Валсартан + Гидрохлоротиазид (Valsartanum + Hydrochlorothiazidum) описание

Фиксированная комбинация ДВ — валсартана, активного при пероральном приеме специфического блокатора рецепторов ангиотензина II, действующего на подтип рецепторов AT₁, и гидрохлоротиазида, диуретика.

Валсартан является непептидным соединением.

Валсартан представляет собой мелкодисперсный порошок от белого до почти белого цвета, который растворим в этаноле и метаноле и слабо растворим в воде.

Молекулярная масса: 435,5 Да.

Гидрохлоротиазид является тиазидным диуретиком.

Гидрохлоротиазид представляет собой кристаллический порошок, практически без запаха, от белого до почти белого цвета. Гидрохлоротиазид мало растворим в воде; легко растворим в растворе гидроксида натрия, n-бутиламине и диметилформамиде; мало растворим в метаноле; нерастворим в эфире, хлороформе и разбавленных минеральных кислотах.

Молекулярная масса: 297,73 Да.

Механизм действия

Ангиотензин II образуется из ангиотензина I в результате реакции, катализируемой АПФ (кининаза II). Ангиотензин II является основным прессорным веществом ренин-ангиотензиновой системы, эффекты которого включают сосудосуживающее действие, стимуляцию синтеза и высвобождения альдостерона, стимуляцию сердечной деятельности и реабсорбцию натрия почками. Валсартан блокирует сосудосуживающее действие и секрецию альдостерона, вызываемые ангиотензином II, селективно блокируя связывание ангиотензина II с рецептором AT₁ во многих тканях, таких как гладкая мускулатура сосудов и надпочечники. Таким образом, его действие не зависит от путей синтеза ангиотензина II.

Во многих тканях также имеется рецептор AT₂, но неизвестно, связан ли AT₂ с сердечно-сосудистым гомеостазом. Валсартан обладает гораздо большим сродством (примерно в 20000 раз) к рецептору AT₁, чем к рецептору AT₂. Первичный метаболит валсартана, практически неактивен, его сродство к рецептору AT₁ составляет примерно 1/200-ю часть от сродства самого валсартана.

Блокада ренин-ангиотензиновой системы ингибиторами АПФ, которые подавляют биосинтез ангиотензина II из ангиотензина I, широко применяются при лечении АГ. Ингибиторы АПФ также подавляют расщепление брадикинина — реакцию, также катализируемую АПФ. Поскольку валсартан не ингибирует АПФ (кининазу II), он не влияет на реакцию на брадикинин. Имеет ли это различие клиническое значение, пока неизвестно. Валсартан не связывается и не блокирует другие гормональные рецепторы или ионные каналы, которые, как известно, играют важную роль в регуляции функции ССС.

Блокада рецепторов ангиотензина II подавляет отрицательную обратную связь ангиотензина II с секрецией ренина, но возникающее в результате повышение активности ренина в плазме крови и уровня циркулирующего в крови ангиотензина II не ослабляет влияния валсартана на показатели АД.

Гидрохлоротиазид является тиазидным диуретиком. Тиазиды влияют на канальцевые механизмы реабсорбции электролитов в почках, непосредственно увеличивая выведение натрия и хлора приблизительно в эквивалентных количествах. Непрямое диуретическое действие гидрохлоротиазида снижает объем плазмы крови с последующим повышением активности ренина в плазме крови и секреции альдостерона, повышением потери калия с мочой и снижением содержания калия в сыворотке крови. Связь ренин–альдостерон опосредована ангиотензином II, поэтому одновременное применение АРА II способствует устранению потери калия, связанной с приемом этих диуретиков.

Механизм антигипертензивного действия тиазидов неизвестен.

Фармакодинамика

Валсартан

Валсартан подавляет прессорный эффект инфузий ангиотензина II. Пероральная доза 80 мг валсартана подавляет прессорный эффект примерно на 80% в пиковой точке с сохранением примерно 30% ингибирования в течение 24 ч. Информация о влиянии более высоких доз отсутствует.

Устранение отрицательной обратной связи ангиотензина II вызывает 2–3-кратное повышение активности ренина в плазме крови и, как следствие, повышение концентрации ангиотензина II в плазме крови у пациентов с АГ. После приема валсартана наблюдалось минимальное снижение уровня альдостерона в плазме крови; наблюдалось очень незначительное влияние на содержание калия в сыворотке крови.

Гидрохлоротиазид

После перорального приема гидрохлоротиазида начало диуретического эффекта наблюдается в течение 2 ч, максимальный эффект наблюдается примерно через 4 ч и сохраняет свою активность в течение от 6 до 12 ч.

Лекарственные взаимодействия

Гидрохлоротиазид

Алкоголь, барбитураты или наркотики: возможно усиление ортостатической гипотензии.

Миорелаксанты:возможно повышение восприимчивости к миорелаксантам, таким как производные кураре.

Гликозиды наперстянки: гипокалиемия или гипомагниемия, вызванная тиазидами, может предрасполагать пациента к токсичности дигоксина.

Фармакокинетика

Валсартан

После перорального приема C_max валсартана в плазме крови достигаются через 2–4 ч. После в/в введения кинетика снижения уровня валсартана носит биэкспоненциальный характер со средним значение T_1/2 примерно 6 ч. Абсолютная биодоступность валсартана (в лекарственной форме в виде капсул) составляет примерно 25% (от 10 до 35%).

Одновременное применение с пищей снижает экспозицию (измеряемую по показателям AUC) валсартана примерно на 40% и C_max в плазме крови примерно на 50%. Значения AUC и C_max валсартана увеличиваются приблизительно линейно с увеличением дозы при применении в терапевтическом диапазоне доз. Валсартан не накапливается в плазме крови в значимой степени при многократном приеме.

Гидрохлоротиазид

Расчетная абсолютная биодоступность гидрохлоротиазида после перорального приема составляет примерно 70%. C_max гидрохлоротиазида в плазме крови достигаются в течение 2–5 ч после перорального приема. При приеме с пищей клинически значимого влияния на биодоступность гидрохлоротиазида не наблюдается.

Гидрохлоротиазид связывается с альбумином сыворотки крови (от 40 до 70%) и проникает в эритроциты. После перорального приема показатель концентрации гидрохлоротиазида в плазме крови снижается биэкспоненциально, со средним показателем периода полураспределения примерно 2 ч и T_1/2 — примерно 10 ч.

Валсартан + гидрохлоротиазид

Фиксированную комбинацию валсартан + гидрохлоротиазид можно принимать независимо от приема пищи.

Распределение

Валсартан

V_ss валсартана после в/в введения невелик (17 л), что указывает на то, что валсартан в незначительной степени распределяется в тканях. Связь валсартана с белками сыворотки крови высокая (95%), в основном с альбумином сыворотки крови.

