КАБАЗИТАКСЕЛ-ПРОМОМЕД

Содержание

rxlist.com, 2025.

Кабазитаксел является противоопухолевым ЛС, относящимся к классу таксанов для в/в применения. Кабазитаксел получают методом полусинтеза с предшественником, выделенным из хвои тиса.

Кабазитаксел представляет собой порошок белого или почти белого цвета. Он липофилен, практически нерастворим в воде и растворим в спирте.

Молекулярная масса ацетонового сольвата: 894,01 Да.

Молекулярная масса вещества, не содержащего растворитель: 835,93 Да.

Механизм действия

Кабазитаксел является ингибитором микротрубочек. Он связывается с тубулином и способствует его сборке в микротрубочки и одновременно ингибирует их разборку. Это приводит к стабилизации микротрубочек и последующему ингибированию митотических и интерфазных функций клеток.

Фармакодинамика

Электрофизиология сердца

Влияние однократной дозы кабазитаксела 25 мг/м², введенного путем в/в инфузии, на интервал QTc оценивали у 94 пациентов с сóлидными опухолями. Каких-либо значимых изменений (т.е. >20 мс) среднего показателя интервала QT, скорректированного по формуле Фредерика, по сравнению с исходным уровнем выявлено не было. Однако в связи с ограничениями дизайна исследования не следует исключать небольшое удлинение (т.е. <10 мс) среднего показателя интервала QTc.

Фармакокинетика

Популяционный фармакокинетический анализ был проведен на основании данных 170 пациентов с сóлидными опухолями, получавших терапию кабазитакселом в дозах от 10 до 30 мг/м² 1 раз/нед или 1 раз/3 нед.

Всасывание

На основании результатов популяционного фармакокинетического анализа, после в/в введения кабазитаксела в дозе 25 мг/м² 1 раз/3 нед показатель C_max у пациентов с метастатическим раком предстательной железы составлял 226 нг/мл (коэффициент вариации: 107%) и достигался к концу 1-часовой инфузии (T_max). Показатель AUC у пациентов с метастатическим раком предстательной железы составлял 991 нг·ч/мл (коэффициент вариации: 34%).

У пациентов с распространенными сóлидными опухолями каких-либо значимых отклонений от пропорциональности дозе в диапазоне доз от 10 до 30 мг/м² не наблюдалось.

Распределение

Показатель V_ss составлял 4864 л (2643 л/м² — у пациентов с медианой площади поверхности тела, составляющей 1,84 м²).

In vitro связывание кабазитаксела с белками сыворотки крови человека составляло 89–92% и являлось ненасыщаемым вплоть до достижения концентрации 50000 нг/мл, что превышает показатели C_max кабазитаксела, наблюдаемые в ходе клинических исследований. Кабазитаксел преимущественно связывается с альбумином сыворотки крови человека (82%) и липопротеинами (88% для ЛПВП, 70% для ЛПНП и 56% для ЛПОНП). In vitro у человека отношение концентрации кабазитаксела в цельной крови к концентрации в плазме крови варьирует от 0,90 до 0,99, что свидетельствует о равном распределении кабазитаксела между кровью и плазмой.

Метаболизм

Кабазитаксел интенсивно метаболизируется в печени (>95%), преимущественно при участии изоферментов CYP3A4/5 (от 80 до 90%) и в меньшей степени при участии изофермента CYP2C8. Кабазитаксел является основным веществом, циркулирующим в плазме крови человека. В плазме крови было идентифицировано семь метаболитов (включая 3 активных метаболита, образующихся в результате O-деметилирования), причем на долю главного из этих метаболитов приходится 5% от экспозиции кабазитаксела. Около 20 метаболитов кабазитаксела выводятся с мочой и калом.

Элиминация

После 1-часовой в/в инфузии ¹⁴C-кабазитаксела в дозе 25 мг/м² приблизительно 80% от введенной дозы выводилось в течение 2 нед. Кабазитаксел выводится преимущественно с калом в виде многочисленных метаболитов (76% от введенной дозы); в то время как почечная экскреция кабазитаксела и метаболитов составляет 3,7% от введенной дозы (2,3% выводится в неизмененном виде с мочой).

На основании результатов популяционного фармакокинетического анализа, у пациентов с метастатическим раком предстательной железы клиренс кабазитаксела в плазме крови составляет 48,5 л/ч (коэффициент вариации: 39%; 26,4 л/ч/м² — у пациентов с медианой площади поверхности тела, составляющей 1,84 м²). После 1-часовой в/в инфузии концентрацию кабазитаксела в плазме крови адекватно описывает трехкомпонентная фармакокинетическая модель с показателями T_1/2α, T_1/2β и T_1/2γ, составляющими 4 мин, 2 ч и 95 ч соответственно.

Особые группы пациентов

Почечная недостаточность. Кабазитаксел в незначимой степени выводится почками. Результаты популяционного фармакокинетического анализа, проведенного на основании данных 170 пациентов, включая 14 пациентов с почечной недостаточностью средней (30 мл/мин ≤Cl креатинина <50 мл/мин) и 59 пациентов с почечной недостаточностью легкой (50 мл/мин ≤Cl креатинина <80 мл/мин) степени тяжести, показали, что почечная недостаточность легкой или средней степени тяжести не оказывает значимого влияния на фармакокинетический профиль кабазитаксела. Это было подтверждено в ходе специального сравнительного фармакокинетического исследования, проведенного среди пациентов с сóлидными опухолями с нормальной функцией почек (n=8, Cl креатинина >80 мл/мин/1,73 м²) или с почечной недостаточностью средней (n=8, 30 мл/мин/1,73 м² ≤Cl креатинина <50 мл/мин/1,73 м²) и тяжелой (n=9, Cl креатинина <30 мл/мин/1,73 м²) степени, которые получали несколько циклов терапии кабазитакселом в виде однократной в/в инфузии в дозе до 25 мг/м². Ограниченные фармакокинетические данные были получены у пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности (n=2, Cl креатинина <15 мл/мин/1,73 м²).

Печеночная недостаточность. Кабазитаксел интенсивно метаболизируется в печени. Специальное исследование, проведенное с участием 43 онкологических пациентов с печеночной недостаточностью, не выявило какого-либо влияния печеночной недостаточности легкой (уровень общего билирубина от >1 до ≤1,5×ВГН или активность АСТ >1,5×ВГН) или средней (уровень общего билирубина от >1,5 до ≤3,0×ВГН) степени тяжести на фармакокинетический профиль кабазитаксела. Максимальная переносимая доза кабазитаксела составляла 20 и 15 мг/м² соответственно.

У 3 пациентов с печеночной недостаточностью тяжелой степени (уровень общего билирубина от >3,0×ВГН) наблюдалось снижение клиренса на 39% по сравнению с пациентами с печеночной недостаточностью легкой степени тяжести (отношение =0,61; 90% ДИ: 0,36; 1,05), что указывает на некоторое влияние печеночной недостаточности тяжелой степени на фармакокинетический профиль кабазитаксела. Максимальная переносимая доза кабазитаксела у пациентов с печеночной недостаточностью тяжелой степени не установлена. На основании данных по безопасности применения и переносимости, дозу кабазитаксела следует поддерживать на уровне 20 мг/м² у пациентов с печеночной недостаточностью легкой степени тяжести и снизить до 15 мг/м² у пациентов с печеночной недостаточностью средней степени тяжести (см. «Меры предосторожности», Особые группы пациентов). Применение кабазитаксела противопоказано у пациентов с печеночной недостаточностью тяжелой степени (см. «Противопоказания» и «Меры предосторожности», Особые группы пациентов).

Исследования лекарственного взаимодействия

Результаты исследования лекарственного взаимодействия кабазитаксела, проведенного с участием 23 пациентов с распространенными формами рака, показали, что прием многократных доз кетоконазола (400 мг, перорально, 1 раз/сут), сильного ингибитора изоферментов CYP3A, приводил к повышению показателей экспозиции кабазитаксела (в дозе 5 мг/м², в/в) на 25%.

Результаты исследования лекарственного взаимодействия кабазитаксела, проведенного с участием 13 пациентов с распространенными формами рака, показали, что прием многократных доз апрепитанта (125 или 80 мг 1 раз/сут), умеренного ингибитора изоферментов CYP3A, не изменял показатели экспозиции кабазитаксела (в дозе 15 мг/м², в/в).

