САФНЕЛО^®

Содержание

Нозологическая классификация (МКБ-10)

Концентрат для приготовления раствора для инфузий. От прозрачной до опалесцирующей, от бесцветной до желтоватого цвета жидкость, практически свободная от видимых частиц.

Анифролумаб представляет собой человеческое моноклональное антитело группы иммуноглобулина G1 каппа (IgG₁κ), продуцируемое в клетках миеломы мыши (NS0) с помощью технологии рекомбинантной ДНК.

Фармакологическое действие

Механизм действия

Анифролумаб представляет собой человеческое моноклональное антитело класса IgG₁κ, которое связывается с субъединицей 1 рецептора интерферона (ИФН) типа 1 (IFNAR1) с высокой специфичностью и аффинностью. Это связывание подавляет передачу сигналов ИФН типа 1, тем самым блокируя биологическую активность ИФН типа 1. Анифролумаб также способствует интернализации IFNAR1, тем самым снижая количество IFNAR1 на поверхности клеток, доступных для сборки рецептора. Блокада рецептор-опосредованной передачи сигналов ИФН типа 1 ингибирует экспрессию ИФН-зависимых генов, а также последующие воспалительные и иммунологические процессы. Ингибирование ИФН типа 1 подавляет дифференцировку плазматических клеток и нормализует субпопуляции Т-клеток периферической крови, восстанавливая баланс между приобретенным и врожденным иммунитетом, который нарушен при СКВ.

Фармакодинамические эффекты

У взрослых пациентов с СКВ введение анифролумаба в дозах ≥300 мг путем в/в инфузии каждые 4 нед продемонстрировало последовательное подавление (≥80%) 21 гена фармакодинамической сигнатуры ИФН типа 1 в крови. Эта супрессия наблюдалась начиная с 4-й нед после начала терапии и либо поддерживалась, либо усиливалась на протяжении 52 нед лечения. После отмены анифролумаба в конце 52-недельного периода лечения в клинических исследованиях у пациентов с СКВ фармакодинамическая сигнатура ИФН типа I в образцах крови возвращалась к исходным уровням в течение 8–12 нед. При введении анифролумаба в дозе 150 мг в/в было показано подавление сигнатуры гена на <20% в начале лечения, достигавшее максимума <60% к концу периода лечения.

У пациентов с СКВ с наличием антител к нативной двухцепочечной ДНК (анти-дсДНК) исходно терапия анифролумабом в дозе 300 мг в течение 52 нед привела к количественному снижению уровня анти-дсДНК.

У пациентов с исходно низкими уровнями компонентов системы комплемента (C3 и С4) после 52 нед терапии анифролумабом наблюдалось повышение уровней компонентов системы комплемента.

Клиническая эффективность и безопасность

Безопасность и эффективность анифролумаба оценивали в ходе двух многоцентровых рандомизированных двойных слепых плацебо-контролируемых исследований III фазы с 52-недельным периодом терапии (исследования TULIP 1 и TULIP 2) у пациентов с СКВ, диагностированной в соответствии с критериями классификации Американской коллегии ревматологии (пересмотренными в 1997 г.).

Все пациенты были в возрасте ≥18 лет и со среднетяжелой или тяжелой СКВ, с индексом активности СКВ 2000 (Systemic Lupus Erythematosus Disease Activity Index 2000, SLEDAI-2K) ≥6 баллов, органным поражением на основании оценки Британской группы по изучению системной красной волчанки (British Isles Lupus Assessment Group, BILAG) и общей оценки врача (Physician Global Assessment, PGA) ≥1, несмотря на стандартную терапию СКВ, исходно состоявшую из одного препарата или любой комбинации пероральных ГКС, противомалярийных препаратов и/или иммунодепрессантов. За исключением перорального ГКС (преднизона или его эквивалента), снижение дозы которого было предусмотрено протоколом, пациенты во время участия в клинических исследованиях продолжали получать препараты стандартной терапии СКВ в стабильных дозах. В исследования не включались пациенты с тяжелым активным волчаночным нефритом и пациенты с тяжелым активным поражением ЦНС при СКВ. Применение других биологических препаратов и циклофосфамида во время участия в клинических исследованиях не разрешалось. Пациенты, получавшие другие виды биологической терапии, могли быть включены в исследования после отмывочного периода, соответствовавшего как минимум 5T_1/2 этих препаратов. Оба исследования проводились в странах Северной Америки, Европы, Южной Америки и Азии. Пациенты получали анифролумаб или плацебо в виде в/в инфузии каждые 4 нед.