Метаболизм

Валсартан

Основным метаболитом, на долю которого приходится примерно 9% дозы, является валерил-4-гидрокси валсартан. Исследования метаболизма in vitro с участием рекомбинантных ферментов CYP450 показали, что за образование валерил-4-гидрокси валсартана отвечает изофермент CYP2C9. Валсартан не ингибирует изоферменты CYP450 в клинически значимых концентрациях. Лекарственное взаимодействие между валсартаном и одновременно принимаемыми ЛС, опосредованное CYP450, маловероятно вследствие низкой степени метаболизма.

Гидрохлоротиазид

Не метаболизируется.

Выведение

Валсартан

Валсартан при применении в виде раствора для перорального приема в основном выводится с калом (примерно 83% дозы) и мочой (примерно 13% дозы). Выводится валсартан в основном в неизмененном виде, и только примерно 20% дозы выводится в виде метаболитов.

После в/в введения плазменный клиренс валсартана составляет примерно 2 л/ч, а почечный клиренс — 0,62 л/ч (примерно 30% от общего клиренса).

Гидрохлоротиазид

Примерно 70% перорально принятой дозы гидрохлоротиазида выводится с мочой в неизмененном виде.

Особые группы пациентов

Пожилой возраст. У пациентов пожилого возраста экспозиция (измеренная по AUC) валсартана на 70% выше, и T_1/2 на 35% длиннее по сравнению таковыми у более молодых пациентов. Ограниченное количество имеющихся данных свидетельствует о том, что системный клиренс гидрохлоротиазида снижен как у здоровых пациентов пожилого возраста, так и у пациентов пожилого возраста с АГ по сравнению с молодыми здоровыми добровольцами.

Пол. Фармакокинетика валсартана у пациентов мужского и женского пола существенно не отличается.

Расовая принадлежность. Фармакокинетические различия, обусловленные расовой принадлежностью, не изучались.

Почечная недостаточность. Значимой корреляции между функцией почек (измеряемой по Cl креатинина) и экспозицией (измеряемой по AUC) валсартана у пациентов с почечной недостаточностью различной степени тяжести нет. Применение валсартана у пациентов с тяжелыми нарушениями функции почек (Cl креатинина <10 мл/мин) не изучалось. Валсартан не выводится из плазмы крови посредством гемодиализа.

В ходе исследования среди пациентов с нарушениями функции почек показатель T_1/2 гидрохлоротиазида был в 2 раза выше у пациентов с почечной недостаточностью легкой/средней степени тяжести (30< Cl креатинина <90 мл/мин) и в 3 раза выше у пациентов с почечной недостаточностью тяжелой степени (Cl креатинина ≤30 мл/мин) по сравнению с таковым у пациентов с нормальной функцией почек (Cl креатинина >90 мл/мин) (см. «Меры предосторожности», Особые группы пациентов).

Печеночная недостаточность. У пациентов с хроническими заболеваниями печени от легкой до средней степени тяжести показатели экспозиции валсартана (измеряемые по AUC) в 2 раза выше по сравнению с таковыми у здоровых добровольцев (соответствующих по возрасту, полу и массе тела) (см. «Меры предосторожности», Особые группы пациентов).

Лекарственные взаимодействия

Гидрохлоротиазид

ЛС, изменяющие моторику ЖКТ: биодоступность диуретиков тиазидного типа может повышаться под действием антихолинергических ЛС (например, атропина, биперидена), по-видимому, вследствие снижения моторики ЖКТ и скорости опорожнения желудка. И наоборот, прокинетические ЛС могут снижать биодоступность тиазидных диуретиков.

Колестирамин: в ходе специального исследования лекарственного взаимодействия было показано, что прием колестирамина за 2 ч до приема гидрохлоротиазида приводил к снижению показателя экспозиции гидрохлоротиазида на 70%. Кроме того, прием гидрохлоротиазида за 2 ч до приема колестирамина приводил к снижению показателя экспозиции гидрохлоротиазида на 35%.

Противоопухолевые ЛС (например, циклофосфамид, метотрексат): одновременное применение тиазидных диуретиков может снизить почечную экскрецию цитотоксических ЛС и усилить их миелосупрессивное действие.

Клинические исследования

АГ

Валсартан + гидрохлоротиазид

В ходе контролируемых клинических исследований с участием более 7600 пациентов, 4372 пациента подвергались воздействию валсартана (в дозах 80, 160 и 320 мг) в комбинации с гидрохлоротиазидом (в дозах 12,5 и 25 мг). В ходе двух исследований влияния различных факторов сравнивали терапию комбинацией валсартан + гидрохлоротиазид в различных дозах (80+12,5, 80+25, 160+12,5, 160+25, 320+12,5 и 320+25 мг) с терапией соответствующими компонентами данной комбинации ДВ и плацебо. Применение комбинации валсартан + гидрохлоротиазид приводило к аддитивному скорректированному по плацебо снижению показателей сАД и дАД на 14–21/8–11 мм рт. ст. при приеме в дозах (80+12,5)–(320+25) мг по сравнению со снижением на 7–10/4–5 мм рт. ст. при монотерапии валсартаном в дозах 80+320 мг и на 5–11/2–5 мм рт. ст. при монотерапии гидрохлоротиазидом в дозах 12,5+25 мг.

В ходе трех других контролируемых исследований добавление гидрохлоротиазида пациентам с недостаточным контролем АД на терапии валсартаном в дозах 80 и 320 мг приводило к дополнительному снижению показателей сАД и дАД приблизительно на 4–12/2–5 мм рт. ст.

Максимальный антигипертензивный эффект достигался через 4 нед после начала терапии, что являлось первой временной точкой, в которой измерялось АД в ходе этих исследований.

В ходе исследований долгосрочного последующего наблюдения (без контроля по плацебо) эффект терапии комбинацией валсартан + гидрохлоротиазид сохранялся до 2 лет. Антигипертензивный эффект не зависел от возраста и пола пациентов. Показатели общего ответа на терапию комбинацией валсартан + гидрохлоротиазид были сопоставимы у пациентов негроидной и других рас.

В ходе контролируемых исследований у пациентов, получавших терапию комбинацией валсартан + гидрохлоротиазид, практически не наблюдалось изменений показателей ЧСС.

Исследований комбинации валсартан + гидрохлоротиазид, демонстрирующих снижение риска сердечно-сосудистых осложнений у пациентов с АД, не проводилось; однако компонент гидрохлоротиазид и несколько блокаторов рецепторов ангиотензина II, относящихся к тому же фармакологическому классу, что и компонент валсартан, продемонстрировали такие преимущества.

Валсартан

Антигипертензивный эффект валсартана был продемонстрирован по большей части в ходе 7 плацебо-контролируемых исследований продолжительностью от 4 до 12 нед (1 исследование среди пациентов в возрасте старше 65 лет) при приеме в дозах от 10 до 320 мг/сут у пациентов с исходными показателями дАД 95–115 мм рт. ст. Исследования позволили сравнить режимы дозирования 160 мг 1 раз/сут и 2 раза/сут, максимальный и минимальный эффект, ответ на терапию в зависимости от пола, возраста и расы пациентов (в объединенных данных), а также оценить дополнительные эффекты гидрохлоротиазида.

