Действующее вещество

Будесонид

Аналоги по АТХ

R03BA02 Будесонид

Владелец РУ

ПСК Фарма ООО

Условия хранения

В защищенном от света месте, при температуре не выше 25 °C

Хранить в недоступном для детей месте.

Срок годности

2 года.

Не применять по истечении срока годности, указанного на упаковке.

Условия отпуска из аптек

По рецепту

Обобщенные научные материалы по действующему веществу препарата Респинид® (капсулы с порошком для ингаляций)

Дата последней актуализации 11.06.2021

Источники информации

www.fda.gov, 2021.

Фармакологическая группа

Глюкокортикостероиды

Нозологическая классификация

список кодов МКБ-10

Фармакология

Механизм действия

Будесонид — противовоспалительный ГКС, проявляющий сильную глюкокортикоидную и слабую минералокортикоидную активность. В стандартных моделях in vitro и на животных, будесонид имеет приблизительно в 200 раз большее сродство к глюкокортикоидному рецептору и в 1000 раз большее местное противовоспалительное действие, чем кортизол (анализ отека уха при действии кротонового масла у крыс).

При изучении системной активности, оцениваемой по инволюции тимуса у крыс, будесонид был в 40 раз сильнее, чем кортизол при п/к введении, и в 25 раз сильнее при пероральном введении. Клиническая значимость этих результатов неизвестна. Активность обусловлена непосредственно действием будесонида. В исследованиях сродства к глюкокортикоидным рецепторам 22R-форма была в два раза активнее 22S-формы. Исследования in vitro показали, что эти две эпиформы будесонида не превращаются друг в друга.

Точный механизм действия ГКС на воспаление при бронхиальной астме неизвестен. Воспаление является важным компонентом в патогенезе бронхиальной астмы. Было показано, что ГКС обладают широким спектром ингибирующей активности в отношении различных типов клеток (например, тучные клетки, эозинофилы, нейтрофилы, макрофаги и лимфоциты) и медиаторов (например, гистамин, эйкозаноиды, ЛТ и цитокины), участвующих в аллергическом и неаллергическом воспалении. Противовоспалительные эффекты ГКС могут иметь значение при лечении бронхиальной астмы.

Исследования, проведенные среди больных бронхиальной астмой, показали благоприятное соотношение между местной противовоспалительной активностью и системным кортикостероидным действием в широком диапазоне доз вдыхаемого будесонида в различных лекарственных формах и системах доставки, включая ингаляционный многодозовый сухой порошковый ингалятор и ингаляционную суспензию для распыления. Это объясняется сочетанием относительно высокого местного противовоспалительного эффекта, значительной печеночной деградацией при пероральном введении после первого прохождения (85–95%) и низкой ативностью метаболитов.

Фармакодинамика

Терапевтическое воздействие обычных доз перорально вдыхаемого будесонида в значительной степени объясняется его непосредственным местным воздействием на дыхательные пути. Для подтверждения того, что системная абсорбция не является существенным фактором клинической эффективности ингаляционного будесонида, было проведено клиническое исследование с участием взрослых пациентов, страдающих бронхиальной астмой, в ходе которого было проведено сравнение будесонида, вводимого в дозе 400 мкг через дозированный ингалятор с пероральным применением будесонида в дозе 1400 мкг и плацебо. Исследование показало, что эффективность будесонида выше при его ингаляционном введении по сравнению с пероральным применением, несмотря на то что системная экспозиция  будесонида была сопоставимой в обоих случаях. Следовательно  при ингаляционном введении будесонид действует локально в легких. Таким образом, терапевтический эффект обычных доз будесонида, введенных ингаляционно, в значительной степени объясняется его непосредственным воздействием на дыхательные пути.

Улучшение контроля симптомов бронхиальной астмы после ингаляции будесонида может произойти в течение 2–8 дней после начала лечения, хотя максимальный эффект может быть не достигнут в течение 4–6 нед.

В различных экспериментальных моделях было показано, что для снижения бронхиальной гиперреактивности у пациентов, страдающих астмой, при введении будесонида с помощью порошкового ингалятора можно использовать гистамин, метахолин, метабисульфит натрия и аденозинмонофосфат. Клиническая значимость результатов этих модельных экспериментов не определена.

Предварительное введение будесонида в дозе 1600 мкг/сут (800 мкг 2 раза в день) с помощью порошкового ингалятора в течение 2 нед уменьшало острое (ранняя фаза реакции) и замедленное (поздняя фаза реакции) снижение ОФВ1 после ингаляции аллергена.