Исследования TULIP 1 (n=457) и TULIP 2 (n=362) имели сходный дизайн.

В исследовании TULIP 1 первичной конечной точкой был показатель ответа на терапию у пациентов с СКВ (Systemic Lupus Erythematosus Responder Index, SRI-4), определенный как соответствие каждому из следующих критериев на 52-й нед по сравнению с исходными показателями:

- снижение индекса активности не менее чем на 4 балла по шкале SLEDAI-2K по сравнению с исходным значением;

- отсутствие вовлечения новых систем органов, как определено одним или более пунктами BILAG A или двумя или более пунктами BILAG B по сравнению с исходным состоянием;

- отсутствие усиления активности волчанки, определяемой увеличением индекса не менее чем на 0,30 балла по 3-балльной визуально-аналоговой шкале PGA по сравнению с исходным состоянием;

- лекарственные препараты, применение которых ограничивалось условиями протокола, не применялись за пределами, разрешенными протоколом;

- терапия не прекращалась.

В исследовании TULIP 2 первичной конечной точкой был ответ в соответствии с комплексной оценкой Британской группы по изучению СКВ (British Isles Lupus Assessment Group-based Composite Lupus Assessment, BICLA), на 52-й нед, определяемый как улучшение во всех доменах органов с исходной активностью средней или тяжелой степени:

- снижение всех исходных показателей BILAG от A до B/C/D и исходных показателей BILAG от B до C/D и отсутствие ухудшения показателей BILAG в других системах органов, что определялось как не менее чем один новый показатель BILAG A или не менее двух новых показателей BILAG B;

- отсутствие ухудшения по сравнению с исходным уровнем по SLEDAI-2K, где ухудшение определяется как увеличение по сравнению с исходным уровнем более чем на 0 баллов;

- отсутствие усиления по сравнению с исходным уровнем активности волчанки, где ухудшение определяется увеличением ≥0,30 балла по 3-балльной визуально-аналоговой шкале PGA;

- лекарственные препараты, применение которых ограничивалось условиями протокола, не применялись за пределами, разрешенными протоколом;

- терапия не прекращалась.

Вторичные конечные точки эффективности в обоих исследованиях включали поддержание сниженной дозы перорального ГКС и ежегодную частоту обострений. В обоих исследованиях оценивалась эффективность анифролумаба в дозе 300 мг по сравнению с плацебо.

Демографические данные пациентов в исследованиях TULIP 1 и TULIP 2 в целом были одинаковыми; средний возраст составлял 41,3 и 42,1 года (от 18 до 69 лет), 4,4 и 1,7% были в возрасте ≥65 лет, 92 и 93% были женского пола, 71 и 60% были представителями европеоидной расы, 14 и 12% — представителями негроидной расы или афроамериканцами, а 5 и 17% — представителями монголоидной расы. В обоих исследованиях 72% пациентов имели высокую активность заболевания (оценка SLEDAI-2K ≥10). В исследованиях TULIP 1 и TULIP 2, соответственно у 47 и 49% пациентов отмечалось тяжелое поражение (BILAG A) по крайней мере в 1 системе органов, а у 46 и 47 % пациентов — среднетяжелое поражение (BILAG B) по крайней мере в 2 системах органов. Исходно наиболее часто отмечалось поражение (BILAG A или B) кожного покрова и слизистых оболочек (исследование TULIP 1: 87%, исследование TULIP 2: 85%) и опорно-двигательного аппарата (исследование TULIP 1: 89%, исследование TULIP 2: 88%).

В исследованиях TULIP 1 и TULIP 2 90% пациентов были серопозитивными в отношении антиядерных антител (в обоих исследованиях), 45 и 44% в отношении анти-дсДНК; 34 и 40% пациентов имели низкий уровень С3, а 21 и 26 % — низкий уровень С4.

