Энциклопедия РЛС
 / 
Указатель действующих веществ
 /  Валганцикловир

Валганцикловир (Valgancyclovirum) описание New

Содержание

Структурная формула

Структурная формула Валганцикловир

Русское название

Валганцикловир

Английское название

Valganciclovir

Латинское название

Valgancyclovirum (род. Valgancycloviri)

Химическое название

2-[(2-Амино-1,6-дигидро-6-оксо-9H-пурин-9-ил)метокси]-3-гидроксипропил-L-валинат

Брутто формула

C14H22N6O5

Фармакологическая группа вещества Валганцикловир

Нозологическая классификация

Код CAS

175865-59-5

Фармакологическое действие

Фармакологическое действие - противовирусное.

Характеристика

Валганцикловира гидрохлорид представляет собой гидрохлоридную соль L-валилового эфира ганцикловира, которая существует в виде смеси двух диастереомеров. Ганцикловир — синтетическое производное гуанина, проявляющее активность в отношении ЦМВ.

Валганцикловира гидрохлорид представляет собой кристаллический порошок от белого до почти белого цвета. Молекулярная формула: C14H22N6O5 HCl. Молекулярная масса: 390,83.

Валганцикловира гидрохлорид является полярным гидрофильным соединением с растворимостью 70 мг/мл в воде при температуре 25 °C и рН 7,0 и коэффициентом распределения н-октанол/вода 0,0095 при рН 7,0.

pKa валганцикловира гидрохлорида составляет 7,6.

Фармакология

Механизм действия

Валганцикловир — противовирусное ДВ, проявляющее активность в отношении ЦМВ.

Валганцикловир представляет собой L-валиловый эфир (пролекарство) ганцикловира, который существует в виде смеси двух диастереомеров. После перорального приема оба диастереомера быстро превращаются в ганцикловир под действием кишечных и печеночных эстераз. Ганцикловир — синтетический аналог 2'-дезоксигуанозина, который подавляет репликацию ЦМВ человека in vitro и in vivo.

В клетках, инфицированных ЦМВ, ганцикловир под действием вирусной протеинкиназы UL97 первоначально фосфорилируется до монофосфата ганцикловира. Дальнейшее фосфорилирование происходит под действием клеточных киназ с образованием трифосфата ганцикловира, который затем подвергается медленному внутриклеточному метаболизму (Т1/2 = 18 ч). Поскольку фосфорилирование в значительной степени зависит от вирусной киназы, фосфорилирование ганцикловира происходит преимущественно в инфицированных вирусом клетках. Виростатическая активность ганцикловира обусловлена ингибированием вирусной ДНК-полимеразы pUL54 трифосфатом ганцикловира.

Фармакодинамика

Противовирусная активность

Количественная связь между чувствительностью вирусов герпеса человека in vitro  к противовирусным ЛС и клиническим ответом на противовирусную терапию не установлена, а тестирование чувствительности вирусов не стандартизировано. Результаты тестов на чувствительность, выраженные как концентрация ЛС, необходимая для подавления роста вируса in vitro на 50% (EC50), сильно варьируют в зависимости от ряда факторов, включая методику исследования. Зарегистрированные значения EC50 ганцикловира подавления репликации ЦМВ человека in vitro (лабораторные и клинические изоляты) варьируют от 0,08 до 22,94 мкМ (от 0,02 до 5,75 мкг/мл). Распределение и диапазон чувствительности, наблюдаемые в одном исследовании с оценкой 130 клинических изолятов, составили от 0 до 1 мкМ (35%), от 1,1 до 2 мкМ (20%), от 2,1 до 3 мкМ (27%), от 3,1 до 4 мкМ (13%), от 4,1 до 5 мкМ (5%), менее 5 мкМ (<1%). Ганцикловир подавляет пролиферацию клеток млекопитающих in vitro (в культуре клеток) при более высоких концентрациях с величиной CC50— от 40 до более 1000 мкМ (от 10,21 до >250 мкг/мл). Колониеобразующие клетки костного мозга более чувствительны к нему (значение CC50 составляет от 2,7 до 12 мкМ (от 0,69 до 3,06 мкг/мл).