Применение валсартана у пациентов с эссенциальной гипертензией приводило к значимому снижению показателей сАД и дАД в положении сидя, лежа и стоя, обычно с незначительными ортостатическими изменениями или без них.

У большинства пациентов после перорального приема однократной дозы начало антигипертензивной активности наблюдается примерно через 2 ч, а максимальное снижение показателей АД достигается в течение 6 ч. Антигипертензивный эффект сохраняется в течение 24 ч после приема ЛС, но наблюдается снижение максимального эффекта при приеме в низких дозах (40 мг), предположительно, отражающее потерю ингибирования ангиотензина II. Однако при более высоких дозах (160 мг) наблюдаемая разница между максимальным и минимальным эффектом незначительна. При многократном приеме снижение показателей АД при любой дозе в значительной степени проявляется в течение 2 нед, а максимальное снижение обычно достигается через 4 нед. В ходе исследований долгосрочного последующего наблюдения (без контроля по плацебо) эффект валсартана сохранялся до 2 лет. Антигипертензивный эффект не зависит от возраста, пола и расы пациентов. Последние результаты относительно расовой принадлежности основаны на объединенных данных, и их следует рассматривать с осторожностью, поскольку антигипертензивные ЛС, оказывающие влияние на ренин-ангиотензиновую систему (т.е. ингибиторы АПФ и блокаторы ангиотензина II), обычно оказываются менее эффективными у пациентов с АГ с низким уровнем ренина (часто пациентов негроидной расы) по сравнению с пациентами с АГ с высоким уровнем ренина (часто пациенты европеоидной расы). В объединенных рандомизированных контролируемых исследованиях комбинации валсартан + гидрохлоротиазид с участием в общей сложности 140 негроидов и 830 европеоидов, валсартан и ингибитор АПФ, используемый в качестве контроля, были, как правило, не менее эффективны у пациентов негроидной расы по сравнению с европеоидами. Объяснение данного отличия от предыдущих результатов неясно.

Резкая отмена валсартана не ассоциировалась с быстрым повышением АД.

В ходе 7 исследований монотерапии валсартаном приняли участие более 2000 пациентов, рандомизированных в отношении приема различных доз валсартана, и около 800 пациентов, рандомизированных в отношении приема плацебо. Дозы валсартана ниже 80 мг не отличались от сопоставимых доз плацебо по уровню минимального эффекта, но применение валсартана в дозах 80, 160 и 320 мг приводило к дозозависимому снижение показателей сАД и дАД, причем разница с плацебо составляла приблизительно 6–9/3–5 мм рт. ст. при дозах 80–160 мг и 9/6 мм рт. ст. при дозе 320 мг.

У пациентов с недостаточным ответом на терапию валсартаном в дозе 80 мг 1 раз/сут дозу титровали до 160 мг 1 раз/сут или 80 мг 2 раза/сут, что приводило к сопоставимому ответу в обеих группах.

В ходе другого исследования продолжительностью 4 нед у 1876 пациентов, рандомизированных в отношении приема валсартана в дозе 320 мг 1 раз/сут, наблюдаемое инкрементное (постепенное) снижение показателей АД было на 3/1 мм рт. ст. ниже по сравнению с таковым у 1900 пациентов, рандомизированных в отношении приема валсартана в дозе 160 мг 1 раз/сут.

В ходе контролируемых исследований антигипертензивный эффект при приеме валсартана в дозе 80 мг по схеме 1 раз/сут был сопоставим с таковым при приеме по схеме 1 раз/сут эналаприла в дозе 20 мг или лизиноприла в дозе 10 мг.

В ходе контролируемых исследований у пациентов, принимавших валсартан, практически не наблюдалось изменений показателей ЧСС.

Начальная терапия АГ

Безопасность и эффективность применения комбинации валсартан + гидрохлоротиазид в качестве начальной терапии у пациентов с АГ тяжелой степени (определяемой как показатели дАД в положении сидя ≥110 мм рт. ст. и сАД ≥140 мм рт. ст. при отсутствии какой-либо антигипертензивной терапии) оценивали в ходе многоцентрового рандомизированного двойного слепого исследования продолжительностью 6 нед. Пациенты были рандомизированы в отношении приема комбинации валсартан + гидрохлоротиазид (в дозе 160+12,5 мг 1 раз/сут) или валсартана (в дозе 160 мг 1 раз/сут); пациентов наблюдали на предмет ответа показателей АД на терапию. У пациентов проводилось принудительное титрование дозы с интервалом в 2 нед. У пациентов, получавших комбинацию валсартан + гидрохлоротиазид, дозу последовательно увеличивали до 160+25 мг, а затем — до 320+25 мг. У пациентов, получавших монотерапию, дозу последовательно увеличивали до 320 мг валсартана с последующим приемом валсартана в дозе 320 мг в слепом режиме.

В исследование были рандомизированы 608 пациентов, в т.ч. 261 (43%) пациент женского пола, 147 (24%) — негроидов и 75 (12%) пациентов в возрасте ≥65 лет. Средние показатели АД на исходном уровне в общей популяции составляли 168/112 мм рт.ст. Средний возраст пациентов составлял 52 года. После 4 нед терапии снижение показателей сАД и дАД было на 9/5 мм рт.ст. больше в группе, получавшей терапию комбинацией валсартан + гидрохлоротиазид, по сравнению с таковым в группе валсартана. Аналогичные тенденции наблюдались при разделении пациентов по полу, расе и возрасту.

Фиксированная комбинация валсартан + гидрохлоротиазид показана для лечения АГ, снижения АД. Снижение АД уменьшает риск фатальных и нефатальных сердечно-сосудистых событий, в первую очередь инсультов и инфарктов миокарда. Эти преимущества были отмечены в ходе контролируемых исследований антигипертензивных ЛС из широкого спектра фармакологических классов, включая гидрохлоротиазид и класс блокаторов рецепторов ангиотензина II, к которому в основном относится валсартан. Контролируемых исследований для оценки снижения риска развития сердечно-сосудистых осложнений при применении комбинации валсартан + гидрохлоротиазид не проводилось.

Контроль повышенного АД должен являться частью комплексного мониторинга риска развития сердечно-сосудистых заболеваний, включая при необходимости контроль уровня липидов, лечение сахарного диабета, проведение антитромботической терапии, отказ от курения, физические нагрузки и ограничение потребления натрия. Многим пациентам требуется терапия не одним, а несколькими ЛС для достижения целевых показателей АД.

Для получения конкретных рекомендаций по целям и лечению следует обратиться к опубликованным руководствам, например к Национальной образовательной программе по проблемам высокого АД из руководства Объединенного национального комитета по профилактике, выявлению, оценке и лечению высокого АД (National High Blood Pressure Education Program’s Joint National Committee on Prevention, Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Pressure).

