Энциклопедия лекарств
и товаров
аптечного ассортимента

Телитромицин (Telithromycin)

Содержание

Структурная формула

Телитромицин

Русское название

Телитромицин

Латинское название вещества Телитромицин

Telithromycinum (род. Telithromycini)

Химическое название

3-Де[(2,6-дидезокси-3-C-метил-3-O-метил-α-L-рибогексопиранозил)окси]-11,12-дидезокси-6-O-метил-3-оксо-12,11-[оксикарбонил-[[4-[(3-пиридинил)1H-имидазол-1-ил]бутил]имино]]эритромицин

Брутто-формула

C43H65N5O10

Фармакологическая группа вещества Телитромицин

Нозологическая классификация (МКБ-10)

  • J01 Острый синусит
  • J02.0 Стрептококковый фарингит
  • J03.0 Стрептококковый тонзиллит
  • J18.9 Пневмония неуточненная
  • J42 Хронический бронхит неуточненный
  • Код CAS

    191114-48-4

    Характеристика вещества Телитромицин

    Полусинтетическое антибактериальное средство класса кетолидов. Отличается по химической структуре от ЛС группы макролидов замещением L-кладинозы в позиции С-3 лактонного кольца на кетогруппу. Содержит в позициях С-11 и С-12 карбамат, замещенный имидазолиловым и пиридиловым кольцом через бутиловую цепочку.

    Белый или почти белый кристаллический порошок. Молекулярная масса 812,03.

    Фармакология

    Фармакологическое действие - антибактериальное.

    Телитромицин концентрируется в фагоцитах и проявляет активность в отношении внутриклеточных респираторных патогенных микроорганизмов. In vitro телитромицин демонстрирует бактерицидную активность, зависимую от концентрации, в отношении изолятов Streptococcus pneumoniae, включая мультирезистентные изоляты — MDRSR. MDRSR или multi-drug resistant Streptococcus pneumoniae, включают изоляты, известные как PRSR (пенициллинрезистентные Streptococcus pneumoniae) и являются изолятами, резистентными к двум и более противомикробным ЛС — пенициллину, 2-му поколению цефалоспоринов (в т.ч. цефуроксим), макролидам, тетрациклинам, триметоприму/сульфаметоксазолу.

    Механизм действия. Телитромицин связывается с доменами II и V 23S рибосомальной РНК 50S-субъединицы рибосомальной мембраны бактерий и тормозит синтез белка и размножение микробных клеток (бактериостатический эффект). Связываясь с доменом II, телитромицин проявляет активность в отношении грамположительных кокков (например Streptococcus pneumoniae) при наличии резистентности, опосредованной метилазами, что изменяет место связывания телитромицина с доменом V. Телитромицин может также ингибировать сборку образующихся рибосомальных единиц.

    Телитромицин активен (как in vitro, так и по результатам клинических исследований при лечении ряда инфекций) в отношении большинства штаммов следующих микроорганизмов: аэробные грамположительные микроорганизмы — Streptococcus pneumonia (включая мультирезистентные изоляты, MDRSR), аэробные грамотрицательные микроорганизмы — Haemophilus influenzae, Moraxella catarrhalis, другие микроорганизмы — Chlamydia pneumoniae, Mycoplasma pneumoniae.

    По данным in vitro исследований, телитромицин активен в отношении большинства (более 90%) штаммов следующих микроорганизмов: аэробные грамположительные микроорганизмы — Staphylococcus aureus (только метициллин- и эритромицинчувствительные изоляты), Streptococcus pyogenes (только эритромицинчувствительные изоляты), Streptococci (группы C и G по Лансфильду), другие микроорганизмы — Legionella pneumophila. Клиническая значимость этих полученных in vitro данных не определена.

    Канцерогенность, мутагенность, влияние на фертильность

    Длительных исследований на животных по оценке канцерогенного действия телитромицина не проводили.

    Телитромицин не проявлял генотоксичности в 4-х тестах: в тесте генных мутаций на бактериальных клетках и тесте генных мутаций на клетках млекопитающих, в тесте на хромосомные аберрации на лимфоцитах человека и микроядерном тесте у мышей.