Действие на гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковую систему

Влияние ингаляций будесонида на ось гипоталамус-гипофиз-надпочечники (ГГН) изучалось в трех 12-недельных двойных слепых плацебо-контролируемых исследованиях с участием 293 педиатрических пациентов в возрасте от 6 мес до 8 лет с хронической бронхиальной астмой. У пациентов способность увеличить производство кортизола в ответ на стресс оценивалась коротким тестом стимуляции косинтропина (синтетический АКТГ). В подгруппе детей в возрасте от 6 мес до 2 лет (n=21), которым вводили в виде ингаляций суточную дозу будесонида 0,25 (n=5), 0,5 (n=5) и 1 (n=8) мг или плацебо (n=3) в течение 12 нед, наблюдалось снижение пиковых концентраций кортизола после стимуляции АКТГ по сравнению с группой получавших плацебо. Эти  различия не были статистически значимыми. Еще одно 12-недельное исследование было проведено с участием 141 педиатрического пациента в возрасте от 6 до 12 мес с бронхиальной астмой от легкой до умеренной степени тяжести или при наличии повторяющихся/стойких хрипов. Все пациенты были рандомизированы и поделены на группы, получавщие 0,5 или 1 мг ингаляционной формы будесонида или плацебо 1 раз в день. В общей сложности у 28, 17 и 31 пациента, получавших будесонид в дозе 0,5, 1 мг и плацебо соответственно, определяли  уровень кортизола в сыворотке после стимуляции АКТГ как в исходном состоянии, так и в конце исследования. Найденные изменения от исходного уровня на 12-й нед АКТГ-стимулированного уровня кортизола по сравнению с базальным уровнем кортизола в плазме крови не указывают на подавление надпочечников у пациентов, которым вводили ингаляционную форму будесонида по сравнению с группой получавших плацебо. Тем не менее у 7 пациентов в этом исследовании (4 пациента получали ингаляции будесонида в дозе 0,5 мг, 2 — в дозе 1 мг и 1 — плацебо) обнаружено изменение нормального базового стимулирующего уровня кортизола (≥500 нмоль/л) до субнормального (<500 нмоль/л) на 12-й нед. У 4 из этих пациентов, получавших ингаляциии будесонида, значения кортизола в сыворотке были близки к значению 500 нмоль/л.

Влияние ингаляций будесонида в дозах 0,5 мг 2 раза в день, а также 1 и 2 мг 2 раза в день (в 2 и 4 раза больше рекомендуемой общей суточной дозы соответственно) на 24-часовое выделение кортизола с мочой изучалось у 18 пациентов в возрасте от 6 до 15 лет со стойкой бронхиальной астмой в перекрестном исследовании (4 нед лечения с фиксированной  дозой). Наблюдалось дозозависимое снижение выделения кортизола с мочой при дозах будесонида, в 2 и 4 раза превышающих рекомендованную суточную дозу. В двух группах, получавших более высокие дозы ингаляционной формы будесонида (1 и 2 мг 2 раза в день), выявлено статистически значимое снижение (43–52%) выделения кортизола с мочой по сравнению с контрольным периодом. В группе получавших самую высокую рекомендованную дозу ингаляций будесонида (1 мг/сут) не выявлено статистически достоверного снижения выделения кортизола мочи по сравнению с контрольным периодом.

Ингаляционная форма будесонида, как и другие ингаляционные ГКС, может воздействовать на гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковую систему, особенно у восприимчивых лиц, детей младшего возраста, а также у пациентов, получающих высокие дозы в течение длительного времени.

Фармакокинетика

Васасывание

У детей, страдающих бронхиальной астмой в возрасте 4–6 лет, общая абсолютная биодоступность после введения ингаляционной формы будесонида через струйный небулайзер составляла примерно 6%.

У детей Cmax в плазме крови 2,6 нмоль/л наблюдалась приблизительно через 20 мин после ингаляции дозы 1 мг. Величины AUC и Cmax были  одинаковыми для маленьких детей и взрослых после ингаляции одной и той же дозы будесонида.

Распределение

У детей 4–6 лет, страдающих бронхиальной астмой, Vss будесонида составил 3 л/кг, что примерно соответствует Vd у здоровых взрослых. Будесонид на 85–90% связывается с белками плазмы, степень его связывания постоянна в диапазоне концентраций 1–100 нмоль/л, что достигается при рекомендованных и более высоких дозах. Будесонид практически не связывается с кортикостероидосвязывающим глобулином.

Метаболизм

Исследования in vitro с гомогенатом печени человека показали, что будесонид быстро метаболизируется. Выделены и идентифицированы два основных метаболита, образующихся в результате его биотрансформации, катализируемой изоферментом CYP3A4, — 16α-гидроксипреднизолон и 6β-гидроксибудесонид. Кортикостероидная активность каждого из этих двух метаболитов составляет менее 1% от активности исходного соединения.

Экскреция

Будесонид выделяется с мочой и фекалиями в виде метаболитов. У взрослых при в/в введении примерно 60% дозы радиоактивно меченного будесонида определяется в моче. В моче не было обнаружено неизмененного будесонида.

У детей, страдающих бронхиальной астмой в возрасте 4–6 лет, конечный Т1/2 будесонида после ингаляции составляет 2,3 ч, а системный клиренс — 0,5 л/мин, что примерно на 50% больше, чем у здоровых взрослых после корректировки на разницу в весе.

Отдельные группы пациентов

Не выявлено различий в фармакокинетике в зависимости от расы, пола или возраста.

Печеночная недостаточность. Снижение функции печени может повлиять на выведение ГКС. На фармакокинетику будесонида влияет нарушение функции печени, о чем свидетельствует удвоение системной доступности после перорального приема. Фармакокинетика будесонида при в/в введении была однако аналогична у больных циррозом печени и у здоровых взрослых.