Исходная одновременно применяемая стандартная терапия СКВ включала пероральные ГКС (исследование TULIP 1: 83%, исследование TULIP 2: 81%), противомалярийные препараты (исследование TULIP 1: 73%, исследование TULIP 2: 70%) и иммунодепрессанты (исследование TULIP 1: 47%, исследование TULIP 2: 48%; включая азатиоприн, метотрексат, микофенолат и мизорибин). У пациентов, принимавших пероральные ГКС (преднизон или эквивалент) в начале исследования, средняя суточная доза составляла 12,3 мг в исследовании TULIP 1 и 10,7 мг в исследовании TULIP 2. В течение 8–40 нед пациентам, исходно получавшим пероральный ГКС в дозе ≥10 мг/сут, требовалось снизить дозу до ≤7,5 мг/сут, если только не наблюдалось ухудшения активности заболевания.

В отношении ответа BICLA и SRI-4 пациенты, прекратившие лечение до 52-й нед, считались пациентами, не ответившими на лечение. В исследованиях TULIP 1 и TULIP 2 соответственно 35 (19%) и 27 (15%) пациентов, получавших анифролумаб, и 38 (21%) и 52 (29%) пациентов, получавших плацебо, прекратили лечение до 52-й нед. Результаты представлены в таблице 1.

Таблица 1

Результаты эффективности у взрослых с СКВ в исследованиях TULIP 1 и TULIP 2

Все пациенты получали стандартную терапию.

¹BICLA и SRI-4 основаны на комбинированной оценке, где прекращение лечения или ограниченное использование препаратов являются частью критериев ответа.

²Доверительный интервал.

³Пациенты, прекратившие лечение или принимавшие препараты ограниченного использования сверх разрешенных протоколом пределов, считались не ответившими на лечение.

⁴Подгруппа пациентов, исходно получавших пероральный ГКС в дозе ≥10 мг/сут. Ответившими на лечение считались пациенты при снижении дозы перорального ГКС ≤7,5 мг/сут на 40-й нед и поддержание сниженной дозы до 52-й нед заболевания.

Фармакокинетика анифролумаба изучалась у взрослых пациентов с СКВ после в/в введения в дозе от 100 до 1000 мг один раз в 4 нед и у здоровых добровольцев после однократного введения.

В диапазоне доз от 100 мг до 1000 мг фармакокинетика анифролумаба нелинейная. Экспозиция снижалась быстрее при дозах менее 300 мг каждые 4 нед (рекомендуемая доза).

Абсорбция. Препарат САФНЕЛО^® вводится путем в/в инфузии.

Распределение. На основании результатов популяционного фармакокинетического анализа, расчетные центральный и периферический объемы распределения анифролумаба составляли 2,93 л (с коэффициентом межиндивидуальной вариабельности (CV) 26,9%) и 3,3 л соответственно для пациента с массой тела 69,1 кг.

Биотрансформация. Анифролумаб является белком, поэтому специфические исследования его метаболизма не проводились.

Анифролумаб выводится IFNAR-опосредованным путем, и предполагается, что анифролумаб расщепляется в ретикулоэндотелиальной системе до низкомолекулярных пептидов и отдельных аминокислот протеолитическими ферментами, широко представленными в организме.

Элиминация. Из-за насыщения IFNAR1-опосредованного клиренса при более высоких дозах увеличение экспозиции зависит от дозы сверхлинейно.

Расчетный типичный системный клиренс (CL), полученный при моделировании популяционной фармакокинетики, составил 0,193 л/сут с CV 33,0%. Медиана CL медленно снижается с течением времени на 8,4% после 1 года лечения.

Основываясь на популяционном анализе фармакокинетики, концентрации в сыворотке крови были ниже определяемых у большинства пациентов (95%) приблизительно через 16 нед после введения последней дозы анифролумаба, если анифролумаб вводился в течение одного года.

Фармакокинетика у особых групп пациентов

Не было выявлено клинически значимых различий системного клиренса, требующих коррекции дозы, в зависимости от возраста, расы, этнической принадлежности, региона, пола, интерферонового статуса или массы тела.

Пациенты пожилого возраста (≥65 лет). На основании популяционного фармакокинетического анализа, возраст (от 18 до 69 лет) не влиял на клиренс анифролумаба; массив данных популяции для оценки фармакокинетики включал 20 (3%) пациентов ≥65 лет.