Результаты исследования лекарственного взаимодействия кабазитаксела, проведенного с участием 21 пациента с распространенными формами рака, показали, что прием многократных доз рифампина (600 мг 1 раз/сут), сильного индуктора изоферментов CYP3A, приводил к снижению показателей экспозиции кабазитаксела (в дозе 15 мг/м², в/в) на 17%.

Результаты исследования лекарственного взаимодействия кабазитаксела, проведенного с участием 11 пациентов с распространенными формами рака, показали, что применение кабазитаксела (в дозе 25 мг/м², вводимого в виде однократной 1-часовой в/в инфузии) не изменяло показателей экспозиции мидазолама, являющегося субстратом изоферментов CYP3A.

Применение преднизона или преднизолона в дозе 10 мг/сут не оказывает влияния на фармакокинетический профиль кабазитаксела.

На основании результатов исследований in vitro, вероятность ингибирования кабазитакселом ЛС, являющихся субстратами других изоферментов цитохрома P450 (CYP1A2, CYP2B6, CYP2C9, CYP2C8, CYP2C19, CYP2E1, CYP2D6 и CYP3A4/5), низкая. Кроме того, in vitro кабазитаксел не индуцировал изоферменты CYP1A, CYP2C9 и CYP3A.

In vitro кабазитаксел не ингибировал белки 1 и 2 множественной лекарственной резистентности (MRP1 и MRP2) или транспортеры органических катионов (OCT1). In vitro кабазитаксел ингибировал P-gp, BCRP и полипептидные транспортеры органических анионов (OATP1B1, OATP1B3). Однако in vivo при дозе 25 мг/м² риск ингибирования кабазитакселом MRP, OCT1, P-gp, BCRP, OATP1B1 или OATP1B3 невелик.

In vitro кабазитаксел является субстратом P-gp, но не является субстратом MRP1, MRP2, BCRP, OCT1, OATP1B1 или OATP1B3.

Доклиническая токсикология

Канцерогенность, мутагенность, нарушение фертильности

Долгосрочных исследований на животных для оценки канцерогенного потенциала кабазитаксела не проводилось.

Кабазитаксел продемонстрировал положительный результат на генотоксичность по анеуплоидному механизму в микроядерном тесте in vivo, индуцируя увеличение числа микроядер у крыс при дозах ≥0,5 мг/кг. Кабазитаксел увеличивал количественные аберрации хромосом с метаболической активацией или без нее in vitro на лимфоцитах человека, хотя индукции структурных аберраций не наблюдалось. Кабазитаксел не вызывал мутаций в бактериальном тесте на выявление обратных мутации (тест Эймса). Положительные результаты на генотоксичность in vivo согласуются с фармакологической активностью соединения (ингибирование деполимеризации тубулина).

В исследовании фертильности, проведенном на самках крыс, при введении кабазитаксела в дозах 0,05, 0,1 или 0,2 мг/кг/сут не наблюдалось какого-либо влияния на поведение при спаривании или способность забеременеть. В ходе исследований токсичности многократных доз, проведенных на крысах, при в/в введении кабазитаксела 1 раз/3 нед в течение 6 мес наблюдалась атрофия матки при уровне дозы 5 мг/кг (приблизительно равной показателям AUC у пациентов с онкологическим заболеванием при применении в рекомендуемой дозе) наряду с некрозом желтого тела при дозах ≥1 мг/кг (составляющих приблизительно 0,2 от показателей AUC у человека при применении в рекомендуемой терапевтической дозе).

В исследовании фертильности, проведенном на самцах крыс, при введении кабазитаксела в дозах 0,05, 0,1 или 0,2 мг/кг/сут не наблюдалось какого-либо влияния на поведение при спаривании и фертильность. В ходе исследований токсичности многократных доз при в/в введении кабазитаксела 1 раз/3 нед в течение 9 мес у крыс при дозе 1 мг/кг (составляющей приблизительно 0,2 от показателей AUC у человека при применении в рекомендуемой дозе) наблюдалась дегенерация семенных пузырьков и атрофия семявыносящих канальцев в семенниках, а у собак при дозе 0,5 мг/кг (составляющей приблизительно 0,1 от показателей AUC у человека при применении в рекомендуемой дозе) наблюдалась минимальная дегенерация семенников (минимальный некроз отдельных эпителиальных клеток в придатке семенников).

Клинические исследования

Исследование TROPIC (комбинация кабазитаксел + преднизон по сравнению с митоксантроном)

Эффективность и безопасность применения кабазитаксела в комбинации с преднизоном оценивали в ходе международного рандомизированного открытого многоцентрового исследования TROPIC (NCT00417079), проведенного с участием пациентов с метастатическим кастрационно-резистентным раком предстательной железы, ранее получавших режимы терапии, содержащие доцетаксел.

В общей сложности 755 пациентов были рандомизированы в отношении терапии кабазитакселом в дозе 25 мг/м², в/в, 1 раз/3 нед в течение максимум 10 циклов в комбинации с преднизоном в дозе 10 мг, перорально, 1 раз/сут (n=378) или терапии митоксантроном в дозе 12 мг/м², в/в, 1 раз/3 нед в течение 10 циклов в комбинации с преднизоном в дозе 10 мг, перорально, 1 раз/сут (n=377) в течение максимум 10 циклов.

В исследование были включены пациенты в возрасте старше 18 лет с гормонорезистентным метастатическим раком предстательной железы, как с измеряемым опухолевым очагом, определяемым в соответствии с критериями оценки ответа сóлидных опухолей (Response Evaluation Criteria in Solid Tumors, RECIST), так и с неизмеряемым опухолевым очагом с повышением уровня простатспецифического антигена (ПСА) или появлением новых очагов поражения, с показателем общего состояния по шкале ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group, Восточная кооперативная онкологическая группа), составляющим 0–2. Пациенты должны были иметь количество нейтрофилов >1500 клеток/мм³, количество тромбоцитов >100000 клеток/мм³, уровень Hb >10 г/дл, уровень креатинина <1,5×ВГН, уровень общего билирубина <1×ВГН, активность АСТ <1,5×ВГН и активность АЛТ <1,5×ВГН. Из исследования были исключены пациенты с анамнезом застойной сердечной недостаточности или перенесенным в течение последних 6 мес инфарктом миокарда, или пациенты с неконтролируемыми аритмиями сердца, стенокардией и/или АГ.

Демографические характеристики пациентов, включая возраст, расовую принадлежность и показатель общего состояния по шкале ECOG (0–2), были сбалансированы между группами лечения. Медиана возраста пациентов составляла 68 лет (диапазон: от 46 до 92 лет); распределение пациентов по расовой принадлежности во всех группах было следующим: 83,9% — европеоидов, 6,9% — монголоидов, 5,3% — негроидов и 4% пациентов другого расово-этнического происхождения в группе терапии кабазитакселом.

Результаты по эффективности применения кабазитаксела по сравнению с контрольной группой приведены в таблице 1.

Таблица 1

Показатели эффективности применения кабазитаксела у пациентов с метастатическим кастрационно-резистентным раком предстательной железы, получавших терапию в рамках исследования TROPIC (анализ выборки пациентов «согласно назначенному лечению»)

* Отношение рисков оценивали с использованием модели Кокса; отношение рисков <1 указывает на преимущества терапии кабазитакселом.

По оценке исследователя, ответ опухоли на терапию составлял 14,4% (95% ДИ: 9,6; 19,3) у пациентов, получавших терапию кабазитакселом, по сравнению с 4,4% (95% ДИ: 1,6; 7,2) у пациентов, получавших терапию митоксантроном; p=0,0005.

Исследование PROSELICA (сравнение двух доз кабазитаксела)

Эффективность и безопасность применения кабазитаксела оценивали в ходе многоцентрового рандомизированного открытого исследования подтверждения не меньшей эффективности PROSELICA (NCT01308580). В общей сложности 1200 пациентов с метастатическим кастрационно-резистентным раком предстательной железы, ранее получавших режимы терапии, содержащие доцетаксел, были рандомизированы в отношении терапии кабазитакселом в дозе 25 мг/м² (n=602) или 20 мг/м² (n=598). Основным показателем эффективности являлась общая выживаемость.

