Абакавир-АВС (Abacavir-ABC)

Содержание

rxlist.com, 2026.

Абакавир — это синтетический аналог карбоциклического нуклеозида, обладающий ингибирующей активностью против ВИЧ-1. Сульфат абакавира является энантиомером с абсолютной конфигурацией 1S, 4R на циклопентеновом кольце. Молекулярная масса: 670,76 г/моль.

Сульфат абакавира представляет собой твердое вещество белого или кремового цвета, растворимое в воде.

В условиях in vivo сульфат абакавира диссоциирует на свободное основание, абакавир.

Механизм действия

Абакавир — действующее вещество антиретровирусных препаратов (см. Микробиология).

Фармакокинетика

Фармакокинетика у взрослых

Фармакокинетические свойства абакавира не зависели от дозы в диапазоне от 300 до 1200 мг/сут.

Всасывание. После приема внутрь абакавир быстро всасывается и широко распределяется в организме. Средняя геометрическая абсолютная биодоступность таблетки составила 83%. Значения AUC абакавира в плазме крови были сходными после применения раствора для приема внутрь или таблеток. После приема внутрь в дозе 300 мг 2 раза/сут у 20 пациентов равновесная C_max абакавира в сыворотке крови составила (3,0±0,89) мкг/мл (среднее ± стандартное отклонение), а AUC_{0–12 ч} — (6,02±1,73) мкг·ч/мл. После однократного приема внутрь абакавира в дозе 600 мг у 20 пациентов C_max составила (4,26±1,19) мкг/мл (среднее ± стандартное отклонение), а AUC_∞— (11,95±2,51) мкг·ч/мл.

Влияние приема пищи. Биодоступность таблеток абакавира оценивалась натощак и после приема пищи без существенных различий в системной экспозиции (AUC_∞); таким образом, абакавир в таблетированной форме можно принимать независимо от приема пищи. Системная экспозиция абакавира была сопоставимой после применения абакавира в форме раствора для приема внутрь и в форме таблеток; следовательно, эти лекарственные формы взаимозаменяемы.

Распределение. Кажущийся V_d после в/в введения абакавира составил (0,86±0,15) л/кг, что указывает на распределение абакавира во внесосудистое пространство. У 3 пациентов отношение AUC_{0–6 ч} в спинномозговой жидкости к AUC_{0–6 ч} в плазме крови для абакавира варьировало от 27% до 33%. Связывание абакавира с белками плазмы крови человека составляет приблизительно 50% и не зависит от концентрации. Концентрации радиоактивности, связанной с ДВ, в цельной крови и плазме идентичны, что свидетельствует о легком распределении абакавира в эритроциты.

Элиминация. В исследованиях с однократным приемом наблюдаемый T_1/2 составил (1,54±0,63) ч. После в/в введения общий клиренс составил (0,80±0,24) л/ч/кг (среднее ± стандартное отклонение).

Метаболизм. У человека абакавир не подвергается значительному метаболизму под действием ферментов цитохрома P450. Основными путями элиминации абакавира являются метаболизм под действием алкогольдегидрогеназы с образованием 5'-карбоновой кислоты и под действием глюкуронилтрансферазы с образованием 5'-глюкуронида. Метаболиты не обладают противовирусной активностью. Эксперименты in vitro показали, что абакавир не ингибирует активность CYP3A4, CYP2D6 или CYP2C9 человека в клинически значимых концентрациях.

Выведение. Элиминация абакавира оценивалась количественно в исследовании материального баланса после приема 600 мг ¹⁴C-абакавира: было обнаружено 99% радиоактивности, из которых 1,2% выводилось через почки в виде неизмененного абакавира, 30% — в виде метаболита 5'-карбоновой кислоты, 36% — в виде 5'-глюкуронидного метаболита и 15% — в виде неидентифицированных минорных метаболитов в моче. Выведение через кишечник составило 16% от принятой дозы.

Особые группы пациентов

Пациенты с нарушением функции почек

Фармакокинетические свойства абакавира не изучались у пациентов с нарушением функции почек. Выведение неизмененного абакавира через почки является минорным путем элиминации у человека.

Пациенты с нарушением функции печени

Фармакокинетика абакавира изучалась у пациентов с легким нарушением функции печени (класс A по классификации Чайлд-Пью). Результаты показали, что после однократного приема абакавира в дозе 600 мг наблюдалось среднее увеличение AUC абакавира на 89% и увеличение T_1/2 абакавира на 58%. Показатели AUC метаболитов не изменялись при легкой печеночной недостаточности; однако скорость образования и элиминации метаболитов была снижена (см. «Противопоказания»).

Беременные женщины

Фармакокинетика абакавира изучалась у 25 беременных женщин в последнем триместре беременности, получавших абакавир в дозе 300 мг 2 раза/сут. AUC абакавира во время беременности была сходной с таковой в послеродовом периоде и у ВИЧ-инфицированных небеременных женщин по данным исторического контроля. В соответствии с пассивной диффузией абакавира через плаценту концентрации абакавира в образцах плазмы пуповинной крови новорожденных при рождении были практически равны концентрациям в плазме крови матери при родоразрешении.

Пациенты детского возраста

Фармакокинетика абакавира изучалась после однократного или многократного приема у 169 пациентов детского возраста. Пациенты, получавшие абакавир в форме раствора для приема внутрь в соответствии с рекомендованным режимом дозирования, достигали концентраций абакавира в плазме крови, сходных с таковыми у взрослых. Пациенты, получавшие абакавир в форме таблеток для приема внутрь, достигали более высоких концентраций абакавира в плазме крови, чем пациенты, получавшие раствор для приема внутрь.

Фармакокинетика абакавира при приеме 1 раз/сут у ВИЧ-1-инфицированных пациентов детского возраста от 3 мес до 12 лет оценивалась в 3 исследованиях (PENTA 13 (n=14), PENTA 15 (n=18) и ARROW (n=36). Все 3 исследования представляли собой двухпериодные перекрестные открытые фармакокинетические исследования дозирования абакавира и ламивудина 2 раза/сут по сравнению с приемом 1 раз/сут. Как для раствора для приема внутрь, так и для таблетированной формы эти 3 исследования показали, что прием 1 раз/сут обеспечивает AUC_0–24, сопоставимую с таковой при приеме 2 раза/сут той же суммарной суточной дозы абакавира. Средняя C_max была приблизительно в 1,6–2,3 раза выше при приеме абакавира 1 раз/сут по сравнению с приемом 2 раза/сут.

Пациенты пожилого возраста

Фармакокинетика абакавира не изучалась у пациентов старше 65 лет.