Вирусная резистентность

In vitro. In vitro выделены изоляты ЦМВ со сниженной чувствительностью к ганцикловиру. Рост штаммов ЦМВ в присутствии ганцикловира приводил к селекции аминокислотных замен в вирусной протеинкиназе pUL97 (M460I/V, L595S, G598D и K599T) и вирусной ДНК-полимеразе pUL54 (D301N, N410K, F412V, P488R, L516R, C539R, L545S, F595I, V812L, P829S, L862F, D879G и V946L).

In vivo. Вирусы, резистентные к ганцикловиру, могут появиться в результате длительной терапии или профилактики валганцикловиром путем селекции замен вирусной киназы pUL97 и/или вирусной ДНК-полимеразы pUL54. Имеются ограниченные клинические данные о развитии клинической резистентности к ганцикловиру, и, вероятно, существует множество путей развития резистентности. В клинических изолятах семь канонических мутаций гена pUL97 (M460V/I, H520Q, C592G, A594V, L595S и C603W) являются наиболее часто регистрируемыми заменами, ассоциированными с возникновением резистентности к ганцикловиру. Эти и другие замены, о которых реже сообщается в опубликованных литературных данных или которые наблюдались в клинических исследованиях, перечислены в таблице 1.

Таблица 1

Сводная информация по ассоциированным с резистентностью аминокислотным заменам, наблюдаемым у пациентов с ЦМВ, не прошедших лечение или профилактику ганцикловиром

pUL97F342Y, K359E/Q, L405P, A440V, M460I/V/T/L, V466G/M, C480F, C518Y, H520Q, P521L, del 590–593, A591D/V, C592F/G, A594E/G/T/V/P, L595F/S/T/W, del 595, del 595–603, E596D/G/Y, K599E/M, del 600–601, del 597–600, del 601–603, C603W/R/S/Y, C607F/S/Y, I610T, A613V
pUL54E315D, N408D/K/S, F412C/L/S, D413A/E/N, L501F/I, T503I, K513E/N/R, D515E, L516W, I521T, P522A/L/S, V526L, C539G, L545S/W, Q578H/L, D588E/N, G629S, S695T, I726T/V, E756K, L773V, V781I, V787E/L, L802M, A809V, T813S, T821I, A834P, G841A/S, D879G, A972V, del 981–982, A987G

Примечание: Вероятно, существует множество дополнительных путей развития резистентности к ганцикловиру.

Наличие известных аминокислотных замен, связанных с резистентностью к ганцикловиру, оценивалось в исследовании, в ходе которого профилактика ЦМВ валганцикловиром была продлена со 100 до 200 дней после трансплантации у взрослых пациентов, перенесших трансплантацию почки, с высоким риском заболевания ЦМВ (D+/R−) (см. Клинические исследования). У 5 пациентов из группы с продолжительностью лечения 100 дней и 4 пациентов из группы с продолжительностью лечения 200 дней, отвечающих критериям наличия резистентности, были обнаружены известные аминокислотные замены, связанные с резистентностью к ганцикловиру. У 6 пациентов в pUL97 были выявлены следующие аминокислотные замены, ассоциированные с резистентностью: в группе с продолжительностью лечения 100 дней: A440V, M460V, C592G; в группе с продолжительностью лечения 200 дней: M460V, C603W. У 3 пациентов в pUL54 были выявлены следующие аминокислотные замены, ассоциированные с резистентностью: в группе с продолжительностью лечения 100 дней: E315D; в группе с продолжительностью лечения 200 дней: E315D, P522S. В целом выявление известных аминокислотных замен, ассоциированных с резистентностью к ганцикловиру, чаще наблюдалось у пациентов во время профилактической терапии, чем после ее завершения (во время терапии 5/12 (42%) по сравнению с 4/58 (7%) после терапии). Возможность вирусной резистентности следует рассматривать у пациентов, у которых наблюдается плохой клинический ответ или стойкое наличие вируса во время терапии.

