Фламмэгис^®

Содержание

rxlist.com, 2026.

Инфликсимаб представляет собой химерное моноклональное антитело IgG_1κ (состоящее из константной области человеческого и вариабельной области мышиного антитела), обладающее специфичностью в отношении ФНОα человека.

Инфликсимаб продуцируется рекомбинантной клеточной линией, культивируемой методом непрерывной перфузии, и очищается с помощью ряда этапов, включающих меры по инактивации и удалению вирусов.

Молекулярная масса составляет ≈149,1 кДа.

Механизм действия

Инфликсимаб нейтрализует биологическую активность ФНОα, с высокой аффинностью связываясь с растворимой и трансмембранной формами ФНОα и ингибируя связывание ФНОα с его рецепторами. Инфликсимаб не обладает способностью нейтрализовывать ФНОβ (лимфотоксин-α) — родственный цитокин, взаимодействующий с теми же рецепторами, что и ФНОα. Проявления биологической активности ФНОα включают индукцию провоспалительных цитокинов, таких как ИЛ-1 и ИЛ-6; усиление миграции лейкоцитов за счет повышения проницаемости эндотелиального слоя и экспрессии адгезионных молекул эндотелиальными клетками и лейкоцитами; активацию функциональной активности нейтрофилов и эозинофилов; индукцию реакционноспособных белков острой фазы и других белков печени, а также разрушающих ткани ферментов, продуцируемых синовиоцитами и/или хондроцитами. Клетки, экспрессирующие трансмембранный ФНОα, который связывается с инфликсимабом, могут быть лизированы in vitro или in vivo. Инфликсимаб ингибирует функциональную активность ФНОα в широком спектре биоанализов in vitro с использованием фибробластов человека, эндотелиальных клеток, нейтрофилов, B- и T-лимфоцитов, и эпителиальных клеток. Взаимосвязь этих маркеров биологического ответа с механизмом(ами), посредством которого инфликсимаб оказывает свое терапевтическое действие, неизвестна. Антитела к ФНОα снижают активность заболевания в модели колита у хлопковых тамаринов и уменьшают синовит и эрозию суставов в мышиной модели коллагениндуцированного артрита. Инфликсимаб предотвращает заболевание у трансгенных мышей, у которых развивается полиартрит в результате конститутивной экспрессии человеческого ФНОα, и при введении после начала заболевания позволяет заживать суставам с эрозивными поражениями.

Фармакодинамика

Повышенные концентрации ФНОα были обнаружены в пораженных тканях и жидкостях пациентов с ревматоидным артритом, болезнью Крона, язвенным колитом, анкилозирующим спондилитом, псориатическим артритом и бляшечным псориазом. Применение инфликсимаба при лечении ревматоидного артрита снижало инфильтрацию пораженных участков сустава воспалительными клетками, а также экспрессию молекул, опосредующих клеточную адгезию (E-селектин, молекула межклеточной адгезии 1-го типа (InterCellular Adhesion Molecule-1, ICAM-1) и молекула адгезии сосудистого эндотелия 1-го типа (Vascular Cell Adhesion Molecule-1, VCAM-1), хемоаттракцию (ИЛ-8 и моноцитарный хемотаксический белок (Monocyte Chemotactic Protein, MCP-1) и деградацию тканей (матриксные металлопротеиназы (Matrix MetalloProteinase, MMP) 1-го и 3-го типов). Применение инфликсимаба при лечении болезни Крона снижало инфильтрацию воспалительных клеток и продукцию ФНОα в участках воспаления кишечника, а также уменьшало долю мононуклеарных клеток из собственной пластинки слизистой оболочки кишечника, способных экспрессировать ФНОα и интерферон. После проведения терапии инфликсимабом у пациентов с ревматоидным артритом или болезнью Крона наблюдалось снижение уровней ИЛ-6 и C-реактивного белка в сыворотке крови по сравнению с таковыми до начала терапии. У пациентов, получавших терапию инфликсимабом, не наблюдалось значимого уменьшения количества лимфоцитов периферической крови или снижения пролиферативной активности в ответ на митогенную стимуляцию in vitro по сравнению с клетками пациентов, не получавших лечения. Применение инфликсимаба при лечении псориатического артрита приводило к уменьшению количества T-клеток и кровеносных сосудов в синовиальной оболочке и псориатических очагах поражения кожи, а также к уменьшению количества макрофагов в синовиальной оболочке. Применение инфликсимаба при лечении псориаза может уменьшать толщину эпидермиса и инфильтрацию клеток воспаления. Взаимосвязь между этими фармакодинамическими эффектами и механизмом(ами), посредством которого инфликсимаб оказывает свое терапевтическое действие, неизвестна.

Фармакокинетика

У взрослых пациентов при проведении однократной в/в инфузии в дозах от 3 до 20 мг/кг (в 2 раза превышающих максимальную рекомендуемую дозу для любого показания) наблюдалась линейная зависимость между введенной дозой и показателем C_max в сыворотке крови. Показатель V_ss не зависел от дозы и свидетельствовал о том, что инфликсимаб распределялся преимущественно в сосудистом компартменте. Результаты фармакокинетических исследований с применением однократных доз от 3 до 10 мг/кг при ревматоидном артрите, 5 мг/кг при болезни Крона и от 3 до 5 мг/кг при псориазе указывают на то, что медианное значение T_1/2 инфликсимаба составляет от 7,7 до 9,5 дня.

После введения начальной дозы инфликсимаба проведение повторных инфузий на 2-й и 6-й нед приводило к предсказуемым профилям зависимости концентрации от времени после каждого введения. Системной кумуляции инфликсимаба при введении повторных доз 3 или 10 мг/кг с интервалом в 4 или 8 нед не наблюдалось.

Образование антител к инфликсимабу приводило к повышению клиренса инфликсимаба. Через 8 нед после введения поддерживающей дозы инфликсимаба от 3 до 10 мг/кг медианные значения концентрации инфликсимаба в сыворотке крови составляли приблизительно от 0,5 до 6 мкг/мл; однако показатели концентрации инфликсимаба не поддавались определению (<0,1 мкг/мл) у пациентов с положительным результатом анализа на выявление антител к инфликсимабу.

Каких-либо существенных различий в показателях клиренса или V_d в подгруппах пациентов, определяемых по возрасту, массе тела или полу, не наблюдалось. Неизвестно, существуют ли различия в показателях клиренса или V_d у пациентов с выраженным нарушением функции печени или почек.

Показатели фармакокинетических параметров инфликсимаба (включая C_max, C_trough (наименьшая концентрация ДВ в крови непосредственно перед введением следующей дозы) и T_1/2) после введения дозы 5 мг/кг были сходными у детей и подростков (в возрасте от 6 до 17 лет) и взрослых пациентов с болезнью Крона или язвенным колитом.

Доклиническая токсикология

Канцерогенность, мутагенность, нарушение фертильности

На мышах линии CD-1 проводилось 6-месячное исследование для оценки онкогенного потенциала мышиного антитела cV1q, тропного к мышиному ФНОα, аналогичного человеческому антителу. Каких-либо признаков наличия онкогенного потенциала у мышей, которым cV1q вводили в/в в дозах 10 или 40 мг/кг 1 раз/нед, не наблюдалось. Значимость результатов данного исследования в отношении риска для человека неизвестна.

У самцов и самок мышей, которым аналогичное по действию у человека мышиное антитело cV1q вводили в/в в дозах до 40 мг/кг 1 раз/нед, каких-либо нарушений фертильности или изменений показателей репродуктивной функции не наблюдалось.

Клинические исследования

Взрослые пациенты с болезнью Крона

Взрослые пациенты с активной формой болезни Крона. Безопасность и эффективность применения однократной и многократных доз инфликсимаба оценивали в ходе 2 рандомизированных двойных слепых плацебо-контролируемых клинических исследований с участием 653 взрослых пациентов с активной формой болезни Крона от средней до тяжелой степени (индекс активности болезни Крона (Crohn's Disease Activity Index, CDAI) ≥220 и ≤400) и с недостаточным ответом на предшествующую стандартную терапию. Допускалось одновременное проведение терапии стабильными дозами аминосалицилатов, кортикостероидов и/или иммуномодулирующих ЛС, и 92% пациентов продолжали получать терапию по крайней мере одним из этих ЛС.

В ходе исследования с применением однократной дозы инфликсимаба с участием 108 взрослых пациентов, на 4-й нед достижение клинического ответа (определяемого как снижение показателя CDAI на ≥70 баллов) наблюдалось у 16% (4/25) пациентов, получивших дозу плацебо, по сравнению с 81% (22/27) пациентов, получивших дозу инфликсимаба 5 мг/кг (p<0,001 (двустороннее значение, рассчитанное с использованием точного критерия Фишера). Кроме того, на 4-й нед у 4% (1/25) пациентов, получивших дозу плацебо, и 48% (13/27) пациентов, получивших дозу инфликсимаба 5 мг/кг, наблюдалось достижение клинической ремиссии (определяемой как показатель CDAI<150).

В ходе исследования с применением многократных доз инфликсимаба (исследование ACCENT I (Crohn’s I) 545 взрослых пациентов на 0-й нед получали дозу инфликсимаба 5 мг/кг, а затем были рандомизированы в одну из следующих трех групп лечения: группа поддерживающей терапии плацебо получала дозу плацебо на 2-й и 6-й нед, затем — 1 раз/8 нед; группа поддерживающей терапии инфликсимабом в дозе 5 мг/кг получала дозу 5 мг/кг на 2-й и 6-й нед, затем — 1 раз/8 нед; группа поддерживающей терапии инфликсимабом в дозе 10 мг/кг получала дозу 5 мг/кг на 2-й и 6-й нед, затем — дозу 10 мг/кг 1 раз/8 нед. Пациенты, достигшие ответа на терапию на 2-й нед, были рандомизированы, а их данные — проанализированы отдельно от пациентов, у которых ответа на терапию на 2-й нед не наблюдалось. После 6-й нед разрешалось постепенное снижение дозы кортикостероидов.

На 2-й нед достижение клинического ответа наблюдалось у 57% (311/545) пациентов. На 30-й нед у значимо большего процента этих пациентов в группах поддерживающей терапии инфликсимабом в дозах 5 и 10 мг/кг наблюдалось достижение клинической ремиссии по сравнению с таковым в группе поддерживающей терапии плацебо (см. таблицу 1).

Кроме того, на 54-й нед значимо больший процент пациентов в группах поддерживающей терапии инфликсимабом в дозах 5 и 10 мг/кг находился в стадии клинической ремиссии и смог прекратить применение кортикостероидов по сравнению с таковым в группе поддерживающей терапии плацебо (см. таблицу 1).

Таблица 1

Показатели достижения клинической ремиссии и прекращения терапии стероидами у взрослых пациентов с болезнью Крона (исследование ACCENT I (Crohn’s I)

¹Введение дозы инфликсимаба на 0-й нед.

²Введение инфликсимаба в дозе 5 мг/кг на 0, 2 и 6-й нед.

³Значения p представляют собой попарные сравнения с плацебо.

⁴Из тех пациентов, которые получали терапию кортикостероидами на исходном уровне.

У пациентов в группах поддерживающей терапии инфликсимабом (в дозах 5 и 10 мг/кг) период времени до потери ответа на терапию был более длительным, чем у пациентов в группе поддерживающей терапии плацебо. На 30-й и 54-й нед у пациентов в группах терапии инфликсимабом в дозах 5 и 10 мг/кг наблюдалось значимое улучшение по сравнению с исходным уровнем балла по болезньспецифическому опроснику для оценки качества жизни пациентов с воспалительными заболеваниями кишечника (Inflammatory Bowel Disease Questionnaire, IBDQ), особенно по показателям компонентов кишечных и системных проявлений, а также балла по показателю физического компонента здоровья (Physical Component Summary, PCS) краткой формы опросника для общей оценки качества жизни SF-36 (Short Form Health Survey, SF-36).

В подгруппе, включавшей 78 пациентов с изъязвлениями слизистой оболочки на исходном уровне, которые принимали участие в дополнительном эндоскопическом исследовании, на 10-й нед у 13 из 43 пациентов в группе поддерживающей терапии инфликсимабом наблюдались эндоскопически подтвержденные признаки заживления слизистой оболочки по сравнению с 1 из 28 пациентов в группе плацебо. Среди пациентов, получавших терапию инфликсимабом, у которых наблюдалось заживление слизистой оболочки на 10-й нед, у 9 из 12 пациентов также наблюдалось заживление слизистой оболочки на 54-й нед.

Пациенты, достигшие ответа на терапию, а затем утратившие его, могли получать терапию инфликсимабом эпизодически в дозе, на 5 мг/кг превышающей дозу, назначенную им при рандомизации. У большинства таких пациентов при применении инфликсимаба в более высокой дозе наблюдалось достижение ответа на терапию. Среди пациентов, которые не достигли ответа на терапию на 2-й нед, у 59% (92/157) пациентов, получавших поддерживающую терапию инфликсимабом, по сравнению с 51% (39/77) пациентов, получавших поддерживающую терапию плацебо, наблюдалось достижение ответа на терапию на 14-й нед. Среди пациентов, не достигших ответа на терапию к 14-й нед, проведение дополнительной терапии не привело к значимому увеличению количества ответов.

Взрослые пациенты со свищевой формой болезни Крона. Безопасность и эффективность применения инфликсимаба оценивали в ходе 2 рандомизированных двойных слепых плацебо-контролируемых исследований с участием взрослых пациентов со свищевой формой болезни Крона (с одним или несколькими свищами) продолжительностью не менее 3 мес. Допускалось одновременное применение стабильных доз кортикостероидов, 5-аминосалицилатов и противомикробных ЛС, метотрексата, 6-меркаптопурина и/или азатиоприна.

В ходе первого исследования 94 взрослых пациента получали по 3 дозы либо плацебо, либо инфликсимаба, вводимых на 0, 2 и 6-й нед. Ответ на терапию свищевой формы болезни Крона (определяемый как снижение на ≥50% количества наружных тонкокишечных свищей, дренирующихся при легком надавливании, по крайней мере в течение 2 последовательных визитов к врачу при отсутствии увеличения дозы ЛС или хирургического вмешательства по поводу болезни Крона) наблюдался у 68% (21/31) пациентов в группе терапии инфликсимабом в дозе 5 мг/кг (p=0,002) и у 56% (18/32) пациентов в группе терапии инфликсимабом в дозе 10 мг/кг (p=0,021) по сравнению с 26% (8/31) пациентов в группе плацебо. Медиана периода времени до начала ответа и медиана продолжительности ответа у пациентов, получавших терапию инфликсимабом, составляли 2 и 12 нед соответственно. Закрытие всех свищей наблюдалось у 52% пациентов, получавших терапию инфликсимабом, по сравнению с 13% пациентов, получавших плацебо (p<0,001).

В ходе второго исследования (ACCENT II (Crohn’s II) взрослые пациенты, включенные в исследование, должны были иметь по крайней мере один дренирующийся наружный кишечный (перианальный, абдоминальный) свищ. Все пациенты получали терапию инфликсимабом в дозе 5 мг/кг, вводимой на 0-й, 2-й и 6-й нед. На 14-й нед пациенты были рандомизированы в отношении плацебо или поддерживающей терапии инфликсимабом в дозе 5 мг/кг. Пациенты получали поддерживающую дозу на 14-й нед, а затем — 1 раз/8 нед до 46-й нед включительно. Пациенты, у которых на 10-й и 14-й нед наблюдалось достижение ответа на терапию свищевой формы болезни Крона (с теми же определяющими критериями, что и в первом исследовании), были рандомизированы отдельно от пациентов, не достигших ответа на терапию. Первичной конечной точкой являлся период времени от момента рандомизации до потери ответа среди пациентов, достигших ответа на терапию свищевой формы болезни Крона.

Среди рандомизированных пациентов (273 из 296 пациентов, первоначально включенных в исследование) 87% имели перианальные свищи, а 14% — абдоминальные свищи; 8% пациентов также имели ректовагинальные свищи. Более 90% пациентов ранее получали терапию иммунодепрессивными и противомикробными ЛС.

На 14-й нед у 65% (177/273) пациентов наблюдалось достижение ответа на терапию свищевой формы болезни Крона. У пациентов, рандомизированных в группу поддерживающей терапии инфликсимабом, период времени до потери ответа на терапию свищевой формы болезни Крона был более длительным, чем у пациентов в группе плацебо. На 54-й нед дренирующиеся свищи отсутствовали у 38% (33/87) пациентов, получавших терапию инфликсимабом, по сравнению с 22% (20/90) пациентов, получавших плацебо (p=0,02). По сравнению с пациентами в группе плацебо, среди пациентов, получавших терапию инфликсимабом, наблюдалась тенденция к уменьшению количества госпитализаций.

Пациенты, достигшие ответа на терапию свищевой формы болезни Крона, а затем утратившие его, могли получать поддерживающую терапию инфликсимабом в дозе, на 5 мг/кг превышающей дозу, назначенную им при рандомизации. Среди пациентов, получавших плацебо, 66% (25/38) пациентов ответили на терапию инфликсимабом в дозе 5 мг/кг, а 57% (12/21)пациентов, получавших поддерживающую терапию инфликсимабом, ответили на терапию при его применении в дозе 10 мг/кг.

Маловероятно, чтобы у пациентов, не достигших ответа на терапию к 14-й нед, наблюдалось достижение ответа при применении дополнительных доз инфликсимаба.

Процент пациентов, у которых наблюдалось образования новых свищей (в общей сложности у 17%), и количество случаев развития абсцесса (в общей сложности у 15%) были сходны во всех группах лечения.

Дети с болезнью Крона

Безопасность и эффективность применения инфликсимаба оценивали в ходе рандомизированного открытого исследования (Peds Crohn’s) с участием 112 детей и подростков в возрасте от 6 до 17 лет с активной формой болезни Крона от средней до тяжелой степени и с недостаточным ответом на стандартную терапию. Медиана возраста пациентов составляла 13 лет, а медиана педиатрического индекса активности болезни Крона (Pediatric Crohn's Disease Activity Index, PCDAI) — 40 (по шкале с диапазоном значений: от 0 до 100). Требовалось, чтобы все пациенты получали терапию стабильными дозами 6-меркаптопурина, азатиоприна или метотрексата; 35% пациентов также получали терапию кортикостероидами на исходном уровне.

Все пациенты получали индукционную терапию с введением инфликсимаба в дозе 5 мг/кг на 0, 2 и 6-й нед. На 10-й нед 103 пациента были рандомизированы для поддерживающей терапии инфликсимабом в дозе 5 мг/кг со схемой введения доз либо 1 раз/8 нед, либо 1 раз/12 нед.

На 10-й нед у 88% пациентов наблюдалось достижение клинического ответа (определяемого как снижение показателя PCDAI на ≥15 баллов по сравнению с исходным уровнем и общий показатель PCDAI≤30 баллов), а у 59% — достижение клинической ремиссии (определяемой как показатель PCDAI≤10 баллов).