Пациенты мужского и женского пола

Популяционный фармакокинетический анализ с участием ВИЧ-1-инфицированных пациентов мужского (n=304) и женского (n=67) пола не выявил гендерных различий в AUC абакавира, нормализованной по безжировой массе тела.

Расовые группы

Значимые или клинически значимые расовые различия в фармакокинетике абакавира между представителями негроидной и европеоидной рас отсутствуют.

Исследования лекарственного взаимодействия

Влияние абакавира на фармакокинетику других ДВ

Исследования in vitro показали, что абакавир обладает потенциалом ингибирования CYP1A1 и ограниченным потенциалом ингибирования метаболизма, опосредованного CYP3A4. Абакавир не ингибировал и не индуцировал другие ферменты CYP (такие как CYP2C9 или CYP2D6).

Основываясь на результатах исследований in vitro, не ожидается, что абакавир в терапевтических концентрациях будет влиять на фармакокинетику препаратов, являющихся субстратами следующих транспортеров: полипептида — транспортера органических анионов (OATP) 1B1/3, BCRP, P-gp, транспортера органических катионов (OCT) 1, OCT2, а также белков экструзии множества лекарственных веществ и токсинов (MATE) 1 и MATE2-K.

Риоцигуат. Сообщается, что совместное применение однократной дозы риоцигуата (0,5 мг) у ВИЧ-1-инфицированных пациентов, получающих фиксированную комбинацию абакавир + долутегравир + ламивудин, приводит к увеличению AUC_∞ риоцигуата по сравнению с AUC_∞ риоцигуата, зарегистрированной у здоровых пациентов, вследствие ингибирования CYP1A1 абакавиром. Точная величина увеличения экспозиции риоцигуата не была полностью охарактеризована на основании результатов двух исследований (см. «Взаимодействие»).

Влияние других ДВ на фармакокинетику абакавира

In vitro абакавир не является субстратом OATP1B1, OATP1B3, OCT1, OCT2, OAT1, MATE1, MATE2-K, белка, ассоциированного с множественной лекарственной резистентностью (MRP) 2 или MRP4; следовательно, не ожидается, что ДВ, модулирующие данные транспортеры, будут влиять на концентрации абакавира в плазме крови. In vitro абакавир является субстратом BCRP и P-gp; однако, учитывая его абсолютную биодоступность (83%), маловероятно, что модуляторы этих транспортеров приведут к клинически значимому влиянию на концентрации абакавира.

Ламивудин и/или зидовудин. 15 ВИЧ-1-инфицированных пациентов были включены в перекрестное исследование лекарственного взаимодействия, в котором оценивались однократные дозы абакавира (600 мг), ламивудина (150 мг) и зидовудина (300 мг) отдельно или в комбинации. Анализ не показал клинически значимых изменений фармакокинетики абакавира при добавлении ламивудина, зидовудина или комбинации ламивудин + зидовудин. Экспозиция ламивудина (AUC снизилась на 15%) и экспозиция зидовудина (AUC увеличилась на 10%) не продемонстрировали клинически значимых изменений при одновременном применении с абакавиром.

Этанол. Абакавир не оказывает влияния на фармакокинетические свойства этанола. Этанол снижает элиминацию абакавира, вызывая увеличение общей экспозиции. Ввиду общих путей метаболизма абакавира и этанола через алкогольдегидрогеназу фармакокинетическое взаимодействие между абакавиром и этанолом изучалось у 24 ВИЧ-1-инфицированных пациентов мужского пола. Каждый пациент получал следующие виды терапии в разные периоды: однократную дозу абакавира 600 мг, этанол в дозе 0,7 г/кг (эквивалентно 5 алкогольным напиткам), а также абакавир 600 мг + этанол 0,7 г/кг. Совместное применение этанола и абакавира приводило к увеличению AUC_∞ абакавира на 41% и увеличению T_1/2 абакавира на 26%. Абакавир не оказывал влияния на фармакокинетические свойства этанола, поэтому клинически значимое взаимодействие у мужчин не ожидается. Данное взаимодействие не изучалось у женщин.

Метадон. В исследовании с участием 11 ВИЧ-1-инфицированных пациентов, получавших поддерживающую терапию метадоном (40 и 90 мг/сут), при применении абакавира в дозе 600 мг 2 раза/сут (вдвое выше рекомендованной в настоящее время дозы) клиренс метадона при приеме внутрь увеличился на 22% (90% ДИ: от 6% до 42%). Данное изменение не потребует коррекции дозы метадона у большинства пациентов; однако у небольшого числа пациентов может потребоваться увеличение дозы метадона (см. «Взаимодействие»). Добавление метадона не оказывало клинически значимого влияния на фармакокинетические свойства абакавира.

Микробиология

Абакавир — это карбоциклический синтетический аналог нуклеозида. Абакавир превращается клеточными ферментами в активный метаболит, карбовиртрифосфат, аналог дезоксигуанозин-5'-трифосфата (дГТФ). Карбовиртрифосфат ингибирует активность обратной транскриптазы ВИЧ-1 как путем конкуренции с природным субстратом дГТФ, так и путем ее включения в вирусную ДНК.

Противовирусная активность

Противовирусная активность абакавира против ВИЧ-1 была оценена на ряде клеточных линий, включая первичные моноциты/макрофаги и мононуклеарные клетки периферической крови (МНК). Значения полумаксимальной эффективной концентрации (EC₅₀) варьировали от 3,7 до 5,8 мкМ (1 мкМ = 0,28 мкг/мл) и от 0,07 до 1,0 мкМ против ВИЧ-1IIIB и ВИЧ-1BaL соответственно, а среднее значение EC₅₀ составило (0,26±0,18) мкМ у 8 клинических изолятов. Медианные значения EC₅₀ абакавира составили 344 нМ (диапазон: от 14,8 до 676 нМ), 16,9 нМ (диапазон: от 5,9 до 27,9 нМ), 8,1 нМ (диапазон: от 1,5 до 16,7 нМ), 356 нМ (диапазон: от 35,7 до 396 нМ), 105 нМ (диапазон: от 28,1 до 168 нМ), 47,6 нМ (диапазон: от 5,2 до 200 нМ), 51,4 нМ (диапазон: от 7,1 до 177 нМ) и 282 нМ (диапазон: от 22,4 до 598 нМ) в отношении ВИЧ-1 клады A–G и вирусов группы O (n=3, за исключением n=2 для клады B) соответственно. Значения EC₅₀ в отношении изолятов ВИЧ-2 (n=4) варьировали от 0,024 до 0,49 мкМ. Противовирусная активность абакавира в культуре клеток не проявляла антагонизма при комбинировании со следующими НИОТ: диданозин, эмтрицитабин, ламивудин, ставудин, тенофовир, залцитабин или зидовудин, с ННИОТ невирапином или с ингибитором протеазы (ИП) ампренавиром. Рибавирин (50 мкМ), применяемый для лечения хронической инфекции вируса гепатита С, не оказывал влияния на анти-ВИЧ-1 активность абакавира в культуре клеток.