Перекрестная резистентность

Сообщалось о развитии перекрестной резистентности in vitro к ганцикловиру, цидофовиру или фоскарнету, обусловленной селекцией аминокислотных замен. В целом аминокислотные замены в pUL54, обусловливающие перекрестную резистентность к ганцикловиру и цидофовиру, расположены в пределах экзонуклеазных доменов и регионе V вирусной ДНК-полимеразы. Аминокислотные замены, обусловливающие перекрестную резистентность к фоскарнету, разнообразны и сосредоточены в пределах регионов II (кодон 696–742) и III (кодон 805–845) и между ними. Аминокислотные замены, которые приводили к снижению восприимчивости к ганцикловиру и цидофовиру и/или фоскарнету, перечислены в таблице 2.

Было обнаружено, что резистентность к ганцикловиру вызывают аминокислотные замены в pUL97 в позициях 340–400. Данные о резистентности, основанные на анализах, не включающих этот регион, следует интерпретировать с осторожностью.

Таблица 2

Сводная информация об аминокислотных заменах в pUL54 с перекрестной резистентностью между ганцикловиром, цидофовиром и/или фоскарнетом

Перекрестная резистентность к цидофовируD301N, N408D/K, N410K, F412C/L/S/V, D413E/N, P488R, L501I, T503I, K513E/N, L516R/W, I521T, P522S/A, V526L, C539G/R, L545S/W, Q578H, D588N, I726T/V, E756K, L733V, V787E, V812L, T813S, A834P, G841A, del 981–982, A987G
Перекрестная резистентность к фоскарнетуF412C, Q578H/L, D588N, V715A/M, E756K, L733V, V776M, V781I, V787E/L, L802M, A809V, V812L, T813S, T821I, A834P, G841A/S, del 981–982

Фармакокинетика

Валганцикловир является пролекарством ганцикловира. Cmax и AUC валганцикловира составляют приблизительно 1 и 3% соответственно от таковых ганцикловира.

Фармакокинетика у взрослых пациентов

Фармакокинетику ганцикловира после перорального применения валганцикловира в форме таблеток оценивали у ВИЧ- и ЦМВ-серопозитивных пациентов, пациентов со СПИДом и ЦМВ-ретинитом, а также у пациентов, перенесших трансплантацию сóлидных органов (таблица 3).

Таблица 3

Фармакокинетика ганцикловира* у здоровых добровольцев и ВИЧ/ЦМВ-позитивных взрослых пациентов, принимавших валганцикловир в форме таблеток в дозе 900 мг 1 раз/сут во время приема пищи

Фармакокинетический параметрnЗначение (среднее ± СО)
AUC0–24, мкг·ч/мл5729,1±9,7
Cmax, мкг/мл585,61±1,52
Абсолютная биодоступность при пероральном применении, %3259,4±6,1
T1/2, ч734,08±0,76
Почечный клиренс, мл/мин/кг203,21±0,75
(1 исследование, n=20)

*Данные были получены в ходе исследований с применением однократных и многократных доз у здоровых добровольцев, ВИЧ-положительных пациентов и ВИЧ/ЦМВ-положительных пациентов с ретинитом и без него. У пациентов с ЦМВ-ретинитом, как правило, концентрация ганцикловира в плазме крови была выше, чем у пациентов без ЦМВ-ретинита.

СО — стандартное отклонение.

Системная экспозиция ганцикловира, которая достигалась после перорального применения валганцикловира в форме таблеток в дозе 900 мг 1 раз/сут, была сопоставима у реципиентов трансплантатов почек, сердца и печени (таблица 4).