Канцерогенность, мутагенность, влияние на фертильность

В двухгодичном исследовании на крысах линии Спрег-Доули будесонид вызывал статистически значимое увеличение частоты глиом у самцов крыс при пероральном введении в дозе 50 мкг/кг (примерно 0,5 и 0,1 МРДЧ при ингаляции у взрослых и детей в возрасте от 12 мес до 8 лет в расчете на единицу площади поверхности тела). Канцерогенеза не наблюдалось у самцов крыс при введении пероральных доз до 25 мкг/кг (примерно 0,2 и 0,04 ингаляционной МРДЧ в расчете на единицу площади поверхности тела) и у самок крыс при пероральном введении будесонида в дозах до 50 мкг/кг (примерно 0,5 и 0,1 ингаляционной МРДЧ в расчете на единицу площади поверхности тела). В двух дополнительных двухлетних исследованиях у самцов крыс линии Фишера и Спрег-Доули будесонид не вызывал развития глиом в дозе 50 мкг/кг, введенной перорально (примерно 0,5 и 0,1 ингаляционной МРДЧ соответственно в расчете на единицу площади поверхности тела). Однако у самцов крыс линии Спрег-Доули будесонид вызвал статистически значимое увеличение частоты гепатоцеллюлярных опухолей при пероральной дозе 50 мкг/кг (примерно 0,5 и 0,1 ингаляционной МРДЧ в расчете на единицу площади поверхности тела). Одновременно с этим эталонные ГКС (преднизолон и триамцинолона ацетонид) в этих двух исследованиях показали схожие результаты.

В 91-недельном исследовании у мышей будесонид не вызывал увеличения канцерогенеза, связанного с лечением, при пероральных дозах до 200 мкг/кг (примерно в 0,1 ингаляционной МРДЧ в расчете на единицу площади поверхности тела).

Будесонид не был мутагенным или кластогенным в тестах Эймса, мутационном тесте на Salmonella, микроядерном тесте на мышах, тесте на клетках лимфомы мыши, тесте на аберрацию хромосом в лимфоцитах человека, тесте на рецессивную летальность в Drosophila melanogaster и при анализе репарации ДНК в культуре гепатоцитов крыс.

Не выявлено влияния на фертильность у крыс при п/к введении будесонида в до 80 мкг/кг (примерно эквивалентно ингаляционной МРДЧ у взрослых в расчете на единицу площади поверхности тела). Однако это привело к снижению пренатальной жизнеспособности и жизнеспособности потомства при рождении и в период лактации, а также к снижению прироста массы тела у матерей при п/к введении в дозе 20 мкг/кг и выше (примерно 0,2  ингаляционной МРДЧ в расчете на единицу площади поверхности тела). При дозе 5 мкг/кг таких эффектов не наблюдалось (примерно 0,05 ингаляционной МРДЧ у взрослых в расчете на единицу площади поверхности тела).

Клинические исследования

Три двойных слепых плацебо-контролируемых рандомизированных клинических исследования с параллельными группами продолжительностью 12 нед каждое были проведены в США с участием 1018 педиатрических больных (657 мужского пола и 361 женского пола) в возрасте от 6 мес до 8 лет (798 были представителями европеоидной расы, 140 — афроамериканцами, 56 — латиноамериканцами, 3 — монголоидной расы и 21 — других этнических групп) с хронической бронхиальной астмой различной продолжительности заболевания (от 2 до 107 мес) и тяжести течения. Дозы 0,25, 0,5 и 1 мг, вводимые 1 или 2 раза в день, сравнивали с плацебо, чтобы получить информацию о соответствующих дозах, которые эффективны при различной степени тяжести бронхиальной астмы. Для введения ингаляционной формы будесонида пациентам использовали небулайзер Pari-LC-Jet Plus (с маской для лица или мундштуком), подключенный к компрессору Pari Master. Сопервичными конечными точками были баллы ночных и дневных симптомов астмы (по шкале 0–3). Улучшения рассмотривались с точки зрения основных переменных эффективности изменений, по сравнению с исходным уровнем до периода двойного слепого лечения, в баллах симптомов астмы в ночное и дневное время (шкала 0–3), как записано в дневниках пациентов. Исходный уровень был определен как среднее значение за последние 7 дней до рандомизации. Период двойного слепого лечения определялся как среднее значение периода лечения за 12 нед. Каждая из пяти доз, обсуждаемых ниже, была изучена в одном или двух, но не во всех трех исследованиях, проведенных в США.

Результаты трех контролируемых клинических исследований рекомендуемых доз будесонида (от 0,25 до 0,5 мг 1 или 2 раза в сутки или 1 мг 1 раз в сутки до общей суточной дозы 1 мг) у 946 пациентов в возрасте от 12 мес до 8 лет представлены ниже. Статистически значимое снижение ночных и дневных симптомов астмы наблюдалось при использовании ингаляций будесонида в дозе 0,25 мг 1 раз в день (одно исследование), 0,25 мг 2 раза в день и 0,5 мг 2 раза в день по сравнению с плацебо. Использование ингаляций будесонида привело к статистически значимому снижению либо ночных или дневных симптомов, но не и тех и других сразу, в дозах 1 мг 1 раз в день и 0,5 мг 1 раз в день (одно исследование). Снижение симптомов в ответ на ингаляции будесонида зависело от половых и возрастных показателей. Статистически значимое снижение потребности в терапии бронходилататорами короткого действия также наблюдалось при всех дозах ингаляций будесонида в этом исследовании.

Улучшения в функции легких были связаны с ингаляциями будесонида в подгруппе пациентов, способных выполнять функциональное тестирование легких. Статистически значимое увеличение было замечено для ОФВ1 при ингаляции будесонида в дозе 0,5 мг 1 раз в день и 1 мг 1 раз в день (одно исследование), 0,5 мг 2 раза в день и утренней максимальной скорости выдоха (МСВ) при ингаляции будесонида в дозе 1 мг 1 раз в день (одно исследование), 0,25 мг 2 раза в день и 0,5 мг 2 раза в день, по сравнению с группой плацебо.

