3 мг/кг/сут в 2 приема (или 0,1 мг/кг/сут при индукционной терапии).

Трансплантация легких: 0,3 мг/кг/сут в 2 приема.

Местно

Безопасность такролимуса при наложении герметических повязок, что может способствовать системному воздействию, не оценивалась. Такролимус не следует использовать с герметичными повязками.

В/в и перорально

Лимфома и другие злокачественные новообразования

Пациенты, получающие иммунодепрессанты, включая такролимус, подвергаются повышенному риску развития лимфом и других злокачественных новообразований, особенно кожи. Риск, по-видимому, связан с интенсивностью и продолжительностью иммуносупрессии, а не с использованием какого-либо конкретного препарата.

Как обычно для пациентов с повышенным риском развития рака кожи, рекомендуется обследовать пациентов на предмет изменений кожи. Воздействие солнечного света и УФ-излучения следует ограничить, надевая защитную одежду и используя солнцезащитный крем широкого спектра действия с высоким фактором защиты.

Сообщалось о посттрансплантационном лимфопролиферативном заболевании (ПТЛЗ) у реципиентов трансплантированных органов с ослабленным иммунитетом. Большинство случаев ПТЛЗ, по-видимому, связано с инфекцией ВЭБ. Риск ПТЛЗ оказывается наибольшим у тех людей, которые являются серонегативными по ВЭБ, и в эту группу входит много маленьких детей. Рекомендуется мониторинг серологии ВЭБ во время лечения.

Следует избегать использования мази такролимуса при предраковых и злокачественных заболеваниях кожи. Некоторые злокачественные заболевания кожи, такие как Т-клеточная лимфома кожи, могут имитировать атопический дерматит.

Использование мази такролимуса не рекомендуется пациентам с заболеваниями кожи с нарушением кожного барьера, где существует вероятность повышенной системной абсорбции такролимуса, включая, помимо прочего, синдром Нетертона, ламеллярный ихтиоз, генерализованную эритродермию или кожную реакцию «трансплантат против хозяина». Пероральное применение также не рекомендуется. При таких состояниях в постмаркетинговый период сообщалось о случаях повышения уровня такролимуса в крови.

Использование мази такролимуса может вызвать местные симптомы, такие как жжение кожи (ощущение жжения, покалывание, болезненность) или зуд. Локализованные симптомы наиболее распространены в течение первых нескольких дней применения мази такролимуса и обычно улучшаются по мере разрешения очагов атопического дерматита. При использовании 0,1% мази такролимуса 90% случаев жжения кожи имели продолжительность от 2 мин до 3 ч (в среднем 15 мин). Продолжительность 90% случаев зуда составляла от 3 мин до 10 ч (в среднем 20 мин) (см. «Побочные действия»).

Серьезные инфекции

Пациенты, получающие иммунодепрессанты, включая такролимус, подвергаются повышенному риску развития бактериальных, вирусных, грибковых и протозойных инфекций, включая оппортунистические инфекции. Эти инфекции могут привести к серьезным, в том числе летальным, исходам. Сообщения о серьезных вирусных инфекциях включают:

- полиомавирус-ассоциированная нефропатия (ПВАН), в основном обусловленная инфекцией вируса BK (полиомавирус человека 1);

- ПМЛ, ассоциированная с вирусом JC (полиомавирус человека 2);

- ЦМВ инфекции: ЦМВ-серонегативные пациенты, перенесшие трансплантацию и получившие орган от ЦМВ-серопозитивного донора, подвергаются более высокому риску развития ЦМВ-виремии и заболеваний, связанных с ЦМВ.

Рекомендуется следить за развитием инфекции и корректировать режим иммуносупрессии, чтобы сбалансировать риск отторжения и риск заражения (см. «Побочные действия»).