Процент детей, достигших клинического ответа к 10-й нед, был выше, чем у взрослых пациентов, достигших клинического ответа в ходе исследования Crohn’s I (ACCENT I). Определение клинического ответа в исследовании Peds Crohn’s было основано на количестве баллов PCDAI, тогда как у взрослых пациентов в исследовании Crohn’s I использовали количество баллов CDAI.

Процент пациентов, достигших клинического ответа, как на 30-й, так и на 54-й нед был выше в группе лечения со схемой введения 1 раз/8 нед по сравнению с таковым в группе лечения со схемой введения 1 раз/12 нед (73% по сравнению с 47% на 30-й нед и 64% по сравнению с 33% на 54-й нед). Процент пациентов, достигших клинической ремиссии, как на 30-й, так и на 54-й нед также был выше в группе лечения со схемой введения 1 раз/8 нед по сравнению с таковым в группе лечения со схемой введения 1 раз/12 нед (60% по сравнению с 35% на 30-й нед и 56% по сравнению с 24% на 54-й нед) (см. таблицу 2).

Среди пациентов, принимавших участие в исследовании Peds Crohn’s и получавших терапию кортикостероидами на исходном уровне, процент пациентов, находящихся в состоянии ремиссии на 30-й нед, которые смогли прекратить терапию кортикостероидами, составлял 46% для группы поддерживающей терапии со схемой введения 1 раз/8 нед и 33% для группы поддерживающей терапии со схемой введения 1 раз/12 нед. На 54-й нед процент пациентов, находящихся в состоянии ремиссии, которые смогли прекратить терапию кортикостероидами, составлял 46% для группы поддерживающей терапии со схемой введения 1 раз/8 нед и 17% для группы поддерживающей терапии со схемой введения 1 раз/12 нед.

Таблица 2

Показатели частоты достижения ответа на терапию и ремиссии в исследовании Peds Crohn’s

¹Определялось как снижение показателя PCDAI на ≥15 баллов по сравнению с исходным уровнем и общий показатель PCDAI ≤30 баллов.

²Определялось как показатель PCDAI≤10 баллов.

³Значение p<0,05.

⁴Значение p<0,01.

Взрослые пациенты с язвенным колитом

Безопасность и эффективность применения инфликсимаба оценивали в ходе 2 рандомизированных двойных слепых плацебо-контролируемых клинических исследований с участием 728 взрослых пациентов с активной формой язвенного колита от средней до тяжелой степени (балл по шкале клиники Мейо составлял от 6 до 12 (при допустимом диапазоне: от 0 до 12 баллов), балл по эндоскопической подшкале составлял ≥2) и с недостаточным ответом на стандартную терапию ЛС для перорального применения (исследования UC I и UC II (Ulcerative Colitis, язвенный колит). Допускалось одновременное применение стабильных доз аминосалицилатов, кортикостероидов и/или иммуномодулирующих ЛС. Снижение дозы кортикостероидов разрешалось после 8-й нед. На 0-й нед пациенты были рандомизированы в группы либо плацебо, либо терапии инфликсимабом в дозе 5 мг/кг, либо инфликсимабом в дозе 10 мг/кг, вводимой на 0, 2, 6-й нед и затем — 1 раз/8 нед до 46-й нед включительно в рамках исследования UC I, и на 0, 2, 6-й нед и затем — 1 раз/8 нед до 22-й нед включительно в рамках исследования UC II. По усмотрению исследователя в ходе исследования UC II пациентам разрешалось продолжать терапию в слепом режиме до 46-й нед.

У взрослых пациентов, принимавших участие в исследовании UC I, отсутствовала эффективность или имелась непереносимость терапии кортикостероидами для перорального применения, 6-меркаптопурином и/или азатиоприном. У взрослых пациентов, принимавших участие в исследовании UC II, отсутствовала эффективность или имелась непереносимость терапии вышеуказанными ЛС и/или аминосалицилатами. До начала исследования сходный процент пациентов, принимавших участие в исследованиях UC I и UC II, получал терапию кортикостероидами (61% и 51% соответственно), 6-меркаптопурином/азатиоприном (49% и 43%) и аминосалицилатами (70% и 75%). Большее количество пациентов, принимавших участие в исследовании UC II по сравнению с таковым в исследовании UC I, получало терапию только аминосалицилатами для лечения язвенного колита (26% по сравнению с 11% соответственно). Достижение клинического ответа определялось как снижение балла по шкале Mayo на ≥30% и на ≥3 балла по сравнению с исходным уровнем, сопровождающееся снижением балла по подшкале ректального кровотечения на ≥1 балл или достижением 0 или 1 балла по данной подшкале.

Клинический ответ, клиническая ремиссия и заживление слизистой оболочки. В обоих исследованиях (UC I и UC II) в обеих группах, получавших терапию инфликсимабом в разных дозах, более высокий процент пациентов достиг клинического ответа, клинической ремиссии и заживления слизистой оболочки по сравнению с таковым в группах плацебо. Каждый из этих эффектов сохранялся до конца каждого исследования (до 54-й нед в исследовании UC I и до 30-й нед в исследовании UC II). Кроме того, более высокий процент пациентов в группах, получавших терапию инфликсимабом, продемонстрировал устойчивый ответ и устойчивую ремиссию по сравнению с таковым в группах плацебо (см. таблицу 3).

Среди пациентов, получавших терапию кортикостероидами до начала исследования, на 30-й нед более высокий процент взрослых пациентов в группах, получавших терапию инфликсимабом, находился в состоянии клинической ремиссии и смог прекратить терапию кортикостероидами по сравнению с таковым в группах плацебо (22% в группах терапии инфликсимабом по сравнению с 10% в группе плацебо в исследовании UC I; 23% в группах терапии инфликсимабом по сравнению с 3% в группе плацебо в исследовании UC II). В ходе исследования UC I этот эффект сохранялся до 54-й нед (21% в группах терапии инфликсимабом по сравнению с 9% в группе плацебо). Частота достижения ответа, ассоциированного с применением инфликсимаба, была в целом сходна в группах, получавших дозу 5 и 10 мг/кг.

Таблица 3

Частота достижения ответа, ремиссии и заживления слизистой оболочки, наблюдавшаяся у взрослых пациентов в ходе исследований UC I и UC II

NA = не применимо.

*Значение p<0,001.

**Значение p<0,01.

¹Определялось как снижение балла по шкале Мейо на ≥30% и на ≥3 балла по сравнению с исходным уровнем, сопровождающееся снижением балла по подшкале ректального кровотечения на ≥1 балл или достижением 0 или 1 балла по данной подшкале (балл по шкале Мейо является суммой баллов по четырем подшкалам: частоте стула, ректальному кровотечению, общей оценке врача и результатам эндоскопических исследований).

²Определялось как балл по шкале Мейо ≤2, при отсутствии балла >1 по какой-либо из подшкал.

³Определялось как 0 или 1 балл по эндоскопической подшкале Мейо.

⁴Пациенты, которым была запрещена смена медикаментозной терапии, у которых были проведены наложение стомы или колэктомия, или которые прекратили получать инфузии в рамках исследования по причине отсутствия эффективности, считались не достигшими клинического ответа, клинической ремиссии или заживления слизистой оболочки с момента наступления события.

При применении инфликсимаба улучшение балла было стабильным по всем подшкалам Мейо до 54-й нед (результаты, полученные в ходе исследования UC I, приведены в таблице 4; в ходе исследования UC II до 30-й нед наблюдались аналогичные результаты).

Таблица 4

Процент взрослых пациентов с язвенным колитом, принимавших участие в исследовании UC I, с баллами по подшкалам Мейо, указывающими на неактивную форму или легкую степень тяжести заболевания через 54 нед

Дети с язвенным колитом

Безопасность и эффективность применения инфликсимаба для снижения тяжести признаков и симптомов, а также для достижения и поддержания клинической ремиссии у детей в возрасте 6 лет и старше с активной формой язвенного колита от средней до тяжелой степени и с недостаточным ответом на стандартную терапию, подтверждаются данными адекватных и хорошо контролируемых исследований по применению инфликсимаба у взрослых пациентов. Дополнительные данные по безопасности и фармакокинетическому профилю были получены в ходе открытого исследования (по применению инфликсимаба для лечения язвенного колита у детей) с участием 60 детей и подростков в возрасте от 6 до 17 лет (медиана возраста: 14,5 года) с активной формой язвенного колита от средней до тяжелой степени (балл по шкале Мейо составлял от 6 до 12; балл по эндоскопической подшкале составлял ≥2) и с недостаточным ответом на стандартную терапию. На исходном уровне медиана балла по шкале Мейо составляла 8, 53% пациентов получали терапию иммуномодулирующими ЛС (6-меркаптопурин/азатиоприн/метотрексат), а 62%пациентов получали терапию кортикостероидами (медиана дозы составляла 0,5 мг/кг/сут в преднизоновом эквиваленте). После 0-й нед разрешалось прекращение терапии иммуномодуляторами и постепенное снижение дозы кортикостероидов.

Все пациенты получали индукционную терапию инфликсимабом в дозе 5 мг/кг, вводимой на 0, 2 и 6-й нед. Пациенты, не ответившие на терапию инфликсимабом на 8-й нед, в дальнейшем не получали терапию инфликсимабом и переводились в группу последующего наблюдения для оценки безопасности. На 8-й нед 45 пациентов были рандомизированы в группу поддерживающей терапии инфликсимабом в дозе 5 мг/кг со схемой введения либо 1 раз/8 нед до 46-й нед включительно, либо 1 раз/12 нед до 42-й нед включительно. В случае если у пациентов наблюдалось исчезновение ответа, им разрешалось перейти на терапию более высокой дозой и/или на режим с более частым введением дозы.

Достижение клинического ответа на 8-й нед определялось как снижение балла по шкале Мейо на ≥30% и на ≥3 балла по сравнению с исходным уровнем, включая снижение балла по подшкале ректального кровотечения на ≥1 балл или достижение 0 или 1 балла по данной подшкале.

Достижение клинической ремиссии на 8-й нед измерялось баллом по шкале Мейо, определяемое как балл по шкале Мейо ≤2, при отсутствии балла >1 по какой-либо из подшкал. Состояние клинической ремиссии также оценивалось на 8-й и 54-й нед с использованием педиатрического индекса активности язвенного колита (Pediatric Ulcerative Colitis Activity Index, PUCAI) и определялось как показатель по шкале PUCAI <10 баллов.

Эндоскопические исследования проводились на исходном уровне и на 8-й нед. Балл 0 по эндоскопической подшкале Мейо указывал на нормальное состояние или неактивную форму заболевания, а балл 1, указывал на легкую степень тяжести заболевания (эритема, снижение сосудистого рисунка или рыхлость легкой степени тяжести).

Из 60 пациентов, получавших лечение, у 44 пациентов на 8-й нед наблюдалось достижение клинического ответа. Из 32 пациентов, на исходном уровне получавших сопутствующую терапию иммуномодуляторами, на 8-й нед достижение клинического ответа наблюдалось у 23 пациентов по сравнению с 21 из 28 пациентов, не получавших сопутствующую терапию иммуномодуляторами на исходном уровне. На 8-й нед у 24 из 60 пациентов наблюдалось достижение клинической ремиссии в соответствии с баллом по шкале Мейо, а у 17 из 51 пациента — по шкале PUCAI.

На 54-й нед 8 из 21 пациента в группе поддерживающей терапии со схемой введения 1 раз/8 нед и 4 из 22 пациентов в группе поддерживающей терапии со схемой введения 1 раз/12 нед достигли ремиссии в соответствии с показателем по шкале PUCAI.

В течение фазы поддерживающей терапии 23 из 45 рандомизированных пациентов (9 в группе со схемой введения 1 раз/8 нед и 14 в группе со схемой введения 1 раз/12 нед) потребовалось увеличение дозы и/или частоты введения инфликсимаба по причине потери ответа. 9 из 23 пациентов, которым потребовалось изменение дозы, достигли ремиссии к 54-й нед; 7 из этих пациентов получали дозу 10 мг/кг 1 раз/8 нед.

Ревматоидный артрит

Безопасность и эффективность применения инфликсимаба у взрослых пациентов с ревматоидным артритом оценивали в ходе 2 многоцентровых рандомизированных двойных слепых опорных исследований: ATTRACT (исследование RA I) и ASPIRE (исследование RA II). Допускалось одновременное проведение терапии стабильными дозами фолиевой кислоты, кортикостероидов для перорального применения (≤10 мг/сут) и/или НПВС.

Исследование RA I представляло собой плацебо-контролируемое исследование с участием 428 пациентов с активной формой ревматоидного артрита, сохраняющейся на фоне проведения терапии метотрексатом. Медиана возраста включенных в исследование пациентов составляла 54 года, медиана продолжительности заболевания — 8,4 года, медиана количества припухших и болезненных суставов — 20 и 31 соответственно, а медиана дозы метотрексата — 15 мг/нед. Пациенты получали либо плацебо в комбинации с терапией метотрексатом, либо один из 4 режимов дозирования инфликсимаба в комбинации с терапией метотрексатом: инфликсимаб в дозе 3 или 10 мг/кг в виде в/в инфузии на 0, 2 и 6-й нед с последующим проведением дополнительных инфузий 1 раз/4 нед или 1 раз/8 нед в комбинации с терапией метотрексатом.

Исследование RA II представляло собой плацебо-контролируемое исследование с 3 группами активного лечения с участием 1004 пациентов, ранее не получавших терапию метотрексатом, с активной формой ревматоидного артрита продолжительностью 3 года или менее. Медиана возраста включенных в исследование пациентов составляла 51 год, медиана продолжительности заболевания — 0,6 года, медиана количества припухших и болезненных суставов — 19 и 31 соответственно, и >80% пациентов имели эрозии на исходном уровне. При рандомизации все пациенты получали терапию метотрексатом (в дозе, оптимизированной до 20 мг/нед к 8-й нед) и либо плацебо, либо инфликсимаб в дозе 3 мг/кг, либо инфликсимаб в дозе 6 мг/кг, вводимой на 0, 2 и 6-й нед, а затем — 1 раз/8 нед.

Данные о применении инфликсимаба без сопутствующей терапии метотрексатом ограничены (см. «Побочные действия»).

Клинический ответ. В ходе исследования RA I применение инфликсимаба во всех режимах дозирования в комбинации с терапией метотрексатом привело к снижению тяжести признаков и симптомов, оцениваемых в соответствии с критериями Американской коллегии ревматологов (American College of Rheumatology, ACR) (ACR 20), при этом более высокий процент пациентов достиг ответа ACR 20, 50 и 70 по сравнению с таковым в группе плацебо в комбинации с терапией метотрексатом (см. таблицу 5). Такое улучшение наблюдалось на 2-й нед и сохранялось до 102-й нед включительно. Более выраженный эффект по каждому компоненту ответа ACR 20 наблюдался у всех пациентов, получавших терапию инфликсимабом в комбинации с метотрексатом, по сравнению с пациентами, получавшими плацебо в комбинации с терапией метотрексатом (см. таблицу 6). Большее количество пациентов, получавших терапию инфликсимабом, достигли хорошего клинического ответа по сравнению с количеством пациентов, получавших плацебо (см. таблицу 5).

В ходе исследования RA II после 54 нед терапии применение обеих доз инфликсимаба в комбинации с терапией метотрексатом привело к статистически значимо более сильному ответу в отношении признаков и симптомов по сравнению с монотерапией метотрексатом, оцениваемому по проценту пациентов, достигших ответов ACR 20, 50 и 70 (см. таблицу 5). Большее количество пациентов, получавших терапию инфликсимабом, достигли хорошего клинического ответа по сравнению с таковым среди пациентов, получавших плацебо (см. таблицу 5).

Таблица 5

Частота достижения ответа ACR (% пациентов), наблюдавшаяся у взрослых пациентов с ревматоидным артритом, принимавших участие в исследованиях RA I и RA II

MTX = метотрексат; N/A = нет данных.

*Хороший клинический ответ определялся как достижение ответа ACR 70 в течение 6 последовательных месяцев (последовательные визиты к врачу на протяжении по крайней мере 26 нед) до 102-й нед в рамках исследования RA I и до 54-й нед в рамках исследования RA II.

¹Значение p≤0,001.

²Значение p<0,01.

³Значение p<0,05.

Таблица 6

Показатели по компонентам ответа ACR 20 на исходном уровне и на 54-й нед, полученные в ходе исследования RA I

¹Все режимы дозирования инфликсимаба в комбинации с терапией метотрексатом.

²Визуальная аналоговая шкала (Visual Analog Scale, VAS) (где 0 = отсутствие боли/наилучшее состояние здоровья, 10 = непереносимая боль/наихудшее состояние здоровья).

³Опросник HAQ-DI (Health Assessment Questionnaire–Disability Index, опросник для оценки состояния здоровья — индекс инвалидизации), включает оценку по 8 категориям: одевание и уход за собой, вставание, прием пищи, ходьба, гигиена, достижимый радиус действий, сила кистей и открывание предметов, прочие виды деятельности вне и по дому (где 0 = наилучшее состояние здоровья/наилучший результат, 3 = наихудшее состояние здоровья/наихудший результат).

Рентгенографическая оценка ответа. Структурные повреждения тканей суставов кистей рук и стоп оценивались рентгенографически на 54-й нед и выражались в изменении по сравнению с исходным уровнем общего балла оценки структурных повреждений по модифицированной шкале Шарпа-ван дер Хейде (van der Heijde-Sharp, vdH-S), включающего оценку количества суставов с эрозией и размера эрозий и степени сужения суставных щелей кистей рук/запястий и стоп.

В ходе исследования RA I результаты рентгенографического обследования (снимки в двух проекциях) были получены примерно у 80% пациентов на 54-й нед и примерно у 70% — на 102-й нед. Замедление прогрессирования структурных повреждений тканей суставов наблюдалось на 54-й нед (см. таблица 7) и сохранялось до 102-й нед.