Демографические характеристики пациентов, включая возраст, расовую принадлежность и показатель общего состояния по шкале ECOG (0–2), были сбалансированы между группами лечения. В группе терапии кабазитакселом, получавшей дозу 20 мг/м², медиана возраста пациентов составляла 68 лет (диапазон: от 45 до 89 лет); распределение пациентов по расовой принадлежности во всех группах было следующим: 87% — европеоидов, 6,9% — монголоидов, 2,3% — негроидов и 3,8% пациентов другого расово-этнического происхождения. В группе терапии кабазитакселом, получавшей дозу 25 мг/м², медиана возраста пациентов составляла 69 лет (диапазон: от 45 до 88 лет); распределение пациентов по расовой принадлежности во всех группах было следующим: 88,7% — европеоидов, 6,6% — монголоидов, 1,8% — негроидов и 2,8% пациентов другого расово-этнического происхождения.

Результаты исследования продемонстрировали не меньшую эффективность терапии кабазитакселом в дозе 20 мг/м² по сравнению с дозой 25 мг/м², на основании показателей общей выживаемости в выборке пациентов «согласно назначенному лечению» (см. таблицу 2). По данным выборки пациентов «лечение по протоколу», найденная медиана общей выживаемости составляла 15,1 мес при терапии кабазитакселом в дозе 20 мг/м² и 15,9 мес при терапии кабазитакселом в дозе 25 мг/м²; наблюдаемое отношение рисков для показателей общей выживаемости составляло 1,042 (97,78% ДИ: 0,886; 1,224). Результаты анализов по подгруппам, предназначенным для оценки гетерогенности, не продемонстрировали заметной разницы в показателях общей выживаемости в группе терапии кабазитакселом в дозе 25 мг/м² по сравнению с группой терапии кабазитакселом в дозе 20 мг/м² в подгруппах, сформированных на основании факторов стратификации, таких как показатель общего состояния по шкале ECOG, определяемость размера опухолевых очагов или региона.

Таблица 2

Показатели общей выживаемости для терапии кабазитакселом в дозе 20 мг/м² по сравнению с терапией кабазитакселом в дозе 25 мг/м², полученные в рамках исследования PROSELICA (анализ выборки пациентов «согласно назначенному лечению»)

* Отношение рисков оценивали с использованием регрессионной модели пропорциональных рисков Кокса. Отношение рисков <1 указывает на более низкий риск наступления смерти при применении кабазитаксела в дозе 20 мг/м² по сравнению с таковым при применении кабазитаксела в дозе 25 мг/м².

** С поправкой на промежуточные анализы общей выживаемости. Предел не меньшей эффективности составляет 1,214.

Исследование CARD (комбинация кабазитаксел в дозе 25 мг/м² + преднизон/преднизолон + первичная профилактика гранулоцитарным колониестимулирующим фактором (Granulocyte Colony-Stimulating Factor, G-CSF) по сравнению с комбинацией абиратерона ацетат + преднизон/преднизолон или энзалутамид)

Эффективность и безопасность применения кабазитаксела оценивали в ходе многонационального рандомизированного открытого, контролируемого по действующему веществу, исследования CARD (NCT02485691), проведенного среди пациентов с метастатическим кастрационно-резистентным раком предстательной железы, ранее получавших режимы терапии, содержащие доцетаксел, у которых в течение 12 мес после начала лечения абиратероном или энзалутамидом наблюдалось прогрессирование заболевания. В общей сложности 255 пациентов были рандомизированы в отношении терапии кабазитакселом в дозе 25 мг/м² 1 раз/3 нед в комбинации с преднизоном/преднизолоном в дозе 10 мг 1 раз/сут (n=129), терапии абиратероном в дозе 1000 мг 1 раз/сут в комбинации с преднизоном/преднизолоном в дозе 5 мг 2 раза/сут или терапии энзалутамидом в дозе 160 мг 1 раз/сут в зависимости от предшествующей терапии (n=126). Пациентам в группе терапии кабазитакселом в каждом цикле проводилась первичная профилактика гранулоцитарным колониестимулирующим фактором. В исследование были включены пациенты в возрасте старше 18 лет с показателем общего состояния по шкале ECOG 0–2. Пациенты должны были иметь количество нейтрофилов >1500 клеток/мм³, количество тромбоцитов >100000 клеток/мм³, уровень Hb >10 г/дл, уровень креатинина <1,5×ВГН, уровень общего билирубина <1×ВГН, активность АСТ <1,5×ВГН и активность АЛТ <1,5×ВГН. Из исследования были исключены пациенты с анамнезом застойной сердечной недостаточности или перенесенным в течение последних 6 мес инфарктом миокарда, или пациенты с неконтролируемыми аритмиями сердца, стенокардией и/или АГ. Рандомизация была стратифицирована по показателю общего состояния по шкале ECOG (0 или 1 по сравнению с 2), периоду времени от начала терапии абиратерона ацетатом или энзалутамидом до прогрессирования заболевания, терапии абиратерона ацетатом или энзалутамидом до или после режима терапии, содержащего доцетаксел.

Основным показателем эффективности являлась выживаемость без радиографических признаков прогрессирования заболевания (radiographic Progression Free-Survival, rPFS), определяемая согласно критериям 2-й Рабочей группы по изучению рака предстательной железы (Prostate Cancer Working Group 2, PCWG-2) на основании оценки исследователя. Другие показатели эффективности включали общую выживаемость и частоту объективного ответа.

Демографические характеристики пациентов и исходные характеристики заболевания были сбалансированы между группами лечения. Обобщенный медианный возраст пациентов составлял 70 лет (диапазон: от 45 до 88 лет); 95% пациентов имели показатель общего состояния по шкале ECOG от 0 до 1, медианный балл 8 по шкале Глисона. Большинство пациентов (61%) (до включения в исследование) получали предшествующую терапию абиратерона ацетатом или энзалутамидом после режима терапии, содержащего доцетаксел. Среди пациентов, получавших терапию кабазитакселом, 36% имели висцеральные заболевания (печени — 8%, легких — 8%, других органов — 20%) и 57% — только костей. Данные о расовой и этнической принадлежности не собирались. Приблизительно у 92% пациентов в группе терапии кабазитакселом проводилась первичная профилактика гранулоцитарным колониестимулирующим фактором в течение первых 3 циклов, и в целом у 90% пациентов в группе терапии кабазитакселом проводилась первичная профилактика гранулоцитарным колониестимулирующим фактором в каждом цикле.

Обобщенные результаты по эффективности применения, полученные в ходе исследования CARD, приведены в таблице 3.

Таблица 3

Показатели эффективности применения кабазитаксела у пациентов с метастатическим кастрационно-резистентным раком предстательной железы, получавших терапию в рамках исследования CARD (анализ выборки пациентов «согласно назначенному лечению»)

Г-КСФ = гранулоцитарный колониестимулирующий фактор.

* На основании оценки исследователя.

** Стратифицированный логарифмический ранговый критерий, порог значимости =0,05.

*** Показатель общей выживаемости был статистически значимым.

В зависимости от последовательности проводимой до рандомизации терапии, показатели выживаемости без радиографических признаков прогрессирования заболевания были сопоставимы в подгруппах пациентов, получавших терапию абиратерона ацетатом/энзалутамидом до режима, содержащего доцетаксел (отношение рисков = 0,61; 95% ДИ: 0,39; 0,96) и тех, которые получали терапию абиратерона ацетатом/энзалутамидом после режима, содержащего доцетаксел (отношение рисков =0,48; 95% ДИ: 0,32; 0,70).

Частота объективного ответа опухоли, на основании оценки исследователя, составляла 36,5% (95% ДИ: 26,6; 48,4) в группе терапии кабазитакселом по сравнению с 11,5% (95% ДИ: 2,9; 20,2) в группе терапии абиратерона ацетатом в комбинации с преднизоном/преднизолоном или энзалутамидом; p=0,004.

Кабазитаксел в комбинации с преднизоном показан для лечения пациентов с метастатическим кастрационно-резистентным раком предстательной железы, ранее получавших режимы терапии, содержащие доцетаксел.

Нозологическая классификация (МКБ-10)

Кабазитаксел противопоказан пациентам:

- с количеством нейтрофилов ≤1500/мм³ (см. «Меры предосторожности»);

- анамнезом тяжелых реакций гиперчувствительности на кабазитаксел или другие ЛС, содержащие полисорбат 80 (см. «Меры предосторожности»);

- тяжелой печеночной недостаточностью (уровень общего билирубина >3×ВГН) (см. «Меры предосторожности»).

Беременность

Обзор рисков. Безопасность и эффективность применения кабазитаксела у пациентов женского пола не установлены. Данные о применении кабазитаксела у беременных женщин, позволяющие оценить связанный с его применением риск, отсутствуют. В исследованиях репродуктивной функции на животных в/в введение кабазитаксела беременным крысам в период органогенеза приводило к гибели эмбрионов/плодов при дозах ниже МРДЧ (см. Данные, полученные на животных).