Пациенты с лимфаденопатией

В клинических исследованиях было зарегистрировано 112 из 13494 (0,8%) случаев лимфаденопатии, которые обычно были связаны с инфекциями (особенно кожи) и проходили после соответствующей терапии антибиотиками. Из этих 112 случаев большинство имели либо четкую этиологию, либо были известны случаи разрешения болезни. Пациенты, перенесшие трансплантацию, получающие иммуносупрессивные схемы (например, такролимус для приема внутрь), подвергаются повышенному риску развития лимфомы; поэтому у пациентов, получающих мазь такролимуса и у которых развивается лимфаденопатия, необходимо выяснить этиологию лимфаденопатии. При отсутствии четкой этиологии лимфаденопатии или при наличии острого инфекционного мононуклеоза применение мази такролимуса следует прекратить. Пациентов, у которых развивается лимфаденопатия, следует наблюдать, чтобы убедиться в ее исчезновении.

Бактериальные и вирусные инфекции кожи

Перед началом лечения мазью такролимуса следует устранить кожные бактериальные или вирусные инфекции в местах лечения. В исследованиях не оценивалась безопасность и эффективность мази такролимуса при лечении клинически инфицированного атопического дерматита. Хотя пациенты с атопическим дерматитом предрасположены к поверхностным инфекциям кожи, включая герпетическую экзему (варицеллоформная сыпь Капоши), лечение мазью такролимуса может быть независимо связано с повышенным риском заражения вирусом ветряной оспы (ветряная оспа или опоясывающий лишай), вирусом простого герпеса или герпетической экземы.

Невзаимозаменяемость с препаратами такролимуса пролонгированного действия — ошибки лечения

Ошибки в применении лекарств, включая ошибки замены и отпуска, между препаратами такролимуса с немедленным высвобождением и препаратами такролимуса с пролонгированным высвобождением были зарегистрированы за пределами США. Это приводило к серьезным побочным реакциям, включая отторжение трансплатата, или другим побочным реакциям из-за недостаточного или чрезмерного воздействия такролимуса. Такролимус с немедленным высвобождением не может заменять препараты такролимуса пролонгированного действия. Переход между лекарственными формами такролимуса с немедленным высвобождением и пролонгированным высвобождением должен происходить под наблюдением врача.

Впервые выявленный СД после трансплантации

В клинических исследованиях трансплантации почек, печени, сердца или легких было показано, что такролимус вызывает СД. Впервые выявленный СД после трансплантации может быть обратимым у некоторых пациентов. Афроамериканцы и латиноамериканцы, перенесшие трансплантацию почки, подвергаются повышенному риску. Концентрацию глюкозы в крови следует тщательно контролировать у пациентов, принимающих такролимус (см. «Побочные действия»).

Нефротоксичность из-за такролимуса и лекарственного взаимодействия

Такролимус, как и другие ингибиторы кальциневрина, может вызывать острую или хроническую нефротоксичность у пациентов, перенесших трансплантацию, из-за его сосудосуживающего действия на сосуды почек, токсической тубулопатии и канальцево-интерстициального действия. В клинических исследованиях сообщалось о нефротоксичности (см. «Побочные действия»).

Острая почечная недостаточность, связанная с токсичностью такролимуса, может приводить к повышению уровня креатинина в сыворотке, гиперкалиемии, снижению секреции мочевины и гиперурикемии и обычно является обратимой. У пациентов с повышенными концентрациями креатинина в сыворотке крови и такролимуса в цельной крови, превышающими рекомендуемый диапазон, следует рассмотреть возможность снижения дозы или временного прекращения приема такролимуса.

Риск нефротоксичности может увеличиться при одновременном применении такролимуса с ингибиторами CYP3A (за счет повышения концентрации такролимуса в цельной крови) или препаратами, вызывающими нефротоксичность (например, аминогликозиды, ганцикловир, амфотерицин B, цисплатин, НИОТ, ингибиторы протеазы). При одновременном применении такролимуса с другими известными нефротоксичными препаратами необходимо контролировать функцию почек и концентрацию такролимуса в крови, а также корректировать дозы такролимуса и/или сопутствующих препаратов в ходе одновременного применения (см. «Взаимодействие»).

Сообщалось о редких пострегистрационных случаях острой почечной недостаточности у пациентов, получавших мазь такролимуса. Системная абсорбция более вероятна у пациентов с дефектами эпидермального барьера, особенно при нанесении такролимуса на большие площади поверхности тела. Следует также соблюдать осторожность у пациентов, предрасположенных к почечной недостаточности.