    Не выявлено влияния на фертильность у крыс при введении доз, равных 0,61 дневной дозы для человека, в мг/м2. При дозах, превышающих дневную дозу для человека в 1,8–3,6 раз, при которых отмечались признаки токсичности, у самцов и самок наблюдалось умеренное снижение фертильности.

    Фармакокинетика

    После приема внутрь Cmax достигается в течение 1 ч (0,5–4 ч) и составляет у здоровых взрослых людей примерно 2 мкг/мл после перорального приема 800 мг. Абсолютная биодоступность — 57% (и у молодых, и у пожилых людей). Скорость и степень абсорбции не изменяются при приеме пищи. Равновесная концентрация в крови достигается в течение 2–3 дней при приеме 800 мг телитромицина 1 раз в сутки. Связывание с белками (преимущественно с сывороточным альбумином) — 60–70%. Хорошо распределяется по тканям. Объем распределения телитромицина после в/в инфузии — 2,9 л/кг. При ежедневном приеме 800 мг телитромицина в течение 5 дней высокие концентрации, превышающие уровень телитромицина в крови, создаются в слизистой оболочке бронхов (соотношение концентраций ткань/плазма через 2, 12 и 24 ч после приема — 2,11; 6,33 и 12,11), в жидкости, покрывающей дыхательный эпителий (соотношение концентраций жидкость/плазма — 8,57; 13,8 и 14,41 соответственно), в альвеолярных макрофагах (соотношение концентраций клетки/плазма — 55, 180 и 540 соответственно). Концентрация телитромицина в лейкоцитах превышает таковую в плазме и снижается медленнее. В среднем концентрация телитромицина в лейкоцитах достигала пика (72,1 мкг/мл) через 6 ч и составляла 14,1 мкг/мл через 24 ч после ежедневного приема 600 мг телитромицина в течение 5 дней. После 10 дней ежедневного приема 600 мг телитромицина его концентрация в лейкоцитах составляла 8,9 мкг/мл через 48 ч после приема. Метаболизируется главным образом в печени, примерно 50% — с участием изофермента CYP3A4 и 50% — с участием ферментов, независимых от цитохрома Р450. Метаболизму подвергается примерно 70% принятой дозы. Основным циркулирующим соединением в плазме после введения 800 мг радиоактивно-меченого телитромицина было исходное вещество (56,7% общей радиоактивности). Доля основного метаболита телитромицина, циркулирующего в плазме (имеет незначительную противомикробную активность) — 12,6% от AUC телитромицина. Доля каждого из трех других метаболитов в плазме составляет менее 3% от AUC телитромицина. Выводится несколькими путями: 7% — в неизмененном виде с фекалиями путем билиарной и/или интестинальной секреции, 13% — в неизмененном виде с мочой. В печени метаболизируется 37% дозы. Терминальный T1/2 для телитромицина — 10 ч.

    Не обнаружено значимых различий параметров AUC, Cmax, T1/2 в зависимости от пола и функционального состояния печени (Child Pugh Class A, B and C). В исследованиях отмечалось повышение почечной элиминации у пациентов с нарушением функции печени.

    У пациентов с выраженным нарушением функции почек (клиренс креатинина <30 мл/мин) в сравнении с пациентами с нормальной функцией почек наблюдалось увеличение равновесных значений Cmax в 1,4 раза и AUC(0–24 ч) в 1,9 раза при многократном приеме 800 мг телитромицина. В исследовании у пациентов с конечной стадией почечной недостаточности, находящихся на гемодиализе (n=10) при приеме однократной дозы значения Cmax и AUC были сходны с таковыми у здоровых людей при приеме телитромицина через 2 ч после диализа. Однако эффект диализа на удаление телитромицина из организма не изучен.

    Применение вещества Телитромицин

    У пациентов старше 18 лет: внебольничная пневмония легкой или средней тяжести, хронический бронхит (обострение), острый бактериальный синусит. У пациентов старше 12 лет: тонзиллит/фарингит, вызываемый бета-гемолитическим стрептококком группы А, в качестве альтернативной терапии при невозможности лечения бета-лактамными антибиотиками.