Численное снижение баллов по ночным и дневным симптомам (шкала 0–3) астмы наблюдалось в течение 2–8 дней, хотя максимальная эффективность не была достигнута в течение 4–6 нед после начала лечения. Снижение баллов по ночным и дневным симптомам астмы сохранялось на протяжении 12 нед двойных слепых исследований.

Пациенты, не получавшие ранее ингаляционную терапию ГКС. Эффективность применения ингаляций будесонида в дозах 0,25, 0,5 и 1 мг 1 раз в день оценивали у 344 педиатрических пациентов в возрасте от 12 мес до 8 лет с легкой и умеренной стойкой бронхиальной астмой (средний балл ночных симптомов астмы в группах лечения варьировал от 1,07 до 1,34), которая плохо контролировалась применением только короткодействующих бронходилататоров. Изменения от исходного уровня до 12-й нед исследования в баллах по ночным симптомам астмы демонстрируют статистически значимое снижение приступов (в баллах) в ночное время у пациентов, получавших ингаляции будесонида, по сравнению с группой плацебо. Аналогичное снижение наблюдалось и для дневных симптомов астмы (в баллах).

Пациенты, ранее получавшие ингаляционную терапию ГКС. Эффективность ингаляционной формы будесонида в дозах 0,25 и 0,5 мг 2 раза в день оценивали у 133 больных бронхиальной астмой детей в возрасте от 4 до 8 лет, ранее получавших ингаляции ГКС (средний ОФВ1 79,5%, расчетный; средний балл ночных симптомов астмы группы лечения варьировал от 1,04 до 1,18, средняя базовая доза беклометазона дипропионата 265 мкг/сут (диапазон 42–1008 мкг/сут), средняя базовая доза ацетонида триамцинолона 572 мкг/сут (диапазон 200–1200 мкг/сут). Изменения тяжести ночных симптомам астмы (в баллах) от исходного уровня показали статистически значимое снижение ночных симптомов астмы у пациентов, получавших ингаляции будесонида, по сравнению с плацебо. Аналогичное снижение наблюдалось и для дневных симптомов астмы (в баллах).

Статистически значимое увеличение ОФВ1 по сравнению с плацебо наблюдалось при ингаляциях будесонида в дозе 0,5 мг 2 раза в день и утренней МСВ для обеих доз (0,25 и 0,5 мг 2 раза в день).

Пациенты, получавшие ингаляционную форму будесонида 1 или 2 раза в день. Эффективность ингаляций будесонида в дозах 0,25 мг 1 раз в день, 0,25 мг 2 раза в день, 0,5 мг 2 раза в день и 1 мг 1 раз в день, была оценена у 469 педиатрических пациентов в возрасте от 12 мес до 8 лет (средний исходный балл ночных симптомов астмы в группах лечения варьировал от 1,13 до 1,31). Приблизительно 70% пациентов ранее не получали ингаляционных ГКС. Изменения для ночных симптомов астмы от исходного уровня при ингаляциях будесонида в дозах 0,25 и 0,5 мг 2 раза в день и 1 мг 1 раз в день показали статистически значимое снижение приступов астмы в ночное время суток по сравнению с плацебо. Аналогичное снижение при оценке симптомов астмы также наблюдалось и в дневное время суток.

Ингаляции будесонида в дозе 0,5 мг 2 раза в день привели к статистически значимому увеличению по сравнению с плацебо ОФВ1 и в дозах 0,25 и 0,5 мг 2 раза в день и 1 мг 1 раз в день — МСВ в первой половине дня.

Полученные результаты подтверждают эффективность одной и той же номинальной дозы ингаляционной формы будесонида, вводимой в режиме 1 или 2 раза в день, при рассмотрении всех факторов более убедительны доказательства для применения будесонида 2 раза в день.

Показания к применению

Бронхиальная астма (поддерживающее лечение и в качестве профилактической терапии).

Противопоказания

Гиперчувствительность к будесониду, первичное лечение астматического статуса или других острых эпизодов астмы, когда требуются интенсивные реанимационные мероприятия.

Ограничения к применению

Ингаляционные формы будесонида не показаны для купирования острого бронхоспазма.

Применение при беременности и кормлении грудью

Адекватные и хорошо контролируемые исследования применения ингаляционной формы будесонида у беременных женщин не проводились. Тем не менее есть опубликованные данные исследований по применению будесонида у беременных женщин. Проспективные эпидемиологические исследования с участием беременных женщин свидетельствуют об отсутствии повышенного риска возникновения патологий и врожденных пороков развития в результате применения ингаляционной формы будесонида во время беременности.

Оценочный фоновый риск возникновения основных врожденных пороков развития и выкидышей при клинически установленной беременности в США составляет от 2 до 4% и от 15 до 20% соответственно.

У женщин с плохо или умеренно контролируемой бронхиальной астмой существует повышенный риск перинатальных неблагоприятных исходов, таких как преэклампсия у матери и недоношенность, малый вес при рождении и маленький срок гестации для новорожденного. Беременные женщины, страдающие бронхиальной астмой, должны находиться под пристальным наблюдением и при необходимости корректировать медикаментозное лечение для поддержания оптимального контроля над астмой.