Нейротоксичность

Такролимус может вызывать нейротоксичность. Наиболее тяжелые случаи нейротоксичности включают PRES, делирий, судороги и кому; другие включают тремор, парестезии, головную боль, изменения психического статуса, а также изменения двигательных и сенсорных функций (см. «Побочные действия»). Поскольку симптомы могут быть связаны с концентрацией такролимуса в цельной крови, соответствующей рекомендуемому диапазону или превышающей его, следует следить за неврологическими симптомами и рассмотреть возможность снижения дозы или прекращения приема такролимуса в случае возникновения нейротоксичности.

Гиперкалиемия

Сообщалось о гиперкалиемии при использовании такролимуса. Следует контролировать уровень калия в сыворотке крови. Следует с осторожностью применять другие средства, также вызывающие гиперкалиемию (например, калийсберегающие диуретики, ингибиторы АПФ, блокаторы рецепторов ангиотензина) во время терапии такролимусом (см. «Побочные действия»). Во время лечения рекомендуется периодически контролировать уровень калия в сыворотке крови.

Гипертензия

Гипертензия является частым побочным эффектом терапии такролимусом и может потребовать антигипертензивной терапии (см. «Побочные действия»). Контроль кровяного давления можно обеспечить с помощью любого из распространенных антигипертензивных средств, однако перед использованием антигипертензивных средств, вызывающих гиперкалиемию (например, калийсберегающих диуретиков, ингибиторы АПФ, блокаторов рецепторов ангиотензина), следует уделить особое внимание (см. «Меры предосторожности»). БКК могут повышать концентрацию такролимуса в крови и, следовательно, требуют снижения дозы такролимуса (см. «Взаимодействие»).

Анафилактические реакции при инъекции такролимуса

Анафилактические реакции возникали при применении инъекционных препаратов, содержащих производные касторового масла, включая такролимус, у небольшого процента пациентов (0,6%). Точная причина этих реакций неизвестна. Инъекцию такролимуса следует назначать пациентам, которые не могут принимать такролимус перорально. Рекомендуется наблюдать пациентов на предмет анафилаксии при в/в введении (см. «Способ применения и дозы»).

Использование с сиролимусом

Такролимус не рекомендуется применять с сиролимусом.

Использование сиролимуса с такролимусом в исследованиях пациентов с трансплантацией печени de novo было связано с повышенной летальностью, потерей трансплантата и тромбозом печеночной артерии, поэтому не рекомендуется.

Применение сиролимуса (2 мг/сут) вместе с такролимусом у пациентов, перенесших трансплантацию сердца, в исследовании, проведенном в США, было связано с повышенным риском нарушения функции почек, осложнений заживления ран и инсулинозависимого ПТСД, поэтому не рекомендуется.

Использование сиролимуса с такролимусом может увеличить риск тромботической микроангиопатии.

Взаимодействие с ингибиторами и индукторами CYP3A4

При одновременном применении такролимуса с сильными ингибиторами CYP3A4 (например, телапревир, боцепревир, ритонавир, кетоконазол, итраконазол, вориконазол и кларитромицин) и сильными индукторами CYP3A4 (например, рифампин и рифабутин) необходима коррекция режима дозирования такролимуса, а также рекомендуется последующий частый мониторинг C_min такролимуса в цельной крови и связанных с ним побочных реакций. Сообщалось о быстром и резком повышении уровня такролимуса в крови после одновременного применения с сильным ингибитором CYP3A4, кларитромицином, несмотря на первичное снижение дозы такролимуса. Рекомендуется ранний и частый мониторинг минимальных уровней такролимуса в цельной крови (см. «Взаимодействие»).

Удлинение интервала QT

Такролимус может удлинять интервал QT/QTc и вызывать трепетание-мерцание. Следует избегать применения такролимуса у пациентов с врожденным синдромом удлиненного интервала QT. Пациентам с застойной сердечной недостаточностью, брадиаритмиями, пациентам, принимающим определенные антиаритмические препараты или другие ЛС, которые приводят к удлинению интервала QT, а также пациентам с нарушениями электролитного баланса, такими как гипокалиемия, гипокальциемия или гипомагниемия, следует рассмотреть возможность периодического проведения ЭКГ и мониторинга электролитов (магния, калия, кальция) во время лечения.