Пациенты с нарушением функции почек. Специальных клинических исследований для изучения влияния нарушения функции почек на фармакокинетику анифролумаба не проводилось. По данным популяционных фармакокинетических исследований, клиренс анифролумаба был сопоставим у пациентов с СКВ со снижением расчетной скорости клубочковой фильтрации (рСКФ) легкой (60–89 мл/мин/1,73 м²) и средней степени тяжести (30–59 мл/мин/1,73 м²) и у пациентов с нормальной функцией почек (≥90 мл/мин/1,73 м²). Пациенты с СКВ со снижением рСКФ тяжелой степени или терминальной стадией почечной недостаточности (<30 мл/мин/1,73 м²) не включались в клинические исследования; анифролумаб не выводится почками.

Пациенты с соотношением белок/креатинин в моче >2 мг/мг не включались в клинические исследования. На основании популяционного фармакокинетического анализа, повышенное соотношение белок/креатинин в моче не оказывало значительного влияния на клиренс анифролумаба.

Пациенты с нарушением функции печени. Специальных клинических исследований для изучения влияния нарушения функции печени на фармакокинетику анифролумаба не проводилось.

Как моноклональное антитело IgG₁, анифролумаб, в основном выводится путем катаболизма и, как ожидается, не подвергается метаболизму с участием ферментов печени, и поэтому такие изменения функции печени вряд ли влияют на выведение анифролумаба. На основании популяционного фармакокинетического анализа, исходные показатели биомаркеров функции печени (АЛТ и АСТ ≤2,0 × ВГН и общий билирубин) не оказали клинически значимого влияния на клиренс анифролумаба.

Лекарственные взаимодействия. На основании популяционного фармакокинетического анализа, совместный прием пероральных ГКС, противомалярийных препаратов, иммунодепрессантов (включая азатиоприн, метотрексат, микофенолат и мизорибин), НПВП, ингибиторов АПФ, ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы существенно не влиял на фармакокинетику анифролумаба.

Данные доклинической безопасности

Доклинические данные. Данные доклинических исследований, полученные в стандартных исследованиях фармакологической безопасности или исследованиях токсичности повторных доз у яванских макак, не выявили особой опасности для человека.

Мутагенность и канцерогенность. Анифролумаб представляет собой моноклональное антитело, поэтому исследования генотоксичности и канцерогенности не проводились. В моделях блокады IFNAR1 на грызунах был отмечен повышенный канцерогенный потенциал. Клиническая значимость данных результатов неизвестна.

Репродуктивная токсичность

Эмбриофетальная токсичность. В исследовании пре- и постнатального развития, проведенном на яванских макаках, была отмечена повышенная частота потери эмбриона и плода; частота данных результатов была в пределах исторических контрольных значений и не была статистически значимой. Значимость данных результатов для человека неизвестна. При экспозиции (AUC), примерно в 28 раз превышающей экспозицию у человека при применении максимальной рекомендованной дозы, последствий для матери или постнатального развития не наблюдалось. На основании имеющихся данных, нельзя исключить потенциальное влияние анифролумаба на зачатие и имплантацию.

Фертильность. Влияние на мужскую и женскую фертильность непосредственно в исследованиях на животных не оценивалось. В 9-месячном исследовании с введением повторных доз не было выявлено нежелательных эффектов анифролумаба в отношении косвенных показателей мужской или женской фертильности на основании параметров анализа спермы, стадий сперматогенеза, менструального цикла, массы органов и гистопатологических данных при изучении репродуктивных органов яванских макак при экспозиции (AUC), примерно в 58 раз превышавшей таковую у человека при применении максимальной рекомендованной дозы.

Препарат САФНЕЛО^® показан в качестве дополнительной терапии для лечения взрослых пациентов с активной среднетяжелой и тяжелой системной красной волчанкой (СКВ) с наличием аутоантител, при недостаточном ответе на стандартную терапию.

Гиперчувствительность к анифролумабу или любому из вспомогательных веществ (см. «Состав»).

Беременность. Данные о применении препарата САФНЕЛО^® у беременных женщин ограничены (менее 300 случаев беременности). Исследования, проведенные на животных, не позволяют сделать окончательный вывод в отношении репродуктивной токсичности (см. Данные доклинической безопасности). Препарат САФНЕЛО^® не рекомендуется применять во время беременности, а также женщинам детородного возраста, не использующим контрацепцию, если ожидаемая польза не оправдывает потенциальный риск.