В ходе исследования RA II у >90% пациентов были получены по крайней мере 2 подходящих для оценки рентгеновских снимка. Замедление прогрессирования структурных повреждений тканей суставов наблюдалось на 30-й и 54-й нед (см. таблицу 7) у пациентов в группах терапии инфликсимабом в комбинации с метотрексатом по сравнению с таковыми в группе, получавшей монотерапию метотрексатом. У пациентов, получавших терапию инфликсимабом в комбинации с метотрексатом, наблюдалось меньшее прогрессирование структурных повреждений тканей суставов по сравнению с пациентами, получавшими монотерапию метотрексатом, независимо от того, находились ли у них показатели реакционноспособных белков острой фазы (СОЭ и C-реактивного белка) на исходном уровне в диапазоне нормальных или повышенных значений: у пациентов с повышенными показателями реакционноспособных белков острой фазы на исходном уровне, получавших монотерапию метотрексатом, среднее прогрессирование по шкале Шарпа-ван дер Хейде составляло 4,2 балла по сравнению с пациентами, получавшими терапию инфликсимабом в комбинации с метотрексатом, у которых прогрессирование составляло 0,5 балла; у пациентов с нормальными показателями реакционноспособных белков острой фазы на исходном уровне, получавших монотерапию метотрексатом, среднее прогрессирование по шкале Шарпа-ван дер Хейде составляло 1,8 балла по сравнению с пациентами, получавшими терапию инфликсимабом в комбинации с метотрексатом, у которых прогрессирование составляло 0,2 балла. Прогрессирование структурных повреждений отсутствовало (балл по шкале Шарпа-ван дер Хейде ≤0) у 59% пациентов, получавших терапию инфликсимабом в комбинации с метотрексатом, по сравнению с 45% пациентов, получавших монотерапию метотрексатом. В подгруппе пациентов, у которых на момент начала исследования эрозии суставов отсутствовали, у большего процента пациентов, получавших комбинированную терапию инфликсимабом и метотрексатом, статус отсутствия эрозий сохранялся в течение 1 года по сравнению с таковым у пациентов, получавших монотерапию метотрексатом: 79% (77/98) по сравнению с 58% (23/40) соответственно (p<0,01). Развитие эрозии в ранее неповрежденных суставах наблюдалось у меньшего количества пациентов (47%) в группах терапии инфликсимабом в комбинации с метотрексатом по сравнению с таковым (59%) в группах монотерапии метотрексатом.

Таблица 7

Показатели рентгенографического изменения на 54-й нед по сравнению с исходным уровнем, полученные у взрослых пациентов с ревматоидным артритом в ходе исследований RA I и RA II

MTX = метотрексат.

¹Значение p<0,001 для каждого исхода по сравнению с плацебо.

Оценка функционального статуса. Функциональный статус пациента и инвалидизацию оценивали на основании данных опросника HAQ-DI (Health Assessment Questionnaire–Disability Index, Опросник для оценки состояния здоровья–Индекс инвалидизации) и балла по опроснику SF-36.

В ходе исследования RA I при применении всех режимов дозирования инфликсимаба в комбинации с метотрексатом наблюдалось значимо большее улучшение по сравнению с исходным уровнем балла по HAQ-DI и балла по показателю физического компонента здоровья опросника SF-36 (среднее значение за период до 54-й нед) по сравнению с таковым при применении плацебо в комбинации с метотрексатом, и отсутствие ухудшения балла по показателю психологического компонента здоровья (Mental Component Summary, MCS) опросника SF-36. Медианное значение (межквартильный размах) улучшения на 54-й нед по сравнению с исходным уровнем балла по HAQ-DI составляло 0,1 (−0,1; 0,5) для группы, получавшей плацебо в комбинации с терапией метотрексатом, и 0,4 (0,1; 0,9) для группы, получавшей терапию инфликсимабом в комбинации с метотрексатом (p<0,001). Согласно данным опросников HAQ-DI и SF-36, эффекты сохранялись до 102-й нед. Приблизительно 80% пациентов в группах, получавших инфликсимаб во всех режимах дозирования в комбинации с терапией метотрексатом, продолжали участие в исследовании до 102-й нед.

В ходе исследования RA II в обеих группах терапии инфликсимабом (в комбинации с метотрексатом) наблюдалось большее улучшение по сравнению с исходным уровнем балла по HAQ-DI (среднее значение за период до 54-й нед) по сравнению с таковым в группе, получавшей монотерапию метотрексатом: 0,7 для группы, получавшей терапию инфликсимабом в комбинации с метотрексатом, по сравнению с 0,6 для группы, получавшей монотерапию метотрексатом (p ≤0,001). Ухудшения балла по показателю психологического компонента здоровья опросника SF-36 не наблюдалось.

Анкилозирующий спондилит

Безопасность и эффективность применения инфликсимаба оценивали в ходе рандомизированного многоцентрового двойного слепого плацебо-контролируемого исследования с участием 279 взрослых пациентов с активной формой анкилозирующего спондилита. Пациенты были в возрасте от 18 до 74 лет и имели анкилозирующий спондилит, определяемый в соответствии с модифицированными Нью-Йоркскими критериями для диагностирования анкилозирующего спондилита (modified New York criteria for Ankylosing Spondylitis). Требовалось, чтобы пациенты имели активную форму заболевания, подтвержденную как показателем Батского индекса активности заболевания при анкилозирующем спондилоартрите (Bath Ankylosing Spondylitis Disease Activity Index, BASDAI) >4 (при допустимом диапазоне: от 0 до 10), так и показателем боли в позвоночнике >4 (по визуальной аналоговой шкале (Visual Analog Scale, VAS) с диапазоном значений от 0 до 10). Пациенты с полным анкилозом позвоночника были исключены из участия в исследовании, а применение болезньмодифицирующих антиревматических средств (Disease Modifying Anti-Rheumatic Drugs, DMARDs) и системных кортикостероидов было запрещено. Инфликсимаб в дозе 5 мг/кг или плацебо вводили путем в/в инфузии на 0, 2, 6, 12 и 18-й нед.

На 24-й нед улучшение в отношении степени тяжести признаков и симптомов анкилозирующего спондилита, измеряемое по проценту пациентов, достигших 20% улучшения в соответствии с критериями оценки ответа Международного общества по изучению спондилоартритов (Аssessment of SpondyloArthritis (International) Society, ASAS) (ASAS 20), наблюдалось у 60% пациентов в группе, получавшей терапию инфликсимабом, по сравнению с 18% пациентов в группе плацебо (p<0,001). Улучшение наблюдалось на 2-й нед и сохранялось до 24-й нед (см. таблицу 8).

На 24-й нед процент пациентов, достигших 50% и 70% улучшения в отношении степени тяжести признаков и симптомов анкилозирующего спондилита, измеряемого в соответствии с критериями оценки ответа ASAS (ASAS 50 и ASAS 70 соответственно), составлял 44% и 28% соответственно для пациентов, получавших терапию инфликсимабом, по сравнению с 9% и 4% соответственно для пациентов, получавших плацебо (p<0,001; инфликсимаб по сравнению с плацебо). Низкого уровня активности заболевания (определяемого как значение <20 (по шкале с диапазоном значений 0–100 мм) по каждому из 4 параметров ответа ASAS) достигли 22% пациентов, получавших терапию инфликсимабом, по сравнению с 1% пациентов, получавших плацебо (p<0,001).

Таблица 8

Параметры оценки активности анкилозирующего спондилита

¹Измерения проводились с использованием визуальной аналоговой шкалы, где 0 = отсутствие боли/наилучшее состояние здоровья, 10 = непереносимая боль/наихудшее состояние здоровья.

²Батский индекс функциональных нарушений при анкилозирующем спондилоартрите (Bath Ankylosing Spondylitis Functional Index, BASFI), среднее значение по 10 вопросам.

³Оценка воспаления, среднее значение по последним 2 вопросам из 6 вопросов показателя BASDAI.

⁴Диапазон нормальных значений C-реактивного белка: 0–1,0 мг/дл.

⁵Нормальные значения для оценки подвижности позвоночника: модифицированный тест Шобера — >4 см; экскурсия грудной клетки — >6 см; расстояние от козелка уха до стены — <15 см; боковое сгибание в поясничном отделе позвоночника — >10 см.

Медианное значение улучшения по сравнению с исходным уровнем по показателю физического компонента здоровья опросника SF-36 на 24-й нед составляло 10,2 для группы терапии инфликсимабом по сравнению с 0,8 для группы плацебо (p<0,001). Каких-либо изменений балла по показателю психологического компонента здоровья опросника SF-36 не наблюдалось ни в группе, получавшей терапию инфликсимабом, ни в группе плацебо.

Результаты этого исследования аналогичны таковым, полученным в ходе многоцентрового двойного слепого плацебо-контролируемого исследования с участием 70 пациентов с анкилозирующим спондилитом.

Псориатический артрит

Безопасность и эффективность применения инфликсимаба оценивали в ходе многоцентрового двойного слепого плацебо-контролируемого исследования с участием 200 взрослых пациентов с активной формой псориатического артрита, сохраняющейся на фоне проведения терапии болезньмодифицирующими антиревматическими средствами или НПВС (определяемой как ≥5 припухших суставов и ≥5 болезненных суставов), соответствующих одному или более из следующих подтипов: артрит с поражением дистальных межфаланговых суставов (n=49), мутилирующий артрит (n=3), асимметричный периферический артрит (n=40), полиартикулярный артрит (n=100) и спондилит с периферическим артритом (n=8). Пациенты также страдали псориазом с очагом поражения диаметром ≥2 см. 46% пациентов продолжали получать терапию стабильными дозами метотрексата (≤25 мг/нед). В течение 24-недельной фазы лечения в двойном слепом режиме пациенты получали либо плацебо, либо терапию инфликсимабом в дозе 5 мг/кг, вводимой на 0-й, 2-й, 6-й, 14-й и 22-й нед (по 100 пациентов в каждой группе). На 16-й нед пациенты, получавшие плацебо, с улучшением <10% по сравнению с исходным уровнем по количеству как припухших, так и болезненных суставов, были переведены на индукционную терапию инфликсимабом (досрочный переход). На 24-й нед все пациенты, получавшие плацебо, были переведены на индукционную терапию инфликсимабом. Введение инфликсимаба продолжалось у всех пациентов до 46-й нед.

Клинический ответ. Терапия инфликсимабом приводила к улучшению в отношении степени тяжести признаков и симптомов, оцениваемых в соответствии с критериями ответа ACR: 58% пациентов, получавших терапию инфликсимабом, достигли ответа ACR 20 на 14-й нед по сравнению с 11% пациентов, получавших плацебо (p<0,001). Частота достижения ответа была сходной, независимо от сопутствующего применения метотрексата. Первые признаки улучшения наблюдались уже на 2-й нед. Через 6 мес ответов ACR 20/50/70 достигли соответственно 54%, 41% и 27% пациентов, получавших терапию инфликсимабом, по сравнению соответственно с 16%, 4% и 2% пациентов, получавших плацебо. Аналогичные ответы наблюдались у пациентов с каждым из подтипов псориатического артрита, хотя в исследование было включено небольшое количество пациентов с мутилирующим артритом и спондилитом с периферическим артритом.

По сравнению с плацебо, терапия инфликсимабом приводила к улучшению по параметрам критериев ответа ACR, а также улучшению течения дактилита и энтезопатии (см. таблицу 9). Клинический ответ сохранялся до 54-й нед. Аналогичные ответы ACR наблюдались в более раннем рандомизированном плацебо-контролируемом исследовании с участием 104 пациентов с псориатическим артритом, и ответы сохранялись до 98-й нед дополнительной фазы лечения в открытом режиме.

Таблица 9

Показатели на исходном уровне и на 24-й нед по параметрам ответа ACR 20, проценту взрослых пациентов с псориатическим артритом с дактилитом 1 сустава или более и проценту взрослых пациентов с псориатическим артритом с энтезопатией

¹Значение p<0,001 для процентного изменения по сравнению с исходным уровнем по всем компонентам ответа ACR 20 на 24-й нед; значение p<0,05 для % пациентов с дактилитом и p=0,004 для % пациентов с энтезопатией на 24-й нед.

²Шкала оценки с диапазоном значений: 0–68.

³Шкала оценки с диапазоном значений: 0–66.

⁴Визуальная аналоговая шкала (где 0 = отсутствие боли/наилучшее состояние здоровья, 10 = непереносимая боль/наихудшее состояние здоровья).

⁵Опросник HAQ-DI включает оценку по 8 категориям: одевание и уход за собой, вставание, прием пищи, ходьба, гигиена, достижимый радиус действий, сила кистей и открывание предметов, прочие виды деятельности вне и по дому (где 0 = наилучшее состояние здоровья/наилучший результат, 3 = наихудшее состояние здоровья/наихудший результат).

⁶Диапазон нормальных значений: 0–0,6 мг/дл.

Улучшение по показателю индекса площади поражения и тяжести псориаза (Psoriasis Area and Severity Index, PASI) у пациентов с псориатическим артритом с показателями поражения площади поверхности тела на исходном уровне ≥3% (n=87 в группе плацебо, n=83 в группе терапии инфликсимабом) было достигнуто к 14-й нед, независимо от сопутствующего применения метотрексата, при этом по крайней мере 75% улучшения по сравнению с исходным уровнем достигли 64% пациентов, получавших терапию инфликсимабом, по сравнению с 2% пациентов, получавших плацебо; у некоторых пациентов улучшение наблюдалось уже на 2-й нед. Через 6 мес ответов PASI 75 и PASI 90 достигли соответственно 60% и 39% пациентов, получавших терапию инфликсимабом, по сравнению соответственно с 1% и 0% пациентов, получавших плацебо. Ответы PASI в целом сохранялись до 54-й нед.

Рентгенографическая оценка ответа. Структурные повреждения тканей суставов обеих кистей рук и стоп оценивались рентгенографически по изменению по сравнению с исходным уровнем балла по шкале Шарпа-ван дер Хейде, модифицированной (для псориатического артрита) путем добавления дистальных межфаланговых суставов кистей. Общий балл оценки структурных повреждений по модифицированной шкале Шарпа-ван дер Хейде включает оценку количества суставов с эрозией и размера эрозий и степени сужения суставных щелей кистей рук и стоп. На 24-й нед у пациентов, получавших терапию инфликсимабом, наблюдалось меньшее рентгенографическое прогрессирование заболевания по сравнению с таковым у пациентов, получавших плацебо (среднее изменение составляло −0,70 по сравнению с 0,82; p<0,001). У пациентов, получавших терапию инфликсимабом, также наблюдалось меньшее прогрессирование по баллу эрозии (−0,56 по сравнению с 0,51) и баллу сужения суставных щелей (−0,14 по сравнению с 0,31). У пациентов в группе, получавшей терапию инфликсимабом, наблюдалось продолжающееся ингибирование структурных повреждений тканей суставов на 54-й нед. У большинства пациентов на протяжении 12-месячного исследования наблюдались незначимые изменения или отсутствие изменений балла по шкале Шарпа-ван дер Хейде (медианное значение изменения составляло 0 у пациентов, первоначально получавших терапию инфликсимабом или плацебо). Явно выраженное рентгенографическое прогрессирование заболевания наблюдалось у большего количества пациентов (12%) в группе плацебо по сравнению с таковым (3%) в группе терапии инфликсимабом.

Оценка функционального статуса. Функциональный статус пациентов оценивали с использованием опросников HAQ-DI и SF-36. У пациентов, получавших терапию инфликсимабом, наблюдалось значимое улучшение функционального статуса, оцениваемого по HAQ-DI (медианное значение процентного улучшения балла от исходного уровня до 14-й и 24-й нед по HAQ-DI составляло 43% для пациентов, получавших терапию инфликсимабом, по сравнению с 0% для пациентов, получавших плацебо).

В ходе плацебо-контролируемой части исследования (24 нед) 54% пациентов, получавших терапию инфликсимабом, достигли клинически значимого улучшения по HAQ-DI (снижение на ≥0,3 балла) по сравнению с 22% пациентов, получавших плацебо. Пациенты, получавшие терапию инфликсимабом, также продемонстрировали большее улучшение общего балла по показателям физического и психологического компонентов опросника SF-36 по сравнению с пациентами, получавшими плацебо. Ответы сохранялись до 2 лет дополнительного открытого исследования.

Псориаз (бляшечный)

Безопасность и эффективность применения инфликсимаба оценивали в ходе 3 рандомизированных двойных слепых плацебо-контролируемых исследований с участием пациентов в возрасте 18 лет и старше со стабильной формой хронического псориаза с вовлечением ≥10% площади поверхности тела, с минимальным показателем PASI, составляющим 12 баллов, которым было показано проведение системной терапии или фототерапии. Пациенты с каплевидным, пустулезным или эритродермическим псориазом были исключены из участия в этих исследованиях. В ходе исследования не допускалось проведение сопутствующей терапии какими-либо противопсориатическими ЛС, за исключением низкоактивных кортикостероидов для местного применения на лице и в паховой области через 10 нед после начала исследования.

В ходе исследования I (EXPRESS) оценивали данные 378 пациентов, получавших плацебо или терапию инфликсимабом в дозе 5 мг/кг, вводимой на 0, 2 и 6 нед (индукционная терапия), после чего проводилась поддерживающая терапия с введением дозы 1 раз/8 нед. На 24-й нед пациентов в группе плацебо переводили на индукционную терапию инфликсимабом (в дозе 5 мг/кг), после чего проводили поддерживающую терапию с введением дозы 1 раз/8 нед. Пациенты, изначально рандомизированные в группу терапии инфликсимабом, продолжали получать данную терапию в дозе 5 мг/кг 1 раз/8 нед до 46-й нед включительно. Во всех группах лечения медиана показателя PASI на исходном уровне составляла 21 балл, а балл по шкале статической общей оценки тяжести псориаза врачом (static Physician Global Assessment, sPGA) на исходном уровне варьировал от умеренной (52% пациентов) до заметной (36%) и тяжелой (2%) степени проявления заболевания. Кроме того, у 75% пациентов поражения составляли >20% площади поверхности тела. 71% пациентов ранее получали системную терапию, а 82% — фототерапию.

В ходе исследования II (EXPRESS II) оценивали данные 835 пациентов, получавших плацебо или терапию инфликсимабом в дозах 3 мг/кг или 5 мг/кг, вводимых на 0, 2 и 6-й нед (индукционная терапия). На 14-й нед пациенты в каждой дозовой группе терапии инфликсимабом были рандомизированы в группы проведения либо плановой терапии (введение дозы 1 раз/8 нед), либо поддерживающей терапии по мере необходимости (Pro Re Nata, PRN) до 46-й нед. На 16-й нед пациентов в группе плацебо переводили на индукционную терапию инфликсимабом (в дозе 5 мг/кг), после чего проводили поддерживающую терапию с введением дозы 1 раз/8 нед. Во всех группах лечения медиана показателя PASI на исходном уровне составляла 18 баллов, и у 63% пациентов поражения составляли >20% площади поверхности тела. 55% пациентов ранее получали системную терапию, а 64% — фототерапию.

В ходе исследования III (SPIRIT) оценивали данные 249 пациентов, которые ранее получали либо терапию псораленом в комбинации УФ-излучением спектра A (PUVA-терапию) (Psoralen + UV A), либо другую системную терапию для лечения псориаза. Эти пациенты были рандомизированы в группы либо плацебо, либо терапии инфликсимабом в дозах 3 или 5 мг/кг, вводимых на 0, 2 и 6-й нед. На 26-й нед пациенты с баллом умеренной или более тяжелой (≥3 по шкале с диапазоном значений от 0 до 5) степени проявления заболевания по шкале sPGA получили дополнительную дозу рандомизированного лечения. Во всех группах лечения медиана показателя PASI на исходном уровне составляла 19 баллов, а балл по шкале sPGA на исходном уровне варьировал от умеренной (62%пациентов) до заметной (22%) и тяжелой (3%) степени проявления заболевания. Кроме того, у 75% пациентов поражения составляли >20% площади поверхности тела. Из числа включенных в исследование пациентов на 26-й нед дополнительную дозу получили 114 (46%) пациентов.