Резистентность

Изоляты ВИЧ-1 с пониженной чувствительностью к абакавиру были отобраны в культуре клеток. Генотипический анализ изолятов, отобранных в культуре клеток и полученных у пациентов, получавших абакавир, показал, что в обратной транскриптазе (ОТ) ВИЧ-1 возникали аминокислотные замены K65R, L74V, Y115F и M184V/I. Замены M184V или I приводили к снижению чувствительности к абакавиру приблизительно в 2 раза. Замены K65R, L74M или Y115F в сочетании с M184V или I вызывали снижение чувствительности к абакавиру в 7–8 раз, а для снижения чувствительности более чем в 8 раз требовались комбинации трех замен.

У 39% (7 из 18) изолятов, полученных у пациентов с вирусологической неудачей в группе приема абакавира 1 раз/сут, наблюдалось среднее снижение чувствительности к абакавиру более чем в 2,5 раза при медианном снижении в 1,3 раза (диапазон: от 0,5 до 11) по сравнению с 29% (5 из 17) изолятов с вирусологической неудачей в группе приема 2 раза/сут при медианном снижении в 0,92 раза (диапазон: от 0,7 до 13).

Перекрестная резистентность. Перекрестная резистентность наблюдалась у НИОТ. Изоляты, содержащие связанные с резистентностью к абакавиру замены, а именно K65R, L74V, Y115F и M184V, проявляли перекрестную резистентность к диданозину, эмтрицитабину, ламивудину и тенофовиру в культуре клеток и у пациентов. Увеличение числа замен, ассоциированных с мутациями тимидиновых аналогов (ТАМ: M41L, D67N, K70R, L210W, T215Y/F, K219E/R/H/Q/N), связано с прогрессирующим снижением чувствительности к абакавиру.

Доклиническая токсикология и/или фармакология

У мышей и крыс после введения абакавира в течение 2 лет наблюдалась дегенерация миокарда. Системные экспозиции соответствовали 7–24-кратной ожидаемой системной экспозиции у человека при дозе 600 мг. Клиническая значимость данного наблюдения не установлена.

Клинические исследования

Исследования с участием взрослых пациентов

Взрослые пациенты, ранее не получавшие терапию. CNA30024 представляло собой многоцентровое двойное слепое контролируемое исследование, в котором 649 ВИЧ-1-инфицированных взрослых пациентов, ранее не получавших терапию, были рандомизированы и получали либо абакавир (300 мг 2 раза/сут), ламивудин (150 мг 2 раза/сут) и эфавиренз (600 мг 1 раз/сут), либо зидовудин (300 мг 2 раза/сут), ламивудин (150 мг 2 раза/сут) и эфавиренз (600 мг 1 раз/сут). Продолжительность двойного слепого лечения составила не менее 48 нед. Мужчины составляли 81% от всех участников исследования, представители европеоидной расы — 51%, негроидной расы — 21%, латиноамериканцы — 26%. Медианный возраст составил 35 лет; медианное количество CD4+ клеток до начала лечения составило 264 клетки/мм³, а медианная концентрация РНК ВИЧ-1 в плазме крови — 4,79 log₁₀ копий/мл. Результаты рандомизированного лечения представлены в таблице 1.

Таблица 1

Результаты рандомизированного лечения к 48-й нед (CNA30024)

^aПациенты, достигшие и сохранившие подтвержденный уровень РНК ВИЧ-1 ≤50 копиям/мл (<400 копий/мл) к 48-й нед (стандартный тест Roche AMPLICOR Ultrasensitive HIV-1 MONITOR версии 1.0, ПЦР).

^bВключает вирусологическую неудачу (повторный подъем вирусной нагрузки), недостаточный вирусологический ответ по оценке исследователя и отсутствие достижения подтвержденного уровня ≤50 копиям/мл к 48-й нед.

^cВключает отзыв согласия, выбывание из-под наблюдения, нарушения протокола, случаи с отсутствующими данными, клиническое прогрессирование и прочее.

Через 48 нед терапии медианное увеличение количества CD4+ клеток по сравнению с исходным уровнем составило 209 клеток/мм³ в группе, получавшей абакавир, и 155 клеток/мм³ в группе зидовудина. К 48-й нед у 8 пациентов (2%) в группе, получавшей абакавир (5 событий класса C по классификации стадирования ВИЧ-инфекции CDC и 3 случая летального исхода), и у 5 пациентов (2%) в группе зидовудина (3 события класса C по классификации CDC и 2 случая летального исхода) наблюдалось клиническое прогрессирование заболевания.

CNA3005 представляло собой многоцентровое двойное слепое контролируемое исследование, в котором 562 ВИЧ-1-инфицированных взрослых пациента, ранее не получавших терапию, были рандомизированы для получения абакавира (300 мг 2 раза/сут) либо индинавира (800 мг 3 раза/сут) в комбинации с ламивудином 150 мг и зидовудином 300 мг 2 раза/сут. При рандомизации в исследовании проводилась стратификация по исходной концентрации РНК ВИЧ-1 в плазме крови: от 10 000 до 100 000 копий/мл и >100 000 копий/мл. Мужчины составляли 87% от всех участников исследования, представители европеоидной расы — 73%, негроидной расы — 15%, латиноамериканцы — 9%. На исходном уровне медианный возраст составил 36 лет; медианное исходное количество CD4+ клеток составило 360 клеток/мм³, а медианная исходная концентрация РНК ВИЧ-1 в плазме крови — 4,8 log₁₀ копий/мл. Доли пациентов с концентрацией РНК ВИЧ-1 в плазме крови <400 копий/мл (с использованием теста Roche AMPLICOR HIV-1 MONITOR) через 48 нед лечения обобщены в таблице 2.

Таблица 2

Результаты рандомизированного лечения к 48-й нед (CNA3005)

^aПациенты, у которых был достигнут и сохранялся подтвержденный уровень РНК ВИЧ-1 <400 копий/мл.

^bВключает вирусологическую неудачу (повторный подъем вирусной нагрузки) и отсутствие достижения подтвержденного уровня <400 копий/мл к 48-й нед.

^cВключает отзыв согласия, выбывание из-под наблюдения, нарушения протокола, случаи с отсутствующими данными, клиническое прогрессирование и прочее.

Ответ на лечение в зависимости от стратификации по уровню РНК ВИЧ-1 в плазме крови представлен в таблице 3.