Данные, полученные на животных. В ходе исследования токсического воздействия на раннее эмбриональное развитие, проведенного на крысах, кабазитаксел в/в вводили в период, начиная за 15 дней до спаривания и до 6-го дня беременности, что приводило к увеличению количества случаев предимплантационных потерь при дозе 0,2 мг/кг/сут и увеличению количества случаев ранней резорбции при дозе ≥0,1 мг/кг/сут (составляющих приблизительно 0,06 и 0,02 соответственно от показателей C_max у человека при применении в рекомендуемой дозе).

В ходе исследования токсического воздействия на эмбриофетальное развитие, проведенного на крысах, кабазитаксел вызывал токсичность у самок и эмбриона/плода, которая выражалась в увеличении количества случаев постимплантационных потерь, эмбриолетальности и гибели плода при в/в введении в дозе 0,16 мг/кг/сут (составляющей приблизительно 0,06 от показателей C_max у человека при применении в рекомендуемой дозе). При дозах кабазитаксела ≥0,08 мг/кг наблюдалось снижение средней массы тела плода при рождении, связанное с задержкой оссификации скелета. Кабазитаксел проникал через плацентарный барьер в течение 24 ч после в/в введения однократной дозы 0,08 мг/кг беременным крысам на 17-й день гестации. Доза 0,08 мг/кг у крыс приводила к показателям C_max, составляющим приблизительно 0,02 от таковых, наблюдаемых у человека при применении в рекомендуемой дозе. Применение кабазитаксела не вызывало пороков развития плода у крыс или кроликов при показателях экспозиции, значимо более низких по сравнению с таковыми, ожидаемыми у человека.

Период лактации

Обзор рисков. Безопасность и эффективность применения кабазитаксела у пациентов женского пола не установлены. Информация о присутствии кабазитаксела в женском грудном молоке, о его влиянии на ребенка, находящегося на грудном вскармливании, или на выработку молока, отсутствует. Кабазитаксел или его метаболиты обнаруживаются в грудном молоке лактирующих крыс (см. Данные, полученные на животных).

Данные, полученные на животных. В исследовании экскреции с грудным молоком связанная с кабазитакселом радиоактивность была обнаружена в желудках вскармливаемых молоком детенышей через 2 ч после в/в введения однократной дозы 0,08 мг/кг кабазитаксела лактирующим крысам (составляющей приблизительно 0,02 от показателей C_max у человека при применении в рекомендуемой дозе). Это поддавалось обнаружению через 24 ч после введения дозы кабазитаксела. Согласно расчетам, приблизительно 1,5% от дозы, введенной самке, выделяется с молоком.

Женщины и мужчины с сохраненным репродуктивным потенциалом

Контрацепция (мужчины). На основании результатов исследований репродуктивной функции на животных, пациентам-мужчинам, имеющим партнерш с сохраненным репродуктивным потенциалом, рекомендуется использовать надежные методы контрацепции во время терапии кабазитакселом и в течение 4 мес после введения последней дозы (см. Беременность).

Бесплодие (мужчины). На основании результатов токсикологических исследований на животных, применение кабазитаксела может нарушать фертильность у мужчин с сохраненным репродуктивным потенциалом (см. Доклиническая токсикология).

Следующие серьезные побочные эффекты более подробно описаны в разделе «Меры предосторожности»:

- угнетение функции костного мозга;

- повышение токсичности у пациентов пожилого возраста;

- реакции гиперчувствительности;

- нарушения со стороны ЖКТ;

- почечная недостаточность;

- расстройство мочеиспускания, включая цистит;

- нарушения со стороны дыхательной системы;

- применение у пациентов с печеночной недостаточностью.

Данные клинических исследований

Поскольку клинические исследования проводятся в самых разных условиях, показатели частоты возникновения побочных эффектов, наблюдаемые в клинических исследованиях одного ЛС, не следует сравнивать с показателями, наблюдаемыми в клинических исследованиях другого ЛС, и они могут не отражать показатели, наблюдаемые на практике.

Исследование TROPIC (кабазитаксел в дозе 25 мг/м² по сравнению с митоксантроном). Безопасность применения кабазитаксела в комбинации с преднизоном оценивали у 371 пациента с метастатическим кастрационно-резистентным раком предстательной железы, получавших терапию в рамках рандомизированного исследования TROPIC, и сравнивали с терапией митоксантроном в комбинации с преднизоном.

Наступление смерти по причинам, отличным от прогрессирования заболевания, в течение 30 дней после введения последней дозы исследуемого ЛС произошло у 18 (5%) пациентов, получавших терапию кабазитакселом, и у 3 (<1%) пациентов, получавших терапию митоксантроном. Наиболее частыми побочными эффектами, возникновение которых приводило к летальному исходу у пациентов, получавших терапию кабазитакселом, были инфекции (n=5) и почечная недостаточность (n=4). У большинства (у 4 из 5) пациентов связанные с инфекциями побочные эффекты, приводившие к летальному исходу, возникали после однократного введения дозы кабазитаксела. Другие приводившие к летальному исходу побочные эффекты у пациентов, получавших терапию кабазитакселом, включали фибрилляцию желудочков, кровоизлияние в мозг и одышку.

Наиболее частыми побочными эффектами степени 1–4, наблюдавшимися у ≥10% пациентов, были анемия, лейкопения, нейтропения, тромбоцитопения, диарея, повышенная утомляемость, тошнота, рвота, запор, астения, абдоминальная боль, гематурия, боль в спине, анорексия, периферическая нейропатия, пирексия, одышка, дисгевзия, кашель, артралгия и алопеция.

Наиболее частыми побочными эффектами степени 3–4, наблюдавшимися у ≥5% пациентов, получавших терапию кабазитакселом, были нейтропения, лейкопения, анемия, фебрильная нейтропения, диарея, повышенная утомляемость и астения.

Прекращение терапии по причине возникновения побочных эффектов произошло у 18% пациентов, получавших терапию кабазитакселом, и у 8% пациентов, получавших терапию митоксантроном. Наиболее частыми побочными эффектами, возникновение которых приводило к прекращению терапии в группе терапии кабазитакселом, были нейтропения и почечная недостаточность. О случаях снижения дозы сообщалось у 12% пациентов, получавших терапию кабазитакселом, и у 4% пациентов, получавших терапию митоксантроном. О случаях отсрочки введения дозы сообщалось у 28% пациентов, получавших терапию кабазитакселом, и у 15% пациентов, получавших терапию митоксантроном.

Таблица 4

Побочные эффекты* и отклонения от нормы гематологических показателей, наблюдавшиеся у ≥5% пациентов в ходе исследования TROPIC

* Оценка проводилась в соответствии с Общими терминологическими критериями побочных реакций Национального института онкологии, версия 3 (National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events, v 3; NCI CTCAE, v 3).

¹ На основании измерений лабораторных показателей; кабазитаксел: n=369, митоксантрон: n=370.

² Термин включает дискомфорт в животе, боль в нижнем отделе живота, боль в верхнем отделе живота, болезненность (при пальпации) живота и желудочно-кишечная боль.

³ Термин включает ГЭРБ и рефлюксный гастрит.

⁴ Термин включает периферическую моторную нейропатию и периферическую сенсорную нейропатию.

⁵ Термин включает инфекцию мочевыводящих путей, вызванную Enterococcal, и грибковую инфекцию мочевыводящих путей.

⁶ Термин включает фибрилляцию предсердий, трепетание предсердий, предсердную тахикардию, полную AV-блокаду, брадикардию, ощущение сердцебиения, наджелудочковую тахикардию, тахиаритмию и тахикардию.

Исследование PROSELICA (сравнение двух доз кабазитаксела). В ходе многоцентрового рандомизированного исследования PROSELICA 1175 пациентов с метастатическим кастрационно-резистентным раком предстательной железы, ранее получавших режимы терапии, содержащие доцетаксел, получали терапию кабазитакселом в дозе 25 мг/м² (n=595) или 20 мг/м² (n=580).