В исследованиях I, II и III первичной конечной точкой являлся процент пациентов, достигших на 10-й нед по крайней мере 75% снижения по сравнению с исходным уровнем показателя PASI (PASI 75). В исследованиях I и III другие оцениваемые показатели эффективности включали процент пациентов, достигших балла «отсутствия проявлений» или «минимальной степени проявления» заболевания по шкале sPGA. Шкала sPGA представляет собой 6-балльную шкалу с диапазоном значений от «5» = очень тяжелая степень проявления до «0» = отсутствие проявлений заболевания, отражающую общую оценку тяжести псориаза врачом с особым вниманием на уплотнение, эритему и шелушение. Успех терапии определялся как «отсутствие проявлений» или «минимальная степень проявления» заболевания и выражался в отсутствии или минимальном увеличении бляшек, до слабого покраснения очагов эритемы, и в отсутствии или минимальном шелушении на <5% площади бляшек.

В исследовании II также оценивали процент пациентов, достигших балла «чистая кожа» или «отличное состояние кожи» по шкале относительной общей оценки тяжести псориаза врачом (relative Physician’s Global Assessment, rPGA). Шкала rPGA представляет собой 6-балльную шкалу с диапазоном значений от 6 = наихудшее состояние кожи до 1 = чистая кожа, с помощью которой оценивают относительные изменения по сравнению с исходным уровнем. Общее поражение кожи определялось с учетом процента поражения поверхности тела, а также общего уплотнения, шелушения и эритемы. Успех терапии определялся как «чистая кожа» или «отличное состояние кожи» и выражался в некотором остаточном покраснении кожи или пигментации, до значительного улучшения (почти нормальная текстура кожи; может присутствовать небольшая эритема).

Результаты этих исследований приведены в таблице 10.

Таблица 10

Процент пациентов, достигших ответа PASI 75, и процент пациентов, достигших «успеха» терапии по результатам общей оценки тяжести псориаза врачом на 10-й нед в исследованиях I, II и III с участием взрослых пациентов с псориазом

*Значение p<0,001 по сравнению с плацебо.

¹Пациенты, у которых отсутствовали данные на 10-й нед, считались не ответившими на лечение.

²У пациентов, у которых отсутствовали данные на 10-й нед, данные были восполнены на основе последнего обследования.

В исследовании I, в подгруппе пациентов с более обширными очагами поражения кожи, ранее получавших фототерапию, к 10-й нед ответа PASI 75 достигли 85% пациентов в группе терапии инфликсимабом в дозе 5 мг/кг по сравнению с 4% пациентов в группе плацебо.

В исследовании II, в подгруппе пациентов с более обширными площадями поражения, ранее получавших фототерапию, к 10-й нед ответа PASI 75 достигли 72% и 77% пациентов в группах терапии инфликсимабом в дозах 3 и 5 мг/кг соответственно по сравнению с 1% пациентов в группе плацебо. В исследовании II, среди пациентов с более обширными площадями поражения, у которых проведение фототерапии было неэффективным или наблюдалась непереносимость такой терапии, к 10-й нед ответа PASI 75 достигли 70% и 78% пациентов в группах терапии инфликсимабом в дозах 3 и 5 мг/кг соответственно по сравнению с 2% пациентов в группе плацебо.

Сохранение ответа изучали в ходе исследования II по выборке пациентов, включавшей 292 и 297 пациентов в группах терапии инфликсимабом в дозах 3 и 5 мг/кг соответственно. Пациенты в группах активного лечения, стратифицированные по показателю PASI на 10-й нед и исследовательскому центру, были повторно рандомизированы в группы проведения либо плановой, либо поддерживающей терапии по мере необходимости, начиная с 14-й нед.

В группах, получавших поддерживающую дозу 1 раз/8 нед, наблюдался более высокий процент пациентов, у которых ответ PASI 75 сохранялся до 50-й нед, по сравнению с пациентами, получавшими дозы по мере необходимости, а наилучший ответ сохранялся при режиме дозирования 5 мг/кг 1 раз/8 нед. На 46-й нед при показателях C_trough инфликсимаба в сыворотке крови в группе, получавшей дозу инфликсимаба 1 раз/8 нед, ответа PASI 75 достигли 54% пациентов, получавших дозу инфликсимаба 5 мг/кг, по сравнению с 36% в группе, получавшей дозу 3 мг/кг. Более низкий процент пациентов, достигших ответа PASI 75 в группе, получавшей дозу 3 мг/кг 1 раз/8 нед, по сравнению с таковым в группе, получавшей дозу 5 мг/кг, ассоциировался с более низким процентом пациентов с определяемыми показателями C_trough инфликсимаба в сыворотке крови. В какой-то мере это может быть связано с более высоким уровнем антител (см. «Побочные действия»). Кроме того, в выборке пациентов, достигших ответа на 10-й нед, период сохранения ответа, по-видимому, был более длительным у пациентов, получавших терапию инфликсимабом 1 раз/8 нед в дозе 5 мг/кг. Независимо от того, вводилась ли поддерживающая доза по мере необходимости или 1 раз/8 нед, с течением времени в подвыборке пациентов в каждой группе наблюдалось снижение ответа.

Результаты, полученные в ходе исследования I до 50-й нед в группе, получавшей поддерживающую дозу 5 мг/кг 1 раз/8 нед, были сходны с таковыми, полученными в ходе исследования II.

Эффективность и безопасность терапии инфликсимабом после 50 нед у пациентов с псориазом не оценивали.

Болезнь Крона

Инфликсимаб показан:

- для снижения тяжести признаков и симптомов, а также для достижения и поддержания клинической ремиссии у взрослых пациентов с активной формой болезни Крона от средней до тяжелой степени с недостаточным ответом на стандартную терапию;

- уменьшения количества дренирующихся тонкокишечных и ректовагинальных свищей и поддержания закрытия свищей у взрослых пациентов со свищевой формы болезни Крона.

Дети с болезнью Крона. Инфликсимаб показан для снижения тяжести признаков и симптомов, а также для достижения и поддержания клинической ремиссии у детей в возрасте 6 лет и старше с активной формой болезни Крона от средней до тяжелой степени с недостаточным ответом на стандартную терапию.

Язвенный колит

Инфликсимаб показан для снижения тяжести признаков и симптомов, достижения и поддержания клинической ремиссии и заживления слизистой оболочки, а также для прекращения терапии кортикостероидами у взрослых пациентов с активной формой язвенного колита от средней до тяжелой степени с недостаточным ответом на стандартную терапию.

Дети с язвенным колитом. Инфликсимаб показан для снижения тяжести признаков и симптомов, а также для достижения и поддержания клинической ремиссии у детей в возрасте 6 лет и старше с активной формой язвенного колита от средней до тяжелой степени с недостаточным ответом на стандартную терапию.

Ревматоидный артрит

Инфликсимаб в комбинации с метотрексатом показан для снижения тяжести признаков и симптомов, замедления прогрессирования структурных повреждений тканей суставов и улучшения физического состояния у взрослых пациентов с активной формой ревматоидного артрита от средней до тяжелой степени.

Анкилозирующий спондилит

Инфликсимаб показан для снижения тяжести признаков и симптомов у взрослых пациентов с активной формой анкилозирующего спондилита.

Псориатический артрит

Инфликсимаб показан для снижения тяжести признаков и симптомов активной формы артрита, замедления прогрессирования структурных повреждений тканей суставов и улучшения физического состояния у взрослых пациентов с псориатическим артритом.

Псориаз (бляшечный)

Инфликсимаб показан для лечения взрослых пациентов с хроническим бляшечным псориазом тяжелой степени (т.е. с обширной площадью поражения кожи и/или приводящим к утрате трудоспособности), которым показано проведение системной терапии и у которых использование других методов системной терапии менее целесообразно с медицинской точки зрения. Инфликсимаб следует применять только у пациентов, которые будут находиться под тщательным наблюдением и регулярно посещать врача для последующего наблюдения (см. «Меры предосторожности»).

Нозологическая классификация (МКБ-10)

Применение инфликсимаба в дозах >5 мг/кг противопоказано у пациентов с сердечной недостаточностью средней или тяжелой степени (см. «Меры предосторожности» и «Побочные действия»).

Применение инфликсимаба противопоказано у пациентов с предшествующей тяжелой реакцией гиперчувствительности на инфликсимаб или любой из неактивных компонентов инфликсимаба, или любые мышиные белки (тяжелые реакции гиперчувствительности включали анафилаксию, артериальную гипотензию и сывороточную болезнь) (см. «Меры предосторожности» и «Побочные действия»).

Беременность

Обзор рисков. Имеющиеся данные наблюдательных исследований с участием беременных женщин, подвергавшихся воздействию инфликсимаба, не указывают на повышенный риск серьезных пороков развития среди новорожденных по сравнению с таковым у беременных женщин, подвергавшихся воздействию не биопрепаратами. Однако результаты по другим исходам родов и последствиям для организма матери не были согласующимися с исследованиями с различным дизайном и условиями проведения (см. Данные, полученные у человека).

Моноклональные антитела, такие как инфликсимаб, проникают через плаценту в течение III триместра беременности и могут оказывать влияние на иммунный ответ у плода, подвергшегося воздействию инфликсимаба внутриутробно (in utero) (см. Рассмотрение клинической значимости). Поскольку инфликсимаб не вступает в перекрестную реакцию с ФНОα других видов, отличных от человека и шимпанзе, исследований репродуктивной функции на животных с применением инфликсимаба не проводилось. В ходе исследования по оценке влияния на развитие потомства, проведенного на мышах с использованием аналогичного антитела, каких-либо признаков токсического действия на организм самок или негативного влияния на плод выявлено не было (см. Данные, полученные на животных).

Все беременности имеют фоновый риск врожденных пороков развития, невынашивания беременности или других неблагоприятных исходов. Предполагаемый фоновый риск серьезных врожденных пороков развития и выкидыша для указанной популяции неизвестен. В общей совокупности населения США фоновый риск серьезных врожденных пороков развития и выкидыша при клинически подтвержденной беременности составляет 2–4% и 15–20% соответственно.

Рассмотрение клинической значимости

Ассоциированный с заболеванием риск для матери и/или эмбриона/плода. Опубликованные данные свидетельствуют о наличии повышенного риска неблагоприятных исходов беременности у женщин с воспалительными заболеваниями кишечника или ревматоидным артритом, ассоциированного с повышенной активностью заболевания. Неблагоприятные исходы беременности включают преждевременные роды (до 37 нед беременности), низкую массу тела ребенка при рождении (менее 2,5 кг) и низкую массу тела новорожденного для гестационного возраста при рождении.

Побочные эффекты у плода/новорожденного. Как и другие антитела IgG, инфликсимаб проникает через плаценту. Инфликсимаб обнаруживался в сыворотке крови младенцев в период до 6 мес после рождения. Следовательно, такие младенцы могут быть подвержены повышенному риску развития инфекций, включая диссеминированную инфекцию, которая может привести к летальному исходу. Рекомендуемый период отсрочки введения живых вакцин (например, вакцина БЦЖ или другие живые вакцины, такие как ротавирусная вакцина) таким младенцам составляет не менее 6 мес после рождения (см. «Меры предосторожности»). Также сообщалось о случаях развития агранулоцитоза у младенцев, подвергавшихся воздействию инфликсимаба внутриутробно (см. «Побочные действия»).

Данные, полученные у человека. Были проведены 2 проспективных когортных исследования по оценке исходов родов, а также состояния здоровья младенцев в возрасте до 1 года, у женщин, получавших терапию инфликсимабом, по сравнению с женщинами, получавшими терапию не биопрепаратами сравнения, включая метотрексат, азатиоприн, 6-меркаптопурин и системные кортикостероиды, применяемыми для лечения сходных заболеваний. Первое исследование было проведено на основании данных регистра беременностей при воспалительных заболеваниях кишечника на территории США и оценивало исходы беременности у 294 женщин с воспалительными заболеваниями кишечника, подвергавшихся воздействию инфликсимаба во время беременности, по сравнению с таковыми у 515 женщин, получавших терапию не биопрепаратами. Применение инфликсимаба не ассоциировалось с увеличением частоты серьезных врожденных пороков развития, выкидышей/мертворождений, рождения детей с низкой массой тела при рождении, низкой массы тела новорожденных для гестационного возраста или развития инфекций в течение первого года жизни. В ходе второго исследования, проведенного на территории Швеции, Финляндии и Дании, с участием пациенток с воспалительными заболеваниями кишечника и без них сравнивали исходы беременности у соответственно 97, 7 и 166 женщин, получавших терапию инфликсимабом, с таковыми у 2693, 2499 и 1268 женщин, получавших системную терапию не биопрепаратами. В этом исследовании при сравнении объединенных данных по трем странам применение инфликсимаба не ассоциировалось с увеличением частоты врожденных пороков развития или смертности новорожденных. Применение инфликсимаба в комбинации с иммунодепрессантами (в основном системными кортикостероидами и азатиоприном) ассоциировалось с увеличением частоты преждевременных родов, низкой массы тела новорожденных для гестационного возраста, низкой массы тела детей при рождении и случаев госпитализации младенцев в связи с развитием инфекций по сравнению с таковой при проведении системной терапии не биопрепаратами. Хотя результаты исследования не указывают на какою-либо взаимосвязь с монотерапией инфликсимабом, анализ мог не обладать достаточной мощностью для выявления подобной взаимосвязи.

При проведении данных исследований имелись дополнительные методологические ограничения, которые могут объяснить полученные в ходе обоих исследований результаты: не контролировалось одновременное применение других ЛС или методов лечения, а также не оценивалась степень тяжести заболевания; в исследовании, проведенном на территории США, данные, сообщаемые пациентами, собирались без клинической валидации. Такие методологические ограничения затрудняют интерпретацию результатов исследования.

Данные, полученные на животных. Поскольку ЛС, содержащие инфликсимаб, не вступают в перекрестную реакцию с ФНОα других видов, отличных от человека и шимпанзе, исследований репродуктивной функции на животных с применением инфликсимаба не проводилось. Исследование эмбриофетального развития было проведено на беременных мышах с использованием мышиного антитела cV1q, тропного к мышиному ФНОα, аналогичного человеческому антителу, которое избирательно ингибирует функциональную активность мышиного ФНОα. Применение этого антитела, вводимого мышам в период органогенеза на 6-й и 12-й день беременности в дозах до 40 мг/кг, не вызывало признаков токсичности у самок, внутриутробной смертности или структурных аномалий у плодов. В фармакодинамических моделях на животных с использованием аналогичного по действию у человека антитела, тропного к ФНОα, введение доз от 10 до 15 мг/кг обеспечивало достижение максимальной фармакологической эффективности. Анализ образцов тканей плода на 14-й день беременности показал плацентарную передачу антитела и воздействие на плод во время органогенеза. В ходе исследования пери- и постнатального развития на мышах не наблюдалось какого-либо токсического действия на организм самок или побочных эффектов развития у потомства при в/в введении самкам аналогичного по действию антитела в дозах 10 или 40 мг/кг на 6, 12 и 18-й день беременности и 3, 9 и 15-й день лактации.

Период лактации

Обзор рисков. Согласно опубликованным литературным данным, инфликсимаб в низких концентрациях присутствует в женском грудном молоке. Ожидается, что показатели системной экспозиции у младенца, находящегося на грудном вскармливании, будут низкими, поскольку инфликсимаб в значительной степени подвергается протеолизу в ЖКТ. Результаты многоцентрового исследования, проведенного на территории США, с участием 168 женщин, получавших терапию инфликсимабом для лечения воспалительных заболеваний кишечника (были получены образцы грудного молока, n=29) показали, что у младенцев, подвергавшихся воздействию инфликсимаба через грудное молоко, не наблюдалось увеличения частоты случаев развития инфекций, а физическое развитие было в рамках нормы. Информация о влиянии инфликсимаба на выработку молока отсутствует. Пользу грудного вскармливания для развития и здоровья ребенка следует учитывать наряду с клинической потребностью матери в терапии инфликсимабом и любыми потенциальными неблагоприятными последствиями воздействия инфликсимаба или основного заболевания матери на ребенка, находящегося на грудном вскармливании.

В/в.

Режим дозирования

Взрослые пациенты с болезнью Крона. Рекомендуемая доза инфликсимаба при лечении взрослых пациентов с активной формой болезни Крона от средней до тяжелой степени или со свищевой формой болезни Крона составляет для индукционного режима терапии — 5 мг/кг, вводимая путем в/в инфузии на 0, 2 и 6-й нед; для последующего поддерживающего режима терапии — 5 мг/кг 1 раз/8 нед. У взрослых пациентов, достигших ответа на терапию, а затем утративших его, может быть рассмотрена возможность проведения терапии в дозе 10 мг/кг 1 раз/8 нед.

Пациенты с отсутствием ответа на терапию к 14-й нед вряд ли достигнут ответа при продолжении лечения; в этом случае следует рассмотреть возможность прекращения терапии инфликсимабом.

Дети с болезнью Крона. Рекомендуемая доза инфликсимаба при лечении детей в возрасте 6 лет и старше с активной формой болезни Крона от средней до тяжелой степени составляет для индукционного режима терапии — 5 мг/кг, вводимая путем в/в инфузии на 0, 2 и 6-й нед; для последующего поддерживающего режима терапии — 5 мг/кг 1 раз/8 нед.

Взрослые пациенты с язвенным колитом. Рекомендуемая доза инфликсимаба при лечении взрослых пациентов с активной формой язвенного колита от средней до тяжелой степени составляет для индукционного режима терапии — 5 мг/кг, вводимая путем в/в инфузии на 0, 2 и 6-й нед; для последующего поддерживающего режима терапии — 5 мг/кг 1 раз/8 нед.

Дети с язвенным колитом. Рекомендуемая доза инфликсимаба при лечении детей в возрасте 6 лет и старше с активной формой язвенного колита от средней до тяжелой степени составляет для индукционного режима терапии — 5 мг/кг, вводимая путем в/в инфузии на 0, 2 и 6-й нед; для последующего поддерживающего режима терапии — 5 мг/кг 1 раз/8 нед.

Ревматоидный артрит. Рекомендуемая доза инфликсимаба при лечении активной формы ревматоидного артрита от средней до тяжелой степени составляет для индукционного режима терапии — 3 мг/кг, вводимая путем в/в инфузии на 0, 2 и 6-й нед; для последующего поддерживающего режима терапии — 3 мг/кг 1 раз/8 нед. Инфликсимаб следует применять в комбинации с метотрексатом. У пациентов с неполным ответом на терапию может быть рассмотрена возможность коррекции дозы инфликсимаба до 10 мг/кг 1 раз/8 нед или сокращения интервала введения до 1 раза/4 нед, принимая во внимание, что при введении в более высокой дозе за 1 инфузию или более частом введении повышается риск развития тяжелых инфекций (см. «Побочные действия»).

Анкилозирующий спондилит. Рекомендуемая доза инфликсимаба при лечении активной формы анкилозирующего спондилита составляет для индукционного режима терапии — 5 мг/кг, вводимая путем в/в инфузии на 0, 2 и 6-й нед; для последующего поддерживающего режима терапии — 5 мг/кг 1 раз/6 нед.