Таблица 3

Доли пациентов с ответом на терапию к 48-й нед в зависимости от исходного уровня РНК ВИЧ-1 в плазме крови при скрининге (CNA3005)

У пациентов с исходной вирусной нагрузкой >100 000 копий/мл доля пациентов с уровнем РНК ВИЧ-1 <50 копий/мл составила 31% в группе, получавшей абакавир, по сравнению с 45% в группе, получавшей индинавир.

К 48-й нед в обеих группах лечения наблюдалось общее среднее увеличение количества CD4+ клеток приблизительно на 150 клеток/мм³. К 48-й нед у 9 пациентов (3,4%) в группе, получавшей абакавир (6 событий класса C по классификации CDC и 3 случая летального исхода), и у 3 пациентов (1,5%) в группе, получавшей индинавир (2 события класса C по классификации CDC и 1 случай летального исхода), наблюдалось клиническое прогрессирование заболевания.

CNA30021 представляло собой международное многоцентровое двойное слепое контролируемое исследование, в котором 770 ВИЧ-1-инфицированных взрослых пациентов, ранее не получавших терапию, были рандомизированы и получали либо абакавир 600 мг 1 раз/сут, либо абакавир 300 мг 2 раза/сут, оба варианта в комбинации с ламивудином 300 мг 1 раз/сут и эфавирензом 600 мг 1 раз/сут. Продолжительность двойного слепого лечения составила не менее 48 нед. Средний возраст участников исследования составил 37 лет; мужчины составляли 81% от всех участников исследования, представители европеоидной расы — 54%, негроидной расы — 27%, латиноамериканцы — 15%. Медианное исходное количество CD4+ клеток составило 262 клетки/мм³ (диапазон: от 21 до 918 клеток/мм³), а медианная исходная концентрация РНК ВИЧ-1 в плазме крови — 4,89 log₁₀ копий/мл (диапазон: от 2,60 до 6,99 log₁₀ копий/мл).

Результаты рандомизированного лечения представлены в таблице 4.

Таблица 4

Результаты рандомизированного лечения к 48-й нед (CNA30021)

^aПациенты, у которых был достигнут и сохранялся подтвержденный уровень РНК ВИЧ-1 <50 копий/мл (<400 копий/мл) к 48-й нед (стандартный тест Roche AMPLICOR Ultrasensitive HIV-1 MONITOR версии 1.0).

^bВключает вирусологическую неудачу (повторный подъем вирусной нагрузки), отсутствие достижения подтвержденного уровня <50 копий/мл (<400 копий/мл) к 48-й нед и недостаточный ответ по вирусной нагрузке.

^cВключает отзыв согласия, выбывание из-под наблюдения, нарушения протокола, клиническое прогрессирование и прочее.

Через 48 нед терапии медианное увеличение количества CD4+ клеток по сравнению с исходным уровнем составило 188 клеток/мм³ в группе, получавшей абакавир 600 мг 1 раз/сут, и 200 клеток/мм³ в группе, получавшей абакавир 300 мг 2 раза/сут. К 48-й нед у 6 пациентов (2%) в группе, получавшей абакавир 600 мг 1 раз/сут (4 события класса C по классификации CDC и 2 случая летального исхода), и у 10 пациентов (3%) в группе, получавшей абакавир 300 мг 2 раза/сут (7 событий класса C по классификации CDC и 3 случая летального исхода), наблюдалось клиническое прогрессирование заболевания. Ни один из случаев летального исхода не был связан с приемом исследуемых ДВ.

Исследования с участием пациентов детского возраста

Дети, ранее получавшие терапию

CNA3006 представляло собой рандомизированное двойное слепое исследование, в котором сравнивали применение абакавира в дозе 8 мг/кг 2 раза/сут в комбинации с ламивудином 4 мг/кг 2 раза/сут и зидовудином 180 мг/м² 2 раза/сут и применение ламивудина 4 мг/кг 2 раза/сут в комбинации с зидовудином 180 мг/м² 2 раза/сут. В исследование были включены 205 пациентов детского возраста, ранее получавших терапию: девочки составили 56% от всего числа пациентов, представители европеоидной расы — 17%, негроидной расы — 50%, латиноамериканцы — 30%, медианный возраст составил 5,4 года, исходный процент CD4+ клеток превышал 15% (медиана = 27%), а медианная исходная концентрация РНК ВИЧ-1 в плазме крови — 4,6 log₁₀ копий/мл. 80% и 55% пациентов ранее получали терапию зидовудином и ламивудином соответственно, чаще всего в комбинации. Медианная продолжительность предшествующей терапии нуклеозидными аналогами составила 2 года. На 16-й нед доля пациентов, ответивших на терапию, на основании уровня РНК ВИЧ-1 в плазме крови ≤400 копий/мл была значительно выше среди пациентов, получавших абакавир + ламивудин + зидовудин, по сравнению с пациентами, получавшими ламивудин + зидовудин: 13% против 2% соответственно. Медианное изменение концентрации РНК ВИЧ-1 в плазме крови по сравнению с исходным уровнем составило −0,53 log₁₀ копий/мл в группе, получавшей абакавир + ламивудин + зидовудин, по сравнению с −0,21 log₁₀ копий/мл в группе, получавшей ламивудин + зидовудин. Медианное увеличение количества CD4+ клеток по сравнению с исходным уровнем составило 69 клеток/мм³ в группе, получавшей абакавир + ламивудин + зидовудин, и 9 клеток/мм³ в группе, получавшей ламивудин + зидовудин.

Режим дозирования 1 раз/сут

ARROW (COL105677) представляло собой 5-летнее рандомизированное многоцентровое исследование, в котором оценивались различные аспекты клинического ведения ВИЧ-1-инфекции у пациентов детского возраста. ВИЧ-1-инфицированные, ранее не получавшие терапию пациенты в возрасте от 3 мес до 17 лет, были включены в исследование и получали терапию первой линии, содержащую абакавир и ламивудин в режиме дозирования 2 раза/сут в соответствии с рекомендациями ВОЗ. После как минимум 36 нед лечения пациентам была предоставлена возможность участвовать в рандомизации 3 исследования ARROW, в которой сравнивали безопасность и эффективность дозирования 1 раз/сут и 2 раза/сут абакавира и ламивудина в комбинации с третьим антиретровирусным препаратом в течение дополнительных 96 нед. Из 1206 первоначальных участников исследования ARROW 669 приняли участие в рандомизации 3. Подавление вирусной нагрузки не было обязательным условием для участия на исходном уровне в рандомизации 3 (после как минимум 36 нед лечения в режиме 2 раза/сут); у 75% пациентов в когорте, получавшей терапию 2 раза/сут, наблюдалось подавление вирусной нагрузки по сравнению с 71% пациентов в когорте, получавшей терапию 1 раз/сут.