При одновременном применении такролимуса с другими субстратами и/или ингибиторами CYP3A4, которые также могут удлинять интервал QT, рекомендуется снижение дозы такролимуса, частый контроль концентрации такролимуса в цельной крови и мониторинг удлинения интервала QT. Сообщалось, что применение такролимуса с амиодароном приводит к повышению концентрации такролимуса в цельной крови с одновременным удлинением интервала QT или без него (см. «Взаимодействие»).

Гипертрофия миокарда

Гипертрофия миокарда наблюдается у младенцев, детей и взрослых, особенно с высоким показателем C_min такролимуса, и обычно проявляется эхокардиографически демонстрируемым концентрическим увеличением задней стенки левого желудочка и толщины межжелудочковой перегородки. В большинстве случаев это состояние обратимо после снижения дозы такролимуса или прекращения терапии. У пациентов, у которых на фоне лечения такролимусом развивается почечная недостаточность или клинические проявления желудочковой дисфункции, следует рассмотреть возможность проведения эхокардиографического исследования. Если диагностирована гипертрофия миокарда, следует рассмотреть возможность снижения дозы или отмены такролимуса (см. «Побочные действия»).

Прививки

Рекомендуется провести полный набор прививок перед трансплантацией и лечением такролимусом.

Во время лечения такролимусом следует избегать использования живых вакцин, например интраназальных вакцин против гриппа, кори, эпидемического паротита, краснухи, перорального полиомиелита, БЦЖ, желтой лихорадки, ветряной оспы и брюшного тифа TY21a.

Инактивированные вакцины, которые считаются безопасными для введения после трансплантации, могут быть недостаточно иммуногенными во время лечения такролимусом.

ИЭЦА

Сообщалось о случаях ИЭЦА у пациентов, принимавших такролимус. Механизм ИЭЦА, индуцированной такролимусом, не выяснен. У всех пациентов присутствовали факторы риска ИЭЦА, такие как инфекция парвовируса B19, первопричинное заболевание или прием сопутствующих лекарственных препаратов, связанный с ИЭЦА. Если диагностирована ИЭЦА, следует рассмотреть возможность отмены такролимуса (см. «Побочные действия»).

Тромботическая микроангиопатия (ТМА) (включая гемолитико-уремический синдром (ГУС) и тромботическую ТТП)

Сообщалось о случаях ТМА, включая ГУС и ТТП, у пациентов, получавших такролимус. ТМА может иметь многофакторную этиологию. Факторы риска ТМА, которые могут возникнуть у пациентов после трансплантации, включают, например, тяжелые инфекции, реакцию «трансплантат против хозяина», несовместимость человеческого лейкоцитарного антигена, использование ингибиторов кальциневрина и ингибиторов мишени рапамицина в клетках млекопитающих (Mammalian target of rapamycin, mTOR). Эти факторы риска могут по отдельности или в совокупности способствовать риску развития ТМА.

У пациентов с признаками и симптомами ТМА следует рассматривать прием такролимуса как фактор риска. Одновременное применение такролимуса и ингибиторов mTOR может повышать риск развития ТМА.

Взаимодействие с каннабидиолом

При одновременном применении каннабидиола и такролимуса необходим мониторинг повышения уровня такролимуса в крови и побочных реакций, указывающих на токсичность такролимуса. При необходимости следует рассмотреть возможность снижения дозы такролимуса при одновременном применении такролимуса с каннабидиолом (см. «Способ применения и дозы» и «Взаимодействие»).

Доклиническая токсикология

Канцерогенез, мутагенез, нарушение фертильности

Канцерогенез. Исследования канцерогенности проводились на самцах и самках крыс и мышей. В ходе 80-недельного перорального исследования на мышах, и 104-недельного перорального исследования на крысах не было обнаружено связи между частотой возникновения опухолей и дозировкой такролимуса. Самая высокая доза, использованная в исследовании на мышах, составляла 3,0 мг/кг/сут (в 0,9–2,2 раза превышала AUC при клинических дозах от 0,075 до 0,2 мг/кг/сут), а у крыс — 5,0 мг/кг/сут (в 0,265–0,65 раза превышала AUC в клинических дозах от 0,075 до 0,2 мг/кг/сут) (см. «Меры предосторожности»).