Отсутствуют данные о влиянии ингаляционной формы будесонида на ребенка, находящегося на грудном вскармливании, или на лактацию. Будесонид, как и другие ингаляционные ГКС, присутствует в грудном молоке. Преимущества грудного вскармливания для развития и здоровья ребенка следует рассматривать в совокупности с клинической потребностью матери в применении ингаляций будесонида и любыми потенциальными неблагоприятными последствиями для младенца, находящегося на грудном вскармливании, от применения ингаляционных ГКС или состояния матери по поводу основного заболевания. Исследования будесонида при способе доставки через порошковый ингалятор указывают на то, что общая суточная доза будесонида, получаемая младенцем с грудным молоком, составляет приблизительно от 0,3 до 1% дозы, вдыхаемой матерью. Уровень будесонида в образцах плазмы, полученных от пяти младенцев примерно через 90 мин после грудного вскармливания (примерно через 140 мин после применения будесонида матерью), был ниже поддающегося количественному измерению (<0,02 нмоль/л у четырех и <0,04 нмоль/л у одного младенца).

Побочные действия

Результаты клинических исследований

Поскольку клинические исследования проводятся в различных условиях, данные о побочных реакциях, наблюдаемые в одном клиническом исследовании, не могут быть напрямую сопоставлены с результатами, полученными в другом клиническом исследовании, и могут не отражать показатели, наблюдаемые на практике.

Частота побочных реакций, приведенных в таблице 1, основана на результатах трех двойных слепых плацебо-контролируемых рандомизированных клинических исследований, проведенных в США, в которых участвовали 945 пациентов в возрасте от 12 мес до 8 лет, получавших ингаляции будесонида (от 0,25 до 1 мг/сут в течение 12 нед), или плацебо. Профиль нежелательных явлений для ингаляций будесонида был сопоставим с результатами, полученными в группе плацебо. В таблице приведены побочные реакции, возникавшие с частотой ≥3% безотносительно к лечению у пациентов, получавших ранее бронхолитические ЛС и/или ингаляции ГКС.

Таблица 1

Побочные реакции, возникавшиие с частотой ≥3% при применении ингаляций будесонида по сравнению с плацебо

Побочная реакцияПлацебо (n=227), %Будесонид 0,25 мг/сут (n=178), %Будесонид 0,5 мг/сут (n=223), %Будесонид 1 мг/сут (n=317), %
Со стороны органов дыхания    
Инфекция дыхательных путей36343538
Ринит971112
Кашель5598
Нарушения механизма резистентности    
Отит среднего уха1112119
Вирусная инфекция3453
Кандидоз2434
Со стороны ЖКТ    
Гастроэнтерит4555
Рвота3244
Диарея2442
Боль в животе2323
Со стороны органа слуха и вестибулярные нарушения    
Воспаление среднего уха4245
Со стороны системы гемостаза    
Носовое кровотечение1243
Со стороны органа зрения    
Конъюнктивит2<142
Со стороны кожи и подкожных тканей    
Сыпь3<142

Ниже перечислены побочные реакции, возникавшие с частотой от 1 до < 3% и чаще, чем при применении плацебо, по крайней мере в одной группе пациентов, получавших ингаляции будесонида.

Со стороны крови и лимфатической системы: цервикальная лимфаденопатия.

Со стороны органа слуха и расстройства лабиринта уха: боль в ухе.

Общие нарушения и реакции в месте введения: повышенная утомляемость, гриппоподобные реакции.

Со стороны иммунной системы: аллергическая реакция.

Инфекции: глазная инфекция, вирус простого герпеса, инфекция наружного уха.

Травмы, отравление и ятрогенные осложнения: перелом.

Со стороны обмена веществ и питания: анорексия.

Со стороны опорно-двигательного аппарата и соединительной ткани: миалгия.

Со стороны нервной системы: гиперкинезия.

Нарушения со стороны психики: эмоциональная лабильность.

Со стороны органов дыхания и средостения: боль в груди, дисфония, стридор.

Со стороны и подкожных тканей: контактный дерматит, экзема, гнойничковая сыпь, зуд, пурпура.

Частота перечисленных побочных явлений была сопоставимой у 447 пациентов, получавших ингаляции будесонида (средняя доза от 0,5 до 1 мг/сут), и 223 пациентов, получавших стандартную терапию и находящихся под наблюдением  в течение одного года в трех открытых клинических исследованиях.

Пострегистрационные наблюдения

Следующие побочные реакции были отмечены в пострегистрационном периоде. Поскольку сообщения об этих реакциях поступают в добровольном порядке от популяции неопределенного размера, не всегда возможно достоверно оценить их частоту или установить причинно-следственную связь с воздействием будесонида. Некоторые из этих побочных реакций, возможно, также наблюдались в клинических исследованиях с ингаляционной формой будесонида.

Со стороны эндокринной системы: симптомы гипо- и гиперкортицизма.

Со стороны органа зрения: катаракта, глаукома, повышенное ВГД.

Со стороны организма в целом: лихорадка, боль.

Со стороны иммунной системы: реакции гиперчувствительности немедленного и замедленного типа, включая анафилаксию, ангионевротический отек, бронхоспазм, сыпь, контактный дерматит и крапивницу.

Инфекции: синусит, фарингит, бронхит.

Со стороны опорно-двигательного аппарата и соединительной ткани: сосудистый некроз головки бедра, остеопороз, замедление роста.

Со стороны нервной системы: головная боль.

Нарушения со стороны психики: психиатрические симптомы, включая психоз, депрессию, агрессивные реакции, раздражительность, нервозность, беспокойство и тревогу.           