В ходе рандомизированных контролируемых исследований применения многочисленных антигипертензивные ЛС, относящихся к разным фармакологическим классам и обладающих различными механизмами действия, продемонстрирована способность снижать сердечно-сосудистую заболеваемость и смертность, и на основании этого можно сделать вывод, что именно способность снижать АД, а не какое-либо другое фармакологическое свойство этих ЛС, в значительной степени определяет данные преимущества. Самым значительным и наиболее стабильным положительным эффектом от применения сердечно-сосудистых ЛС было снижение риска инсульта, но также регулярно отмечалось снижение частоты развития инфаркта миокарда и наступления смерти по причине сердечно-сосудистых заболеваний.

Повышенное сАД или дАД приводят к увеличению сердечно-сосудистого риска, причем увеличение абсолютного риска на 1 мм рт. ст. больше при более высоком АД, поэтому даже умеренное снижение тяжелой АГ может принести существенную пользу. Снижение относительного риска при снижении АД сходно в популяциях пациентов с разным абсолютным риском, поэтому абсолютная польза будет больше у пациентов, которые находятся в группе более высокого риска, независимо от вида АГ (например, у пациентов с сахарным диабетом или гиперлипидемией), и ожидается, что такие пациенты получат больше пользы от более эффективного лечения, направленного на достижение более низкого показателя АД.

Некоторые антигипертензивные ЛС оказывают меньшее влияние на показатель АД (в качестве монотерапии) у пациентов негроидной расы, а многие антигипертензивные ЛС имеют дополнительные одобренные показания и эффекты (например, при стенокардии, сердечной недостаточности или диабетической нефропатии). Данными соображениями следует руководствоваться при выборе терапии.

Дополнительная терапия

Терапию комбинацией валсартан + гидрохлоротиазид можно проводить у пациентов, у которых не удается достичь адекватного контроля АД при монотерапии.

Разделы или подразделы, не включенные в полную инструкцию по применению ЛС, не приводятся.

Заместительная терапия

Терапия комбинацией валсартан + гидрохлоротиазид может быть заменена на терапию титрованными компонентами, входящими в ее состав.

Начальная терапия

Комбинацию валсартан + гидрохлоротиазид можно применять в качестве начальной терапии у пациентов, которым, вероятно, может потребоваться терапия несколькими ЛС для достижения целевых показателей АД.

Выбор комбинации валсартан + гидрохлоротиазид в качестве начальной терапии АГ должен основываться на оценке возможных преимуществ и потенциальных рисков.

Пациенты с АГ 2-й степени подвержены относительно высокому риску возникновения сердечно-сосудистых событий (таких как инсульт, инфаркт и сердечная недостаточность), почечной недостаточности и проблем со зрением, поэтому своевременное лечение является клинически значимым. Решение о применении комбинированного ЛС в качестве начальной терапии должно быть индивидуальным и определяться такими факторами, как исходный показатель АД пациента, целевой показатель и возрастающая вероятность достижения целевого показателя АД при проведении терапии комбинированным ЛС по сравнению с монотерапией. Индивидуальные целевые показатели АД могут варьировать в зависимости от факторов риска пациента.

Данные многофакторного исследования высоких доз (см. Клинические исследования) позволяют оценить вероятность достижения целевого показателя АД при применении комбинации валсартан + гидрохлоротиазид по сравнению с монотерапией валсартаном или гидрохлоротиазидом.

Комбинация валсартан + гидрохлоротиазид противопоказана пациентам с повышенной чувствительностью к любому из компонентов, входящих в его состав.

В связи с наличием в составе гидрохлоротиазида комбинация противопоказана пациентам с анурией или повышенной чувствительностью к другим ЛС, содержащим сульфаниламиды.

Не следует назначать алискирен одновременно с комбинацией валсартан + гидрохлоротиазид пациентам с сахарным диабетом (см. Лекарственные взаимодействия, «Меры предосторожности»).

Применение ЛС, оказывающих воздействие на ренин-ангиотензиновую систему, во II и III триместрах беременности снижает функцию почек плода и повышает заболеваемость и смертность плода и новорожденных. Возникающий в результате олигогидрамнион может быть связан с развитием гипоплазии легких плода и деформациями скелета. Потенциальные побочные эффекты у новорожденных включают гипоплазию костей черепа, анурию, артериальную гипотензию, почечную недостаточность и летальный исход. При подтверждении беременности прием комбинации валсартан + гидрохлоротиазид следует как можно скорее прекратить. Данные неблагоприятные исходы обычно связаны с применением таких ДВ во II и III триместрах беременности. Согласно результатам большинства эпидемиологических исследований, изучавших патологии развития плода после приема антигипертензивных ЛС в I триместре беременности, не было выявлено различий между ЛС, оказывающими воздействие на ренин-ангиотензиновую систему, и другими антигипертензивными ЛС. Надлежащее лечение АГ у женщин во время беременности имеет важное значение для оптимизации исходов как для матери, так и для плода.

В редких случаях, когда для конкретной пациентки не удается найти подходящей альтернативы терапии ЛС, оказывающими воздействие на ренин-ангиотензиновую систему, беременную женщину следует проинформировать о потенциальном риске для плода. Рекомендуется проводить периодические УЗИ для оценки интраамниотического пространства. При выявлении олигогидрамниона терапию комбинацией валсартан + гидрохлоротиазид следует прекратить за исключением случаев, когда она является жизненно необходимой для матери. В зависимости от недели беременности, может быть целесообразным проведение тестов на токсичность для плода. Однако пациенткам и лечащим врачам следует знать, что олигогидроамнион может проявиться уже только при наличии необратимых повреждений у плода. Новорожденных с анамнезом внутриутробного воздействия комбинации валсартан + гидрохлоротиазид следует тщательно обследовать на предмет наличия артериальной гипотензии, олигурии и гиперкалиемии (см. «Меры предосторожности», Особые группы пациентов).

Гидрохлоротиазид

Тиазиды могут проникать через плацентарный барьер, и показатели их концентрации в пуповинной вене приближаются к таковым в плазме крови матери. Гидрохлоротиазид, как и другие диуретики, может вызывать гипоперфузию плаценты. Он накапливается в околоплодных водах (амниотической жидкости), причем его концентрация в них в 19 раз выше по сравнению с таковой в плазме пуповинной вены. Применение тиазидов во время беременности связано с риском развития желтухи у плода или новорожденного и тромбоцитопении. Поскольку диуретики не предотвращают и не изменяют течение гестоза (отеки, протеинурия, АГ) (преэклампсии), их не следует применять для лечения АГ у беременных женщин. Следует избегать применения гидрохлоротиазида во время беременности и по другим показаниям (например, при заболеваниях сердца).

Период лактации

Неизвестно, выделяется ли валсартан в грудное молоко у женщин. Валсартан обнаруживался в молоке лактирующих крыс, однако показатели его концентрации в молоке животных могут неточно соответствовать таковым в грудном молоке у женщин.