Исследование кожной канцерогенности длительностью 104 нед было проведено на мышах с применением мази такролимуса (0,03–3%), что эквивалентно дозам такролимуса 1,1–118 мг/кг/сут или 3,3–354 мг/м²/сут. В данном исследовании частота образования опухолей кожи была минимальной, а местное применение такролимуса не было связано с образованием опухолей кожи при комнатном освещении. Однако было отмечено статистически значимое увеличение образования плеоморфной лимфомы у самцов (25/50) и самок (27/50), получавших высокие дозы, а также увеличение частоты образования недифференцированных лимфом у самок (13/50), получавших высокие дозы в исследовании кожной канцерогенности на мышах. Лимфомы были отмечены в исследовании кожной канцерогенности на мышах при суточной дозе 3,5 мг/кг (0,1% мазь такролимуса). В ходе исследования кожной канцерогенности на мышах при суточной дозе 1,1 мг/кг (0,03% мазь такролимуса) не было отмечено никаких опухолей, связанных с действующим веществом. Целесообразность назначения местного применения такролимуса при системном применении такролимуса неизвестна.

Выводы из данных исследований канцерогенности для человека ограничены. Были введены дозы такролимуса, которые, возможно, вызвали иммуносупрессию у исследуемых животных, ухудшив способность их иммунной системы ингибировать не связанный с основным заболеванием канцерогенез.

Мутагенез. В анализах мутагенности для бактерий (Salmonella и E. coli) и млекопитающих (клетки, полученные из легких китайского хомячка) in vitro, анализе мутагенности in vitro в тесте с гипоксантин-гуанинфосфорибозилтрансферазой клеток яичника китайского хомячка (Chinese hamster ovary/Hypoxanthine Guanine Phosphoribosyl Transferase, CHO/HGPRT) и анализах кластогенности in vivo, проведенных на мышах не наблюдалось никакго подтверждения генотоксичности. Такролимус не вызывал нерепаративного синтеза ДНК в гепатоцитах грызунов.

Нарушение фертильности. Такролимус, вводимый п/к самцам крыс в токсичных для отцовского организма дозах 2 мг/кг/сут (в 1,6–4,3 раза превышающей рекомендованный клинический диапазон доз (0,2–0,075 мг/кг/сут в пересчете в мг/м²) или 3 мг/кг/сут (в 2,4–6,4 раза превышающей рекомендованный клинический диапазон доз) приводило к дозозависимому уменьшению количества сперматозоидов. Такролимус, вводимый перорально в дозе 1,0 мг/кг (в 0,8–2,2 раза превышающей диапазон клинических доз) самцам и самкам крыс до и в период спаривания, а также самкам в период беременности и лактации, ассоциировался с эмбриолетальностью и неблагоприятным воздействием на репродуктивную функцию самок. Влияние на репродуктивную функцию самок (роды) и эмбриолетальные эффекты характеризовалось более высоким уровнем до- и постимплантационных потерь и увеличением числа неродившихся и нежизнеспособных детенышей. При введении такролимуса в дозе 3,2 мг/кг (в 2,6–6,9 раза превышающей диапазон клинических доз в зависимости от ППТ) наблюдалась токсичность для материнского и отцовского организмов, а также репродуктивная токсичность, включая выраженные побочные эффекты на эстральные циклы, роды, жизнеспособность и пороки развития потомства.

В 52-недельном исследовании фотоканцерогенности среднее время до начала образования опухоли кожи уменьшалось у бесшерстных мышей после хронического местного применения с одновременным воздействием УФ-излучения (40 нед лечения с последующими 12 нед наблюдения) мази такролимуса при концентрации такролимуса ≥0,1%.

Исследования репродуктивной токсикологии при местном применении такролимуса не проводились.

Особые группы пациентов

Женщины и мужчины с репродуктивным потенциалом

Контрацепция. Такролимус может нанести вред плоду при назначении беременным женщинам.

Бесплодие. Согласно результатам исследований на животных, фертильность самцов и самок может быть нарушена при лечении такролимусом.

Дети

Безопасность и эффективность такролимуса были установлены у пациентов детского возраста, перенесших трансплантацию печени, почек, сердца и легких.