Со стороны органов дыхания и средостения: кашель, дисфония и раздражение горла.

Со стороны кожи и подкожных тканей: петехии на коже, раздражение кожи лица.

Взаимодействие

Ингибиторы CYP3А4. Основной путь метаболизма ГКС, включая будесонид, происходит с участием изофермента CYP3А4. После перорального приема кетоконазола, сильного ингибитора CYP3A4, концентрация перорально вводимого будесонида в плазме крови увеличивается. Одновременное применение ингибитора CYP3A4 может ингибировать метаболизм будесонида и усиливать его системное воздействие. Следует проявлять осторожность при совместном применении ингаляционной формы будесонида и кетоконазола и других известных сильных ингибиторов CYP3A4 (например, ритонавир, атазанавир, кларитромицин, индинавир, итраконазол, нефазодон, нельфинавир, саквинавир, телитромицин).

Циметидин. Циметидин, являющийся неспецифическим ингибитором изоферментов СYP450, при рекомендованных дозах оказывал заметное, но клинически незначимое влияние на фармакокинетику пероральной формы будесонида.

Передозировка

Вероятность развития острых токсических эффектов после передозировки ингаляционной формы будесонида крайне низка. При длительном применении ингаляционных ГКС в избыточных дозах могут возникнуть системные эффекты, такие как гиперкортикоз или замедление роста.

Способ применения и дозы

Ингаляционно, рекомендуемая начальная и максимальная суточная доза будесонида зависят от степени тяжести течения бронхиальной астмы.

Меры предосторожности

Местное действие

В клинических исследованиях с применением будесонида у некоторых пациентов отмечались локальные очаги инфекции Candida albicans во рту и глотке. Частота возникновения локальных очагов инфекции Candida albicans сопоставима между группой плацебо и группой пациентов, получавших будесонид. Развитие локальной инфекции может потребовать лечения местными или системными противогрибковыми ЛС и/или прекращения применения будесонида. Пациентам следует промывать рот после вдыхания аэрозоля будесонида.

Ухудшение состояния здоровья и остро возникшие эпизоды астмы

Будесонид не является бронходилататором и не показан для купирования острого бронхоспазма или других остро возникших эпизодов астмы.

Пациенты должны быть проинструктированы о том, чтобы немедленно связаться со своим врачом, если во время лечения с помощью ингаляционной формы будесонида происходят эпизоды астмы, при которых нет реакции на обычные дозы бронходилататоров. Во время таких эпизодов пациентам может потребоваться лечение пероральными ГКС.

Реакции гиперчувствительности, в т.ч. анафилаксия

Реакции гиперчувствительности, включая анафилаксию, сыпь, контактный дерматит, крапивницу, ангионевротический отек и бронхоспазм были зарегистрированы при использовании будесонида. Следует немедленно прекратить лечение будесонидом, если такие реакции возникают.

Иммуносупрессия

Пациенты, получающие ЛС, подавляющие иммунную систему, более восприимчивы к инфекции, чем здоровые люди. Инфекции вируса ветряной оспы и кори, например, могут иметь более серьезное или даже фатальное течение у восприимчивых детей или взрослых, получающих ГКС. Дети и взрослые, которые не перенесли эти заболевания, должны быть в обязательном порядке вакцинированы и обязательно соблюдать меры эпидемиологической профилактики инфекционных заболеваний. Неизвестно, каким образом доза, способ и продолжительность введения ГКС влияют на риск развития генерализованной инфекции. Вклад основного заболевания и/или предшествующего лечения ГКС в увеличение риска также неизвестен. При возникновении инфекции вируса ветряной оспы может быть назначена терапия с использованием Ig к ветряной оспе или комбинированного в/в Ig, в зависимости от ситуации. При инфицировании вирусом кори могут быть показаны профилактические меры с использованием объединенных в/м Ig. При инфицировании вирусом ветряной оспы может быть рассмотрена возможность лечения противовирусными ЛС.

Клиническое течение инфекции вируса ветряной оспы или кори у пациентов, получающих ингаляционные ГКС, не изучалось. Тем не менее в клиническом исследовании изучалась иммунная реакция больных астмой в возрасте от 12 мес до 8 лет, которые получали будесонид. В открытом клиническом нерамдонизированном исследовании изучался иммунный ответ на вакцину против вируса ветряной оспы у 243 больных астмой детей в возрасте от 12 мес до 8 лет, которые получали ингаляции будесонида в дозе от 0,25 до 1 мг/сут (n=151) или находились на некортикостероидной терапии (n=92) (т.е. бета-2 агонисты, антагонисты ЛТ-рецепторов, кромогликаты). Доля пациентов, у которых возник титр серопротекторных антител ≥5 в ответ на вакцинацию, у получавших ингаляции будесонида (85%), и у получавших некортикостероидную терапию астмы (90%), была одинаковой. Ни у одного пациента, получавшего будесонид, в результате вакцинации не развилась инфекция, вызванная вирусом ветряной оспы.

Ингаляционные ГКС следует применять с осторожностью или  вообще не использовать у пациентов с активной или латентной туберкулезной инфекцией дыхательных путей с нелеченными системными грибковыми, бактериальными, вирусными или паразитарными инфекциями или офтальмогерпесом.