Таблица 4

Фармакокинетика ганцикловира у реципиентов трансплантатов сóлидных органов, принимавших валганцикловир в форме таблеток в дозе 900 мг 1 раз/сут во время приема пищи

Фармакокинетический параметрЗначение (среднее ± СО)
Реципиенты трансплантата сердца
(n=17)
Реципиенты трансплантата печени
(n=75)
Реципиенты трансплантата почки*
(n=68)
AUC0–24, мкг·ч/мл40,2±11,846,0±16,148,2±14,6
Cmax, мкг/мл4,9±1,15,4±1,55,3±1,5
T1/2, ч6,58±1,506,18±1,426,77±1,25

*Включая пациентов с сочетанной трансплантацией почки и поджелудочной железы.

СО — стандартное отклонение.

Фармакокинетические параметры ганцикловира после 200-дневного применения валганцикловира в форме таблеток у пациентов с высоким риском трансплантации почки были аналогичны таковым у пациентов с высоким риском трансплантации сóлидных органов, получавших валганцикловир в форме таблеток в течение 100 дней.

Абсорбция, распределение, метаболизм и выведение

Значения фармакокинетических показателей валганцикловира в форме таблеток представлены в таблице 5.

Таблица 5

Значения фармакокинетических показателей ганцикловира и валганцикловира

 Фармакокинетический показательВалганцикловирГанцикловир
Абсорбция
Tmax, ч
Медиана (min–max) (во время (после) приема пищи)
 — 2,18
(1,7–3,0 ч)
Влияние приема пищи (с высоким содержанием жиров/натощак): соотношение фармакокинетических параметров и 90% ДИ* — Cmax: 1,14 (0,95–1,36)
AUC: 1,30 (1,07–1,51)*
 —  — Tmax
Распределение
Связывание в % с белками плазмы крови человека (ex vivo)Неизвестно1–2%, >0,551 мкг/мл
Проникновение в спинномозговую жидкостьНеизвестноДа
Метаболизм Гидролизуется эстеразами кишечника и печениЗначительного метаболизма не выявлено
Выведение
Дозопропорциональность — В случае применения ЛС во время приема пищи AUC ганцикловира демонстрировала пропорциональную зависимость от дозы в диапазоне доз валганцикловира от 450 до 2625 мг
Основной путь выведенияМетаболизм до ганцикловираКлубочковая фильтрация и активная канальцевая секреция
T1/2, ч — См. таблицы 3 и 4
% дозы выводится с мочой — Неизвестно
% дозы выводится с калом — Неизвестно

*Фармакокинетический показатель ганцикловира в равновесном состоянии оценивался после перорального приема валганцикловира в форме таблеток (в дозе 875 мг 1 раз/сут) с пищей с высоким содержанием жиров, содержащей примерно 600 калорий (31,1 г — жиров, 51,6 г — углеводов и 22,2 г — белков) у 16 ВИЧ-положительных пациентов.

Фармакокинетика у особых групп пациентов

Почечная недостаточность. Фармакокинетика ганцикловира после однократного перорального применения валганцикловира в форме таблеток в дозе 900 мг оценивалась у 24, в остальном здоровых, добровольцев с нарушением функции почек. Нарушение функции почек приводило к снижению клиренса ганцикловира и увеличению терминального T1/2 (таблица 6).

Таблица 6

Фармакокинетика ганцикловира после однократного перорального применения валганцикловира в форме таблеток в дозе 900 мг

Расчетный Cl креатинина*, мл/минnCl/F, мл/мин
среднее ± СО
AUClast, мкг·ч/мл
среднее ± СО
T1/2, ч
среднее ± СО
51–706249±9949,5±22,44,85±1,4
21–506136±6491,9±43,910,2±4,4
11–20645±11223±4621,8±5,2
≤10612,8±8366±6667,5±34

*Cl креатинина рассчитывается на основе данных 24-часового сбора мочи.

СО — стандартное отклонение.

Гемодиализ снижает концентрацию ганцикловира в плазме крови приблизительно на 50% после применения валганцикловира в форме таблеток. Взрослые пациенты, находящиеся на гемодиализе (Cl креатинина <10 мл/мин), не могут использовать валганцикловир в форме таблеток, поскольку суточная доза данной лекарственной формы, необходимая для таких пациентов, составляет <450 мг.