Доли пациентов с концентрацией РНК ВИЧ-1 <80 копий/мл через 96 нед представлены в таблице 5. Различия в вирусологическом ответе между двумя группами лечения были сопоставимы вне зависимости от исходных характеристик, таких как пол и возраст.

Таблица 5

Вирусологический исход рандомизированного лечения к 96-й нед^a (ARROW, рандомизация 3)

^aАнализы основывались на последнем доступном значении вирусной нагрузки в пределах окна 96-й нед.

^bПрогнозируемая разница (95% ДИ) доли пациентов с ответом на терапию составляет −4,5% (от −11% до 2%) на 96-й нед.

^cВключает пациентов, которые прекратили участие в связи с отсутствием или потерей эффективности либо по причинам, отличным от нежелательного явления или летального исхода, и у которых значение вирусной нагрузки составляло ≥80 копий/мл, а также пациентов, у которых была произведена замена фоновой схемы терапии, не разрешенная протоколом.

^dПрочее включает такие причины, как отзыв согласия, выбывание из-под наблюдения и т. д., при этом последнее доступное значение РНК ВИЧ-1 составляло <80 копий/мл (или отсутствовало).

Абакавир в виде таблеток и раствора для приема внутрь в сочетании с другими антиретровирусными препаратами показан для лечения инфекции вируса иммунодефицита человека (ВИЧ-1).

Нозологическая классификация (МКБ-10)

Абакавир противопоказан пациентам:

- имеющим аллель HLA-B*5701 (см. «Меры предосторожности»);

- с предшествующей реакцией гиперчувствительности на абакавир (см. «Меры предосторожности»);

- с нарушением функции печени умеренной или тяжелой степени (см. Применение в особых группах пациентов).

Беременность

Обзор рисков

В исследованиях репродукции на животных пероральное введение абакавира беременным крысам в период органогенеза приводило к порокам развития плода и другим видам эмбриональной и фетальной токсичности при экспозициях, в 35 раз превышающих AUC у человека при применении рекомендуемой клинической суточной дозы. Однако неблагоприятных эффектов на развитие не наблюдалось после перорального введения абакавира беременным крольчихам в период органогенеза при экспозициях, приблизительно в 9 раз превышающих AUC у человека при применении рекомендуемой клинической дозы.

Данные, полученные у человека

На основании проспективных отчетов о случаях применения абакавира во время беременности, завершившихся рождением живых детей (включая более 1300 случаев применения в первом триместре и более 1300 случаев применения во втором/третьем триместре), различий между общим риском врожденных пороков развития для абакавира по сравнению с фоновой частотой врожденных пороков развития 2,7% в референтной популяции не выявлено. Распространенность пороков развития у живорожденных детей составила 3,2% (95% ДИ: от 2,3% до 4,3%) после применения схем, содержащих абакавир, в первом триместре и 2,9% (95% ДИ: от 2,1% до 4,0%) после применения схем, содержащих абакавир, во втором/третьем триместре.

Было выявлено, что абакавир проникает через плаценту, и концентрации в плазме крови новорожденных при рождении были практически равны концентрациям в плазме крови матери при родоразрешении (см. «Фармакология»).

Данные, полученные у животных

Абакавир вводили перорально беременным крысам (в дозах 100, 300 и 1000 мг/кг/сут) и крольчихам (в дозах 125, 350 или 700 мг/кг/сут) в период органогенеза (на 6–17-й и 6–20-й дни гестации соответственно). У крыс при дозах до 1000 мг/кг/сут, приводивших к экспозициям, приблизительно в 35 раз превышающим экспозицию у человека (AUC) при применении рекомендуемой суточной дозы, наблюдались пороки развития плода (повышенная частота анасарки плода и скелетных мальформаций) или токсичность для развития (снижение массы тела плода и копчико-теменного размера). У крыс при дозе 100 мг/кг/сут, приводившей к экспозициям (AUC), в 3,5 раза превышающим экспозицию у человека при применении рекомендуемой суточной дозы, эффектов на развитие не наблюдалось. В исследовании фертильности и раннего эмбриофетального развития, проведенном на крысах (в дозах 60, 160 или 500 мг/кг/сут), при дозах до 500 мг/кг/сут наблюдались эмбриональная и фетальная токсичность (повышенная частота резорбций, снижение массы тела плода) или токсичность для потомства (повышенная частота мертворождений и более низкая масса тела). У крыс при дозе 60 мг/кг/сут, приводившей к экспозициям (AUC), приблизительно в 4 раза превышающим экспозицию у человека при применении рекомендуемой суточной дозы, эффектов на развитие не наблюдалось. Исследования на беременных крысах показали, что абакавир проникает к плоду через плаценту. У беременных крольчих при применении вплоть до самой высокой оцененной дозы, приводившей к экспозициям (AUC), приблизительно в 9 раз превышающим экспозицию у человека при применении рекомендуемой дозы, токсичности для развития и увеличения частоты пороков развития плода не наблюдалось.

Кормление грудью

Обзор рисков

ВИЧ-1-инфицированным матерям не рекомендуется кормить своих младенцев грудью, чтобы избежать риска постнатальной передачи ВИЧ-1-инфекции. Абакавир присутствует в грудном молоке. Информация о влиянии абакавира на вскармливаемого грудью младенца или о влиянии препарата на выработку молока отсутствует. В связи с потенциальным риском (1) передачи ВИЧ-1 (у ВИЧ-отрицательных младенцев), (2) развития вирусной резистентности (у ВИЧ-положительных младенцев) и (3) развития нежелательных реакций у вскармливаемого грудью младенца необходимо проинструктировать матерей не кормить грудью, если они получают абакавир.

Перорально.

Рекомендуемая дозировка для взрослых пациентов

Рекомендуемая дозировка абакавира для взрослых составляет 600 мг/сут, по 300 мг 2 раза/сут или 600 мг 1 раз/сут внутрь, в комбинации с другими антиретровирусными препаратами.

Рекомендуемая дозировка для детей

Рекомендуемая дозировка раствора абакавира для приема внутрь у ВИЧ-1-инфицированных детей в возрасте 3 мес и старше составляет 8 мг/кг 2 раза/сут или 16 мг/кг 1 раз/сут (максимум 600 мг/сут) в комбинации с другими антиретровирусными препаратами.

Абакавир также доступен в виде таблеток с риской для ВИЧ-1-инфицированных детей весом ≥14 кг, для которых подходит твердая лекарственная форма. Перед назначением таблеток абакавира необходимо оценить способность ребенка глотать таблетки. Рекомендуемая пероральная дозировка таблеток абакавира для детей, инфицированных ВИЧ-1, представлена в таблице 6.