Наступление смерти в течение 30 дней после введения последней дозы кабазитаксела произошло у 22 (3,8%) пациентов в группе, получавшей терапию в дозе 20 мг/м², и у 32 (5,4%) пациентов в группе, получавшей терапию в дозе 25 мг/м². Наиболее частые побочные эффекты, возникновение которых приводило к летальному исходу у пациентов, получавших терапию кабазитакселом, были связаны с инфекциями, которые возникали чаще в группе, получавшей дозу 25 мг/м² (n=15), по сравнению с группой, получавшей дозу 20 мг/м² (n=8). Другие побочные эффекты, возникновение которых приводило к летальному исходу у пациентов, получавших терапию кабазитакселом, включали кровоизлияние в мозг, дыхательную недостаточность, паралитический илеус, диарею, острый отек легких, диссеминированное внутрисосудистое свертывание крови, почечную недостаточность, внезапную смерть, остановку сердца, ишемический инсульт, перфорацию дивертикулов и кардиоренальный синдром.

Побочные эффекты степени 1–4, которые возникали на ≥5% чаще у пациентов, получавших дозу 25 мг/м² по сравнению с пациентами, которые получали дозу 20 мг/м², включали лейкопению, нейтропению, тромбоцитопению, фебрильную нейтропению, снижение аппетита, тошноту, диарею, астению и гематурию.

Побочными эффектами степени 3–4, которые возникали на ≥5% чаще у пациентов, получавших дозу 25 мг/м², по сравнению с пациентами, которые получали дозу 20 мг/м², были лейкопения, нейтропения и фебрильная нейтропения.

Прекращение терапии по причине возникновения побочных эффектов произошло у 17% пациентов в группе, получавшей дозу 20 мг/м², и у 20% пациентов в группе, получавшей дозу 25 мг/м². Наиболее частыми побочными эффектами, возникновение которых приводило к прекращению терапии, были повышенная утомляемость и гематурия. У пациентов в группе, получавшей терапию в дозе 20 мг/м², медиана количества циклов составляла 6 (медиана продолжительности терапии составляла 18 нед), а у пациентов в группе, получавшей терапию в дозе 25 мг/м², медиана количества циклов составляла 7 (медиана продолжительности терапии составляла 21 нед). В группе, получавшей терапию в дозе 25 мг/м², снижение дозы потребовалось у 128 (22%) пациентов с 25 до 20 мг/м², у 19 (3%) пациентов — с 20 до 15 мг/м² и у 1 (0,2%) пациента — с 15 до 12 мг/м². В группе, получавшей терапию в дозе 20 мг/м², снижение дозы потребовалось у 58 (10%) пациентов с 20 до 15 мг/м², а у 9 (2%) пациентов — с 15 до 12 мг/м².

Таблица 5

Побочные эффекты* и отклонения от нормы гематологических показателей, наблюдавшиеся у ≥5% пациентов в ходе исследования PROSELICA

* Оценка проводилась в соответствии с NCI CTCAE, v 4.03.

¹ На основании измерений лабораторных показателей; кабазитаксел в дозе 20 мг/м²: n=577, кабазитаксел в дозе 25 мг/м²: n=590.

² Термин включает стафилококковую инфекцию мочевыводящих путей, бактериальную инфекцию мочевыводящих путей, грибковую инфекцию мочевыводящих путей и уросепсис.

³ Термин включает сепсис, развившийся на фоне нейтропении.

Исследование CARD (кабазитаксел в дозе 25 мг/м² + первичная профилактика гранулоцитарным колониестимулирующим фактором). Безопасность применения кабазитаксела в дозе 25 мг/м² в комбинации с преднизоном/преднизолоном и первичной профилактикой гранулоцитарным колониестимулирующим фактором оценивали в ходе рандомизированного открытого исследования CARD у пациентов с метастатическим кастрационно-резистентным раком предстательной железы, у которых наблюдалось прогрессирование заболевания после режимов терапии, содержащих доцетаксел, а также терапии абиратерона ацетатом или энзалутамидом (см. Клинические исследования). В ходе этого исследования терапию кабазитакселом в дозе 25 мг/м² в комбинации с преднизоном/преднизолоном и первичной профилактикой гранулоцитарным колониестимулирующим фактором сравнивали либо с терапией абиратерона ацетатом в дозе 1000 мг 1 раз/сут в комбинации с преднизоном/преднизолоном в дозе 5 мг 2 раза/сут, либо с терапией энзалутамидом в дозе 160 мг 1 раз/сут. Среди пациентов, получавших терапию кабазитакселом, 35% пациентов получали лечение в течение 6 мес и 4,7% — в течение 12 мес.

Серьезные побочные эффекты возникали у 39% пациентов, получавших терапию кабазитакселом. Серьезные побочные эффекты, которые наблюдались у ≥3% пациентов, включали нейтропению (6%), инфекции (4,8%), а также диарею, повышенную утомляемость, пневмонию и сдавление спинного мозга (по 3,2% для каждого побочного эффекта). Наступление смерти по причинам, отличным от прогрессирования заболевания, произошло у 2,4% пациентов, получавших терапию кабазитакселом. Побочными эффектами, возникновение которых привело к летальному исходу у пациентов, получавших терапию кабазитакселом, были септический шок, инфекции мочевыводящих путей и аспирация (по 0,8% для каждого побочного эффекта).

Прекращение терапии по причине возникновения побочных эффектов произошло у 20% пациентов, получавших терапию кабазитакселом, и у 8% пациентов, получавших терапию абиратерона ацетатом в комбинации с преднизоном/преднизолоном или энзалутамидом. Побочными эффектами, возникновение которых приводило к прекращению терапии у >1% пациентов в группе терапии кабазитакселом, были расстройства нервной системы, инфекционные/паразитарные заболевания и желудочно-кишечные расстройства. Временное прекращение введения дозы (отдельно или в сочетании со снижением дозы) по причине возникновения побочных эффектов произошло у 31% пациентов, получавших терапию кабазитакселом. О случаях снижения дозы сообщалось у 18% пациентов, получавших терапию кабазитакселом. Наиболее частыми побочными эффектами, возникновение которых приводило к временному прекращению введения дозы кабазитаксела, были повышенная утомляемость (7%) и реакции гиперчувствительности (3,2%); наиболее частыми побочными эффектами, возникновение которых приводило к снижению дозы кабазитаксела, были нейтропения и периферическая нейропатия (по 3,9% для каждого побочного эффекта).

Обобщенные данные по побочным эффектам и отклонениям от нормы гематологических показателей, наблюдавшихся у пациентов в ходе исследования CARD, приведены в таблице 6.

Наиболее частыми побочными эффектами, возникавшими у ≥10% пациентов, были повышенная утомляемость, диарея, костно-мышечные боли, тошнота, инфекции, периферическая нейропатия, гематурия, запор, абдоминальная боль, снижение аппетита, рвота, дисгевзия, периферические отеки и симптомы нижних мочевыводящих путей.

Наиболее частыми отклонениями от нормы гематологических показателей, наблюдавшимися у ≥10% пациентов, были анемия, лимфопения, нейтропения и тромбоцитопения.

Таблица 6

Побочные эффекты* и отклонения от нормы гематологических показателей, наблюдавшиеся у ≥5% пациентов в ходе исследования CARD

Г-КСФ = гранулоцитарный колониестимулирующий фактор.

* Оценка проводилась в соответствии с NCI CTCAE, v 4.0.

¹ На основании измерений лабораторных показателей; % рассчитывался по количеству пациентов, у которых произошло по крайней мере одно событие (N), по отношению к количеству пациентов, у которых оценивался каждый параметр в течение периода лечения.

² Термин включает астению, повышенную утомляемость, выраженную вялость, состояние общего недомогания.

³ Термин включает лимфатический отек, периферический отек, периферическую отечность.

⁴ Термин включает колит, диарею, геморрагическую диарею, гастроэнтерит.

⁵ Термин включает абдоминальную боль, боль в нижних отделах живота, боль в верхних отделах живота, боль в боку, желудочно-кишечную боль.

⁶ Термин включает артралгию, боль в спине, боль в костях, костно-мышечную боль в области грудной клетки, костно-мышечный дискомфорт, костно-мышечную боль, миалгию, боль в шее, некардиальную боль в области грудной клетки.

⁷ Термин включает перелом шейки бедра, патологический перелом, перелом ребер, компрессионный перелом позвоночника, перелом грудины, перелом позвонков грудного отдела позвоночника.