Дети. Фармакокинетика ганцикловира оценивалась после применения валганцикловира у 63 детей, перенесших трансплантацию сóлидных органов, в возрасте от 4 мес до 16 лет и 16 детей, перенесших трансплантацию сердца, в возрасте <4 мес. В этих исследованиях пациенты получали пероральные дозы валганцикловира (в виде раствора для приема внутрь или в форме таблеток) для достижения воздействия, эквивалентного таковому (или достижения экспозиции, эквивалентной таковой) при применении дозы 900 мг у взрослых (см. Клинические исследования и «Побочные действия»).

В исследованиях с использованием алгоритма дозирования валганцикловира у детей, фармакокинетика ганцикловира была сходной для различных (всех) типов трансплантируемых органов и возрастных групп (таблица 7). По сравнению со взрослыми пациентами, перенесшими трансплантацию (таблица 4), значения AUC у детей были несколько повышены, но находились в пределах диапазона, считающегося безопасным и эффективным у взрослых.

Таблица 7

Фармакокинетика ганцикловира в зависимости от возраста у детей, перенесших трансплантацию сóлидных органов, получавших валганцикловир (в виде раствора для приема внутрь или в форме таблеток)

ОрганФармакокинетический параметр
среднее значение (СО)
Возрастная группа
<4 мес≥4 мес до ≤2 лет>2 до <12 лет≥12 лет
Сердце (n=26)n14*624
AUC0–24, мкг×ч/мл66,3 (20,5)55,4 (22,8)59,6 (21,0)60,6 (25,0)
Cmax, мкг/мл10,8 (3,30)8,2 (2,5)12,5 (1,2)9,5 (3,3)
T1/2, ч3,5 (0,87)3,8 (1,7)2,8 (0,9)4,9 (0,8)
Почки (n=31)n — 21019
AUC0–24, мкг·ч/млNA67,6 (13,0)55,9 (12,1)47,8 (12,4)
Cmax, мкг/мл10,4 (0,4)8,7 (2,1)7,7 (2,1)
T1/2, ч4,5 (1,5)4,8 (1,0)6,0 (1,3)
Печень (n=17)n — 962
AUC0–24, мкг·ч/млNA69,9 (37,0)59,4 (8,1)35,4 (2,8)
Cmax, мкг/мл11,9 (3,7)9,5 (2,3)5,5 (1,1)
T1/2, ч2,8 (1,5)3,8 (0,7)4,4 (0,2)

n = количество пациентов.

NA = не применимо.

*Возрастной диапазон от 26 до 124 дней.

Пожилой возраст. Фармакокинетические характеристики валганцикловира в форме таблеток у пациентов пожилого возраста не установлены.

Лекарственные взаимодействия

Исследования взаимодействия валганцикловира с другими ЛС in vivo не проводились. Однако, поскольку валганцикловир быстро и в значительной степени преобразуется в ганцикловир, для валганцикловира в форме таблеток можно ожидать взаимодействия, ассоциированные с ганцикловиром (см. «Взаимодействие»).

В таблицах 8 и 9 приведен перечень установленных исследований лекарственного взаимодействия с ганцикловиром. В таблице 8 представлено влияние одновременно применяемого ЛС на фармакокинетические параметры ганцикловира в плазме крови, а в таблице 9 — влияние ганцикловира на фармакокинетические параметры одновременно применяемого ЛС в плазме крови.