Гидрохлоротиазид выделяется в грудное молоко у женщин.

Поскольку многие ЛС выделяются в грудное молоко у женщин, а также в связи с возможностью развития побочных эффектов у детей, находящихся на грудном вскармливании, при приеме кормящей женщиной комбинации валсартан + гидрохлоротиазид, следует принять решение о прекращении грудного вскармливания или прекращении приема комбинации с учетом важности данной терапии для матери.

Поскольку клинические исследования проводятся в самых разных условиях, показатели частоты возникновения побочных эффектов, наблюдаемые в клинических исследованиях одного ЛС, не следует сравнивать с показателями, наблюдаемыми в клинических исследованиях другого ЛС, и они могут не отражать показатели, наблюдаемые на практике. Тем не менее информация о побочных эффектах, полученная в ходе клинических исследований, дает основу для выявления побочных эффектов, которые, по-видимому, связаны с применением ЛС, и приблизительной оценки их частоты возникновения.

АГ. Безопасность применения комбинации валсартан + гидрохлоротиазид оценивали более чем у 5700 пациентов, более 990 из которых получали терапию в течение более 6 мес и более 370 — в течение более 1 года. Побочные эффекты, как правило, были преходящими и легкой степени тяжести и лишь в редких случаях требовали прекращения терапии. Общая частота побочных эффектов при приеме комбинации валсартан + гидрохлоротиазид была сопоставима с таковой при приеме плацебо.

Показатели общей частоты побочных эффектов не зависели от дозы и не были связаны с полом, возрастом или расой пациентов. В контролируемых клинических исследованиях прекращение терапии в связи с возникновением побочных эффектов произошло у 2,3% пациентов, принимавших комбинацию валсартан + гидрохлоротиазид, и у 3,1% пациентов, принимавших плацебо. Наиболее частыми причинами прекращения терапии комбинацией валсартан + гидрохлоротиазид были головная боль и головокружение.

Единственным побочным эффектом, который наблюдался в ходе контролируемых клинических исследований не менее чем у 2% пациентов, принимавших валсартан + гидрохлоротиазид, и с большей частотой у пациентов, принимавших комбинацию валсартан + гидрохлоротиазид (n=4372), по сравнению с пациентами, принимавшими плацебо (n=262), был назофарингит (2,4% по сравнению с 1,9%).

Зависящие от дозы ортостатические эффекты наблюдались менее чем у 1% пациентов. В отдельных исследованиях у пациентов, принимавших комбинацию валсартан + гидрохлоротиазид, наблюдалось дозозависимое увеличение частоты возникновения головокружения.

Ниже перечислены другие побочные эффекты, о которых сообщалось при применении комбинации валсартан + гидрохлоротиазид (>0,2% пациентов, принимавших комбинацию валсартан + гидрохлоротиазид в ходе контролируемых клинических исследований) без учета причинно-следственной связи.

Со стороны ССС: ощущение сердцебиения, тахикардия.

Со стороны органа слуха и лабиринта: шум в ушах, вертиго.

Со стороны ЖКТ: диспепсия, диарея, метеоризм, сухость слизистой оболочки полости рта, тошнота, абдоминальная боль, боль в верхних отделах живота, рвота.

Общие расстройства и нарушения в месте введения: астения, боль в области грудной клетки, повышенная утомляемость, периферические отеки, пирексия.

Инфекционные и паразитарные заболевания: бронхит, острый бронхит, грипп, гастроэнтерит, синусит, инфекции верхних дыхательных путей, инфекции мочевыводящих путей.

Лабораторные и инструментальные данные: повышение уровня мочевины в крови.

Со стороны скелетно-мышечной системы: артралгия, боль в спине, мышечные спазмы, миалгия, боль в конечностях.

Со стороны нервной системы: постуральное головокружение, парестезия, сонливость.

Со стороны психики: беспокойство, бессонница.

Со стороны почек и мочевыводящих путей: поллакиурия.

Со стороны репродуктивной системы: эректильная дисфункция.

Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: одышка, кашель, заложенность носа, фаринголарингеальная боль, отек слизистых оболочек околоносовых пазух.

Со стороны кожи и подкожной клетчатки: гипергидроз, кожная сыпь.

Со стороны сосудов: артериальная гипотензия.

Другие побочные эффекты, которые менее часто наблюдались в ходе клинических исследований, включали нарушения зрения, анафилаксию, бронхоспазм, запор, депрессию, обезвоживание, снижение либидо, дизурию, носовое кровотечение, гиперемию, подагру, повышение аппетита, мышечную слабость, фарингит, зуд, солнечные ожоги, обмороки и вирусные инфекции.

Начальная терапия АГ. В клиническом исследовании, проведенном среди пациентов с АГ тяжелой степени (дАД ≥110 мм рт.ст. и сАД ≥140 мм рт.ст.), общий профиль побочных эффектов, которые возникали в ходе 6-недельного периода последующего наблюдения, был сопоставим у пациентов, принимавших комбинацию валсартан + гидрохлоротиазид в качестве начальной терапии, и у пациентов, принимавших валсартан в качестве начальной терапии. При сравнении групп пациентов, принимавших комбинацию валсартан + гидрохлоротиазид (принудительное титрование дозы до 320+25 мг) и валсартан (принудительное титрование дозы до 320 мг), головокружение наблюдалось у 6% и 2% пациентов соответственно. Артериальная гипотензия наблюдалась у 1% пациентов, принимавших комбинацию валсартан + гидрохлоротиазид, и у 0% пациентов, принимавших валсартан. О случаях обморока не сообщалось ни в одной из групп лечения. Изменения лабораторных показателей при применении комбинации валсартан + гидрохлоротиазид в качестве начальной терапии у пациентов с АГ тяжелой степени были сходны с таковыми при применении этой комбинации у пациентов с АГ менее тяжелой степени (см. Клинические исследования и Лекарственные взаимодействия).

Валсартан

В исследованиях, в которых терапию валсартаном сравнивали с терапией ингибитором АПФ с плацебо или без него, частота возникновения сухого кашля была значимо выше в группе лечения ингибитором АПФ (7,9%) по сравнению с таковой в группах, принимавших валсартан (2,6%) или плацебо (1,5%). В исследовании с ограничивающим критерием включения принимали участие только пациенты, у которых наблюдался сухой кашель в ходе предшествующей включению терапии ингибитором АПФ (129 пациентов); частота возникновения кашля у пациентов, принимавших валсартан, гидрохлоротиазид или лизиноприл, составляла 20, 19, 69% соответственно (p<0,001).

Другие побочные эффекты, которые менее часто наблюдались в ходе клинических исследований, включали боль в области грудной клетки, обмороки, анорексию, рвоту и ангионевротический отек.

Гидрохлоротиазид

Ниже приведены другие побочные эффекты, не перечисленные выше, о которых сообщалось при применении гидрохлоротиазида, без учета причинно-следственной связи.