⁸ Термин включает бактериемию, бактериурию, целлюлит; сепсис, связанный с использованием какого-либо устройства; сепсис, вызванный Enterobacter; рожистое воспаление, фурункул, грипп, гриппоподобное заболевание, местную инфекцию, грибковую инфекцию полости рта, перинеальный целлюлит, легочный сепсис, пиелокаликоэктазию, пиелонефрит, острый пиелонефрит, инфекцию дыхательных путей, вирусную инфекцию дыхательных путей, сепсис, септический шок, подкожный абсцесс, инфекцию верхних дыхательных путей, уретрит, инфекцию мочевыводящих путей, бактериальную инфекцию мочевыводящих путей, уросепсис, вирусную инфекцию.

⁹ Термин включает периферическую нейропатию, парестезию, периферическую моторную нейропатию, периферическую сенсомоторную нейропатию, периферическую сенсорную нейропатию.

¹⁰ Термин включает гематурию, геморрагический цистит.

¹¹ Термин включает симптомы нижних мочевыводящих путей, императивные позывы к мочеиспусканию, никтурию, поллакиурию, недержание мочи, задержку мочеиспускания, дизурию.

¹² Термин включает острое поражение почек, повышение уровня креатинина в крови, почечную недостаточность, нарушение функции почек.

¹³ Термин включает недостаточность аортального клапана, стеноз аортального клапана, фибрилляцию предсердий, трепетание предсердий, полную AV-блокаду, AV-блокаду II-й степени, брадикардию, синусовую брадикардию, тахикардию, сердечную недостаточность, острый коронарный синдром, стенокардию.

¹⁴ Термин включает инфекцию нижних дыхательных путей, инфекцию легких, инфильтрацию легких, пневмонию.

¹⁵ Термин включает АГ, гипертонический криз.

Клинически значимые побочные эффекты ≥3-й степени наблюдались у <5% пациентов, получавших терапию кабазитакселом в комбинации с преднизоном и первичной профилактикой гранулоцитарным колониестимулирующим фактором: фебрильная нейтропения (3,2%), легочная эмболия (1,6%) и инфекции, развившиеся на фоне нейтропении (0,8%).

Гематурия. В ходе исследования TROPIC побочные эффекты в виде гематурии, включая те, которые требовали медицинского вмешательства, чаще наблюдались у пациентов, получавших терапию кабазитакселом. Частота возникновения гематурии ≥2-й степени составляла 6% у пациентов, получавших терапию кабазитакселом, и 2% у пациентов, получавших терапию митоксантроном. Другие факторы, связанные с гематурией, были хорошо сбалансированы между группами лечения и не объясняют повышенную частоту возникновения гематурии в группе терапии кабазитакселом.

В ходе исследования PROSELICA гематурия любой степени тяжести наблюдалась в целом у 18% пациентов.

В ходе исследования CARD гематурия любой степени тяжести наблюдалась у 16% пациентов, получавших терапию кабазитакселом.

Отклонения от нормы биохимических показателей функции печени. Частота повышения активности АСТ, АЛТ и уровня билирубина степени 3–4 составляла ≤1% (для каждого биохимического показателя).

Данные пострегистрационного периода

Следующие побочные эффекты наблюдались в ходе клинических исследований и/или пострегистрационного периода применения кабазитаксела. Поскольку данные об этих побочных эффектах получены от популяции неопределенного размера, нет возможности достоверно оценить частоту их возникновения или установить причинно-следственную связь с воздействием кабазитаксела.

Со стороны ЖКТ: гастрит, кишечная непроходимость.

Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: интерстициальная пневмония/пневмонит, интерстициальная болезнь легких и острый респираторный дистресс-синдром.

Со стороны почек и мочевыводящих путей: рецидив геморрагического цистита, индуцированного предшествующей лучевой терапией.

Ингибиторы изоферментов CYP3A

Кабазитаксел метаболизируется преимущественно при участии изоферментов CYP3A (см. «Фармакология»). Сильные ингибиторы изоферментов CYP3A (например, кетоконазол, итраконазол, кларитромицин, атазанавир, индинавир, нефазодон, нелфинавир, ритонавир, саквинавир, телитромицин, вориконазол) могут повышать концентрацию кабазитаксела в плазме крови. Следует избегать одновременного применения кабазитаксела с сильными ингибиторами изоферментов CYP3A. В случае, если пациентам требуется одновременное назначение сильного ингибитора изоферментов CYP3A, следует рассмотреть возможность снижения дозы кабазитаксела на 25% (см. «Фармакология»).

Какой-либо известный антидот кабазитаксела отсутствует. Передозировка может возникнуть в результате неправильного разведения кабазитаксела в виде концентрата для приготовления раствора для инфузий; перед смешиванием или разбавлением кабазитаксела рекомендуется ознакомиться с полной инструкцией по медицинскому применению конкретного ЛС. Осложнения передозировки включают усиление побочных эффектов, таких как угнетение функции костного мозга и желудочно-кишечные расстройства. Сообщалось о случаях передозировки, приводивших к летальному исходу.

В случае передозировки пациент должен быть помещен в специализированное отделении, с возможностью тщательного контроля показателей жизненно важных функций, биохимических показателей и отдельных функций. После выявления передозировки пациентам следует как можно скорее провести терапию гранулоцитарным колониестимулирующим фактором. При необходимости следует проводить другое соответствующее симптоматическое лечение.

В/в.

Рекомендуемая доза кабазитаксела, рассчитанная по площади поверхности тела, составляет 20 мг/м² в виде в/в инфузии продолжительностью 1 ч 1 раз/3 нед, в комбинации с пероральным приемом преднизона в дозе 10 мг/сут на протяжении всего курса лечения кабазитакселом.

На усмотрение лечащего врача у отдельных пациентов возможно применение кабазитаксела в дозе 25 мг/м² (см. Клинические исследования, «Меры предосторожности», «Побочные действия»).

Угнетение функции костного мозга

Применение кабазитаксела противопоказано у пациентов с количеством нейтрофилов ≤1500/мм³ (см. «Противопоказания»). Следует тщательно наблюдать пациентов с уровнем Hb <10 г/дл.

Может возникнуть угнетение функции костного мозга, проявляющееся в виде нейтропении, анемии, тромбоцитопении и/или панцитопении. Сообщалось о случаях наступления смерти по причине развития нейтропении.

Исследование TROPIC (кабазитаксел в дозе 25 мг/м²). В ходе исследования TROPIC, в котором гранулоцитарный колониестимулирующий фактор вводился только по усмотрению исследователя, 5 (1,3%) пациентов умерли от инфекции, развившейся на фоне нейтропении (сепсис или септический шок); у 4 из них смерть наступила в первые 30 дней терапии. Еще у 1 пациента наступление смерти было связано с нейтропенией без документально подтвержденной инфекции. 22 (6%) пациента прекратили терапию кабазитакселом по причине развития нейтропении, фебрильной нейтропении, инфекции или сепсиса. Нейтропения степени 3–4 наблюдалась у 82% пациентов, получавших терапию кабазитакселом в ходе рандомизированного исследования (см. «Побочные действия»).

Исследование PROSELICA (сравнение доз кабазитаксела 20 мг/м² и 25 мг/м²). В ходе исследования PROSELICA, в котором проводили сравнение двух доз кабазитаксела, первичная профилактика гранулоцитарным колониестимулирующим фактором не разрешалась, но, по усмотрению исследователя, могла быть назначена после развития нейтропении. У 8 (1%) пациентов, получавших дозу 20 мг/м², и 15 (3%) пациентов, получавших дозу 25 мг/м², смерть наступила по причине развития инфекции; из них 4 и 8 случаев наступления смерти произошли в течение первых 30 дней терапии у пациентов, получавших дозу 20 и 25 мг/м² соответственно. Наблюдались клинически значимые события, связанные с нейтропенией, которые включали фебрильную нейтропению (2,1% в группе, получавшей дозу 20 мг/м², и 9,2% в группе, получавшей дозу 25 мг/м²), инфекцию, развившуюся на фоне нейтропении/сепсис (2,1% и 6,4% соответственно), и наступление смерти по причине развития нейтропении (0,3% и 0,7% соответственно).

У меньшего количества пациентов, получавших терапию кабазитакселом в дозе 20 мг/м², наблюдались побочные эффекты, связанные с инфекциями. Инфекции степени 1–4 наблюдались у 160 (28%) пациентов, получавших дозу 20 мг/м², и у 227 (38%) пациентов, получавших дозу 25 мг/м². Инфекции степени 3–4 наблюдались у 57 (10%) пациентов, получавших дозу 20 мг/м², и у 120 (20%) пациентов, получавших дозу 25 мг/м². В отношении показателей общей выживаемости между этими двумя группами лечения каких-либо преимуществ продемонстрировано не было (см. «Побочные действия»).