Таблица 6

Рекомендации по дозировке таблеток абакавира с риской для детей

^aДанные об эффективности режима приема 1 раз/сут ограничены случаями, когда пациенты перешли с двукратного на однократный прием после 36 нед лечения (см. Клинические исследования).

Рекомендуемая дозировка для пациентов с нарушением функции печени

Рекомендуемая доза абакавира для пациентов с легким нарушением функции печени (класс А по Чайлд-Пью) составляет 200 мг 2 раза/сут. При снижении дозы следует использовать раствор абакавира для перорального применения (10 мл 2 раза/сут). Безопасность, эффективность и фармакокинетические свойства абакавира не установлены у пациентов с умеренным и тяжелым нарушением функции печени, поэтому абакавир им противопоказан.

Следующие побочные реакции описаны в разделе «Меры предосторожности»:

- серьезные, иногда летальные реакции гиперчувствительности;

- лактат-ацидоз и выраженная гепатомегалия со стеатозом;

- синдром восстановления иммунитета;

- инфаркт миокарда.

Опыт клинических испытаний у взрослых пациентов

Поскольку клинические испытания проводятся в самых разных условиях, частота побочных реакций, наблюдаемых в клинических испытаниях одного препарата, не может напрямую сравниваться с частотой побочных реакций в клинических испытаниях другого препарата и может не отражать частоту, наблюдаемую в клинической практике.

Серьезные и летальные реакции гиперчувствительности, связанные с применением абакавира

В клинических исследованиях наблюдались серьезные, а иногда и летальные реакции гиперчувствительности на абакавир (см. «Меры предосторожности»). Эти реакции характеризовались наличием двух или более из следующих симптомов: (1) лихорадка; (2) сыпь; (3) желудочно-кишечные симптомы (включая тошноту, рвоту, диарею или боль в животе); (4) общие симптомы (включая общее недомогание, усталость или ломоту в теле); (5) респираторные симптомы (включая одышку, кашель или фарингит). Почти все реакции гиперчувствительности на абакавир включают лихорадку и/или сыпь как часть синдрома.

К другим симптомам относились вялость, головная боль, миалгия, отеки, артралгия и парестезия. В связи с реакциями гиперчувствительности наблюдались анафилаксия, печеночная недостаточность, почечная недостаточность, гипотензия, острый респираторный дистресс-синдром, дыхательная недостаточность, миолиз и летальный исход. Физические данные включали лимфаденопатию, поражения слизистых оболочек (конъюнктивит и язвы во рту) и макулопапулезную или крапивную сыпь (хотя у некоторых пациентов наблюдались другие типы сыпи, а у других сыпи не было). Были сообщения о многоформной эритеме. Лабораторные отклонения включали повышение показателей функции печени, КФК, повышение уровня креатинина и лимфопению, а также аномальные результаты рентгенографии грудной клетки (преимущественно инфильтраты, которые были локализованы).

Дополнительные побочные реакции при применении абакавира

Взрослые пациенты, ранее не получавшие лечения

В таблице 7 перечислены клинические побочные реакции, возникшие в ходе лечения (оцененные исследователем как умеренные или тяжелые), с частотой ≥5% во время терапии абакавиром в дозе 300 мг 2 раза/сут, ламивудином в дозе 150 мг 2 раза/сут и эфавирензом в дозе 600 мг ежедневно, по сравнению с зидовудином в дозе 300 мг 2 раза/сут, ламивудином в дозе 150 мг 2 раза/сут и эфавирензом в дозе 600 мг ежедневно из исследования CNA30024.

Таблица 7

Побочные реакции средней интенсивности (2–4-й степени, частота ≥5%), возникшие в ходе лечения (все причины возникновения), у взрослых пациентов, ранее не получавших терапию (CNA30024^a), в течение 48 нед лечения

^aВ исследовании использовался метод двойного слепого выявления предполагаемых реакций гиперчувствительности. В ходе слепой части исследования предполагаемая гиперчувствительность к абакавиру была зарегистрирована исследователями у 9% из 324 участников в группе абакавира и у 3% из 325 участников в группе зидовудина.

^bДесять (3%) случаев предполагаемой лекарственной гиперчувствительности были переклассифицированы как не связанные с абакавиром после раскрытия данных.

В таблице 8 перечислены клинические побочные реакции, возникшие в ходе лечения (оцененные исследователем как умеренные или тяжелые), с частотой ≥5% во время терапии абакавиром в дозе 300 мг 2 раза/сут, ламивудином в дозе 150 мг 2 раза/сут и зидовудином в дозе 300 мг 2 раза/сут по сравнению с индинавиром в дозе 800 мг 3 раза/сут, ламивудином в дозе 150 мг 2 раза/сут и зидовудином в дозе 300 мг 2 раза/сут из исследования CNA3005.

Таблица 8

Побочные реакции средней интенсивности (2–4-й степени, частота ≥5%), возникшие в ходе лечения (все причины возникновения), у взрослых пациентов, ранее не получавших терапию (CNA3005), в течение 48 нед лечения

У пяти пациентов, получавших абакавир в исследовании CNA3005, наблюдалось ухудшение диагностированной ранее депрессии, тогда как в группе, получавшей индинавир, таких случаев не было. Фоновые показатели диагностированной ранее депрессии были схожими в обеих группах лечения.

Абакавир 1 раз/сут против абакавира 2 раза/сут (CNA30021)

Частота клинических побочных реакций, возникших в ходе лечения (оцененных исследователем минимум как умеренные), с частотой ≥5% во время терапии абакавиром в дозе 600 мг 1 раз/сут или 300 мг 2 раза/сут, в комбинации с ламивудином в дозе 300 мг 1 раз/сут и эфавирензом в дозе 600 мг 1 раз/сут из исследования CNA30021, была схожей. Что касается реакций гиперчувствительности, то у пациентов, получавших абакавир 1 раз/сут, частота составила 9% по сравнению с 7% у пациентов, получавших абакавир 2 раза/сут. Однако у пациентов, получавших абакавир в дозе 600 мг 1 раз/сут, наблюдалась значительно более высокая частота тяжелых реакций гиперчувствительности и тяжелой диареи по сравнению с пациентами, получавшими абакавир в дозе 300 мг 2 раза/сут. Тяжелые реакции гиперчувствительности наблюдались у 5% пациентов, получавших абакавир в дозе 600 мг 1 раз/сут, по сравнению с 2% пациентов, получавших абакавир в дозе 300 мг 2 раза/сут. У 2% пациентов, получавших абакавир в дозе 600 мг 1 раз/сут, наблюдалась тяжелая диарея, тогда как среди пациентов, получавших абакавир в дозе 300 мг 2 раза/сут, такого явления не было.