    Противопоказания

    Гиперчувствительность, в т.ч. к другим макролидам в анамнезе; myasthenia gravis (сообщалось об обострении заболевания, иногда в течение нескольких часов после приема первой дозы телитромицина; сообщения включали фатальную и жизнеугрожающую дыхательную недостаточность с быстрым началом и прогрессирующую); гепатит и/или желтуха, связанные с приемом телитромицина или какого-либо антибиотика-макролида; одновременный прием цизаприда, пимозида, мидазолама, алкалоидов спорыньи (эрготамин и дигидроэрготамин), астемизола, терфенадина, симвастатина, аторвастатина и ловастатина, индукторов CYP3A4 (рифампицин, фенитоин, карбамазепин, экстракт зверобоя) и период в течение 2 нед после окончания лечения индукторами CYP3A4 (см. также «Взаимодействие»); удлинение интервала QT на ЭКГ (врожденное, приобретенное, в семейном анамнезе), генетическая непереносимость галактозы, дефицит лактазы или глюкозо-галактозная мальабсорбция.

    Ограничения к применению

    ИБС, желудочковые аритмии в анамнезе, гипокалиемия и/или гипомагниемия, брадикардия (менее 50 ударов/мин), печеночная недостаточность, детский возраст до 12 лет (безопасность и эффективность применения не установлены); одновременный прием с ЛС, удлиняющими интервал QT или ингибиторами CYP3А4 (ингибиторы протеаз и кетоконазол) или являющихся субстратами CYP3A4, с церивастатином и бензодиазепинами, которые метаболизируются при участии CYP3A4.

    Применение при беременности и кормлении грудью

    Тератогенные эффекты. Телитромицин не оказывал тератогенного действия у крыс и кроликов. В исследованиях репродукции у крыс и кроликов показано, что при дозах в 1,8 раза (900 мг/м2, крысы) и 0,49 раза (240 мг/м2, кролики) превышающих дневную дозу для человека, свидетельств развития уродств у плодов не найдено. При дозах, превышающих 900 мг/м2 и 240 мг/м2 у крыс и кроликов соответственно, токсичность для самки может приводить к замедленному развитию плода.

    При беременности возможно, если ожидаемый эффект терапии превышает потенциальный риск для плода (адекватных и строго контролируемых исследований безопасности применения у беременных женщин не проведено).

    Категория действия на плод по FDA — C.

    Телитромицин экскретируется в грудное молоко крыс. Может также проникать в грудное молоко женщин. Следует соблюдать осторожность при применении телитромицина кормящими женщинами.

    Побочные действия вещества Телитромицин

    В фазе III клинических испытаний с включением 4780 (n=2702 в контролируемых испытаниях) пациентов, получавших телитромицин внутрь в дозе 800 мг однократно в течение 5 или 7–10 дней, большинство побочных эффектов были легкой и средней степени выраженности. Терапия была прекращена из-за возникновения связанных с приемом лекарства побочных эффектов у 4,4% пациентов, больше всего — из-за неблагоприятных эффектов со стороны ЖКТ (0,9% — диарея, 0,7% — тошнота).

    Следующие побочные эффекты были оценены как возможно связанные с приемом лекарства и наблюдались у ≥2% пациентов (n=2702):

    Со стороны органов ЖКТ: диарея (10,8%), тошнота (7,9%), рвота (2,9%), неоформленный стул (2,3%), извращение вкуса (1,6%).

    Со стороны нервной системы и органов чувств: головная боль (5,5%), головокружение, за исключением вертиго (3,7%).

    Побочные эффекты, которые были оценены как по крайней мере возможно связанные с приемом лекарства и наблюдавшиеся редко (≥0,2 и <2%), включали:

    Со стороны органов ЖКТ: метеоризм, диспепсия, запор, боль в животе, гастроэнтерит, гастрит, анорексия, кандидоз слизистой оболочки полости рта, глоссит, стоматит, сухость во рту, водянистый стул, повышение активности печеночных трансаминаз (АСТ, АЛТ) — обычно бессимптомное и обратимое. Подъем АЛТ в 3 раза выше верхней границы нормы наблюдался у 1,6% пациентов, гепатит с/без желтухи — у 0,7% (явления были обратимы). (См. также «Меры предосторожности».)