Лактация. Неизвестно, выделяется ли анифролумаб с грудным молоком человека. В токсикологических исследованиях в молоке яванских макак был выявлен анифролумаб (см. Данные доклинической безопасности). Нельзя исключить риск для ребенка, получающего грудное вскармливание. Следует оценить пользу грудного вскармливания для ребенка и пользу терапии для женщины и принять решение либо о прекращении грудного вскармливания, либо о прекращении терапии препаратом САФНЕЛО^®.

Фертильность. Данные о влиянии на фертильность человека отсутствуют. В доклинических исследованиях не было выявлено негативного влияния анифролумаба на косвенные показатели фертильности (см. Данные доклинической безопасности).

В/в. Препарат САФНЕЛО^® нельзя вводить внутривенно струйно или в виде болюсной инъекции. После разведения концентрата 0,9% раствором натрия хлорида для инъекций препарат САФНЕЛО^® следует ввести в виде инфузии продолжительностью 30 мин с использованием инфузионной системы для в/в инфузий, содержащей встроенный стерильный фильтр 0,2 или 0,22 мк с низким связыванием белков. При развитии инфузионной реакции введение препарата может быть замедлено или прервано.

По завершении инфузии инфузионный набор следует промыть 25 мл 0,9% раствора натрия хлорида для инъекций, чтобы обеспечить полное введение раствора для инфузий.

Не следует одновременно вводить какие-либо другие препараты, используя одну и ту же инфузионную систему.

Инструкции по разбавлению лекарственного препарата перед применением см. ниже (Приготовление раствора).

Лечение должно быть назначено и контролироваться врачом, имеющим опыт лечения СКВ.

Режим дозирования

Рекомендуемая доза препарата САФНЕЛО^® составляет 300 мг в виде в/в инфузии продолжительностью 30 мин один раз в 4 нед.

Пациентам, у которых в анамнезе были зарегистрированы инфузионные реакции, перед инфузией анифролумаба может быть назначена премедикация (например, антигистаминные препараты) (см. «Особые указания»).

Пропуск дозы. В случае пропуска запланированной инфузии следует ввести препарат в кратчайшие сроки. Минимальный интервал между введениями доз препарата составляет 14 дней.

Особые группы пациентов

Пациенты пожилого возраста (≥65 лет). Коррекция дозы не требуется. Информация о применении препарата у пациентов в возрасте ≥65 лет ограничена (n=20); данные о применении препарата у пациентов старше 75 лет отсутствуют (см. «Фармакокинетика»).

Пациенты с нарушением функции почек. Коррекция дозы не требуется. Опыт применения препарата у пациентов с нарушением функции почек тяжелой степени или терминальной стадией почечной недостаточности отсутствует (см. «Фармакокинетика»).

Пациенты с нарушением функции печени. Коррекция дозы не требуется (см. «Фармакокинетика»).

Дети. Безопасность и эффективность анифролумаба у детей и подростков младше 18 лет не были установлены, данные отсутствуют.

Приготовление раствора

Флаконы препарата САФНЕЛО^® предназначены для однократного применения. Медицинским работникам следует соблюдать правила асептики при приготовлении раствора.

1. Перед применением проводят визуальный осмотр лекарственного препарата на предмет наличия механических включений и изменения цвета. Препарат САФНЕЛО^® представляет собой жидкость от прозрачной до опалесцирующей, от бесцветной до желтоватого цвета. Если жидкость мутная, ее цвет изменен, и отмечаются видимые механические включения, флакон утилизируют. Не следует встряхивать флакон.

2. 2,0 мл препарата САФНЕЛО^®, концентрата для приготовления раствора для инфузий, разбавляют в мешке для инфузий до 100 мл 0,9% раствором натрия хлорида для инъекций.

3. Перемешивают раствор, осторожно переворачивая. Не встряхивать.

4. Концентрат, оставшийся во флаконе, утилизируют.

5. Раствор для инфузий рекомендуется вводить сразу же после приготовления. Если раствор для инфузий хранился в холодильнике, перед введением его следует оставить до достижения комнатной температуры 15–25 °C.