Псориатический артрит. Рекомендуемая доза инфликсимаба при лечении активной формы псориатического артрита составляет для индукционного режима терапии — 5 мг/кг, вводимая путем в/в инфузии на 0, 2 и 6-й нед; для последующего поддерживающего режима терапии — 5 мг/кг 1 раз/8 нед. Инфликсимаб можно применять в комбинации с метотрексатом или без него.

Псориаз (бляшечный). Рекомендуемая доза инфликсимаба при лечении взрослых пациентов с хроническим (бляшечным) псориазом тяжелой степени (т.е. с обширной площадью поражения кожи и/или приводящим к утрате трудоспособности) составляет: для индукционного режима терапии — 5 мг/кг, вводимая путем в/в инфузии на 0, 2 и 6-й нед; для последующего поддерживающего режима терапии — 5 мг/кг 1 раз/8 нед.

Данные клинических исследований

Поскольку клинические исследования проводятся в самых разных условиях, показатели частоты возникновения побочных эффектов, наблюдаемые в клинических исследованиях одного ЛС, не следует сравнивать с показателями, наблюдаемыми в клинических исследованиях другого ЛС, и они могут не отражать показатели, наблюдаемые на практике.

Побочные эффекты у взрослых пациентов. Приведенные в тексте настоящего описания инфликсимаба данные отражают его действие у 4779 взрослых пациентов (1304 пациентов с ревматоидным артритом, 1106 — с болезнью Крона, 202 — с анкилозирующим спондилитом, 293 — с псориатическим артритом, 484 — с язвенным колитом, 1373 — с псориазом и 17 пациентов с другими заболеваниями), включая 2625 пациентов, подвергавшихся воздействия инфликсимаба в течение более 30 нед, и 374 пациентов — в течение более 1 года (информацию о побочных эффектах у детей см. Побочные эффекты у детей).

Одной из наиболее частых причин прекращения терапии было возникновение инфузионных реакций (например, одышка, гиперемия, головная боль и кожная сыпь).

Инфузионные реакции

Побочные эффекты, возникавшие во время проведения или вскоре после завершения инфузии. В клинических исследованиях инфузионная реакция определялась как любой побочный эффект, возникающий во время проведения инфузии или в течение 1 ч после завершения инфузии. Во всех клинических исследованиях инфузионная реакция наблюдалась примерно у 20% пациентов, получавших терапию инфликсимабом, по сравнению с 10% пациентов, получавших плацебо. Среди пациентов, получавших терапию инфликсимабом, у которых инфузионные реакции наблюдались в период проведения индукционной терапии, у 27% пациентов инфузионные реакции наблюдались и в период проведения поддерживающей терапии. Среди пациентов, у которых инфузионные реакции в период проведения индукционной терапии отсутствовали, у 9% пациентов инфузионные реакции наблюдались в период проведения поддерживающей терапии.

Среди всех проведенных инфузий инфликсимаба 3% сопровождались неспецифическими симптомами, такими как повышение температуры тела или озноб, 1% — сердечно-легочными реакциями (главным образом болью в области грудной клетки, артериальной гипотензией, АГ или одышкой), и <1% — кожным зудом, крапивницей или сочетанием симптомов — кожного зуда/крапивницы и сердечно-легочных реакций. Тяжелые инфузионные реакции наблюдались у <1% пациентов и включали анафилаксию, судороги, эритематозную сыпь и артериальную гипотензию. Приблизительно 3% пациентов прекратили терапию инфликсимабом по причине возникновения инфузионных реакций; все пациенты выздоравливали после лечения и/или прекращения инфузии. После начальной инфузии проведение последующих инфузий инфликсимаба не ассоциировалось с более высокой частотой возникновения реакций. Частота возникновения инфузионных реакций при лечении пациентов с псориазом оставалась стабильной в течение 1 года в ходе исследования I. В ходе исследования II наблюдалась вариабельность показателей частоты с течением времени; показатели частоты были несколько выше после проведения последней инфузии по сравнению с таковыми после начальной инфузии. По данным трех исследований с участием пациентов с псориазом, процент инфузий, приводивших к инфузионным реакциям (т.е. побочным эффектам, возникавшим в течение 1 ч), от общего количества проведенных инфузий составлял 7% в группе терапии инфликсимабом в дозе 3 мг/кг, 4% — в группе терапии инфликсимабом в дозе 5 мг/кг и 1% — в группе плацебо.

Пациенты с положительным результатом анализа на выявление антител к инфликсимабу имели более высокую вероятность развития инфузионной реакции (примерно в 2–3 раза) по сравнению с пациентами с отрицательным результатом анализа на антитела. Применение сопутствующих иммунодепрессивных ЛС, по-видимому, снижало как частоту образования (выявления) антител к инфликсимабу, так и частоту возникновения инфузионных реакций (см. «Взаимодействие»).

Инфузионные реакции после повторного введения. В ходе клинического исследования с участием пациентов с псориазом от средней до тяжелой степени, проведенного для оценки эффективности применения инфликсимаба после обострения заболевания в качестве длительной поддерживающей терапии по сравнению с повторным проведением индукционной терапии инфликсимабом, тяжелые инфузионные реакции наблюдались у 4% (8/219) пациентов в группе повторной индукционной терапии по сравнению с <1% (1/222) пациентов в группе поддерживающей терапии. Пациенты, принимавшие участие в этом исследовании, не получали какой-либо сопутствующей иммунодепрессивной терапии. В ходе этого исследования большинство тяжелых инфузионных реакций возникало во время проведения второй инфузии на 2-й нед. Симптомы включали одышку, крапивницу, отек лица и артериальную гипотензию, но не ограничивались ими. Во всех случаях терапия инфликсимабом была прекращена и/или начата другая терапия до полного исчезновения признаков и симптомов.

Отсроченные реакции/реакции после повторного введения. В ходе исследований с участием пациентов с псориазом примерно у 1% пациентов, получавших терапию инфликсимабом, наблюдалась возможная реакция гиперчувствительности замедленного типа, о которой обычно сообщалось как о сывороточной болезни или сочетании артралгии и/или миалгии с повышенной температурой тела и/или кожной сыпью. Подобные реакции, как правило, возникали в течение 2 нед после повторного введения.

Инфекции

В ходе клинических исследований по применению инфликсимаба о случаях развития инфекций сообщалось у 36% пациентов, получавших терапию инфликсимабом (среднее значение за период в 51 нед последующего наблюдения), и у 25% пациентов, получавших плацебо (среднее значение за период в 37 нед последующего наблюдения). Наиболее часто сообщалось о таких инфекциях, как инфекции дыхательных путей (включая синусит, фарингит и бронхит) и инфекции мочевыводящих путей. Среди пациентов, получавших терапию инфликсимабом, тяжелые инфекции включали пневмонию, целлюлит, абсцесс, изъязвление кожи, сепсис и бактериальную инфекцию. В ходе клинических исследований сообщалось о 7 случаях развития оппортунистических инфекций: по 2 случая (для каждой инфекции) — кокцидиоидомикоза (1 случай с летальным исходом) и гистоплазмоза (1 случай с летальным исходом), а также по 1 случаю (для каждой инфекции) — пневмоцистоза, нокардиоза и ЦМВ. О туберкулезной инфекции сообщалось у 14 пациентов, 4 из которых умерли от милиарного туберкулеза. В ходе пострегистрационного периода применения также сообщалось о других случаях туберкулезной инфекции, включая диссеминированный туберкулез. Большинство случаев развития туберкулезной инфекции наблюдалось в течение первых 2 мес после начала терапии инфликсимабом и может отражать рецидив латентной формы заболевания (см. «Меры предосторожности»). В ходе плацебо-контролируемых исследований RA I и RA II, продолжительностью 1 год, тяжелые инфекции развились у 5,3% пациентов, получавших терапию инфликсимабом 1 раз/8 нед в комбинации с метотрексатом, по сравнению с 3,4% пациентов, получавших плацебо в комбинации с терапией метотрексатом. Из 924 пациентов, получавших терапию инфликсимабом, у 1,7% развилась пневмония и у 0,4% — туберкулезная инфекция по сравнению с 0,3% и 0,0% соответственно в группе плацебо. В более краткосрочном (продолжительностью 22 нед) плацебо-контролируемом исследовании с участием 1082 пациентов с ревматоидным артритом, рандомизированных в группы плацебо, терапии инфликсимабом в дозе 3 или 10 мг/кг, вводимой на 0, 2 и 6-й нед, с последующим введением дозы 1 раз/8 нед в комбинации с метотрексатом, тяжелые инфекции более часто наблюдались в группе терапии инфликсимабом в дозе 10 мг/кг (5,3%) по сравнению с группой терапии инфликсимабом в дозе 3 мг/кг или группой плацебо (по 1,7% в обеих группах). В ходе 54-недельного исследования Crohn's II у 15% пациентов со свищевой формой болезни Крона развился новый абсцесс, связанный со свищем.

В ходе клинических исследований по применению инфликсимаба у пациентов с язвенным колитом об инфекциях, требующих лечения противомикробными ЛС, сообщалось у 27% пациентов, получавших терапию инфликсимабом (среднее значение за период в 41 нед последующего наблюдения), и у 18% пациентов, получавших плацебо (среднее значение за период в 32 нед последующего наблюдения). Типы инфекций, включая тяжелые инфекции, наблюдавшиеся у пациентов с язвенным колитом, были сходны таковым, наблюдавшимся в ходе других клинических исследований.

Началу развития тяжелой инфекции могут предшествовать системные симптомы (свидетельствующие о генерализации патологического процесса), такие как повышение температуры тела, озноб, потеря массы тела и повышенная утомляемость. Однако развитию большинства тяжелых инфекций также могут предшествовать признаки или симптомы, локализованные в месте развития инфекции.

Аутоантитела/волчаночноподобный синдром

Приблизительно у 50% пациентов, получавших терапию инфликсимабом в рамках клинических исследований и имевших отрицательный результат анализа на антинуклеарные антитела на исходном уровне, в ходе исследования развились антинуклеарные антитела (результат анализа на антинуклеарные антитела стал положительным) по сравнению с приблизительно 1/5 (20%) пациентов, получавших плацебо. Антитела к двуцепочечной ДНК (анти-dsDNA) были впервые выявлены приблизительно у 1/5 (20%) пациентов, получавших терапию инфликсимабом, по сравнению с 0% пациентов, получавших плацебо. Однако о случаях возникновения волчанки и волчаночноподобных синдромов сообщалось нечасто.

Злокачественные новообразования

В ходе контролируемых исследований у большего количества пациентов, получавших терапию инфликсимабом, развились злокачественные новообразования по сравнению с таковым среди пациентов, получавших плацебо (см. «Меры предосторожности»).

В ходе рандомизированного контролируемого клинического исследования по изучению применения инфликсимаба у пациентов с ХОБЛ от средней до тяжелой степени, которые являлись либо курящими в настоящее время, либо курили в прошлом, 157 пациентов получали терапию инфликсимабом в дозах, аналогичных тем, которые применяют для лечения ревматоидного артрита и болезни Крона. Из этих пациентов, получавших терапию инфликсимабом, у 9 пациентов развилось злокачественное новообразование, включая 1 случай лимфомы, что составляет 7,67 случая на 100 пациенто-лет последующего наблюдения (медиана продолжительности периода последующего наблюдения составляла 0,8 года; 95% ДИ: 3,51; 14,56). Среди 77 пациентов контрольной группы сообщалось об 1 случае злокачественного новообразования, что составляет 1,63 случая на 100 пациенто-лет последующего наблюдения (медиана продолжительности периода последующего наблюдения составляла 0,8 года; 95% ДИ: 0,04; 9,10). Развитие большинства злокачественных новообразований наблюдалось в легких или в области головы и шеи (см. «Меры предосторожности»).

Побочные эффекты у пациентов с сердечной недостаточностью III/IV класса по классификации NYHA

В ходе рандомизированного двойного слепого исследования по оценке эффективности применения инфликсимаба у пациентов с сердечной недостаточностью средней или тяжелой степени тяжести (III/IV класс по классификации NYHA; показатель ФВЛЖ ≤35%), 150 пациентов были рандомизированы для терапии, включавшей 3 инфузии либо инфликсимаба в дозах 10 и 5 мг/кг, либо плацебо, проведенных на 0, 2 и 6-й нед. Более высокая частота случаев наступления смерти и госпитализации в связи с ухудшением течения сердечной недостаточности наблюдалась у пациентов, получавших терапию инфликсимабом в дозе 10 мг/кг. В течение 1 года в группе, получавшей терапию инфликсимабом в дозе 10 мг/кг, умерли 8 пациентов, при терапии инфликсимабом в дозе 5 мг/кг и в группе плацебо — 4 случая наступления смерти в каждой из групп. В обеих группах терапии инфликсимабом (в дозах 10 и 5 мг/кг) наблюдалась тенденция к усилению одышки, артериальной гипотензии, стенокардии и головокружения по сравнению с плацебо. Применение инфликсимаба у пациентов с сердечной недостаточностью легкой степени тяжести (класс I/II по классификации NYHA) не изучалось (см. «Противопоказания» и «Меры предосторожности»).

Гепатотоксичность

У пациентов, получавших терапию инфликсимабом, сообщалось о случаях тяжелого поражения печени, включая острую печеночную недостаточность и аутоиммунный гепатит (см. «Меры предосторожности»). Случаи реактивации вируса гепатита B наблюдались у пациентов, получавших терапию блокаторами ФНО, включая инфликсимаб, которые являются хроническими носителями этого вируса (см. «Меры предосторожности»).

В ходе клинических исследований с участием пациентов с ревматоидным артритом, болезнью Крона, язвенным колитом, анкилозирующим спондилитом, псориазом и псориатическим артритом повышение активности аминотрансфераз (АЛТ более часто, чем АСТ), как при применении инфликсимаба в качестве монотерапии, так и в комбинации с другими иммунодепрессивными ЛС, наблюдалось у большего процента пациентов, получавших терапию инфликсимабом, по сравнению с контрольной группой (см. таблицу 11). В целом у пациентов, у которых наблюдалось повышение активности АЛТ и АСТ, симптомы отсутствовали, а отклонения от нормы уменьшались или разрешались при продолжении или прекращении терапии инфликсимабом, либо при коррекции сопутствующей терапии.

Таблица 11

Процент пациентов с повышенной активностью АЛТ в ходе клинических исследований с участием взрослых пациентов

¹Пациенты в группе плацебо получали терапию метотрексатом, а пациенты в группе терапии инфликсимабом, получали терапию инфликсимабом в комбинации с метотрексатом. Медиана периода последующего наблюдения составляла 58 нед.

²В ходе 2 исследований 3-й фазы с участием пациентов с болезнью Крона пациенты в группе плацебо получали начальную дозу инфликсимаба 5 мг/кг в начале исследования и на протяжении фазы поддерживающей терапии получали плацебо. Пациенты, которые были рандомизированы в группу поддерживающей терапии плацебо, а затем переведены на терапию инфликсимабом, при проведении анализа активности АЛТ были включены в группу терапии инфликсимабом. Медиана периода последующего наблюдения составляла 54 нед.

³Медиана периода последующего наблюдения составляла 30 нед. А именно, медиана продолжительности периода последующего наблюдения составляла 30 нед для группы плацебо и 31 нед для группы терапии инфликсимабом.

⁴Медиана периода последующего наблюдения составляла 24 нед для группы плацебо и 102 нед для группы терапии инфликсимабом.

⁵Медиана периода последующего наблюдения составляла 39 нед для группы терапии инфликсимабом и 18 нед для группы плацебо.

⁶Показатели активности АЛТ получены в ходе 2 исследований 3 фазы с участием пациентов с псориазом с медианой периода последующего наблюдения в 50 нед для групп терапии инфликсимабом и 16 нед для групп плацебо.

Побочные эффекты, наблюдавшиеся в ходе исследований с участием пациентов с псориазом. В ходе плацебо-контролируемой части (до 16-й нед) в рамках 3 клинических исследований процент пациентов, у которых наблюдалось возникновение по крайней мере 1 серьезного побочного эффекта (определяемого как побочный эффект, приводящий к летальному исходу, угрожающий жизни, требующий госпитализации или приводящий к стойкой или значительной утрате трудоспособности/инвалидности), составлял 0,5% в группе терапии инфликсимабом в дозе 3 мг/кг, 1,9% — в группе плацебо и 1,6% — в группе терапии инфликсимабом в дозе 5 мг/кг.

Среди пациентов, принимавших участие в 2 исследованиях 3-й фазы, у 12,4% пациентов, получавших терапию инфликсимабом в дозе 5 мг/кг 1 раз/8 нед в течение до 1 года в режиме поддерживающей терапии, наблюдалось возникновение по крайней мере 1 серьезного побочного эффекта в ходе исследования I. В ходе исследования II возникновение по крайней мере 1 серьезного побочного эффекта наблюдалось у 4,1% и 4,7% пациентов, получавших соответственно терапию инфликсимабом в дозах 3 и 5 мг/кг 1 раз/8 нед в течение до 1 года в режиме поддерживающей терапии.

Один случай летального исхода по причине развития бактериального сепсиса, произошел через 25 дней после проведения второй инфузии инфликсимаба в дозе 5 мг/кг. Тяжелые инфекции включали сепсис и абсцессы. В ходе исследования I у 2,7% пациентов, получавших терапию инфликсимабом в дозе 5 мг/кг 1 раз/8 нед в течение до 1 года в режиме поддерживающей терапии, наблюдалось развитие по крайней мере 1 тяжелой инфекции. В ходе исследования II развитие по крайней мере 1 тяжелой инфекции наблюдалось у 1,0% и 1,3% пациентов, получавших соответственно терапию инфликсимабом в дозах 3 и 5 мг/кг в течение до 1 года в режиме поддерживающей терапии. Наиболее часто развивавшейся тяжелой инфекцией (требующей госпитализации) был абсцесс (кожи, горла и периректальный), о котором сообщалось у 5 (0,7%) пациентов в группе терапии инфликсимабом в дозе 5 мг/кг. О 2 случаях активной формы туберкулеза сообщалось через 6 и 34 нед после начала терапии инфликсимабом.

В ходе плацебо-контролируемой части исследований с участием пациентов с псориазом у 7 из 1123 пациентов, получавших терапию инфликсимабом в любой дозе, был диагностирован по крайней мере 1 пациент с немеланомным раком кожи по сравнению с 0 из 334 пациентов, получавших плацебо.

В ходе исследований с участием пациентов с псориазом у 1% (15/1373) пациентов наблюдалась сывороточная болезнь или сочетание артралгии и/или миалгии с повышенной температурой тела и/или кожной сыпью, обычно на ранних сроках курса лечения. Из этих пациентов 6 пациентам потребовалась госпитализация в связи с повышенной температурой тела, тяжелой миалгией, артралгией, припухлостью суставов и потерей подвижности.