Лабораторные отклонения

Лабораторные отклонения (3–4-й степени) у взрослых пациентов, ранее не получавших лечения, во время терапии абакавиром в дозе 300 мг 2 раза/сут, ламивудином в дозе 150 мг 2 раза/сут и эфавирензом в дозе 600 мг ежедневно, по сравнению с терапией зидовудином в дозе 300 мг 2 раза/сут, ламивудином в дозе 150 мг 2 раза/сут и эфавирензом в дозе 600 мг ежедневно из исследования CNA30024, перечислены в таблице 9.

Таблица 9

Лабораторные отклонения (3–4-й степени) у взрослых пациентов, ранее не получавших лечения (CNA30024), в течение 48 нед лечения

n = Количество обследованных пациентов.

Лабораторные отклонения в исследовании CNA3005 перечислены в таблице 10.

Таблица 10

Лабораторные отклонения, возникшие в процессе лечения (3–4-й степени) в исследовании CNA3005

n = Количество обследованных пациентов.

Частота возникновения лабораторных отклонений в ходе лечения в исследовании CNA30021 была сопоставима между группами лечения.

Опыт клинических испытаний с участием детей

Терапия у детей (2 раза/сут)

В таблице 11 перечислены клинические побочные реакции, возникшие в ходе лечения (оцененные исследователем как умеренные или тяжелые), с частотой не менее 5% во время терапии абакавиром в дозе 8 мг/кг 2 раза/сут, ламивудином в дозе 4 мг/кг 2 раза/сут и зидовудином в дозе 180 мг/м² 2 раза/сут, по сравнению с ламивудином в дозе 4 мг/кг 2 раза/сут и зидовудином в дозе 180 мг/м² 2 раза/сут из исследования CNA3006.

Таблица 11

Побочные реакции средней интенсивности (2–4-й степени, частота ≥5%), возникшие в ходе лечения (все причины), у детей, ранее получавших терапию (CNA3006), в течение 16 нед лечения

Лабораторные отклонения

В исследовании CNA3006 лабораторные отклонения (анемия, нейтропения, отклонения показателей функции печени и повышение уровня креатинкиназы) наблюдались с аналогичной частотой, как и в исследовании взрослых пациентов, ранее не получавших терапию (CNA30024). Незначительное повышение уровня глюкозы в крови чаще встречалось у детей, получавших абакавир (CNA3006), по сравнению со взрослыми пациентами (CNA30024).

Другие побочные явления

В дополнение к побочным реакциям и отклонениям лабораторных показателей, указанным в таблицах 7, 8, 9, 10 и 11, в рамках программы расширенного доступа наблюдались также панкреатит и повышение уровня ГГТ.

Пациенты детского возраста: однократное и двукратное ежедневное дозирование (COL105677)

Безопасность однократного и двукратного ежедневного дозирования абакавира оценивалась в исследовании ARROW. Первичная оценка безопасности в исследовании ARROW основывалась на побочных явлениях 3-й и 4-й степени тяжести. Частота побочных явлений 3-й и 4-й степени тяжести была схожей среди пациентов, рандомизированных в группу однократного ежедневного дозирования, по сравнению с пациентами, рандомизированными в группу двукратного ежедневного дозирования. Один случай гепатита 4-й степени тяжести в группе однократного ежедневного дозирования был расценен исследователем как неопределенная причинно-следственная связь, а все остальные побочные явления 3-й или 4-й степени тяжести были расценены исследователем как не связанные с ДВ.

Пострегистрационное применение

В ходе постмаркетингового применения абакавира были выявлены следующие побочные реакции. Поскольку сообщения о таких реакциях поступают добровольно от популяции неизвестного размера, не всегда возможно достоверно оценить их частоту или установить причинно-следственную связь с применением ДВ.

Организм в целом. Перераспределение/накопление жировой ткани в организме.

ССС. Инфаркт миокарда.

Печень. Лактат-ацидоз и стеатоз печени (см. «Меры предосторожности»).

Кожа. У пациентов, получавших абакавир, преимущественно в сочетании с препаратами, известными своей связью с синдромом Стивенса-Джонсона и токсическим эпидермальным некролизом (ТЭН) соответственно, были зарегистрированы подозрения на синдром Стивенса-Джонсона и ТЭН. Ввиду совпадения клинических признаков и симптомов гиперчувствительности к абакавиру и синдрома Стивенса-Джонсона и ТЭН, а также возможности множественной лекарственной чувствительности у некоторых пациентов, в таких случаях прием абакавира следует прекратить и не возобновлять.

Также сообщалось о случаях многоформной эритемы при применении абакавира.

Метадон

В исследовании с участием 11 ВИЧ-1-инфицированных пациентов, получавших поддерживающую терапию метадоном и абакавир в дозе 600 мг 2 раза/сут (вдвое больше рекомендованной дозы), клиренс метадона при пероральном приеме увеличился (см. «Фармакология»). Это изменение не приводит к коррекции дозы метадона у большинства пациентов; однако у небольшого числа пациентов может потребоваться увеличение дозы метадона.

Риоцигуат

Совместное применение с комбинацией абакавир + долутегравир + ламивудин в фиксированной дозе приводит к увеличению концентрации риоцигуата в организме, что может повысить риск возникновения побочных реакций на риоцигуат (см. «Фармакология»). Может потребоваться снижение дозы риоцигуата.

Специфического лечения передозировки бакавира не существует. В случае передозировки необходимо наблюдение за пациентом и применение стандартной поддерживающей терапии по мере необходимости. Неизвестно, может ли абакавир выводиться с помощью перитонеального диализа или гемодиализа.

Реакции гиперчувствительности

При применении абакавира наблюдались серьезные, иногда летальные реакции гиперчувствительности. Эти реакции включали полиорганную недостаточность и анафилаксию и обычно возникали в течение первых 6 нед лечения абакавиром (медиана времени до развития составила 9 дней); хотя реакции гиперчувствительности на абакавир возникали в любое время в процессе лечения (см. «Побочные действия»). Пациенты, являющиеся носителями аллели HLA-B*5701, подвержены более высокому риску развития реакций гиперчувствительности на абакавир; однако у пациентов, не являющихся носителями аллели HLA-B*5701, также развивались реакции гиперчувствительности. Гиперчувствительность к абакавиру была зарегистрирована примерно у 206 (8%) из 2670 пациентов в 9 клинических исследованиях с препаратами, содержащими абакавир, где скрининг на HLA-B*5701 не проводился. Частота предполагаемых реакций гиперчувствительности на абакавир в клинических исследованиях составила 1% после исключения пациентов — носителей аллели HLA-B*5701. У любого пациента, получающего лечение абакавиром, клинический диагноз реакции гиперчувствительности должен оставаться основой для принятия клинических решений.