Переход с системной терапии ГКС

Необходимо тщательное наблюдение за состоянием пациентов, которые переходят от системной терапии ГКС к применению ингаляций, т.к. в клинических исследованиях имели место случаи смерти от надпочечниковой недостаточности у пациентов с астмой во время и после перехода от применения системных ГКС к ингаляционным ГКС, обладающим меньшей системной активностью. После отмены системных ГКС требуется несколько месяцев для восстановления функции оси ГГН.

Пациенты, которые ранее получали преднизолон (или его эквивалент) в дозе 20 мг и более в день, могут быть наиболее восприимчивы, особенно после почти полной отмены системного ГКС.

В период подавления оси ГГН у пациентов могут наблюдаться признаки и симптомы надпочечниковой недостаточности при воздействии травмы, операции, инфекции (в частности, гастроэнтерит) или других состояний, связанных с тяжелой потерей электролитов. Хотя ингаляционные формы будесонида могут обеспечить контроль симптомов астмы во время этих эпизодов, в рекомендованных дозах в кровоток поступает меньше стероида, чем при введении нормальных физиологических количеств системных ГКС, и не обеспечивается необходимая минералокортикоидная активность, требующаяся для преодоления этих чрезвычайных ситуаций.

В периоды стресса или тяжелого приступа астмы пациенты, которым отменены системные ГКС, должны быть проинструктированы о том, что необходимо немедленно возобновить прием пероральных ГКС (в больших дозах) и связаться со своим врачом для получения дальнейших инструкций. Эти пациенты также должны быть проинструктированы о том, что необходимо иметь при себе медицинские документы, удостоверяющие, что им могут понадобиться дополнительные системные ГКС в периоды стресса или тяжелого приступа астмы.

Пациенты, нуждающиеся в пероральных ГКС, должны постепенно уменьшать дозу системных ГКС для перехода на ингаляционную форму будесонида. Первоначально, ингаляции будесонида должны использоваться одновременно с обычной поддерживающей дозой системных ГКС у пациента. Примерно через неделю может быть начата постепенная отмена системного ГКС путем уменьшения суточной или альтернативной суточной дозы. Дальнейшие постепенные сокращения могут быть продолжены после интервала в одну или две недели, в зависимости от реакции пациента. В целом это снижение не должно превышать 25% от дозы преднизолона или его эквивалента. Настоятельно рекомендуется медленно проводить отмену системной терапии.

Функция легких (ОФВ1 или утренняя МСВ) при использовании бета-агонистов и наличии симптомов астмы должны тщательно контролироваться во время отмены пероральных ГКС. В дополнение к мониторингу признаков и симптомов астмы следует наблюдать за состоянием пациентов с признаками и симптомами надпочечниковой недостаточности, такими как усталость, вялость, слабость, тошнота и рвота, а также гипотензия.

Переход пациентов от системной терапии ГКС к ингаляциям будесонида может привести к проявлению признаков аллергических или других иммунологических состояний, ранее подавленных системной терапией ГКС, например, таких как ринит, конъюнктивит, эозинофильные состояния, экзема и артрит.

Во время отмены пероральных ГКС пациенты могут испытывать симптомы отмены (например, боль в суставах и/или мышцах, вялость, депрессия), несмотря на поддержание или даже улучшение дыхательной функции.

Гиперкортицизм и подавление функциии надпочечников

Ингаляционная форма будесонида часто позволяет контролировать симптомы астмы с меньшим подавлением функции гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системы, чем терапевтически эквивалентные пероральные дозы преднизолона. Так как индивидуальная чувствительность к воздействию на секрецию кортизола существует, врачи должны учитывать эту информацию при назначении ингаляционной формы будесонида. Из-за возможности системного действия ингаляционных ГКС у пациентов, получающих ингаляции будесонида, следует внимательно контролировать появление любых признаков проявления системных эффектов глюкокортикостероидов. Особое внимание следует уделять наблюдению за пациентами после операции или в периоды стресса для выявления признаков недостаточной функции надпочечников. Возможно, что системные эффекты кортикостероидов, такие как гиперкортикортицизм и подавление функции надпочечников (включая адреналовый криз), могут появиться у небольшого числа пациентов, особенно когда будесонид вводят в более высоких дозах, чем рекомендовано, в течение длительного периода времени. Если такие эффекты происходят, дозы ингаляций будесонида должны быть снижены медленно, в соответствии с принятыми процедурами для системных кортикостероидов и для лечения астмы.

Снижение МПКТ

Снижение МПКТ наблюдалось при длительном введении ингаляционных ГКС. Клиническая значимость небольших изменений плотности костной ткани по отношению к долгосрочным исходам неизвестна. Пациенты с основными факторами риска снижения МПКТ, такими как длительная иммобилизация, семейный анамнез остеопороза, плохое питание или хроническое применение ЛС, способных уменьшить костную массу (например, противосудорожные ЛС и ГКС), должны находиться под наблюдением и лечиться с соблюдением установленных стандартов ухода за больными.

Влияние на рост

Ингаляционные ГКС, в т.ч. будесонид, могут приводить к снижению скорости роста при назначении педиатрическим пациентам. Следует осуществлять мониторинг роста пациентов детского возраста, получающих ингаляционные формы будесонида в обычном порядке (например, с помощью измерения роста). Для минимизации системного эффекта от применения ингаляционных ГКС, включая будесонид, каждому пациенту следует назначать самую низкую эффективную дозу.