После разбавления

Химическая и физическая стабильность готового к применению лекарственного препарата подтверждена в течение 24 ч при температуре от 2 до 8 °C и в течение 4 ч при температуре 25 °C. С микробиологической точки зрения, препарат подлежит немедленному применению после разбавления. Если препарат не введен немедленно, хранение готового к применению препарата и обеспечение условий до введения является обязанностью пользователя и в целом не должно превышать 24 ч при температуре от 2 до 8 °C.

Утилизация

Неиспользованный лекарственный препарат и расходные материалы следует утилизировать в соответствии с локальными требованиями.

Резюме профиля безопасности

Наиболее частыми нежелательными реакциями (НР) во время лечения анифролумабом были инфекция верхних дыхательных путей (34%), бронхит (11%), инфузионная реакция (9,4%) и опоясывающий лишай (6,1%). Наиболее распространенной серьезной НР был опоясывающий лишай (0,4%).

Табличное резюме НР

НР, отмеченные в контролируемых клинических исследованиях, классифицированы по системно-органным классам MedDRA, см. таблицу 2.

Внутри каждого класса НР перечислены в порядке убывания частоты, а внутри одной категории частоты – в порядке убывания серьезности. Частота возникновения НР представлена в следующей градации: очень часто (≥1/10); часто (≥1/100, но <1/10); нечасто (≥1/1000, но <1/100); редко (≥1/10000, но <1/1000); очень редко (<1/10000); частота неизвестна (на основании имеющихся данных оценить невозможно).

Таблица 2

НР

Все пациенты получали стандартную терапию.

¹Групповые термины: инфекции верхних дыхательных путей (включая инфекции верхних дыхательных путей, ринофарингит, фарингит); бронхит (включая бронхит, вирусный бронхит, трахеобронхит); инфекции дыхательных путей (включая инфекции дыхательных путей, вирусные инфекции дыхательных путей, бактериальные инфекции дыхательных путей).

²См. Описание отдельных НР, представленный ниже, а также «Особые указания».

Описание отдельных НР

Реакции гиперчувствительности и инфузионные реакции. Частота случаев возникновения реакций гиперчувствительности составила 2,8% в группе анифролумаба и 0,6% в группе плацебо. Все реакции гиперчувствительности были зарегистрированы в течение первых 6 инфузий. Реакции гиперчувствительности были преимущественно от легкой до средней степени тяжести и не приводили к отмене анифролумаба. Один случай развития серьезной НР гиперчувствительности был зарегистрирован во время первой для пациента инфузии; пациент продолжил получать анифролумаб с применением лекарственных средств для премедикации при последующих инфузиях. В программе клинических исследований СКВ случай анафилактической реакции был зарегистрирован у 0,1% (1/837) пациентов; явление развилось после введения 150 мг анифролумаба и разрешилось после лечения (см. «Особые указания»).

Частота инфузионных реакций составила 9,4% в группе анифролумаба и 7,1% в группе плацебо. Инфузионные реакции были легкой или средней степени тяжести (наиболее частыми симптомами были головная боль, тошнота, рвота, утомляемость и головокружение); серьезных НР и случаев прекращения терапии анифролумабом не было. Инфузионные реакции чаще всего регистрировались в начале лечения, при первой и второй инфузии, реже — при последующих инфузиях.

Инфекции дыхательных путей. Частота инфекции верхних дыхательных путей в группе анифролумаба составила 34,4% в сравнении с 23,2% в группе плацебо, бронхита — 10,7% в сравнении с 5,2%, инфекции дыхательных путей — 3,3% в сравнении с 1,5%. Инфекции были преимущественно несерьезными НР, легкой или средней степени тяжести, и разрешались без отмены терапии анифролумабом (см. «Особые указания»).

Опоясывающий лишай. Частота случаев опоясывающего лишая составила 6,1% в группе анифролумаба и 1,3% в группе плацебо (см. «Особые указания»). В 52-недельных клинических исследованиях среднее время до начала заболевания составило 139 дней (диапазон 2–351 день). Проявления опоясывающего лишая были представлены преимущественно локализованными кожными высыпаниями легкой или средней степени тяжести и разрешались без прекращения терапии анифролумабом. Сообщалось о случаях мультидерматомного поражения и случаях диссеминированного заболевания (включая поражение ЦНС) (см. «Особые указания»).