Трансплантация печени. Безопасность и эффективность применения гранул такролимуса у детей младше 16 лет, перенесших трансплантацию печени de novo, основаны на данных активных контролируемых исследований, включавших 56 пациентов детского возраста, 31 из которых получали такролимус, и подтверждены двумя исследованиями фармакокинетики и безопасности у 151 ребенка, получавшего такролимус. Кроме того, 122 ребенка были изучены в неконтролируемом исследовании такролимуса при трансплантации печени от живого родственного донора. Корректировка дозы производилась в исследованиях фармакокинетики на основании клинического статуса и концентрации в цельной крови. Детям обычно требовались более высокие дозы такролимуса для поддержания C_min ДВ в крови, аналогичных концентрациям у взрослых пациентов (см. «Способ применения и дозы», «Побочные действия», «Фармакология»).

Трансплантация почки и сердца. Использование капсул и гранул такролимуса у детей, перенесших трансплантацию почек и сердца, подтверждается адекватными и хорошо контролируемыми исследованиями и фармакокинетическими данными у взрослых пациентов, перенесших трансплантацию почки и сердца, дополнительными фармакокинетическими данными детей, перенесшими трансплантацию почек и сердца, и данными по безопасности для пациентов детского возраста, перенесших трансплантацию печени (см. «Способ применения и дозы» и «Фармакология»).

Трансплантация легких. Использование капсул и гранул такролимуса при трансплантации легких у детей подтверждается опытом Научного реестра реципиентов трансплантатов США SRTR, включающим 450 детей, получавших препараты немедленного высвобождения такролимуса в сочетании с ММФ, и 72 ребенка, получавшего такролимус немедленного высвобождения в сочетании с азатиоприном в период 1999–2017 гг.

Мазь такролимуса не показана детям младше 2 лет.

Только более низкая концентрация (0,03%) мази такролимуса рекомендуется к использованию в качестве терапии второй линии для кратковременного и прерывистого хронического лечения умеренного и тяжелого атопического дерматита у детей в возрасте от 2 до 15 лет без иммунодефицита, которые не дали адекватного ответа на другие местные рецептурные методы лечения атопического дерматита или когда эти методы лечения не рекомендуются.

Долгосрочная безопасность и влияние мази такролимуса на развивающуюся иммунную систему неизвестны.

Было проведено четыре исследования с участием в общей сложности около 4400 пациентов в возрасте от 2 до 15 лет: одно 12-недельное рандомизированное исследование, контролируемое по ДВ и три открытых исследования безопасности продолжительностью от 1 года до 3 лет. Около 2500 из этих пациентов были в возрасте от 2 до 6 лет.

Наиболее частыми побочными эффектами в этих исследованиях, связанных с применением мази такролимуса у детей, были жжение и зуд кожи (см. «Побочные действия»). Помимо жжения кожи и зуда, у пациентов, получавших мазь такролимуса 0,03%, чаще наблюдались менее распространенные явления (<5%), такие как ветряная оспа и везикуло-буллезная сыпь, по сравнению с получавшими плацебо. В открытых исследованиях безопасности частота нежелательных явлений, включая инфекции, не увеличивалась с увеличением продолжительности воздействия исследуемого ДВ или количества используемой мази. Примерно из 4400 детей, получавших мазь такролимуса, у 24 (0,5%) была зарегистрирована герпетическая экзема. Поскольку безопасность и эффективность мази такролимуса у детей в возрасте до 2 лет не установлена, ее применение в этой возрастной группе не рекомендуется.

В открытом исследовании иммунный ответ на 23-валентную пневмококковую полисахаридную вакцину оценивали у 23 детей в возрасте от 2 до 12 лет с атопическим дерматитом средней и тяжелой степени, получавших мазь такролимуса 0,03%. У всех пациентов наблюдались титры защитных антител. Аналогичным образом, в семимесячном двойном слепом исследовании ответ на вакцинацию против менингококка серогруппы C был одинаковым у детей в возрасте от 2 до 11 лет с атопическим дерматитом средней или тяжелой степени, получавших 0,03% мазь такролимуса (n=121), мазь с гидрокортизоном (n=111) или здоровых детей (n=44).