Глаукома и катаракта

Сообщалось о случаях развития глаукомы, повышения ВГД и катаракты после длительного применения ингаляционных ГКС, включая будесонид. Поэтому у пациентов с изменением зрения или с повышенным ВГД, глаукомой и/или катарактой в анамнезе требуется тщательное наблюдение офтальмолога.

Парадоксальный бронхоспазм

Как и в случае с другими ингаляционными ЛС для лечения астмы, бронхоспазм может  возникнуть после применения будесонида, проявляясь нарастанием дыхательной недостаточности и усилением свистящего дыхания. Если после приема дозы ингаляционной формы будесонида возникает острый бронхоспазм, его следует немедленно лечить с помощью короткодействующего ингаляционного бронхолитика. Применение будесонида должно быть немедленно прекращено и назначена альтернативная терапия.

Эозинофильные заболевания и синдром Черджа-Стросса

В редких случаях у пациентов, получающих ингаляции ГКС, могут наблюдаться системные эозинофильные состояния. У некоторых из этих пациентов имеются клинические признаки васкулита, соответствующие синдрому Черджа-Стросса, который часто лечится системной терапией ГКС. Эти явления обычно, но не всегда, связаны с сокращением и/или прекращением пероральной терапии ГКС после введения ингаляционных ГКС. Медицинские работники должны быть внимательны к появлению эозинофилии, сыпи, признаков васкулита, ухудшению легочных симптомов, сердечных осложнений и/или невропатии, возникающих у этих пациентов. Причинная связь между применением будесонида и этими состояниями не установлена.

Особые группы пациентов

Дети. Безопасность и эффективность лечения детей в возрасте от 6 до 12 мес недостаточно изучены. Установлена безопасность и эффективность применения будесонида у детей в возрасте от 12 мес до 8 лет.

Было проведено 12-недельное исследование с участием 141 педиатрического пациента в возрасте от 6 до 12 мес с бронхиальной астмой легкой или умеренной степени тяжести или рецидивирующими/непрекращающимися свистящими хрипами. Все пациенты были рандомизированы. Пациенты получали 0,5 или 1 мг будесонида в виде ингаляций или плацебо 1 раз в день. Функцию гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системы оценивали с помощью теста АКТГ-стимуляции в начале и конце исследования, и средние изменения от исходного уровня в этого параметре не указывают на подавление функции надпочечников у пациентов, которые получили будесонид, по сравнению с плацебо. Пневмония наблюдалась чаще у пациентов, получавших ингаляции будесонида в дозе 0,5 и 1 мг, чем у пациентов, получавших плацебо (n=2, 1 и 0 соответственно).

В этом 12-недельном исследовании также было отмечено дозозависимое влияние на замедление роста. У детей в группе плацебо средний прирост был 3,7 см через 12 нед по сравнению с 3,5 и 3,1 см в группах, получавших будесонид в дозе 0,5 и 1 мг соответственно. Эти данные подтверждают, что использование ингаляционной формы будесонида у младенцев в возрасте от 6 до 12 мес может привести к развитию системных эффектов, и согласуются с выводами о замедлении роста в других исследованиях с ингаляционными ГКС.

Контролируемые клинические исследования показали, что применение ингаляционных ГКС может привести к снижению скорости роста у пациентов детского возраста. В этих исследованиях среднее снижение скорости роста составило приблизительно 1 см в год (в диапазоне от 0,3 до 1,8 см в год) и, по-видимому, связано с дозой и продолжительностью воздействия. Этот эффект наблюдался при отсутствии лабораторных доказательств подавления оси ГГН, что свидетельствует о том, что скорость роста является более чувствительным индикатором системного воздействия ГКС у пациентов детского возраста, чем некоторые широко используемые тесты функции этой системы. Долгосрочные последствия такого снижения скорости роста, связанные с ингаляциями ГКС, в т.ч. влияние на конечный рост взрослого человека, неизвестны. Потенциал «наверстывания» роста после прекращения применения ингаляционных ГКС, пока достаточно не изучен.

У детей в возрасте 5–12 лет, страдающих бронхиальной астмой, в группе получавших будесонид в дозе 200 мкг 2 раза в день (n=311) к концу первого года наблюдалось снижение роста на 1,1 см по сравнению с детьми, получавшими плацебо (n=418), разница между этими двумя группами лечения не увеличивалась далее в течение трех лет дополнительного лечения. К концу 4-летней терапии у детей, получавших ингаляции будесонида, и у детей, получавших плацебо, была аналогичная скорость роста. Рост педиатрических пациентов, получающих ингаляционные ГКС, в т.ч. ингаляционную форму будесонида, должен контролироваться в обычном порядке (например, с помощью измерения роста). Для минимизации системного эффекта ингаляционных ГКС, включая будесонид, каждому пациенту следует давать наименьшую эффективную дозу.

Пожилой возраст. Из 215 пациентов в 3 клинических исследованиях ингаляционной формы будесонида у взрослых пациентов, 65 человек (30%) были в возрасте 65 лет и старше, а 22 (10%) — 75 лет и старше. В этих исследованиях, а также в ходе клинического применения не наблюдалось различий в ответах у пожилых и более молодых пациентов.

Печеночная недостаточность. Формальные фармакокинетические исследования с использованием ингаляционной формы будесонида не проводились у пациентов с печеночной недостаточностью. Однако, поскольку будесонид преимущественно метаболизируется в печени, нарушение функции печени может привести к накоплению будесонида в плазме крови. Поэтому пациенты с заболеваниями печени должны находиться под пристальным наблюдением.