    Со стороны нервной системы и органов чувств: сонливость, инсомния, вертиго, повышенная потливость, слабость, нарушение зрения (чаще в виде нечеткости зрительного восприятия, проходящего через несколько часов после приема), диплопия, трудность фокусировки. Некоторые пациенты прекратили лечение из-за нарушения зрения. Нарушения зрения наблюдались в любой момент лечения, но в большинстве случаев (65%) — после первой или второй дозы. У женщин и пациентов младше 40 лет телитромицинассоциированные побочные эффекты со стороны зрения встречались чаще.

    Прочие: вагинальный кандидоз, вагинит, грибковый вагиноз, сыпь, повышение числа тромбоцитов.

    Другие возможно связанные с приемом лекарства клинически значимые побочные эффекты, наблюдавшиеся у <0,2% пациентов: тревога, брадикардия, экзема, повышение уровня билирубина, многоформная эритема, приливы крови к лицу, гипотензия, повышение ЩФ в крови, эозинофилия, парестезия, зуд, крапивница.

    В постмаркетинговых исследованиях дополнительно сообщалось о следующих побочных эффектах:

    Аллергические реакции: отек лица, редкие сообщения о тяжелых аллергических реакциях, включая ангиоэдему и анафилаксию.

    Со стороны сердечно-сосудистой системы и крови (кроветворение, гемостаз): предсердная аритмия, сердцебиение.

    Со стороны органов ЖКТ: панкреатит, дисфункция печени.

    Сообщалось о тяжелой, в некоторых случаях фатальной, гепатотоксичности, включая фульминантный гепатит, печеночный некроз и печеночную недостаточность у пациентов, получавших телитромицин. Эти реакции со стороны печени наблюдались во время или сразу после лечения. В некоторых случаях поражение печени прогрессировало быстро и отмечалось после приема всего нескольких доз телитромицина (см. «Противопоказания» и «Меры предосторожности»). Тяжелые реакции (в некоторых, но не во всех случаях) были ассоциированы с серьезными основными заболеваниями или сопутствующим лечением. Данные постмаркетинговых сообщений и клинических испытаний свидетельствуют, что в большинстве случаев дисфункция печени была слабо- или средневыраженной.

    Со стороны опорно-двигательного аппарата: судорога, редкие сообщения об обострении миастении (см. «Противопоказания»).

    Со стороны нервной системы: потеря сознания, в некоторых случаях ассоциированная с вагусным синдромом.

    Взаимодействие

    Телитромицин (сильный ингибитор изофермента CYP3A4 цитохрома Р450) уменьшает клиренс симвастатина, мидазолама и цизаприда и замедляет их выведение. При совместном применении с цизапридом, пимозидом, астемизолом и терфенадином отмечалось увеличение продолжительности интервала QTс и развитие аритмии, включая желудочковую тахикардию, фибрилляцию желудочков и полиморфную желудочковую тахикардию типа «пируэт». При одновременном применении с алкалоидами спорыньи возможно развитие выраженной вазоконстрикции («эрготизма»), которая может привести к развитию некроза конечностей. При одновременном приеме с симвастатином — увеличение Cmax симвастатина в 5,3 раза, AUC — в 8,9 раз, Cmax и AUC активного метаболита симвастатина — в 15 и 12 раз соответственно. При одновременном приеме с мидазоламом AUC мидазолама увеличивается в 2 раза (после в/в введения мидазолама) и в 6 раз после приема мидазолама внутрь. Следует избегать перорального приема мидазолама совместно с телитромицином. При в/в введении мидазолама следует проводить необходимую коррекцию режима дозирования мидазолама и наблюдение за пациентом. Следует также соблюдать аналогичные меры предосторожности при одновременном с телитромицином назначении других бензодиазепинов, которые метаболизируются при участии CYP3A4 (особенно триазолама и в меньшей степени алпразолама). У бензодиазепинов, которые не метаболизируются при участии CYP3A4 (темазепам, нитразепам, лоразепам), взаимодействие с телитромицином маловероятно.Телитромицин может увеличивать концентрацию в крови циклоспорина, такролимуса и сиролимуса, являющихся субстратами CYP3A4. Совместное назначение индукторов CYP3A4 (таких как рифампицин, фенитоин, карбамазепин, экстракт зверобоя) приводит к существенному снижению плазменной концентрации телитромицина и потере его эффективности. После прекращения лечения индукторами CYP3A4 индукция фермента постепенно уменьшается в течение 2 нед (назначения препарата следует избегать в течение 2 нед после лечения индукторами CYP3A4).