Пожилые пациенты

Клинические испытания такролимуса не включали достаточное количество пациентов в возрасте 65 лет и старше, чтобы определить, отличаются ли их реакции от реакции более молодых пациентов. Другие сообщения о клиническом опыте не выявили различий в ответах между пожилыми и более молодыми пациентами. В целом выбор дозы для пожилых пациентов должен быть осторожным, обычно начиная с доз, близких к нижней границе диапазона доз, что отражает бóльшую частоту снижения функции печени, почек или сердца, а также сопутствующих заболеваний или другой лекарственной терапии.

В исследованиях III фазы 404 пациента в возрасте ≥65 лет получали мазь такролимуса. Профиль нежелательных явлений у этих пациентов соответствовал таковому у других взрослых пациентов.

Почечная недостаточность

Фармакокинетика такролимуса у пациентов с нарушением функции почек аналогична таковой у здоровых добровольцев с нормальной функцией почек. Однако следует рассмотреть возможность применения такролимуса в дозах, близких к нижней границе терапевтического диапазона доз у пациентов, перенесших трансплантацию печени или сердца и имеющих предшествующую почечную недостаточность. Может потребоваться дальнейшее снижение дозы ниже целевого диапазона (см. «Фармакология»).

Печеночная недостаточность

Средний клиренс такролимуса был значительно ниже у пациентов с тяжелым нарушением функции печени (средний балл по Чайлд-Пью: >10) по сравнению со здоровыми добровольцами с нормальной функцией печени. Тщательный мониторинг C_min такролимуса необходим у пациентов с печеночной недостаточностью (см. «Фармакология»). Применение такролимуса у реципиентов трансплантата печени, страдающих посттрансплантационной печеночной недостаточностью, может быть обусловлено повышенным риском развития почечной недостаточности, связанным с высокими концентрациями такролимуса в цельной крови. За такими пациентами следует тщательно наблюдать и рассмотреть возможность корректировки дозировки. Некоторые данные свидетельствуют о том, что у таких пациентов следует использовать более низкие дозы (см. «Фармакология»).

Раса или этническая принадлежность

Пациентам афроамериканского происхождения может потребоваться титрование до более высоких доз для достижения сопоставимых C_min по сравнению с пациентами европеоидной расы (см. «Фармакология»). Афроамериканцы и латиноамериканцы подвергаются повышенному риску развития впервые выявленного диабета после трансплантации. Рекомендуется контролировать концентрацию глюкозы в крови и назначать соответствующее лечение (см. «Меры предосторожности» ).

Местно

Воздействие солнца

Во время лечения пациентам следует свести к минимуму или избегать воздействия естественного или искусственного солнечного света, даже если мазь такролимуса не находится на коже. Неизвестно, влияет ли мазь такролимуса на реакцию кожи на повреждение ультрафиолетом.

Пациенты с ослабленным иммунитетом

Безопасность и эффективность мази такролимуса у пациентов с ослабленным иммунитетом не изучались.

Предупреждения

Долгосрочная безопасность ингибиторов кальциневрина для местного применения не установлена. Хотя причинно-следственная связь не установлена, у пациентов, получавших ингибиторы кальциневрина местно, включая мазь такролимуса, были зарегистрированы редкие случаи злокачественных новообразований (например, кожи и лимфатической ткани). Поэтому:

- следует избегать постоянного длительного применения местных ингибиторов кальциневрина, включая мазь такролимуса, в любой возрастной группе, а их применение ограничивать областями поражения атопическим дерматитом;

- мазь такролимуса не показана для применения у детей младше 2 лет. Только мазь такролимуса с концентрацией 0,03% показана для применения у детей в возрасте от 2 до 15 лет;

- длительное системное применение ингибиторов кальциневрина для устойчивой иммуносупрессии в исследованиях на животных и у пациентов, перенесших трансплантацию, после системного введения было связано с повышенным риском инфекций, лимфом и злокачественных новообразований кожи. Эти риски связаны с интенсивностью и продолжительностью иммуносупрессии;

- мазь такролимуса не следует применять взрослым и детям с ослабленным иммунитетом;

- если признаки и симптомы атопического дерматита не улучшатся в течение 6 нед, пациенты должны быть повторно обследованы лечащим врачом и должен быть подтвержден диагноз;

- безопасность мази такролимуса не установлена за рамками 1 года прерывистого использования.