Исследование CARD (кабазитаксел в дозе 25 мг/м² + первичная профилактика гранулоцитарным колониестимулирующим фактором). В ходе исследования CARD, в котором терапию кабазитакселом в дозе 25 мг/м² проводили с первичной профилактикой гранулоцитарным колониестимулирующим фактором, 1 (0,8%) пациент умер от сепсиса в течение первых 30 дней терапии. Побочные эффекты степени 1–4, связанные с нейтропенией, наблюдались у 33 (26%) пациентов. Нейтропения степени 3–4 наблюдалась у 26 (21%) пациентов. Клинически значимые события, связанные с нейтропенией, включали фебрильную нейтропению (3,2%), инфекцию, развившуюся на фоне нейтропении/сепсис (0,8%) и наступление смерти по причине развития нейтропении (0,8%) (см. «Побочные действия»).

На основании рекомендаций по применению гранулоцитарного колониестимулирующего фактора и профиля побочных эффектов кабазитаксела, первичная профилактика гранулоцитарным колониестимулирующим фактором рекомендуется пациентам с высоким риском (пожилой возраст, низкий показатель общего состояния, анамнез эпизодов фебрильной нейтропении, большие предшествующие лучевые нагрузки, неполноценное питание или другие серьезные сопутствующие заболевания), которые предрасположены к увеличению числа осложнений при длительной нейтропении. Следует рассмотреть возможность проведения первичной профилактики гранулоцитарным колониестимулирующим фактором у всех пациентов, получающих терапию кабазитакселом в дозе 25 мг/м².

Еженедельный контроль показателей общего клинического анализа крови следует проводить во время 1-го цикла терапии и перед каждым последующим циклом, чтобы при необходимости скорректировать дозу кабазитаксела.

Повышение токсичности у пациентов пожилого возраста

В ходе рандомизированного исследования TROPIC у 2% (3/131) пациентов в возрасте <65 лет и 6% (15/240) пациентов в возрасте ≥65 лет наступила смерть по причинам, отличным от прогрессирования заболевания, в течение 30 дней после введения последней дозы кабазитаксела. Пациенты в возрасте ≥65 лет с большей вероятностью испытывают некоторые побочные эффекты, включая нейтропению и фебрильную нейтропению. Частота возникновения следующих побочных эффектов степени 3–4 была выше у пациентов в возрасте ≥65 лет по сравнению с более молодыми пациентами: нейтропения (87% по сравнению с 74%) и фебрильная нейтропения (8% по сравнению с 6%).

В ходе рандомизированного клинического исследования PROSELICA, в котором проводили сравнение двух доз кабазитаксела, наступление смерти по причине развития инфекции в течение 30 дней после начала терапии кабазитакселом произошло у 0,7% (4/580) пациентов, получавших дозу 20 мг/м², и у 1,3% (8/595) пациентов, получавших дозу 25 мг/м²; все эти пациенты были в возрасте >60 лет.

В ходе исследования PROSELICA, в группе, получавшей терапию кабазитакселом в дозе 20 мг/м², 3% (5/178) пациентов в возрасте <65 лет и 2% (9/402) пациентов в возрасте <65 лет умерли по причинам, отличным от прогрессирования заболевания, в течение 30 дней после введения последней дозы кабазитаксела. В группе, получавшей терапию в дозе 25 мг/м², 2% (3/175) пациентов в возрасте <65 лет и 5% (20/420) пациентов в возрасте ≥65 лет умерли по причинам, отличным от прогрессирования заболевания, в течение 30 дней после введения последней дозы кабазитаксела (см. Особые группы пациентов и «Побочные действия»).

В ходе исследования CARD наступление смерти по причине развития инфекции в течение 30 дней после начала терапии кабазитакселом произошло у 0,8% (1/126) пациентов в возрасте >75 лет. Наступление смерти по причинам, отличным от прогрессирования заболевания, в течение 30 дней после введения последней дозы кабазитаксела произошло у 2,4% (3/126) пациентов; все эти пациенты были в возрасте >75 лет.

Реакции гиперчувствительности

Реакции гиперчувствительности могут возникать в течение нескольких минут после начала инфузии кабазитаксела, поэтому должны быть доступны средства и оборудование для лечения артериальной гипотензии и бронхоспазма. Могут возникать тяжелые реакции гиперчувствительности, включающие генерализованную сыпь/эритему, артериальную гипотензию и бронхоспазм.

Перед началом инфузии кабазитаксела рекомендуется проведение премедикации у всех пациентов. Следует внимательно наблюдать пациентов на предмет развития реакций гиперчувствительности, особенно во время 1-й и 2-й инфузии. В случае возникновения тяжелых реакций гиперчувствительности требуется незамедлительное прекращение инфузии кабазитаксела и проведение соответствующей терапии. Применение кабазитаксела противопоказано у пациентов с анамнезом тяжелых реакций гиперчувствительности на кабазитаксел или на другие ЛС, содержащие полисорбат 80 (см. «Противопоказания»).

Нарушения со стороны ЖКТ

Иногда могут возникать тошнота, рвота и сильная диарея. В ходе рандомизированных клинических исследований сообщалось о случаях наступления смерти, связанной с диареей и нарушением баланса электролитов. В случае развития тяжелой диарее и электролитного дисбаланса может потребоваться проведение интенсивной терапии. Рекомендуется профилактика противорвотными ЛС. При необходимости следует провести регидратацию, назначить противодиарейные или противорвотные ЛС. В случае развития у пациентов диареи ≥3-й степени может быть целесообразным снижение дозы или отсрочка введения следующей дозы кабазитаксела.

У пациентов, получавших терапию кабазитакселом, сообщалось о случаях желудочно-кишечного кровотечения и перфорации, илеуса, энтероколита, нейтропенического энтероколита, включая случаи с летальным исходом (см. «Побочные действия»). Риск может быть повышен при нейтропении, у пациентов пожилого возраста, при применении стероидов, одновременном применении НПВС, проведении антитромбоцитарной терапии или применении антикоагулянтов, а также у пациентов с предшествующей лучевой терапией органов малого таза, со спайками, язвами и желудочно-кишечными кровотечениями в анамнезе.

Абдоминальная боль и болезненность (при пальпации) живота, повышение температуры тела, стойкий запор, диарея с нейтропенией или без нее, могут являться ранними проявлениями серьезной желудочно-кишечной токсичности и требовать проведения незамедлительной оценки и лечения. Может потребоваться отсрочка введения следующей дозы или прекращение терапии кабазитакселом.

Частота возникновения побочных эффектов со стороны ЖКТ выше у пациентов, которые ранее получали лучевую терапию. В ходе исследования PROSELICA возникновение диареи наблюдалось у 41% (297/732) пациентов, которые ранее получали лучевую терапию, и у 27% (118/443) пациентов без анамнеза лучевой терапии. Среди пациентов, ранее получавших лучевую терапию, диарея наблюдалась у большего количества пациентов, получавших кабазитаксел в дозе 25 мг/м², по сравнению с пациентами, получавшими кабазитаксел в дозе 20 мг/м².

Почечная недостаточность

В ходе рандомизированного клинического исследования TROPIC почечная недостаточность любой степени тяжести развилась у 4% пациентов, получавших терапию кабазитакселом, включая 4 случая с летальным исходом. Большинство случаев было связано с сепсисом, обезвоживанием или обструктивной уропатией (см. «Побочные действия»). Некоторые случаи наступления смерти по причине почечной недостаточности не имели четко установленной этиологии. Следует принимать соответствующие меры для выявления причин почечной недостаточности и проводить эффективное лечение.

Расстройства мочеиспускания, включая цистит

Цистит, лучевой цистит и гематурия, в т.ч. требующие госпитализации, наблюдались при применении кабазитаксела у пациентов, ранее получавших лучевую терапию органов малого таза (см. «Побочные действия»). В ходе исследования PROSELICA цистит и лучевой цистит наблюдались соответственно у 1,2% и 1,5% пациентов, которые ранее получали лучевую терапию. Гематурия наблюдалась у 19,4% пациентов, получавших предшествующую лучевую терапию, и у 14,4% пациентов без анамнеза лучевой терапии. На поздних сроках лечения кабазитакселом может возникнуть рецидив цистита, индуцированного предшествующей лучевой терапией. Следует наблюдать пациентов, которые ранее получали лучевую терапию органов малого таза, на предмет признаков и симптомов цистита во время терапии кабазитакселом. У пациентов с тяжелым геморрагическим циститом следует временно или окончательно прекратить терапию кабазитакселом. Для лечения тяжелого геморрагического цистита может потребоваться медикаментозное поддерживающее лечение и/или хирургическое вмешательство.