Организм в целом: слабость.

Со стороны пищеварительной системы: панкреатит, желтуха (внутрипеченочная холестатическая желтуха), сиаладенит, судороги, раздражение желудка.

Со стороны системы кроветворения: апластическая анемия, агранулоцитоз, лейкопения, гемолитическая анемия, тромбоцитопения.

Реакции гиперчувствительности: пурпура, фоточувствительность, крапивница, некротизирующий ангиит (васкулит и кожный васкулит), повышенная температура тела, респираторный дистресс-синдром (включая пневмонит и отек легких), анафилактические реакции.

Со стороны обмена веществ: гипергликемия, гликозурия, гиперурикемия.

Со стороны скелетно-мышечной системы: мышечные спазмы.

Со стороны нервной системы/психики: возбужденное состояние.

Со стороны почек: почечная недостаточность, дисфункция почек, интерстициальный нефрит.

Со стороны кожи: мультиформная эритема, включая синдром Стивенса-Джонсона; эксфолиативный дерматит, включая токсический эпидермальный некролиз.

Со стороны органов чувств: преходящее затуманивание зрения, ксантопсия.

Данные клинических лабораторных исследований

В ходе контролируемых клинических исследований клинически значимые изменения показателей стандартных лабораторных параметров редко были связаны с применением комбинации валсартан + гидрохлоротиазид.

Креатинин/азот мочевины крови. В ходе контролируемых клинических исследований незначительное повышение уровня креатинина и азота мочевины крови наблюдалось соответственно у 2% и 15% пациентов, принимавших комбинированное ЛС (валсартан + гидрохлоротиазид), и соответственно у 0,4% и 6% пациентов, принимавших плацебо.

Hb и гематокрит. Снижение показателей Hb и уровня гематокрита более чем на 20% наблюдалось менее чем у 0,1% пациентов, принимавших валсартан + гидрохлоротиазид, по сравнению с 0% пациентов, принимавших плацебо.

Биохимические показатели функции печени. У пациентов, принимавших валсартан + гидрохлоротиазид, иногда наблюдалось повышение (более 150%) биохимических показателей функции печени.

Нейтропения. Нейтропения наблюдалась у 0,1% пациентов, принимавших валсартан + гидрохлоротиазид, и у 0,4% пациентов, принимавших плацебо.

Данные пострегистрационного периода

В ходе пострегистрационного периода применения валсартана или комбинации валсартан + гидрохлоротиазид сообщалось о следующих дополнительных побочны эффектах. Поскольку данные об этих побочных эффектах получены из спонтанных сообщений от популяции неопределенного размера, нет возможности достоверно оценить частоту их возникновения или установить причинно-следственную связь с воздействием ДВ.

Реакции гиперчувствительности: редко сообщалось о случаях развития ангионевротического отека. У некоторых из этих пациентов ранее наблюдался ангионевротический отек при приеме других ЛС, включая ингибиторы АПФ. Не следует повторно назначать комбинацию валсартан + гидрохлоротиазид пациентам, у которых наблюдался ангионевротический отек.

Со стороны пищеварительной системы: сообщалось о повышении уровня печеночных ферментов и очень редко — о случаях возникновения гепатита.

Со стороны почек: нарушение функции почек.

Клинические лабораторные исследования: гиперкалиемия.

Со стороны кожи: алопеция, буллезный дерматит.

Со стороны сосудов: васкулит.

Со стороны нервной системы: обмороки.

Сообщалось о редких случаях развития рабдомиолиза у пациентов, принимающих блокаторы рецепторов ангиотензина II.

Гидрохлоротиазид

В ходе пострегистрационного периода применения гидрохлоротиазида сообщалось о следующих дополнительных побочных эффектах: острая почечная недостаточность, нарушение функции почек, апластическая анемия, мультиформная эритема, пирексия, мышечные судороги, астения, острая закрытоугольная глаукома, недостаточность костного мозга, ухудшение контроля сахарного диабета, гипокалиемия, повышение уровня липидов в крови, гипонатриемия, гипомагниемия, гиперкальциемия, гипохлоремический алкалоз, импотенция и нарушения зрения.

Патологические изменения в паращитовидных железах у пациентов с гиперкальциемией и гипофосфатемией наблюдались у нескольких пациентов при длительной терапии тиазидами. При возникновении гиперкальциемии необходимо дальнейшее диагностическое обследование.

Валсартан + гидрохлоротиазид

Препараты лития. Сообщалось о повышении концентрации лития в сыворотке крови и токсичности лития при одновременном применении лития с АРА II или тиазидами. Следует контролировать концентрацию лития в плазме крови у пациентов, принимающих комбинацию валсартан + гидрохлоротиазид.

Валсартан

При одновременном применении валсартана с амлодипином, атенололом, циметидином, дигоксином, фуросемидом, глибуридом, гидрохлоротиазидом или индометацином клинически значимых фармакокинетических взаимодействий не наблюдалось. При применении комбинации валсартан + атенолол наблюдалось более выраженное антигипертензивное действие по сравнению с таковым при применении любого из компонентов в качестве монотерапии, но в отношении снижения показателя ЧСС наблюдалась не большая эффективность по сравнению с таковой при монотерапии атенололом.

Одновременное применение валсартана и варфарина не изменяло фармакокинетические параметры валсартана или зависящих от времени антикоагулянтных свойств варфарина.

CYP450. Исследования метаболизма in vitro показали, что лекарственное взаимодействие между валсартаном и одновременно применяемыми ЛС, опосредованное CYP450, маловероятно по причине низкой степени метаболизма (см. «Фармакология»).

Транспортеры. Результаты исследования in vitro с использованием тканей печени человека свидетельствуют о том, что валсартан является субстратом транспортера поглощения веществ печенью OATP1B1 и печеночного эффлюксного транспортера MRP2. Одновременное применение ингибиторов транспортера поглощения печенью (рифампин, циклоспорин) или эффлюксного транспортера (ритонавир) может привести к увеличению системной экспозиции валсартана.

НПВС, включая селективные ингибиторы ЦОГ-2. У пациентов пожилого возраста, со сниженным объемом межклеточной жидкости (в т.ч. получающих терапию диуретиками) или с нарушениями функции почек одновременное применение НПВС, включая селективные ингибиторы ЦОГ-2, с АРА II, в т.ч. валсартаном, может привести к ухудшению функции почек, включая возможную острую почечную недостаточность. Такие побочные эффекты обычно обратимы. Следует проводить периодический контроль функции почек у пациентов, получающих комбинированную терапию валсартаном и НПВС.

Прием НПВС, включая селективные ингибиторы ЦОГ-2, может снижать антигипертензивный эффект АРА II, включая валсартан.