    Исследования взаимодействия с итраконазолом и кетоконазолом (ингибиторы CYP3A4) показали, что Cmax телитромицина увеличивается соответственно на 22 и 51%, AUC — на 54 и 95% (эти изменения в фармакокинетике телитромицина не требуют коррекции режима дозирования). Влияние ритонавира на телитромицин не изучалось, т.к. возможно повышение концентрации телитромицина, эта комбинация должна использоваться с осторожностью.

    Телитромицин увеличивает плазменную Cmax и AUC дигоксина на 73 и 21% (при этом значимых изменений на ЭКГ и симптомов интоксикации дигоксином не отмечалось). При совместном применении теофиллина и многократных доз телитромицина примерно на 16 и 17% увеличивались равновесная концентрация и AUC теофиллина. При совместном применении с теофиллином возможно усугубление побочных эффектов со стороны ЖКТ — тошнота, рвота, особенно у женщин. При необходимости совместного назначения рекомендуется принимать телитромицин и теофиллин с интервалом 1 ч.

    Телитромицин снижает Cmax и AUC соталола на 34 и 20% соответственно. При совместном применении с с метопрололом увеличивается плазменная концентрация метопролола и AUC на 38% без изменения T1/2.

    Не обнаружено клинически значимого взаимодействия ранитидина (принятый за 1 ч до приема телитромицина) и антацидов, содержащих алюминия и/или магния гидроксид. Не выявлено клинически значимого фармакокинетического или фармакодинамического взаимодействия телитромицина с варфарином после однократного приема, однако нельзя исключить фармакодинамического взаимодействия при курсовом приеме. Не выявлено клинически значимого взаимодействия телитромицина с пероральными контрацептивами, содержащими этинилэстрадиол и левоноргестрел.

    Передозировка

    Лечение: промывание желудка, симптоматическая и поддерживающая терапия; поддержание достаточной гидратации, контроль содержания электролитов в крови (особенно K+). В связи с возможностью увеличения продолжительности интервала QT и повышенного риска развития нарушений ритма следует проводить постоянное ЭКГ-мониторирование. Эффективность гемодиализа при передозировке неизвестна.

    Пути введения

    Внутрь.

    Меры предосторожности вещества Телитромицин

    При приеме телитромицина были отмечены случаи обострения myasthenia gravis. Отмечались также случаи развития острой дыхательной недостаточности у пациентов с myasthenia gravis, принимающих телитромицин для лечения воспалительных заболеваний дыхательных путей (см. также «Противопоказания»).

    Гепатотоксичность. Сообщалось об острой печеночной недостаточности и тяжелом поражении печени, в некоторых случаях фатальном, у пациентов, получавших телитромицин. Эти реакции со стороны печени включали фульминантный гепатит и печеночный некроз, могущие привести к необходимости пересадки печени и наблюдавшиеся во время или сразу после лечения. В некоторых из этих случаев поражение печени прогрессировало быстро и отмечалось после приема нескольких доз телитромицина (см. «Побочные действия»). Врачу и пациенту необходимо тщательно следить за появлением признаков/симптомов гепатита, таких как усталость, недомогание, анорексия, тошнота, желтуха, билирубинемия, ахолический кал, болезненность печени, гепатомегалия. Пациенты с признаками/симптомами гепатита должны прекратить прием телитромицина немедленно и обратиться за медицинской консультацией, включая оценку функциональных тестов печени.

    Кроме того, сообщалось о таких функциональных нарушениях печени, как повышение уровня печеночных ферментов и гепатит с/без желтухи, ассоциированных с приемом телитромицина или других макролидов. Эти эффекты были обычно обратимы. Телитромицин нельзя назначать пациентам с предшествующим гепатитом/желтухой в анамнезе, ассоциированными с приемом макролидов.