Нарушения со стороны дыхательной системы

Сообщалось о случаях интерстициальной пневмонии/пневмоните, интерстициальной болезни легких и остром респираторном дистресс-синдроме, которые могут приводить к летальному исходу (см. «Побочные действия»). Пациенты с сопутствующими заболеваниями легких могут быть подвержены более высокому риску развития этих заболеваний. Острый респираторный дистресс-синдром может возникнуть на фоне инфекции.

При появлении новых или ухудшении имеющихся симптомов со стороны легких следует временно прекратить терапию кабазитакселом. Пациентов, получающих терапию кабазитакселом, следует тщательно наблюдать, своевременно проводить обследования и соответствующее лечение. Следует рассмотреть возможность окончательного прекращения терапии кабазитакселом. При возобновлении терапии кабазитакселом необходимо тщательно оценить соотношение польза/риск.

Применение у пациентов с печеночной недостаточностью

Кабазитаксел интенсивно метаболизируется в печени.

Применение кабазитаксела противопоказано у пациентов с печеночной недостаточностью тяжелой степени (уровень общего билирубина >3×ВГН) (см. «Противопоказания»). На основании данных о переносимости кабазитаксела у пациентов с печеночной недостаточностью легкой (уровень общего билирубина от >1 до ≤1,5×ВГН или активность АСТ >1,5×ВГН) и средней (уровень общего билирубина от >1,5 до ≤3,0×ВГН и активность АСТ любой степени) степени тяжести дозу кабазитаксела следует снизить (см. Особые группы пациентов). Введение кабазитаксела пациентам с печеночной недостаточностью легкой и средней степени тяжести должно проводиться с осторожностью и под тщательным контролем безопасности.

Токсичность для эмбриона/плода

Исходя из механизма действия и на основании результатов исследований репродуктивной функции на животных, кабазитаксел может оказывать негативное воздействие на плод при применении в период беременности (см. «Фармакология»). Данные о применении кабазитаксела у беременных женщин, позволяющие оценить связанный с его применением риск, отсутствуют. В исследованиях репродуктивной функции на животных в/в введение кабазитаксела беременным крысам в период органогенеза приводило к гибели эмбрионов/плодов при дозах ниже МРДЧ (составляющих приблизительно 0,06 от показателей C_max у человека при применении в рекомендуемой дозе). Пациентам, имеющим партнерш с сохраненным репродуктивным потенциалом, рекомендуется использовать надежные методы контрацепции во время терапии кабазитакселом и в течение 4 мес после введения последней дозы (см. «Применение при беременности и кормлении грудью»).

Особые группы пациентов

Дети. Безопасность и эффективность применения кабазитаксела у детей не установлены.

Применение кабазитаксела оценивали у 39 детей (возрастной диапазон: от 3 до 18 лет), получавших профилактическую терапию гранулоцитарным колониестимулирующим фактором. Максимальная переносимая доза составляла 30 мг/м² в виде 1-часовой в/в инфузии в 1-й день 21-дневного цикла у детей с сóлидными опухолями на основании дозолимитирующей токсичности в виде фебрильной нейтропении. Какого-либо объективного ответа у 11 пациентов с рефрактерной глиомой высокой степени злокачественности или диффузной глиомой ствола головного мозга не наблюдалось. Частичный ответ наблюдался у 1 из 9 пациентов с эпендимомой.

Инфузионные реакции/реакции гиперчувствительности наблюдались у 10 (26%) пациентов. У 3 пациентов наблюдалось возникновение серьезных побочных эффектов в виде анафилактической реакции. Частота возникновения инфузионных реакций/реакций гиперчувствительности снижалась при премедикации стероидами. Наиболее часто возникавшие побочные эффекты, потенциально связанные с проводимым лечением, были сходны с таковыми, о которых сообщалось у взрослых пациентов.

Согласно результатам популяционного фармакокинетического анализа, проведенного на основании данных 31 ребенка с онкологическими заболеваниями (возрастной диапазон: от 3 до 18 лет), показатели клиренса, рассчитанного по площади поверхности тела, были сопоставимы с таковыми у взрослых пациентов.

Пожилой возраст. В исследовании TROPIC из 371 пациента с раком предстательной железы, получавших терапию кабазитакселом 1 раз/3 нед в комбинации с преднизоном, 240 (64,7%) пациентов были в возрасте 65 лет и старше, а 70 (18,9%) пациентов — в возрасте 75 лет и старше. Не было выявлено каких-либо общих различий в эффективности применения кабазитаксела между пациентами в возрасте ≥65 лет и более молодыми пациентами. У пациентов пожилого возраста (≥65 лет) вероятность возникновения некоторых побочных эффектов может быть выше. Частота случаев наступления смерти по причинам, отличным от прогрессирования заболевания, в течение 30 дней после введения последней дозы кабазитаксела была выше у пациентов в возрасте 65 лет и старше по сравнению с таковой у более молодых пациентов (см. Повышение токсичности у пациентов пожилого возраста). Частота возникновения нейтропении и фебрильной нейтропении степени 3–4 была выше у пациентов в возрасте 65 лет и старше по сравнению с таковой у более молодых пациентов. Частота возникновения следующих побочных эффектов степени 1–4 была на ≥5% выше у пациентов в возрасте 65 лет и старше по сравнению с таковой у более молодых пациентов: повышенная утомляемость (40% по сравнению с 30%), нейтропения (97% по сравнению с 89%), астения (24% по сравнению с 15%), пирексия (15% по сравнению с 8%), головокружение (10% по сравнению с 5%), инфекции мочевыводящих путей (10% по сравнению с 3%) и обезвоживание (7% по сравнению с 2%).

В исследовании PROSELICA побочные эффекты степени 1–4, которые наблюдались по крайней мере на 5% с более высокой частотой у пациентов в возрасте 65 лет и старше по сравнению с более молодыми пациентами, включали диарею (43% по сравнению с 33%), повышенную утомляемость (30% по сравнению с 19%), астению (22% по сравнению с 13%), запор (20% по сравнению с 13%), нейтропению с клиническими проявлениями (13% по сравнению с 6%), фебрильную нейтропению (11% по сравнению с 5%) и одышку (10% по сравнению с 3%).

В исследовании CARD побочные эффекты степени 1–4, которые наблюдались по крайней мере на 5% с более высокой частотой у пациентов в возрасте 65 лет и старше по сравнению с более молодыми пациентами, включали снижение аппетита (16% по сравнению с 7%), АГ (5% по сравнению с 0), запор (18% по сравнению с 7%), парестезию (6% по сравнению с 0), стоматит (10% по сравнению с 3%), костно-мышечные боли (5% по сравнению с 0), повышенную утомляемость (31% по сравнению с 23%), астению (30% по сравнению с 19%) и периферические отеки (11% по сравнению с 0).

По результатам популяционного фармакокинетического анализа, каких-либо значимых различий в показателях фармакокинетических параметров кабазитаксела между пациентами в возрасте <65 лет (n=100) и старше (n=70) выявлено не было.

Почечная недостаточность. Пациентам с почечной недостаточностью, не нуждающимся в проведении гемодиализа, коррекции дозы не требуется. Пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности (Cl креатинина <15 мл/мин/1,73 м²) следует тщательно наблюдать во время терапии кабазитакселом (см. «Фармакология»).

Печеночная недостаточность. Кабазитаксел интенсивно метаболизируется в печени. У пациентов с печеночной недостаточностью легкой степени тяжести (уровень общего билирубина от >1 до ≤1,5×ВГН или активность АСТ >1,5×ВГН) доза кабазитаксела должна составлять 20 мг/м². Введение кабазитаксела пациентам с печеночной недостаточностью легкой степени тяжести должно проводиться с осторожностью и под тщательным контролем безопасности (см. «Фармакология»). Максимальная переносимая доза у пациентов с печеночной недостаточностью средней степени тяжести (уровень общего билирубина от >1,5 до ≤3,0×ВГН и активность АСТ любой степени) составляла 15 мг/м², однако эффективность терапии при таком уровне дозы неизвестна. Применение кабазитаксела противопоказано у пациентов с печеночной недостаточностью тяжелой степени (уровень общего билирубина >3×ВГН) (см. «Противопоказания»).