Содержание калия в сыворотке крови. Одновременное применение валсартана с другими ЛС, блокирующими ренин-ангиотензиновую систему, калийсберегающими диуретиками (например, спиронолактоном, триамтереном, амилоридом), добавками калия, солями калия или другими ЛС, которые могут повышать содержание калия в сыворотке крови (например, гепарином), может привести к повышению содержания калия в сыворотке крови, а у пациентов с сердечной недостаточностью — к повышению уровня креатинина в сыворотке крови. Если одновременное применение необходимо, рекомендуется контролировать содержание калия в сыворотке крови.

Двойная блокада ренин-ангиотензиновой системы. Двойная блокада ренин-ангиотензиновой системы блокаторами рецепторов ангиотензина, ингибиторами АПФ или алискиреном связана с повышенным риском развития артериальной гипотензии, гиперкалиемии и нарушений функции почек (включая острую почечную недостаточность) по сравнению с монотерапией. Большинство пациентов, получающих комбинированную терапию двумя ингибиторами ренин-ангиотензиновой системы, не имеют каких-либо дополнительных преимуществ по сравнению с монотерапией. В целом следует избегать одновременного применения различных ингибиторов ренин-ангиотензиновой системы. Следует тщательно контролировать показатели АД, функцию почек и содержание электролитов у пациентов, принимающих комбинацию валсартан + гидрохлоротиазид и другие ЛС, оказывающие воздействие на ренин-ангиотензиновую систему.

Не рекомендуется назначать алискирен одновременно с комбинацией валсартан + гидрохлоротиазид у пациентов с сахарным диабетом. Следует избегать одновременного применения алискирена с комбинацией валсартан + гидрохлоротиазид у пациентов с почечной недостаточностью (СКФ <60 мл/мин).

Гидрохлоротиазид

При одновременном применении следующие ЛС могут взаимодействовать с тиазидными диуретиками.

Противодиабетические ЛС (для перорального приема и инсулин). Может потребоваться коррекция дозы противодиабетического ЛС.

НПВС и селективные ингибиторы ЦОГ-2. При одновременном применении комбинации валсартан + гидрохлоротиазид и НПВС необходимо тщательно наблюдать пациентов, чтобы определить, достигнут ли желаемый диуретический эффект.

Карбамазепин. Может привести к симптоматической гипонатриемии.

Ионообменные смолы. Схема дозирования гидрохлоротиазида и ионообменных смол (например, колестирамина, колестипола), подобранная таким образом, чтобы гидрохлоротиазид принимался не менее чем за 4 ч до или через 4–6 ч после приема ионообменных смол, может потенциально минимизировать взаимодействие (см. «Фармакология»).

Циклоспорин. Одновременное применение с циклоспорином может повысить риск развития гиперурикемии и осложнений подагрического типа.

Валсартан + гидрохлоротиазид

Имеются ограниченные данные о передозировке у человека. Наиболее вероятными проявлениями передозировки будут артериальная гипотензия и тахикардия; брадикардия может возникнуть в результате парасимпатической (вагусной) стимуляции. Сообщалось о случаях угнетения уровня сознания, циркуляторном коллапсе и шоке. В случае возникновения симптоматической гипотензии необходимо проведение поддерживающей терапии.

Валсартан не выводится из плазмы крови посредством диализа.

Степень выведения гидрохлоротиазида при гемодиализе не установлена.

Наиболее частыми признаками передозировки являются признаки и симптомы, связанные с истощением запасов электролитов (гипокалиемия, гипохлоремия, гипонатриемия) и обезвоживанием в результате чрезмерного диуреза. На фоне применения препаратов наперстянки гипокалиемия может усугубить нарушения сердечного ритма.

У крыс и мартышек перорально введенные однократные дозы валсартана до 1524 и 762 мг/кг в комбинации с гидрохлоротиазидом в дозах до 476 и 238 мг/кг соответственно, очень хорошо переносились без каких-либо побочных эффектов, связанных с применением ДВ. Эти дозы, при которых не наблюдалось побочных эффектов у крыс и мартышек, соответственно в 46,5 и 23 раза превышали МРДЧ валсартана и в 188 и 113 раз — МРДЧ гидрохлоротиазида в пересчете на площадь поверхности тела (мг/м²) (расчеты сделаны для пероральной дозы валсартана 320 мг/сут в комбинации с дозой гидрохлоротиазида 25 мг/сут и массы тела пациента 60 кг).

Валсартан

Не наблюдалось явно выраженных побочных эффектов при пероральном введении валсартана в однократных дозах 2000 мг/кг у крыс и до 1000 мг/кг у мартышек, за исключением слюнотечения и диареи у крыс и рвоты у мартышек при самой высокой дозе (в 60 и 31 раз соответственно превышающих МРДЧ в пересчете на площадь поверхности тела (мг/м²) (расчеты сделаны для пероральной дозы валсартана 320 мг/сут и массы тела пациента 60 кг).

Гидрохлоротиазид

Пероральная летальная доза гидрохлоротиазида превышает 10 г/кг как у мышей, так и у крыс, что в 2027 и 4054 раза соответственно превышает МРДЧ в пересчете на площадь поверхности тела (мг/м²) (расчеты сделаны для пероральной дозы гидрохлоротиазида 25 мг/сут и массы тела пациента 60 кг).

Перорально.

Стандартная начальная доза комбинации составляет 160 мг валсартана + 12,5 мг гидрохлоротиазида 1 раз/сут.

Через 1–2 нед терапии доза может быть увеличена до максимальной — 320 мг валсартана + 25 мг гидрохлоротиазида (в виде 1 таблетки) 1 раз/сут, если это необходимо для контроля показателей АД (см. Клинические исследования). Максимальный антигипертензивный эффект достигается в течение 2–4 нед после изменения дозы.

Токсичность для плода

Применение ЛС, оказывающих воздействие на ренин-ангиотензиновую систему, во II и III триместрах беременности снижает функцию почек плода и повышает заболеваемость и смертность плода и новорожденных. Возникающий в результате олигогидрамнион может быть связан с развитием гипоплазии легких плода и деформациями скелета. Потенциальные побочные эффекты у новорожденных включают гипоплазию костей черепа, анурию, артериальную гипотензию, почечную недостаточность и летальный исход. При подтверждении беременности прием комбинации валсартан + гидрохлоротиазид должен быть как можно скорее прекращен (см. «Применение при беременности и кормлении грудью»).

Внутриутробное воздействие тиазидных диуретиков связано с риском развития желтухи у плода или новорожденного, тромбоцитопенией и, возможно, другими побочными эффектами, которые наблюдались у взрослых.

Артериальная гипотензия у пациентов со сниженным объемом межклеточной жидкости или дефицитом соли в организме

В ходе контролируемых исследований у пациентов с неосложненной АГ, получавших терапию комбинацией валсартан + гидрохлоротиазид, чрезмерное снижение показателей АД наблюдалось редко (0,7%). Среди пациентов с активированной ренин-ангиотензиновой системой, таких как пациенты со сниженным объемом межклеточной жидкости или дефицитом соли в организме, получающих терапию высокими дозами диуретиков, может возникнуть симптоматическая артериальная гипотензия. Перед началом терапии комбинацией валсартан + гидрохлоротиазид данные состояния следует скорректировать или начинать лечение под тщательным медицинским наблюдением.