Иммуногенность. В исследованиях III фазы антитела к лекарственному препарату, появившиеся в ходе лечения, были обнаружены у 6 из 352 (1,7%) пациентов, получавших анифролумаб в рекомендованном режиме дозирования в течение 60-недельного периода исследования. Из-за методологических ограничений клиническая значимость данного наблюдения неизвестна.

Сообщение о подозреваемых НР

Важно сообщать о подозреваемых НР после регистрации препарата с целью обеспечения непрерывного мониторинга соотношения «польза – риск» лекарственного препарата. Специалистам здравоохранения рекомендуется сообщать о любых подозреваемых НР на фоне применения лекарственного препарата через национальные системы сообщения о нежелательных реакциях государств — членов Евразийского экономического союза.

Федеральная служба по надзору в сфере здравоохранения (Росздравнадзор), РФ, 109012, Москва, Славянская пл., 4, стр. 1.

Тел.: (495) 698-45-38; (499) 578-02-30.

www.roszdravnadzor.gov.ru

Исследования лекарственного взаимодействия не проводились. Ожидается, что анифролумаб не подвергается метаболизму под действием ферментов печени и не выводится почками. Образование некоторых ферментов CYP450 подавляется повышением уровня определенных цитокинов при хроническом воспалении. Анифролумаб незначительно снижает уровень некоторых цитокинов; влияние на активность CYP450 неизвестно. У пациентов, получающих одновременное лечение препаратами, являющимися субстратами CYP с узким терапевтическим индексом, когда доза подбирается индивидуально (например, варфарин), рекомендуется терапевтический мониторинг.

Иммунный ответ. Одновременное применение анифролумаба с вакцинами не изучалось (см. «Особые указания»).

Симптомы: в клинических исследованиях пациентам с СКВ в/в вводили препарат в дозах до 1000 мг без признаков дозолимитирующей токсичности.

Лечение: специального лечения в случаях передозировки анифролумаба не существует. В случае передозировки пациенту следует проводить поддерживающее лечение с соответствующим наблюдением при необходимости.

Отслеживаемость. Для улучшения отслеживаемости биологических лекарственных средств название и номер серии применяемого лекарственного средства следует четко фиксировать.

Группы пациентов, исключенные из клинических исследований. Применение анифролумаба в комбинации с другими биологическими препаратами, в т.ч. таргетными препаратами, направленными на B-лимфоциты, не изучалось. Поэтому не рекомендуется применение анифролумаба в комбинации с биологическими препаратами.

Применение анифролумаба у пациентов с тяжелым активным поражением ЦНС при СКВ или тяжелым активным волчаночным нефритом не изучалось (см. «Фармакодинамика»).

Реакции гиперчувствительности. Были отмечены серьезные реакции гиперчувствительности, включая анафилаксию, после введения анифролумаба (см. «Побочные действия»). В плацебо-контролируемых клинических исследованиях серьезные реакции гиперчувствительности (включая ангионевротический отек) были зарегистрированы у 0,6% пациентов, получавших анифролумаб. У пациентов с инфузионными реакциями и/или гиперчувствительностью в анамнезе перед инфузией анифролумаба может быть назначена премедикация (например, антигистаминные препараты) (см. «Способ применения и дозы»). В случае возникновения серьезной инфузионной реакции или реакции гиперчувствительности (например, анафилаксии) введение анифролумаба следует немедленно прервать и начать соответствующую терапию.

Инфекции. Анифролумаб увеличивает риск развития инфекций дыхательных путей и опоясывающего лишая (наблюдались случаи диссеминированного опоясывающего лишая) (см. «Побочные действия»). У пациентов с СКВ, также получающих иммунодепрессанты, отмечается повышенный риск развития опоясывающего лишая. В контролируемых клинических исследованиях развивались серьезные инфекции, иногда — с летальным исходом, в т.ч. у пациентов, получавших анифролумаб. Из-за механизма действия анифролумаб следует использовать с осторожностью у пациентов с хроническими инфекциями, рецидивирующими инфекциями в анамнезе или идентифицированными факторами риска инфекций. Лечение анифролумабом не следует начинать у пациентов с клинически значимой активной инфекцией, пока инфекция не разрешится или не будет проведено адекватное лечение. Следует проинструктировать пациентов о необходимости обратиться за медицинской помощью при появлении признаков и симптомов клинически значимой инфекции. Если у пациента развивается инфекция или стандартная терапия не оказывает эффекта, следует пристально наблюдать за состоянием пациента и рассмотреть вариант приостановки терапии анифролумабом до разрешения инфекции.