Другие побочные эффекты у взрослых пациентов

Оценку показателей безопасности проводили на основании данных 4779 взрослых пациентов, получавших терапию инфликсимабом, включая 1304 пациентов с ревматоидным артритом, 1106 — с болезнью Крона, 484 — с язвенным колитом, 202 — с анкилозирующим спондилитом, 293 — с псориатическим артритом, 1373 — с псориазом и 17 — с другими заболеваниями (информацию о других побочных эффектах у детей см. Побочные эффекты у детей). Данные по побочным эффектам, о которых сообщалось у ≥5% всех пациентов с ревматоидным артритом, получивших 4 или более инфузий, приведены в таблице 12. Типы и частота возникновения наблюдаемых побочных эффектов были сходны у пациентов с ревматоидным артритом, анкилозирующим спондилитом, псориатическим артритом, псориазом и болезнью Крона, получавших терапию инфликсимабом, за исключением абдоминальной боли, которая наблюдалась у 26% пациентов с болезнью Крона, получавших терапию инфликсимабом. В исследованиях с участием пациентов с болезнью Крона количество пациентов, которые никогда не получали терапию инфликсимабом, и продолжительность периода последующего наблюдения за ними были недостаточны для проведения значимых сравнений.

Таблица 12

Побочные эффекты, наблюдавшиеся у ≥5% пациентов, получивших ≥4 инфузий инфликсимаба для лечения ревматоидного артрита

Наиболее часто возникавшими серьезными побочными эффектами, наблюдавшимися в ходе клинических исследований, были инфекции (см. Инфекции). Другие серьезные, значимые с медицинской точки зрения, побочные эффекты, наблюдавшиеся у ≥0,2% пациентов, или клинически значимые побочные эффекты в соответствии с системами органов были следующими.

Организм в целом: аллергическая реакция, отек.

Со стороны крови и лимфатической системы: панцитопения.

Со стороны ССС: артериальная гипотензия.

Со стороны ЖКТ: запор, кишечная непроходимость.

Со стороны центральной и периферической нервной системы: головокружение.

Частота и ритм сердечных сокращений: брадикардия.

Со стороны печени и желчевыводящих путей: гепатит.

Со стороны обмена веществ и питания: обезвоживание.

Количество тромбоцитов, кровотечения и свертываемость крови: тромбоцитопения.

Новообразования: лимфома.

Количество эритроцитов: анемия, гемолитическая анемия.

Механизмы резистентности: целлюлит, сепсис, сывороточная болезнь, саркоидоз.

Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: инфекция нижних дыхательных путей (включая пневмонию), плеврит, отек легких.

Со стороны кожи и кожных придатков: повышенное потоотделение.

Со стороны сосудов (экстракардиальных): тромбофлебит.

Количество лейкоцитов и ретикулоэндотелиальная система: лейкопения, лимфаденопатия.

Побочные эффекты у детей

Побочные эффекты у детей с болезнью Крона

Наблюдались некоторые отличия профиля побочных эффектов у детей, получавших терапию инфликсимабом, от такового у взрослых пациентов с болезнью Крона. Эти различия приведены ниже.

Следующие побочные эффекты с более высокой частотой наблюдались у 103 рандомизированных детей с болезнью Крона, получавших терапию инфликсимабом в дозе 5 мг/кг в течение 54 нед, по сравнению с таковой у 385 взрослых пациентов с болезнью Крона, получавших терапию в аналогичном режиме: анемия (11%), лейкопения (9%), гиперемия (9%), вирусная инфекция (8%), нейтропения (7%), переломы костей (7%), бактериальная инфекция (6%) и аллергическая реакция дыхательных путей (6%).

О развитии инфекций сообщалось у 56% рандомизированных детей в исследовании Peds Crohn's и у 50% взрослых пациентов в исследовании Crohn's I. В ходе исследования Peds Crohn's о развитии инфекций более часто сообщалось у пациентов, получавших инфузии инфликсимаба 1 раз/8 нед, по сравнению с пациентами, получавшими инфузии 1 раз/12 нед (74% и 38% соответственно), в то время как развитие тяжелых инфекций наблюдалось у 3 пациентов в группе поддерживающей терапии со схемой введения 1 раз/8 нед и у 4 пациентов в группе поддерживающей терапии со схемой введения 1 раз/12 нед. Наиболее часто возникавшими инфекциями были инфекции верхних дыхательных путей и фарингит, а наиболее часто возникавшей тяжелой инфекцией был абсцесс. Пневмония наблюдалась у 3 пациентов (2 — в группе поддерживающей терапии со схемой введения 1 раз/8 нед и 1 — в группе поддерживающей терапии со схемой введения 1 раз/12 нед). Опоясывающий герпес наблюдался у 2 пациентов в группе поддерживающей терапии со схемой введения 1 раз/8 нед.

В ходе исследования Peds Crohn's у 18% рандомизированных пациентов наблюдались 1 или более инфузионных реакций, при отсутствии существенной разницы между группами лечения. Среди 112 пациентов, принимавших участие в исследовании Peds Crohn's, тяжелых инфузионных реакций не наблюдалось; у 2 пациентов наблюдались нетяжелые анафилактоидные реакции.

Повышение активности АЛТ до 3×ВГН наблюдалось у 18% детей с болезнью Крона в ходе клинических исследований; у 4% пациентов повышение активности АЛТ составляло ≥3×ВГН, а у 1% — ≥5×ВГН (медиана периода последующего наблюдения составляла 53 нед).

Побочные эффекты у детей с язвенным колитом

Профили побочных эффектов, наблюдавшиеся в ходе исследований с участием детей и взрослых пациентов с язвенным колитом (исследования UC I и UC II), в целом были сопоставимы. В ходе исследования с участием детей с язвенным колитом наиболее часто возникавшими побочными эффектами были инфекции верхних дыхательных путей, фарингит, абдоминальная боль, повышенная температура тела и головная боль.

О развитии инфекции сообщалось у 31 (52%) из 60 пациентов, получавших лечение в рамках исследования с участием детей с язвенным колитом, а 22 (37%) пациентам потребовалось проведение терапии противомикробными ЛС для перорального применения или парентерального введения. Процент пациентов с инфекциями в исследовании с участием детей с язвенным колитом был сходен с таковым в исследовании с участием детей с болезнью Крона (исследование Peds Crohn's), но был выше по сравнению с таковым в исследованиях с участием взрослых пациентов с язвенным колитом (исследования UC I и UC II). Общая частота развития инфекций в исследовании с участием детей с язвенным колитом составляла 13/22 (59%) в группе поддерживающей терапии со схемой введения 1 раз/8 нед. Наиболее часто возникавшими инфекциями дыхательной системы были инфекции верхних дыхательных путей (7/60 (12%) пациентов) и фарингит (5/60 (8%) пациентов). О развитии тяжелых инфекций сообщалось у 12% (7/60) всех пациентов, получавших лечение.

Повышение активности АЛТ до 3×ВГН наблюдалось у 17% (10/60) детей с язвенным колитом в ходе исследования; у 7% (4/60) пациентов повышение активности АЛТ составляло ≥3×ВГН, а у 2% (1/60) — ≥5×ВГН (медиана периода последующего наблюдения составляла 49 нед).

В целом у 8 (13%) из 60 пациентов, получавших лечение, наблюдались 1 или более инфузионных реакций, включая 4 (18%) из 22 пациентов в группе поддерживающей терапии со схемой введения 1 раз/8 нед. О возникновении тяжелых инфузионных реакций не сообщалось.

В исследовании с участием детей с язвенным колитом 45 пациентов были в возрастной группе 12–17 лет, а 15 — в возрастной группе 6–11 лет. Количество пациентов в каждой подгруппе было слишком мало, чтобы сделать какие-либо окончательные выводы о влиянии возраста на оценку безопасности. Процент пациентов с серьезными побочными эффектами (40% по сравнению с 18%) и прекращением терапии по причине возникновения побочных эффектов (40% по сравнению с 16%) был выше в младшей возрастной группе по сравнению с таковым в старшей возрастной группе. Хотя процент пациентов с инфекциями также был выше в младшей возрастной группе (60% по сравнению с 49%), в отношении тяжелых инфекций процент пациентов был сходным в обеих возрастных группах (13% — в возрастной группе от 6–11 лет по сравнению с 11% — в возрастной группе 12–17 лет). Общий процент побочных эффектов (13%), включая инфузионные реакции, был сходным в обеих возрастных группах (6–11 лет и 12–17 лет).

Иммуногенность

Как и в случае применения любых биопрепаратов белковой природы, существует вероятность развития иммуногенности. Выявление образования антител в значительной степени зависит от чувствительности и специфичности применяемого метода анализа. Кроме того, наблюдаемая частота положительного результата анализа на антитела (включая нейтрализующие антитела) может зависеть от нескольких факторов, включая методологию анализа, обработку образцов, время забора образцов, применение сопутствующих ЛС и основное заболевание пациентов. По этим причинам сравнение частоты образования антител к инфликсимабу в описанных ниже исследованиях с частотой образования антител в других исследованиях или к другим ЛС может ввести в заблуждение.

Терапия инфликсимабом может ассоциироваться с развитием антител к инфликсимабу. В ходе клинических исследований по применению инфликсимаба для выявления антител к инфликсимабу первоначально использовался метод иммуноферментного анализа (Enzyme ImmunoAssay, EIA). Метод иммуноферментного анализа подвержен влиянию инфликсимаба в сыворотке крови, что может привести к недооценке частоты образования антител у пациентов. Позднее для выявления антител к инфликсимабу был разработан и валидирован специальный, устойчивый к влиянию ЛС метод электрохемилюминесцентного иммуноанализа (ElectroChemiLuminescence ImmunoAssay, ECLIA). Этот метод является в 60 раз более чувствительным по сравнению с первоначальным методом иммуноферментного анализа. При использовании метода электрохемилюминесцентного иммуноанализа все клинические образцы могут быть классифицированы как положительные или отрицательные на наличие антител к инфликсимабу без необходимости использования категории «неоднозначный результат».

В ходе всех клинических исследований по применению инфликсимаба для определения частоты образования антител к инфликсимабу использовали первоначально метод иммуноферментного анализа, за исключением исследования 3-й фазы с участием детей с язвенным колитом, в ходе которого для определения частоты образования антител к инфликсимабу использовали оба метода (иммуноферментного анализа и электрохемилюминесцентного иммуноанализа).

Иммуногенность у взрослых пациентов. Частота образования антител к инфликсимабу у пациентов с ревматоидным артритом и болезнью Крона, получавших терапию инфликсимабом в индукционном режиме с введением 3 доз с последующим проведением поддерживающей терапии, составляла приблизительно 10% по оценке за период лечения инфликсимабом от 1 года до 2 лет. Более высокая частота образования антител к инфликсимабу наблюдалась у пациентов с болезнью Крона, которым дозу инфликсимаба вводили после перерывов в применении инфликсимаба продолжительностью >16 нед. В исследовании с участием пациентов с псориатическим артритом, в ходе которого 191 пациент получал терапию инфликсимабом в дозе 5 мг/кг в комбинации с метотрексатом или без него, антитела к инфликсимабу были выявлены у 15% пациентов. У большинства пациентов с положительным результатом анализа на антитела титры были низкими. Частота образования антител была ниже среди пациентов с ревматоидным артритом и болезнью Крона, получавших терапию иммунодепрессивными ЛС, такими как 6-меркаптопурин/азатиоприн или метотрексат. У пациентов с положительным результатом анализа на антитела вероятность таких событий, как повышение показателей клиренса, снижение эффективности и развития инфузионный реакций была выше по сравнению с таковой у пациентов с отрицательным результатом анализа на антитела (см. Инфузионные реакции). В исследовании II с участием пациентов с псориазом, в ходе которого инфликсимаб применяли в дозах как 5 мг/кг, так и 3 мг/кг, образование антител было выявлено у 36% пациентов, получавших дозы 5 мг/кг 1 раз/8 нед в течение 1 года, и у 51% пациентов, получавших дозы 3 мг/кг 1 раз/8 нед в течение 1 года.

В исследовании III с участием пациентов с псориазом, в ходе которого инфликсимаб также применяли в дозах как 5 мг/кг, так и 3 мг/кг, образование антител было выявлено у 20% пациентов, получавших терапию в индукционном режиме в дозе 5 мг/кг (на 0, 2 и 6-й нед), и у 27% пациентов, получавших терапию в индукционном режиме в дозе 3 мг/кг. Несмотря на увеличение образования антител, показатели частоты возникновения инфузионных реакций в ходе исследований I и II у пациентов, получавших терапию в индукционном режиме в дозе 5 мг/кг с последующим проведение поддерживающей терапии с введением дозы 1 раз/8 нед в течение 1 года, и в ходе исследования III у пациентов, получавших терапию в индукционном режиме в дозе 5 мг/кг (14,1–23,0%), а также показатели частоты возникновения тяжелых инфузионных реакций (<1%) были аналогичны таковым, наблюдаемым в других исследуемых группах пациентов. Клиническое значение наблюдаемого повышения иммуногенности для эффективности и частоты возникновения инфузионных реакций у пациентов с псориазом по сравнению с пациентами с другими заболеваниями, получающими длительную терапию инфликсимабом, неизвестно.

Иммуногенность у детей с болезнью Крона. В исследовании Peds Crohn's, в ходе которого все пациенты получали терапию стабильными дозами 6-меркаптопурина, азатиоприна или метотрексата, за исключением образцов с неоднозначным результатом, у 3 из 24 пациентов были выявлены антитела к инфликсимабу. Хотя на наличие антител к инфликсимабу были обследованы 105 пациентов, у 81 пациента результаты анализа были классифицированы как неоднозначные, поскольку их нельзя было считать отрицательными из-за интерференции, вызванной присутствием инфликсимаба в образце крови.

Иммуногенность у детей с язвенным колитом. В исследовании с участием детей с язвенным колитом образцы крови 58 пациентов были оценены на наличие антител к инфликсимабу с использованием как метода иммуноферментного анализа, так и лекарственнотолерантного электрохемилюминесцентного иммуноанализа. По результатам иммуноферментного анализа антитела к инфликсимабу были выявлены у 4 (7%) из 58 пациентов, а по результатам электрохемилюминесцентного иммуноанализа — у 30 (52%) из 58 пациентов. Более высокая частота выявления антител к инфликсимабу методом электрохемилюминесцентного иммуноанализа объясняется его в 60 раз более высокой чувствительностью по сравнению с методом иммуноферментного анализа. В то время как у пациентов с положительным результатом, по данным иммуноферментного анализа, показатели C_troughинфликсимаба обычно не определялись, у пациентов с положительным результатом, по данным электрохемилюминесцентного иммуноанализа, показатели C_troughинфликсимаба могли быть определены, поскольку метод электрохемилюминесцентного иммуноанализа является более чувствительным и лекарственнотолерантным.

Данные пострегистрационного периода

В ходе пострегистрационного периода применения инфликсимаба у взрослых пациентов и детей были выявлены побочные эффекты, некоторые из которых приводили к летальному исходу. Поскольку данные об этих побочных эффектах получены из спонтанных сообщений от популяции неопределенного размера, нет возможности достоверно оценить частоту их возникновения или установить причинно-следственную связь с действием инфликсимаба.

Побочные эффекты, выявленные в ходе пострегистрационного периода применения у взрослых пациентов и детей, были следующими:

- нейтропения (см. «Меры предосторожности»), агранулоцитоз (включая младенцев, подвергавшихся воздействию инфликсимаба внутриутробно), идиопатическая тромбоцитопеническая пурпура, тромботическая тромбоцитопеническая пурпура;

- интерстициальная болезнь легких (включая фиброз легких/интерстициальный пневмонит и быстро прогрессирующее заболевание);

- выпот в полость перикарда, системный и кожный васкулит;

- многоформная эритема, синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз, линейный IgA-зависимый буллезный дерматоз, острый генерализованный экзантематозный пустулез, впервые возникший и прогрессирующий псориаз (все подтипы, включая пустулезный, преимущественно ладонно-подошвенный), лихеноидные реакции;

- периферические демиелинизирующие заболевания (такие как синдром Гийена-Барре, хроническая воспалительная демиелинизирующая полиневропатия и мультифокальная моторная невропатия), поперечный миелит и невропатии (также наблюдались дополнительные неврологические реакции) (см. «Меры предосторожности»);

- острая печеночная недостаточность, желтуха, гепатит и холестаз (см. «Меры предосторожности»);

- тяжелые инфекции (см. «Меры предосторожности») и инфекции у вакцинированных пациентов, включая туберкулез крупного рогатого скота, развивающийся после вакцинации младенцев, подвергавшихся действию инфликсимаба внутриутробно (см. «Меры предосторожности»);

- злокачественные новообразования, включая лейкоз, меланому, карциному Меркеля и рак шейки матки (см. «Меры предосторожности»);

- анафилактические реакции, включая анафилактический шок, отек гортани/глотки и бронхоспазм тяжелой степени, а также судороги, ассоциированные с применением инфликсимаба;

- сообщалось о случаях транзиторной потери зрения, ассоциированной по времени с проведением инфузии инфликсимаба или в течение 2 ч после завершения инфузии. Также сообщалось о случаях нарушения мозгового кровообращения, ишемии/инфаркта миокарда (в некоторых случаях с летальным исходом) и аритмии, возникавших в течение 24 ч после начала проведения инфузии (см. «Меры предосторожности»).

Серьезные побочные эффекты, выявленные в ходе пострегистрационного периода применения у детей. В ходе пострегистрационного периода применения у детей были выявлены следующие серьезные побочные эффекты: инфекции (некоторые с летальным исходом), включая оппортунистические инфекции и туберкулезную инфекцию, инфузионные реакции, реакции гиперчувствительности, злокачественные новообразования, включая Т-клеточную лимфому печени и селезенки (HepatoSplenic T-Cell Lymphoma, HSTCL) (см. «Меры предосторожности»), транзиторные отклонения от нормы показателей активности ферментов печени, волчаночноподобные синдромы и развитие аутоантител.

Другие биопрепараты

Применение инфликсимаба в комбинации с другими биопрепаратами, используемыми для лечения тех же заболеваний, что и инфликсимаб, не рекомендуется (см. «Меры предосторожности»).

В ходе клинических исследований других блокаторов ФНО, применяемых в комбинации с анакинрой или абатацептом, наблюдалось повышение риска развития тяжелых инфекций при отсутствии дополнительной клинической пользы. В связи с характером побочных эффектов, наблюдаемых при применении таких комбинаций с блокаторами ФНО, аналогичные токсические эффекты могут также возникать при применении анакинры или абатацепта в комбинации с другими блокаторами ФНО. Поэтому применение инфликсимаба в комбинации с анакинрой или абатацептом не рекомендуется (см. «Меры предосторожности»).

Одновременное применение тоцилизумаба с биологическими болезньмодифицирующими антиревматическими средствами, такими как антагонисты ФНО, включая инфликсимаб, следует избегать в связи с возможностью усиления иммуносупрессии и повышения риска развития инфекций.