В связи с потенциальной возможностью тяжелых, серьезных и вероятно летальных реакций гиперчувствительности при применении абакавира:

- все пациенты должны пройти скрининг на наличие аллели HLA-B*5701 до начала терапии абакавиром или возобновления терапии абакавиром, если только у пациента не было предшествующей документально подтвержденной проверки на наличие аллели HLA-B*5701;

- абакавир противопоказан пациентам с предшествующей реакцией гиперчувствительности к абакавиру и пациентам с положительным результатом на наличие HLA-B*5701;

- для снижения риска жизнеугрожающей реакции гиперчувствительности, независимо от статуса HLA-B*5701, следует немедленно прекратить применение абакавира при подозрении на реакцию гиперчувствительности, даже если возможны другие диагнозы (например, острые респираторные заболевания, такие как пневмония, бронхит, фарингит или грипп; гастроэнтерит; или реакции на другие ЛС);

- если реакцию гиперчувствительности нельзя исключить, не следует возобновлять прием абакавира, поскольку в течение нескольких часов могут возникнуть более тяжелые симптомы, которые могут включать жизнеугрожающую гипотензию и летальный исход;

- если реакция гиперчувствительности исключена, пациенты могут возобновить применение абакавира. В редких случаях у пациентов, которые прекратили прием абакавира по причинам, отличным от симптомов гиперчувствительности, также возникали жизнеугрожающие реакции в течение нескольких часов после возобновления терапии абакавиром. Поэтому повторное введение абакавира рекомендуется только при условии легкого доступа к медицинской помощи.

Лактат-ацидоз и тяжелая гепатомегалия со стеатозом

Лактат-ацидоз и тяжелая гепатомегалия со стеатозом, включая летальные случаи, были зарегистрированы при применении аналогов нуклеозидов, включая абакавир. Большинство этих случаев наблюдалось у женщин. Женский пол и ожирение могут быть факторами риска развития лактат-ацидоза и тяжелой гепатомегалии со стеатозом у пациентов, получающих лечение антиретровирусными аналогами нуклеозидов. Лечение абакавиром следует приостановить у любого пациента, у которого появляются клинические или лабораторные признаки, указывающие на лактат-ацидоз или выраженную гепатотоксичность, которая может включать гепатомегалию и стеатоз, даже при отсутствии значительного повышения уровня трансаминаз.

Синдром восстановления иммунной системы

Синдром восстановления иммунной системы был зарегистрирован у пациентов, получающих комбинированную антиретровирусную терапию, включающую абакавир. На начальной фазе комбинированного антиретровирусного лечения у пациентов с реагирующей иммунной системой может развиться воспалительная реакция на вялотекущие или остаточные оппортунистические инфекции (такие как инфекция, вызванная Mycobacterium avium, ЦМВ, пневмоцистная пневмония или туберкулез), что может потребовать дополнительного обследования и лечения.

Сообщалось также о возникновении аутоиммунных нарушений (таких как болезнь Грейвса, полимиозит и синдром Гийена-Барре) в условиях иммунной реконституции; однако время до их появления варьирует в большей степени, и они могут возникнуть через много месяцев после начала лечения.

Инфаркт миокарда

В нескольких проспективных обсервационных эпидемиологических исследованиях сообщалось о связи между применением абакавира и риском инфаркта миокарда (ИМ). В метаанализах рандомизированных контролируемых клинических исследований не наблюдалось избыточного риска ИМ у пациентов, получавших абакавир, по сравнению с пациентами контрольной группы. На сегодняшний день не установлено биологического механизма, объясняющего потенциальное повышение риска. В целом имеющиеся данные обсервационных исследований и контролируемых клинических исследований противоречивы; следовательно, доказательства причинно-следственной связи между лечением абакавиром и риском ИМ являются неубедительными.

В качестве меры предосторожности следует учитывать фоновый риск ИБС при назначении антиретровирусной терапии, включая абакавир, и принимать меры для минимизации всех модифицируемых факторов риска (например, артериальной гипертензии, гиперлипидемии, сахарного диабета, курения).

Доклиническая токсикология

Канцерогенез, мутагенез, нарушение фертильности

Канцерогенность. Абакавир вводили перорально в 3 дозах отдельным группам мышей и крыс в ходе 2-летних исследований канцерогенности. Результаты показали увеличение частоты возникновения злокачественных и доброкачественных опухолей. Злокачественные опухоли возникали в крайней плоти у самцов и в клиторальной железе у самок обоих видов, а также в печени самок крыс. Кроме того, доброкачественные опухоли также возникали в печени и щитовидной железе самок крыс. Эти наблюдения были сделаны при системном воздействии в 6–32 раза превышающем воздействие на человека при рекомендуемой дозе 600 мг.

Мутагенность. Абакавир индуцировал хромосомные аберрации как в присутствии, так и в отсутствие метаболической активации в цитогенетическом исследовании in vitro на лимфоцитах человека. В тесте на лимфоме мыши L5178Y абакавир проявлял мутагенность в отсутствие метаболической активации, но не был мутагенным в присутствии метаболической активации. В микроядерном тесте in vivo на костном мозге мышей абакавир проявлял кластогенность у самцов и не проявлял кластогенности у самок.

В бактериальных тестах на мутагенность абакавир не проявлял мутагенных свойств как в присутствии, так и в отсутствие метаболической активации.

Нарушение фертильности. Абакавир не оказывал влияния на фертильность самцов или самок крыс в дозе, при которой экспозиция (AUC) приблизительно в 3,3 раза (самцы) или в 4,1 раза (самки) превышала таковую у человека при применении клинически рекомендованной дозы.

Особые группы пациентов

Дети

Безопасность и эффективность абакавира установлены у детей в возрасте от 3 мес и старше. Применение абакавира подтверждено фармакокинетическими исследованиями и данными адекватных и хорошо контролируемых исследований абакавира у взрослых и детей (см. «Побочные действия», «Фармакология»).

Пожилые пациенты

Клинические исследования абакавира не включали достаточного количества пациентов в возрасте ≥65 лет, чтобы определить, отличаются ли их реакции от реакций более молодых пациентов. В целом следует проявлять осторожность при назначении абакавира пожилым пациентам, учитывая более высокую частоту снижения функции печени, почек или сердца, а также сопутствующих заболеваний или приема других ЛС.

Пациенты с нарушением функции печени

Пациентам с легким нарушением функции печени (класс А по Чайлд-Пью) требуется снижение дозы. Безопасность, эффективность и фармакокинетические свойства абакавира не установлены у пациентов с умеренным или тяжелым нарушением функции печени; поэтому применение абакавира противопоказано таким пациентам (см. «Противопоказания», «Фармакология»).