Исследования с участием пациентов с первичным иммунодефицитом в анамнезе не проводились.

В плацебо-контролируемые клинические исследования не включались пациенты с активным или латентным туберкулезом в анамнезе, у которых не был документирован адекватный курс лечения. Перед началом лечения анифролумабом пациентов с непролеченным латентным туберкулезом следует рассмотреть целесообразность назначения противотуберкулезной терапии. Анифролумаб не следует назначать пациентам с активным туберкулезом.

Иммунизация. Данные об иммунном ответе на введение вакцин отсутствуют. До начала терапии следует рассмотреть возможность завершения вакцинации в соответствии с действующими рекомендациями по иммунизации. Следует избегать одновременного применения живых или ослабленных вакцин у пациентов, получающих терапию анифролумабом.

Злокачественные новообразования. Влияние анифролумаба на возможное развитие злокачественных новообразований неизвестно. Исследования с участием пациентов со злокачественными новообразованиями в анамнезе не проводились; однако пациенты с плоскоклеточным или базальноклеточным раком кожи и раком шейки матки после полного удаления или должной терапии соответствовали критериям включения в клинические исследования при СКВ. В плацебо-контролируемых клинических исследованиях злокачественные новообразования (включая немеланомный рак кожи) были зарегистрированы у 1,2% пациентов, получавших анифролумаб в любой дозе, по сравнению с 0,6% пациентов, получавших плацебо (скорректированный показатель заболеваемости: 1,2 и 0,7 на 100 пациенто-лет соответственно). Злокачественные новообразования, за исключением немеланомного рака кожи, наблюдались у 0,7 и 0,6% пациентов, получавших анифролумаб и плацебо соответственно. Такие злокачественные новообразования, как рак молочной железы и плоскоклеточный рак, были выявлены более чем у одного пациента в группе анифролумаба. У пациентов с установленными факторами риска развития или рецидива злокачественного новообразования следует учитывать индивидуальное соотношение риск — польза. Следует проявлять осторожность при решении вопроса о продолжении терапии при возникновении у пациента злокачественного новообразования.

Нарушение функции почек тяжелой степени, терминальная стадия почечной недостаточности. Опыт применения препарата у пациентов с нарушением функции почек тяжелой степени или терминальной стадией почечной недостаточности отсутствует.

Беременность и период грудного вскармливания. Препарат САФНЕЛО^® не рекомендуется применять во время беременности, а также женщинам детородного возраста, не использующим контрацепцию, если ожидаемая польза не оправдывает потенциальный риск. Неизвестно, выделяется ли анифролумаб с грудным молоком человека.

Детский возраст до 18 лет. Безопасность и эффективность анифролумаба у детей и подростков младше 18 лет не были установлены, данные отсутствуют.

Влияние на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами. Препарат САФНЕЛО^® не оказывает или оказывает незначительное влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами.

Концентрат для приготовления раствора для инфузий. По 2,0 мл (300 мг/2,0 мл) в стеклянных флаконах (тип 1), закрытых резиновой пробкой из хлорбутила, обжатой сверху алюминиевым колпачком с пластиковой крышкой (флип-офф). По 1 фл. с листком-вкладышем помещают в картонную пачку с контролем первого вскрытия.

Держатель регистрационного удостоверения. АстраЗенека АБ, SE-151 85, Содерталье, Швеция/AstraZeneca AB, SE-151 85, Sodertalje, Sweden.

Представитель держателя регистрационного удостоверения на территории Союза

Претензии потребителей направлять по адресу: РФ, Представительство АстраЗенека ЮК Лимитед, Великобритания, в Москве и ООО АстраЗенека Фармасьютикалз. 123100, Москва, 1-й Красногвардейский пр., 21, стр. 1, эт. 30-й, комн. 13 и 14.

Тел.: (495) 799-56-99; факс: (495) 799-56-98.

e-mail: Safety.Russia@astrazeneca.com

ProductQuality.ru@astrazeneca.com

По рецепту.