Метотрексат и другие сопутствующие ЛС

Специальных исследований лекарственного взаимодействия, включая взаимодействие с метотрексатом, не проводилось. В ходе клинических исследований с участием пациентов с ревматоидным артритом или болезнью Крона пациенты получали сопутствующую терапию одним или несколькими ЛС. При лечении ревматоидного артрита, сопутствующими ЛС, помимо метотрексата, были НПВС, фолиевая кислота, кортикостероиды и/или наркотические ЛС. При лечении болезни Крона сопутствующими ЛС были противомикробные ЛС, противовирусные ЛС, кортикостероиды, 6-меркаптопурин/азатиоприн и аминосалицилаты. В ходе клинических исследований с участием пациентов с псориатическим артритом сопутствующие ЛС включали метотрексат (примерно у 50% пациентов), а также НПВС, фолиевую кислоту и кортикостероиды. Одновременное применение метотрексата может снижать частоту образования антител к инфликсимабу и повышать концентрацию инфликсимаба в плазме крови.

Иммунодепрессанты

У пациентов с болезнью Крона, получавших иммунодепрессивные ЛС, наблюдалась тенденция к уменьшению количества инфузионных реакций по сравнению с пациентами, не получавшими терапию иммунодепрессантами (см. «Побочные действия»). На показатели концентрации инфликсимаба в сыворотке крови, по-видимому, не оказывало влияние применение на исходном уровне ЛС для лечения болезни Крона, включая кортикостероиды, противомикробные ЛС (метронидазол или ципрофлоксацин) и аминосалицилаты.

Субстраты системы цитохрома P450

Во время хронического воспаления образование ферментов CYP450 может подавляться повышенным уровнем цитокинов (например, ФНОα, ИЛ-1, ИЛ-6, ИЛ-10, интерферон). Поэтому ожидается, что для молекулы, которая противодействует активности цитокинов, такой как инфликсимаб, образование ферментов CYP450 может быть нормализовано. При начале или прекращении терапии инфликсимабом у пациентов, получающих лечение субстратами CYP450 с узким терапевтическим индексом, рекомендуется мониторинг эффекта (например, варфарина) или концентрации ЛС (например, циклоспорина или теофиллина), и при необходимости возможно проведение коррекции индивидуальной дозы ЛС.

Живые вакцины/терапевтические инфекционные препараты

Вводить живые вакцины одновременно с применением инфликсимаба не рекомендуется. Также не рекомендуется вводить живые вакцины младенцам, подвергавшимся воздействию инфликсимаба внутриутробно, в течение по крайней мере 6 мес после рождения (см. «Меры предосторожности»).

Не рекомендуется вводить терапевтические инфекционные препараты одновременно с применением инфликсимаба (см. «Меры предосторожности»).

При введении однократных доз до 20 мг/кг не наблюдалось какого-либо прямого токсического действия. В случае передозировки рекомендуется наблюдать пациентов на предмет возникновения каких-либо признаков или симптомов побочных реакций или эффектов (см. «Меры предосторожности») и незамедлительно начинать проведение соответствующего симптоматического лечения.

Тяжелые инфекции

Пациенты, получающие терапию инфликсимабом, подвергаются повышенному риску развития тяжелых инфекций, затрагивающих различные системы органов и тканей, что может привести к госпитализации или летальному исходу.

При применении блокаторов ФНО сообщалось о случаях развития оппортунистических инфекций, вызванных бактериальными, микобактериальными, инвазивными грибковыми, вирусными или паразитарными организмами, включая аспергиллез, бластомикоз, кандидоз, кокцидиоидомикоз, криптококкоз, гистоплазмоз, легионеллез, листериоз, пневмоцистоз, сальмонеллез и туберкулез. У пациентов часто наблюдалось диссеминированное, а не местное заболевание.

Не следует начинать терапию инфликсимабом у пациентов с активными инфекционными заболеваниями, включая клинически значимые местные инфекции. Пациенты в возрасте старше 65 лет, пациенты с сопутствующими заболеваниями и/или пациенты, получающие сопутствующую терапию иммунодепрессантами, такими как кортикостероиды или метотрексат, могут подвергаться повышенному риску развития инфекции.

Перед началом терапии инфликсимабом следует тщательно оценить возможные риски и преимущества лечения у пациентов:

- с хронической или рецидивирующей инфекцией;

- контактировавших с больными туберкулезом;

- с анамнезом оппортунистических инфекций;

- которые проживали или путешествовали в районах, эндемичных по туберкулезу или микозам, таким как гистоплазмоз, кокцидиоидомикоз или бластомикоз;

- с сопутствующими заболеваниями, которые могут предрасполагать к развитию инфекций.

Туберкулез. Случаи реактивации туберкулеза или развития новых эпизодов туберкулезной инфекции наблюдались у пациентов, получающих терапию инфликсимабом, включая пациентов, ранее получавших лечение по поводу латентной или активной формы туберкулеза. У пациентов, получавших терапию инфликсимабом во время лечения латентной формы туберкулеза, также наблюдались случаи развития активной формы туберкулеза.

Перед началом и периодически во время терапии инфликсимабом следует проводить обследование пациентов на наличие факторов риска развития туберкулеза и тест на выявление латентной формы инфекции. Было показано, что лечения латентной формы туберкулезной инфекции до начала терапии блокаторами ФНО снижает риск реактивации туберкулеза во время проведения такой терапии. При оценке необходимости проведения терапии латентной формы туберкулеза до начала применения инфликсимаба, уплотнение диаметром в 5 мм или более при проведении туберкулиновой кожной пробы следует считать положительным результатом теста, даже у пациентов, ранее вакцинированных БЦЖ.

Следует рассмотреть возможность проведения противотуберкулезной терапии до начала лечения инфликсимабом у пациентов с латентной или активной формой туберкулеза в анамнезе, у которых невозможно подтвердить адекватный курс лечения, а также у пациентов с отрицательным результатом теста на выявление латентной формы туберкулеза, но имеющих факторы риска развития туберкулезной инфекции. Рекомендуется консультация с врачом, имеющим опыт лечения туберкулеза, для принятия решения о целесообразности начала противотуберкулезной терапии для конкретного пациента.

Вероятность развития туберкулеза следует всегда рассматривать у пациентов, у которых во время лечения инфликсимабом развивается новый эпизод инфекции, особенно у пациентов, которые ранее или недавно посещали страны с высокой заболеваемостью туберкулеза или имели тесный контакт с человеком с активной формой туберкулеза.

Мониторинг. Во время и после завершения терапии инфликсимабом пациентов следует тщательно наблюдать на предмет появления признаков и симптомов инфекции, включая развитие туберкулеза у пациентов, у которых до начала терапии результат теста на выявление латентной формы туберкулезной инфекции был отрицательным. Тесты на выявление латентной формы туберкулезной инфекции также могут давать ложноотрицательные результаты во время терапии инфликсимабом.

В случае развития у пациента тяжелой инфекции или сепсиса терапию инфликсимабом следует прекратить. У пациентов, у которых во время лечения тоцилизумабом развивается новый эпизод инфекции, следует осуществлять тщательный контроль состояния, незамедлительно провести полное диагностическое обследование согласно протоколу обследования иммунокомпрометированных пациентов, начать соответствующую антибактериальную терапию.

Инвазивные грибковые инфекции. У пациентов, проживающих или путешествующих по регионам, эндемичных по микозам, при развитии серьезного системного заболевания следует подозревать инвазивную грибковую инфекцию. В ходе диагностического обследования следует рассмотреть возможность назначения соответствующей эмпирической противогрибковой терапии. У некоторых пациентов с активной формой инфекции результаты тестов на выявление антигенов и антител к гистоплазмозу могут быть отрицательными. По возможности, решение о проведении эмпирической противогрибковой терапии у таких пациентов следует принимать после консультации с врачом, имеющим опыт диагностирования и лечения инвазивных грибковых инфекций, и с учетом как риска развития тяжелой грибковой инфекции, так и риска, связанного с проведением противогрибковой терапии.

Злокачественные новообразования

Случаи злокачественных новообразований, некоторые из которых привели к летальному исходу, отмечались у детей, подростков и молодых взрослых, получавших лечение блокаторами ФНО (начало терапии в возрасте ≤18 лет), включая инфликсимаб. Приблизительно в 50% таких случаев развивались лимфомы, включая лимфому Ходжкина и неходжкинскую лимфому. Остальные случаи представляли собой различные злокачественные новообразования, включая редкие злокачественные новообразования, развитие которых обычно ассоциируется с иммуносупрессией, и злокачественные новообразования, которые обычно не наблюдаются у детей и подростков. После введения первой дозы терапии блокаторами ФНО медиана периода до появления злокачественного новообразования составляла 30 мес (диапазон: от 1 до 84 мес). Большинство пациентов получали сопутствующую терапию иммунодепрессантами. О таких случаях сообщалось в период пострегистрационного применения, данные о них были получены из различных источников, включая регистры и спонтанные сообщения пострегистрационного периода.

Лимфомы. В ходе контролируемых периодов лечения в рамках клинических исследований по применению любых блокаторов ФНО количество случаев развития лимфомы было больше среди пациентов, получавших блокаторы ФНО, по сравнению с таковым среди пациентов в контрольной группе. В ходе контролируемых и открытых периодов лечения в рамках клинических исследований по применению инфликсимаба лимфомы развились у 5 из 5707 пациентов, получавших терапию инфликсимабом (медиана продолжительности периода последующего наблюдения составляла 1,0 года), по сравнению с 0 случаев развития лимфомы у 1600 пациентов в контрольной группе (медиана продолжительности периода последующего наблюдения составляла 0,4 года). Среди пациентов с ревматоидным артритом наблюдалось 2 случая развития лимфомы, что составляет 0,08 случая на 100 пациенто-лет последующего наблюдения, что приблизительно в 3 раза выше, чем ожидалось в общей популяции. В объединенной популяции пациентов с ревматоидным артритом, болезнью Крона, псориатическим артритом, анкилозирующим спондилитом, язвенным колитом и псориазом, принимавших участие в клинических исследованиях по применению инфликсимаба, наблюдалось 5 случаев развития лимфомы, что составляет 0,10 случаев на 100 пациенто-лет последующего наблюдения, что приблизительно в 4 раза выше, чем ожидалось в общей популяции. Пациенты с болезнью Крона, ревматоидным артритом или псориазом, особенно пациенты с заболеванием с высокой активностью и/или с хронической экспозицией иммунодепрессивной терапии, могут подвергаться более высокому (до нескольких раз) риску развития лимфомы, чем пациенты в общей популяции, даже в отсутствие терапии блокаторами ФНО. В ходе пострегистрационного периода применения блокаторов ФНО сообщалось о случаях развития острого и хронического лейкоза при лечении ревматоидного артрита и других заболеваний. Даже в отсутствие терапии блокаторами ФНО пациенты с ревматоидным артритом могут подвергаться более высокому (приблизительно в 2 раза) риску развития лейкоза, чем пациенты в общей популяции.

Т-клеточная лимфома печени и селезенки. В ходе пострегистрационного периода применения у пациентов, получавших терапию блокаторами ФНО, включая инфликсимаб, сообщалось о случаях развития Т-клеточной лимфомы печени и селезенки — редкого типа Т-клеточной лимфомы. Такие случаи характеризовались очень агрессивным течением заболевания и заканчивались летальным исходом. Почти все пациенты на момент постановки диагноза или до него получали иммунодепрессивную терапию азатиоприном или 6-меркаптопурином одновременно с блокатором ФНО. Большинство случаев, о которых сообщалось в связи с применением инфликсимаба, наблюдались у пациентов с болезнью Крона или язвенным колитом, и большая часть из них — у подростков и молодых взрослых пациентов мужского пола. Неясно, связано ли возникновение Т-клеточной лимфомы печени и селезенки с применением блокаторов ФНО или их комбинации с другими иммунодепрессантами. Согласно данным клинических исследований, при лечении пациентов возможность применения инфликсимаба в качестве монотерапии или в комбинации с другими иммунодепрессантами, такими как азатиоприн или 6-меркаптопурин, следует рассматривать с учетом вероятности более высокого риска развития Т-клеточной лимфомы печени и селезенки при проведении комбинированной терапии по сравнению с наблюдаемым повышенным риском иммуногенности и реакций гиперчувствительности при проведении монотерапии инфликсимабом (см. Реакции гиперчувствительности и «Побочные действия»).

Рак кожи. У пациентов, получавших терапию блокаторами ФНО, включая инфликсимаб, сообщалось о случаях возникновения меланомы и карциномы Меркеля (см. «Побочные действия»). Осмотр кожного покрова рекомендуется проводить периодически у всех пациентов, особенно у пациентов с факторами риска развития рака кожи.

Рак шейки матки. Анализ результатов ретроспективного популяционного когортного исследования, проведенного на основании данных шведских национальных регистров здравоохранения, выявил 2–3-кратное увеличение частоты развития инвазивного рака шейки матки у женщин с ревматоидным артритом, получавших терапию инфликсимабом, по сравнению с таковой у пациенток, ранее не получавших терапию биопрепаратами, или в общей популяции, особенно у женщин в возрасте старше 60 лет. Нельзя исключать наличие причинно-следственной связи между применением инфликсимаба и развитием рака шейки матки. Следует продолжать проведение периодических скринингов у женщин, получающих терапию инфликсимабом (см. «Побочные действия»).

Другие злокачественные новообразования. В ходе контролируемых периодов лечения в рамках клинических исследований по применению некоторых блокаторов ФНО, включая инфликсимаб, у пациентов, получавших терапию данными блокаторами ФНО, наблюдалось большее количество случаев развития злокачественных новообразований (исключая лимфому и немеланомный рак кожи) по сравнению с таковым в контрольной группе. В ходе контролируемых периодов лечения в рамках исследований по применению инфликсимаба у пациентов с активной формой (от средней до тяжелой степени) ревматоидного артрита, болезни Крона, псориатического артрита, анкилозирующего спондилита, язвенного колита и псориаза, у 14 из 4019 пациентов, получавших терапию инфликсимабом, было диагностировано злокачественное новообразование (исключая лимфому и немеланомный рак кожи) по сравнению с 1 случаем из 1597 пациентов в контрольной группе (с частотой 0,52 случая на 100 пациенто-лет среди пациентов, получавших терапию инфликсимабом, по сравнению с 0,11 случая на 100 пациенто-лет среди пациентов в контрольной группе), при этом медиана продолжительности периода последующего наблюдения составляла 0,5 года для пациентов, получавших терапию инфликсимабом, и 0,4 года — для пациентов в контрольной группе. Среди этих случаев наиболее часто наблюдалось развитие таких злокачественных новообразований, как рак молочной железы, колоректальный рак и меланома. Частота развития злокачественных новообразований у пациентов, получавших терапию инфликсимабом, была сходна с ожидаемой в общей популяции, тогда как частота в контрольной группе была ниже ожидаемой.

В ходе клинического исследования по изучению применения инфликсимаба у пациентов с ХОБЛ средней и тяжелой степени, у пациентов, получавших терапию инфликсимабом, наблюдавшееся количество случаев развития злокачественных новообразований, в большинстве случаев локализованных в легких или в области головы и шеи, было больше по сравнению с таковым в контрольной группе. Все пациенты имели в анамнезе интенсивное курение (см. «Побочные действия»). Врачам следует соблюдать осторожность при назначении инфликсимаба пациентам с ХОБЛ средней и тяжелой степени.

Пациентов с псориазом следует наблюдать на предмет развития немеланомного рака кожи, особенно пациентов, ранее проходивших длительное лечение фототерапией. В ходе фазы поддерживающей терапии в рамках клинических исследований по применению инфликсимаба случаи развития немеланомного рака кожи чаще наблюдались у пациентов, ранее получавших фототерапию (см. «Побочные действия»).

Возможная роль терапии блокаторов ФНО в развитии злокачественных новообразований неизвестна (см. «Побочные действия»). Показатели частоты, наблюдаемые в клинических исследованиях инфликсимаба, не следует сравнивать с показателями, наблюдаемыми в клинических исследованиях других блокаторов ФНО, и они могут не отражать показатели, наблюдаемые в более широкой популяции пациентов. Следует соблюдать осторожность при назначении терапии инфликсимабом пациентам с анамнезом злокачественных новообразований или при продолжении терапии у пациентов, у которых во время терапии инфликсимабом развилось злокачественное новообразование.

Реактивация вируса гепатита B

Применение блокаторов ФНО, включая инфликсимаб, ассоциировалось с реактивацией вируса гепатита B у пациентов, являющихся хроническими носителями этого вируса. В некоторых случаях реактивация вируса гепатита B, происходившая одновременно с терапией блокаторами ФНО, приводила к летальному исходу. Большинство таких случаев наблюдалось у пациентов, получавших сопутствующую терапию другими ЛС, подавляющими иммунную систему, что также может способствовать реактивации вируса гепатита B. Перед началом терапии блокаторами ФНО, включая инфликсимаб, пациентам следует провести анализ на выявление инфекции вируса гепатита B. Пациентам с положительным результатом анализа на поверхностный антиген вируса гепатита B рекомендуется консультация врача, имеющего опыт лечения гепатита B. Адекватные данные по безопасности и эффективности проведения противовирусной терапии в комбинации с терапией блокаторами ФНО у пациентов, являющихся носителями вируса гепатита B, для предотвращения реактивации вируса гепатита B, отсутствуют. Пациенты, являющиеся носителями вируса гепатита B и нуждающиеся в терапии блокаторами ФНО, должны находиться под тщательным наблюдением на предмет клинических и лабораторных признаков активной инфекции вируса гепатита B на протяжении всей терапии и в течение нескольких месяцев после ее завершения. У пациентов, у которых развивается реактивация вируса гепатита B, терапию блокаторами ФНО следует прекратить и начать проведение противовирусной и соответствующей поддерживающей терапии. Безопасность возобновления терапии блокаторами ФНО после достижения контроля над реактивацией вируса гепатита B неизвестна. Поэтому в таких случаях врачам, назначающим лечение, следует соблюдать осторожность при рассмотрении вопроса о возобновлении терапии блокаторами ФНО и тщательно наблюдать пациентов.

Гепатотоксичность

Согласно пострегистрационным данным пациентов, получавших терапию инфликсимабом, сообщалось о случаях возникновения тяжелых реакций со стороны печени, включая острую печеночную недостаточность, желтуху, гепатит и холестаз. В некоторых из этих случаев был диагностирован аутоиммунный гепатит. Тяжелые реакции со стороны печени возникали в период от 2 нед до более 1 года после начала терапии инфликсимабом; во многих из этих случаев до момента выявления поражения печени повышения активности печеночных аминотрансфераз не наблюдалось. Некоторые из этих случаев привели к летальному исходу или потребовали трансплантации печени. У пациентов с симптомами или признаками нарушения функции печени следует проводить обследование на предмет признаков поражения печени. В случае развития желтухи и/или значительного повышения активности ферментов печени (например, ≥5×ВГН) терапию инфликсимабом следует прекратить и провести тщательное обследование для выявления причины отклонений от нормы. В ходе клинических исследований у пациентов, получавших терапию инфликсимабом, наблюдалось повышение активности АЛТ и АСТ легкой или средней степени тяжести без прогрессирования до тяжелого поражения печени (см. «Побочные действия»).