В случае возникновения артериальной гипотензии, пациента следует уложить на спину и при необходимости провести в/в инфузию физиологического раствора. Преходящая гипотензивная реакция не является противопоказанием к проведению дальнейшего лечения, которое обычно можно продолжить после стабилизации показателей АД.

Нарушение функции почек

При применении ЛС, ингибирующих ренин-ангиотензиновую систему, и диуретиков могут наблюдаться изменения функции почек, включая острую почечную недостаточность. Пациенты, у которых функция почек может частично зависеть от активности ренин-ангиотензиновой системы (например, пациенты со стенозом почечных артерий, ХПН, тяжелой застойной сердечной недостаточностью или сниженным объемом межклеточной жидкости), могут подвергаться особому риску развития острой почечной недостаточности на фоне приема комбинации валсартан + гидрохлоротиазид. У таких пациентов следует периодически контролировать функцию почек. Следует рассмотреть возможность окончательного или временного прекращения терапии у пациентов, у которых на фоне приема комбинации валсартан + гидрохлоротиазид развивается клинически значимое снижение функции почек (см. Лекарственные взаимодействия).

Реакция гиперчувствительности

Гидрохлоротиазид. Реакции гиперчувствительности на гидрохлоротиазид могут возникать у пациентов как с аллергией или бронхиальной астмой в анамнезе, так и без них, но более вероятны у пациентов с таким анамнезом.

СКВ

Гидрохлоротиазид. Имеются данные, что тиазидные диуретики могут вызывать обострение или активацию СКВ.

Взаимодействие с литием

При одновременном применении валсартана или тиазидных диуретиков сообщалось о повышении концентрации лития в сыворотке крови и симптомах токсичности лития. Следует контролировать концентрацию лития в плазме крови у пациентов, принимающих комбинацию валсартан + гидрохлоротиазид и литий (см. Лекарственные взаимодействия).

Нарушения содержания калия в сыворотке крови

Валсартан + гидрохлоротиазид. В ходе контролируемых исследований применения различных доз комбинации валсартан + гидрохлоротиазид частота развития гипокалиемии (содержание калия в сыворотке крови <3,5 мЭкв/л) у пациентов с АГ составляла 3,0%; частота развития гиперкалиемии (содержание калия в сыворотке крови >5,7 мЭкв/л) составляла 0,4%.

Применение гидрохлоротиазида может вызывать гипокалиемию и гипонатриемию. Гипомагниемия может привести к гипокалиемии, которая плохо поддается лечению, несмотря на восполнение дефицита калия. Применение ЛС, ингибирующих ренин-ангиотензиновую систему, может вызывать гиперкалиемию. Следует периодически контролировать содержание электролитов в сыворотке крови.

Если гипокалиемия сопровождается клиническими признаками (например, мышечной слабостью, парезами или изменениями на ЭКГ), прием комбинации валсартан + гидрохлоротиазид следует прекратить. Рекомендуется скорректировать гипокалиемию и сопутствующую гипомагниемию до начала приема тиазидов.

У некоторых пациентов с сердечной недостаточностью на фоне приема валсартана наблюдалось повышение содержания калия в сыворотке крови. Такие эффекты обычно были незначительными и преходящими, и они чаще наблюдались у пациентов с предсуществующим нарушением функции почек. Может потребоваться снижение дозы и/или прекращение приема диуретика и/или валсартана (см. «Побочные действия»).

Острая миопия и вторичная закрытоугольная глаукома

Гидрохлоротиазид, как сульфаниламид, может вызывать идиосинкразические реакции, приводящие к острой транзиторной миопии и острой закрытоугольной глаукоме. Симптомы включают резкое снижение остроты зрения или боль в глазах, которые возникают, как правило, в течение нескольких часов или недель после начала терапии гидрохлоротиазидом. При отсутствии лечения острая закрытоугольная глаукома может привести к необратимой потере зрения. Первичное лечение заключается в как можно более быстрой отмене приема гидрохлоротиазида. Если ВГД не поддается контролю, может потребоваться неотложное медикаментозное лечение или хирургическое вмешательство. Факторы риска развития острой закрытоугольной глаукомы могут включать аллергическую реакцию на сульфонамид или пенициллин в анамнезе.

Нарушения обмена веществ

Гидрохлоротиазид. Применение гидрохлоротиазида может привести к изменению толерантности к глюкозе и повышению уровня Хс и триглицеридов в сыворотке крови.

Применение гидрохлоротиазида может привести к повышению уровня мочевой кислоты в сыворотке крови вследствие снижения клиренса мочевой кислоты и вызвать или усугубить течение гиперурикемии и ускорить развитие подагры у предрасположенных (восприимчивых) пациентов.

Применение гидрохлоротиазида снижает выведение кальция с мочой и может вызвать повышение содержания кальция в сыворотке крови. Следует контролировать содержание кальция в сыворотке крови у пациентов с гиперкальциемией, принимающих комбинацию валсартан + гидрохлоротиазид.

Особые группы пациентов

Дети. Безопасность и эффективность применения комбинации валсартан + гидрохлоротиазид у детей не установлены.

Новорожденные с анамнезом внутриутробного воздействия комбинации валсартан + гидрохлоротиазид. При возникновении олигурии или артериальной гипотензии следует направить усилия на поддержание АД и почечной перфузии. В качестве средства для купирования артериальной гипотензии и/или замещения нарушенной функции почек может потребоваться проведение обменного переливания крови или диализа.

Пожилой возраст. В контролируемых клинических исследованиях комбинации валсартан + гидрохлоротиазид 764 (17,5%) пациента, получавших терапию, были в возрасте ≥65 лет и 118 (2,7%) — в возрасте ≥75 лет. Общих различий в отношении эффективности и безопасности применения комбинации между этими и более молодыми пациентами не наблюдалось, однако не следует исключать более высокую восприимчивость некоторых пациентов пожилого возраста.

Почечная недостаточность. Безопасность и эффективность применения комбинации валсартан + гидрохлоротиазид у пациентов с нарушениями функции почек тяжелой (Cl креатинина ≤30 мл/мин) степени тяжести не установлены. У пациентов с почечной недостаточностью легкой (Cl креатинина 60–90 мл/мин) или средней (Cl креатинина 30–60 мл/мин) степени тяжести коррекции дозы не требуется.

Печеночная недостаточность. Валсартан: у пациентов с заболеваниями печени легкой и средней степени тяжести коррекции дозы не требуется. Для пациентов с заболеваниями печени тяжелой степени рекомендации по режиму дозирования отсутствуют.

Гидрохлоротиазид: незначительные нарушения баланса жидкости и электролитов могут спровоцировать развитие печеночной комы у пациентов с нарушением функции печени или прогрессирующим заболеванием печени.

rxlist.com, 2024.