    Пролонгация интервала QTс. На фоне телитромицина возможно увеличение интервала QTс на ЭКГ у некоторых пациентов, что может вести к повышению риска желудочковых аритмий, включая torsades de pointes, поэтому не следует назначать телитромицин пациентам с врожденным удлинением интервала QTс и при условиях, предрасполагающих к аритмии, таких как некорректируемая гипокалиемия и гипомагниемия, клинически значимая брадикардия, и у пациентов, получающих антиаритмические средства IA класса (хинидин, прокаинамид) или III класса.

    Не было зарегистрировано случаев возникновения сердечно-сосудистых заболеваний или летальных исходов при лечении телитромицином 4780 пациентов при проведении клинических испытаний, в т.ч. у 204 пациентов с исходным увеличением интервала QTс. Случаи torsade de pointes отмечались в постмаркетинговых исследованиях.

    Нарушения зрения. Телитромицин может вызывать нарушения зрения, особенно расстройства аккомодации. Нарушения зрения включают нечеткость зрения, затруднение фокусировки, диплопию. В большинстве случаев эти нарушения были слабой или средней степени выраженности; однако сообщалось и о тяжелых случаях (см. «Побочные действия»).

    Потеря сознания. В постмаркетинговых исследованиях были зафиксированы случаи транзиторной потери сознания, включая несколько случаев, ассоциированных с вагусным синдромом. В связи с этим в период лечения пациенты должны воздерживаться от вождения автотранспорта и занятий потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.

    Псевдомембранозный колит. Развитие диареи (особенно тяжелой, упорной и/или с примесью крови в кале) во время или после лечения препаратами может быть связано с развитием псевдомембранозного колита. Сообщалось о случаях псевдомембранозного колита при приеме антибактериальных препаратов, в т.ч. телитромицина. Лечение антибактериальными средствами приводит к изменению нормальной флоры толстого кишечника и может привести к усиленному росту клостридий. В исследованиях показано, что токсин-продуцирующие штаммы Clostridium difficile вызывают антибиотикоассоциированную диарею. При подозрении на развитие псевдомембранозного колита лечение должно быть немедленно прекращено, и пациенту должна быть проведена поддерживающая и/или специфическая терапия.

    Степень резистентности у определенных видов микроорганизмов варьирует в зависимости от географической зоны и с течением времени, поэтому желательно получение локальной информации о резистентности, особенно в случае лечения тяжелых инфекционных заболеваний. Эффективность препарата при внебольничной пневмонии у пациентов с факторами риска, такими как пневмококковая бактериемия или возраст старше 65 лет, была показана на ограниченном контингенте пациентов. Legionella pneumophila является высоко чувствительной к телитромицину in vitro, однако, клинический опыт по лечению пневмонии, вызываемой Legionella, ограничен. Haemophilus influenzae характеризуется только умеренной природной чувствительностью ко всем макролидным антибиотикам и телитромицину. Это следует принимать во внимание при лечении инфекций, вызываемых Haemophilus influenzae.

    Таблетки телитромицина содержат лактозу. Пациенты с генетической непереносимостью галактозы, дефицитом лактазы или глюкозо-галактозной мальабсорбцией не должны принимать этот препарат.

    В начале лечения телитромицином у пациентов, уже получающих лечение циклоспорином, такролимусом или сиролимусом, должен проводиться тщательный контроль концентрации в крови последних и при необходимости их доза должна быть снижена. По окончании лечения телитромицином следует снова тщательно контролировать концентрацию в крови циклоспорина, такролимуса или сиролимуса и при необходимости проводить увеличение их дозы. Рекомендуется контролировать концентрацию дигоксина в крови во время совместного назначения телитромицина и дигоксина. При совместном использовании телитромицина и пролонгированных форм теофиллина следует разделить их прием по времени с интервалом в 1 ч для того, чтобы избежать развития возможных побочных эффектов со стороны ЖКТ, таких как тошнота и рвота.

    Особые указания

    Для снижения риска развития резистентности и сохранения эффективности телитромицин, как и другие антибактериальные средства, необходимо использовать только для лечения точно установленной инфекции или обоснованном подозрении на таковую.

    Взаимодействия с другими действующими веществами

    Перейти