Сердечная недостаточность

Применение инфликсимаба в дозах >5 мг/кг противопоказано у пациентов с сердечной недостаточностью от средней до тяжелой степени. Было проведено рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое исследование по оценке применения инфликсимаба (в дозах 5 или 10 мг/кг, вводимых на 0, 2 и 6-й нед) с участием пациентов с сердечной недостаточностью средней или тяжелой степени (функциональный класс III/IV по классификации NYHA). На 28-й нед у пациентов, получавших терапию инфликсимабом в дозе 10 мг/кг, наблюдались более высокие показатели смертности и риска госпитализации в связи с сердечной недостаточностью, а также более высокая частота возникновения побочных эффектов со стороны ССС у пациентов, получавших терапию инфликсимабом в дозах 5 и 10 мг/кг, по сравнению с таковыми у пациентов, получавших плацебо.

В ходе пострегистрационного периода применения у пациентов, получавших терапию инфликсимабом, сообщалось о случаях первичного выявления и ухудшения течения сердечной недостаточности, как при наличии идентифицируемых провоцирующих факторов (например, предсуществующие сердечно-сосудистые заболевания), так и при их отсутствии. Возраст некоторых из этих пациентов составлял менее 50 лет.

Если принято решение о применении инфликсимаба (в дозе ≤5 мг/кг) у пациентов с сердечной недостаточностью средней или тяжелой степени или (в любой одобренной к применению дозе) у пациентов с сердечной недостаточностью легкой степени тяжести, следует тщательно наблюдать таких пациентов во время проведения терапии и, в случае появления новых или ухудшения течения предсуществующих симптомов сердечной недостаточности, терапию инфликсимабом следует прекратить (см. «Противопоказания», «Побочные действия»).

Гематологические реакции

У пациентов, получавших терапию инфликсимабом, сообщалось о случаях развития лейкопении, нейтропении, тромбоцитопении и панцитопении, некоторые из которых привели к летальному исходу. Причинно-следственная связь с терапией инфликсимабом остается неясной. Хотя каких-либо групп высокого риска определено не было, следует соблюдать осторожность при проведении терапии инфликсимабом у пациентов с имеющимися в настоящее время или в анамнезе значимыми отклонениями от нормы гематологических показателей. Всех пациентов следует информировать о необходимости незамедлительного обращения за медицинской помощью при появлении признаков и симптомов, указывающих на дискразию крови или развитие инфекции (например, стойкое повышение температуры тела) во время терапии инфликсимабом. Следует рассмотреть вопрос о прекращении терапии инфликсимабом у пациентов со значимыми отклонениями от нормы гематологических показателей.

Реакции гиперчувствительности

Применение инфликсимаба ассоциировалось с реакциями гиперчувствительности, различными по времени начала проявления, которые в некоторых случаях требовали госпитализации. Большинство реакций гиперчувствительности (включая анафилаксию, крапивницу, одышку и/или артериальную гипотензию) возникали во время проведения или в течение 2 ч после завершения инфузии инфликсимаба.

Однако в некоторых случаях у пациентов после начала терапии инфликсимабом (т.е. уже после введения второй дозы) и при возобновлении терапии инфликсимабом после длительного периода без применения инфликсимаба наблюдались реакции по типу сывороточной болезни. Симптомы, ассоциированные с подобными реакциями, включают повышенную температуру тела, кожную сыпь, головную боль, боль в горле, миалгию, полиартралгию, отек кистей рук и лица и/или дисфагию. Такие реакции сопровождались значительным повышением образования антител к инфликсимабу, потерей определяемых концентраций инфликсимаба в сыворотке крови и возможной потерей его эффективности.

В случае возникновения тяжелых реакциях гиперчувствительности применение инфликсимаба следует прекратить. ЛС для лечения реакций гиперчувствительности (например, парацетамол, антигистаминные препараты, кортикостероиды и/или эпинефрин) должны быть доступны при необходимости их немедленного применения в случае возникновения такой реакции (см. «Побочные действия»).

В ходе клинических исследований с участием пациентов с ревматоидным артритом, болезнью Крона и псориазом повторное применение инфликсимаба после периода отсутствия лечения приводило к более высокой частоте возникновения инфузионных реакций по сравнению с таковой при проведении стандартной поддерживающей терапии (см. «Побочные действия»). В целом следует тщательно оценить соотношение польза/риск при повторном применении инфликсимаба после периода отсутствия лечения, особенно при повторном применении в индукционном режиме с введением доз на 0, 2 и 6-й нед. В случае если при лечении псориаза поддерживающая терапия инфликсимабом была временно прекращена, возобновлять терапию инфликсимабом следует с введения однократной дозы с последующим проведением поддерживающей терапии.

Сердечно-сосудистые осложнения и нарушения мозгового кровообращения, возникающие во время проведения или после завершения инфузии

Во время проведения и в течение 24 ч после начала проведения инфузии инфликсимаба сообщалось о случаях серьезных нарушений мозгового кровообращения, ишемии/инфаркте миокарда (в некоторых случаях с летальным исходом), артериальной гипотензии, АГ и аритмии. Сообщалось о случаях транзиторной потери зрения во время проведения или в течение 2 ч после завершения инфузии инфликсимаба. Необходимо наблюдать пациентов во время проведения инфузии и в случае возникновения тяжелой реакции инфузию следует прекратить. Дальнейшее лечение подобных реакций должно определяться имеющимися признаками и симптомами (см. «Побочные действия»).

Неврологические реакции

Применение инфликсимаба и других ЛС, ингибирующих ФНО, ассоциировалось с проявлениями системного васкулита ЦНС, судорогами и первичным выявлением или обострением клинических симптомов и/или рентгенографических признаков демиелинизирующих заболеваний ЦНС, включая рассеянный склероз и неврит зрительного нерва, а также периферических демиелинизирующих заболеваний, включая синдром Гийена-Барре. Врачам, назначающим лечение, следует соблюдать осторожность при рассмотрении возможности применения инфликсимаба у пациентов с такими неврологическими расстройствами и в случае развития таких расстройств рассмотреть вопрос о прекращении терапии инфликсимабом.

Одновременное применение с другими биопрепаратами

В ходе клинического исследования развитие тяжелых инфекций и нейтропении при отсутствии дополнительной клинической пользы наблюдалось при одновременном применении анакинры и другого блокатора ФНО, этанерцепта, по сравнению с применением этанерцепта в качестве монотерапии. В связи с характером побочных эффектов, наблюдаемых при одновременном применении этанерцепта и анакинры, аналогичные токсические эффекты могут также возникать при одновременном применении анакинры и других блокаторов ФНО. Поэтому одновременное применение инфликсимаба и анакинры не рекомендуется.

В ходе клинических исследований одновременное применение блокаторов ФНО и абатацепта ассоциировалось с повышенным риском развития инфекций, включая тяжелые инфекции, при отсутствии увеличения клинической пользы по сравнению с таковыми при применении блокаторов ФНО в качестве монотерапии. Поэтому одновременное применение инфликсимаба и абатацепта не рекомендуется (см. «Взаимодействие»).

Имеется недостаточно информации, касающейся одновременного применения инфликсимаба с другими биопрепаратами, используемыми для лечения тех же заболеваний, что и инфликсимаб. Одновременное применение инфликсимаба с этими биопрепаратами не рекомендуется в связи с возможностью повышения риска развития инфекций (см. «Взаимодействие»).

Переход с терапии одним болезньмодифицирующим антиревматическим средством на терапию другим подобным ЛС

Следует соблюдать осторожность при переходе с терапии одним биопрепаратом на терапию другим подобным ЛС, поскольку перекрестная биологическая активность может еще больше увеличить риск развития инфекций.

Аутоиммунная реакция

Применение инфликсимаба может привести к образованию аутоантител и развитию волчаночноподобного синдрома. Если у пациента после введения инфликсимаба развиваются симптомы, указывающие на волчаночноподобный синдром, терапию инфликсимабом следует прекратить (см. «Побочные действия»).

Вакцинация и применение живых вакцин/терапевтических инфекционных препаратов

Вакцинация. Перед началом терапии инфликсимабом у детей и взрослых пациентов необходимо провести вакцинацию в соответствии с действующими рекомендациями.

Живые вакцины и терапевтические инфекционные препараты. Имеются ограниченные данные по реакции на вакцинацию живыми вакцинами или по вторичной передаче инфекции живыми вакцинами у пациентов, получающих терапию блокаторами ФНО. Применение живых вакцин может привести к клиническим инфекциям, включая диссеминированные инфекции. Введение живых вакцин одновременно с применением инфликсимаба не рекомендуется.

Сообщалось о случае летального исхода по причине развития диссеминированной БЦЖ-инфекции у младенца, подвергавшегося воздействию инфликсимаба внутриутробно и получившего вакцину БЦЖ. Известно, что инфликсимаб проникает через плаценту и обнаруживается (в крови/организме ребенка) в течение 6 мес после рождения. Рекомендуется отложить введение любой живой вакцины младенцам, подвергавшимся воздействию инфликсимаба внутриутробно, по крайней мере на 6 мес после рождения.

Другие варианты применения терапевтических инфекционных препаратов, таких как живые аттенуированные бактерии (например, инстилляция микобактерий БЦЖ в мочевой пузырь для лечения рака), могут привести к клиническим инфекциям, включая диссеминированные инфекции. Не рекомендуется применять терапевтические инфекционные препараты одновременно с инфликсимабом.

Особые группы пациентов

Дети. Безопасность и эффективность применения инфликсимаба были установлены у детей и подростков в возрасте от 6 до 17 лет для проведения индукционной и поддерживающей терапии при лечении болезни Крона и язвенного колита (см. «Побочные действия»). Однако безопасность и эффективность применения инфликсимаба у детей в возрасте <6 лет с болезнью Крона или язвенным колитом не установлены.

Безопасность и эффективность применения инфликсимаба для лечения детей с псориазом и ювенильным ревматоидным артритом не установлены.

Дети с болезнью Крона. Безопасность и эффективность применения инфликсимаба для снижения тяжести признаков и симптомов, а также для достижения и поддержания клинической ремиссии установлены у детей в возрасте 6 лет и старше с активной формой болезни Крона от средней до тяжелой степени с недостаточным ответом на стандартную терапию. Применение инфликсимаба по данному показанию подтверждается данными рандомизированного открытого исследования с участием детей с болезнью Крона (112 детей в возрасте 6 лет и старше) (см. Клинические исследования).

Применение инфликсимаба у детей с болезнью Крона изучалось только в комбинации со стандартной терапией иммунодепрессивными ЛС. В ходе клинических исследований долгосрочная (более 1 года) безопасность и эффективность применения инфликсимаба у детей с болезнью Крона установлены не были.

В ходе периода пострегистрационного применения сообщалось о случаях развития Т-клеточной лимфомы печени и селезенки у детей, получавших терапию блокаторами ФНО, включая инфликсимаб. В связи с риском развития Т-клеточной лимфомы печени и селезенки следует проводить тщательную оценку соотношения риск/польза при применении инфликсимаба в комбинации с другими иммунодепрессантами у детей с болезнью Крона (см. Злокачественные новообразования. Т-клеточная лимфома печени и селезенки).

Дети с язвенным колитом. Безопасность и эффективность применения инфликсимаба для снижения тяжести признаков и симптомов, а также для достижения и поддержания клинической ремиссии установлены у детей в возрасте 6 лет и старше с активной формой язвенного колита от средней до тяжелой степени с недостаточным ответом на стандартную терапию. Применение инфликсимаба по данному показанию подтверждается данными адекватных и хорошо контролируемых исследований по применению инфликсимаба у взрослых пациентов, а также дополнительными данными по безопасности и фармакокинетическими данными, полученными в ходе открытого исследования с участием детей с язвенным колитом (60 детей в возрасте 6 лет и старше) (см. «Побочные действия» и Клинические исследования).

Эффективность применения инфликсимаба для достижения и поддержания заживления слизистой оболочки у детей с язвенным колитом не установлена. Хотя у 41 пациента при проведении эндоскопии на 8-й нед балл по эндоскопической подшкале Mayo составлял 0 или 1, фаза индукционной терапии проводилась в открытом режиме и не имела контрольной группы. Только у 9 пациентов на 54-й нед было проведено дополнительное эндоскопическое исследование. Приблизительно половина пациентов на момент начала исследования получала сопутствующую терапию иммуномодуляторами (азатиоприн, 6-меркаптопурин, метотрексат).

В связи с риском развития Т-клеточной лимфомы печени и селезенки следует проводить тщательную оценку соотношения риск/польза при применении инфликсимаба в комбинации с другими иммунодепрессантами у детей с язвенным колитом (см. Злокачественные новообразования. Т-клеточная лимфома печени и селезенки).

В ходе клинических исследований долгосрочная (более 1 года) безопасность и эффективность применения инфликсимаба у детей с язвенным колитом установлены не были.

Ювенильный ревматоидный артрит. Безопасность и эффективность применения инфликсимаба для лечения ювенильного ревматоидного артрита у детей не установлены.

Безопасность и эффективность применения инфликсимаба у пациентов с ювенильным ревматоидным артритом оценивали в ходе многоцентрового рандомизированного плацебо-контролируемого двойного слепого исследования продолжительностью 14 нед, за которым следовал дополнительный период лечения только активными веществами в двойном слепом режиме с максимальной продолжительностью до 44 нед. В исследование были включены пациенты с активной формой ювенильного ревматоидного артрита в возрасте от 4 до 17 лет, которые на момент включения в исследование получали терапию метотрексатом в течение по крайней мере 3 мес. Допускалось одновременное применение фолиевой кислоты, кортикостероидов для перорального применения (преднизона или его эквивалента в дозе ≤0,2 мг/кг/сут), НПВС и/или болезньмодифицирующих антиревматических средств.

Инфликсимаб в дозе 3 мг/кг или плацебо вводили путем в/в инфузии на 0, 2 и 6-й нед. Пациентов, рандомизированных в группу плацебо, переводили на терапию инфликсимабом в дозе 6 мг/кг, вводимой на 14, 16 и 20-й нед, а затем — 1 раз/8 нед до 44-й нед включительно. Пациенты, завершившие исследование, продолжали получать терапию инфликсимабом в открытом режиме в течение до 2 лет в рамках дополнительного исследования.

Согласно результатам исследования, эффективность применения инфликсимаба для лечения ювенильного ревматоидного артрита установить не удалось. Ключевые выводы исследования включали высокую частоту ответа на плацебо и более высокую частоту иммуногенности, чем наблюдалась у взрослых пациентов. Кроме того, наблюдались более высокие показатели клиренса инфликсимаба по сравнению с таковыми, наблюдаемыми у взрослых пациентов.

Результаты популяционного фармакокинетического анализа показали, что у детей с ювенильным ревматоидным артритом с массой тела до 35 кг, получавших терапию инфликсимабом в дозе 6 мг/кг, и у детей с ювенильным ревматоидным артритом с массой тела более 35 кг, вплоть до массы тела взрослого, получавших терапию инфликсимабом в дозе 3 мг/кг, показатели AUC в равновесном состоянии были аналогичны таковым, которые наблюдались у взрослых пациентов, получавших терапию инфликсимабом в дозе 3 мг/кг.

В общей сложности 60 пациентов с ювенильным ревматоидным артритом получали терапию инфликсимабом в дозе 3 мг/кг, а 57 — в дозе 6 мг/кг. Процент пациентов с инфузионными реакциями, получавших дозу инфликсимаба 3 мг/кг, составлял 35% (21/60) за период в 52 нед по сравнению с 18% (10/57) за период в 38 нед у пациентов, получавших дозу 6 мг/кг. Наиболее часто возникавшими инфузионными реакциями были рвота, повышенная температура тела, головная боль и артериальная гипотензия. В группе терапии инфликсимабом в дозе 3 мг/кг, у 4 пациентов наблюдались тяжелые инфузионные реакции, а 3 пациента сообщили о возможной анафилактической реакции (2 из которых относились к тяжелым инфузионным реакциям). В группе терапии инфликсимабом в дозе 6 мг/кг, у 2 пациентов наблюдались тяжелые инфузионные реакции, у 1 из которых была возможная анафилактическая реакция. Из 6 пациентов, у которых наблюдались тяжелые инфузионные реакции, 2 пациентам дозы инфликсимаба вводили путем быстрой инфузии (продолжительностью менее 2 ч). Антитела к инфликсимабу развились у 38% (20/53) пациентов, получавших терапию инфликсимабом в дозе 3 мг/кг, по сравнению с 12% (6/49) пациентов, получавших терапию инфликсимабом в дозе 6 мг/кг.

Инфекция развилась в общей сложности у 68% (41/60) пациентов за период в 52 нед, получавших терапию инфликсимабом в дозе 3 мг/кг в комбинации с метотрексатом, по сравнению с 65% (37/57) пациентов за период в 38 нед, получавших терапию инфликсимабом в дозе 6 мг/кг в комбинации с метотрексатом. Наиболее часто сообщалось о таких инфекциях, как инфекции верхних дыхательных путей и фарингит; наиболее часто возникавшей тяжелой инфекцией была пневмония. Другие существенные инфекции включали первичную инфекцию ветряной оспы у 1 пациента и опоясывающий герпес у 1 пациента.

Пожилой возраст. Из общего числа пациентов с ревматоидным артритом и псориазом, получавших терапию инфликсимабом в рамках клинических исследований, 256 (9,6%) пациентов были в возрасте 65 лет и старше, а 17 (0,6%) — в возрасте 75 лет и старше. В ходе этих исследований каких-либо общих различий в безопасности и эффективности применения инфликсимаба между пациентами пожилого возраста (≥65 лет) и более молодыми взрослыми пациентами (в возрасте от 18 до 65 лет) не наблюдалось. Однако частота возникновения серьезных побочных эффектов у пациентов пожилого возраста была выше как в группе терапии инфликсимабом, так и в контрольной группе по сравнению с таковой у более молодых взрослых пациентов.

Из общего числа пациентов с болезнью Крона, язвенным колитом, анкилозирующим спондилитом и псориатическим артритом, получавших терапию инфликсимабом в раках клинических исследований, 76 (3,2%) пациентов были в возрасте 65 лет и старше, а 9 (0,4%) — в возрасте 75 лет и старше. В исследованиях по применению инфликсимаба для лечения пациентов с болезнью Крона, язвенным колитом, анкилозирующим спондилитом и псориатическим артритом принимало участие недостаточное количество пациентов пожилого возраста, чтобы определить, отличается ли их ответная реакция на терапию от таковой у более молодых взрослых пациентов.

Частота развития тяжелых инфекций у пациентов пожилого возраста, получавших терапию инфликсимабом, была выше по сравнению с таковой у молодых взрослых пациентов, получавших терапию инфликсимабом; поэтому рекомендуется тщательное наблюдение пациентов пожилого возраста на предмет развития тяжелых инфекций (см. Тяжелые инфекции и «Побочные действия»).