Таблица 8

Результаты исследований лекарственного взаимодействия с ганцикловиром: влияние одновременно применяемого ЛС на фармакокинетические параметры ганцикловира

Одновременно применяемое ЛСДозировка ганцикловираnФармакокинетические параметры ганцикловира
Микофенолата мофетил (ММФ), 1,5 г, однократно5 мг/кг в/в,
однократно
12Какого-либо влияния на фармакокинетические параметры ганцикловира не наблюдалось (пациенты с нормальной функцией почек)
Триметоприм, 200 мг 1 раз/сут1000 мг
каждые 8 ч
12Какого-либо влияния на фармакокинетические параметры ганцикловира не наблюдалось
Диданозин, 200 мг каждые 12 ч одновременно с ганцикловиром5 мг/кг в/в,
2 раза/сут
11Какого-либо влияния на фармакокинетические параметры ганцикловира не наблюдалось
5 мг/кг в/в,
1 раз/сут
11Какого-либо влияния на фармакокинетические параметры ганцикловира не наблюдалось
Пробенецид, 500 мг каждые 6 ч1000 мг
каждые 8 ч
10AUC ↑ (53±91)% (диапазон: от −14 до 299%)
Почечный клиренс ганцикловира ↓ (22±20)% (диапазон: от −54 до −4%)

 

Таблица 9

Результаты исследований лекарственного взаимодействия с ганцикловиром: влияние ганцикловира на фармакокинетические параметры одновременно применяемого ЛС

Одновременно применяемое ЛСДозировка ганцикловираnФармакокинетические параметры одновременно применяемого ЛС
Циклоспорин (перорально), в терапевтических дозах5 мг/кг, вводимые в течение 1 ч каждые 12 ч93При проведении ретроспективного анализа реципиентов аллотрансплантата печени не было выявлено какого-либо влияния на концентрацию циклоспорина в цельной крови
ММФ, 1,5 г, однократно5 мг/кг в/в, однократно12Какого-либо фармакокинетического взаимодействия не наблюдалось (пациенты с нормальной функцией почек)
Триметоприм, 200 мг 1 раз/сут1000 мг каждые 8 ч12Какого-либо влияния на фармакокинетические параметры триметоприма не наблюдалось
Диданозин, 200 мг каждые 12 ч5 мг/кг в/в, 2 раза/сут11

AUC0–12 ↑ (70±40)% (диапазон: от 3 до 121%)

Cmax↑ (49±48)% (диапазон: от −28 до 125%)

Диданозин, 200 мг каждые 12 ч5 мг/кг в/в, 1 раз/сут11

AUC0–12↑ (50±26)% (диапазон: от 22 до 110%)

Cmax↑ (36±36)% (диапазон: от −27 до 94%)

Доклиническая токсикология

Канцерогенность, мутагенность, нарушение фертильности

Долгосрочные исследования канцерогенности валганцикловира для перорального приема (в форме таблеток) не проводились. Однако при пероральном приеме валганцикловир быстро и в значительной степени преобразуется в ганцикловир. Поэтому валганцикловир, как и ганцикловир, является потенциальным канцерогеном.

Ганцикловир демонстрировал признаки канцерогенности в исследованиях на мышах при применении в пероральных дозах, которые приводили к воздействию, приблизительно в 0,1 и 1,4 раза соответственно превышающему среднее воздействию ЛС на человека после рекомендуемой в/в дозы 5 мг/кг, на основании сравнения AUC. При применении более высокой дозы наблюдалось значительное увеличение частоты возникновения опухолей препуциальной железы у самцов, кардиального отдела желудка (нежелезистой слизистой оболочки) у самцов и самок, а также репродуктивных тканей (яичников, матки, молочной железы, клиторальной железы и влагалища) и печени у самок. При применении более низкой дозы отмечалось незначительное увеличение частоты возникновения опухолей препуциальной и гардеровой желез у самцов, преджелудка у самцов и самок и печени у самок. Ганцикловир следует рассматривать как потенциальный канцероген для человека.

Валганцикловир увеличивал количество мутаций в клетках лимфомы у мышей. В микроядерном тесте на мышах валганцикловир продемонстрировал признаки кластогенности. Валганцикловир не проявил признаков мутагенности в тесте Эймса с использованием бактерий Salmonella. Ганцикловир увеличивал количество мутаций в клетках лимфомы у мышей и повреждений ДНК в лимфоцитах человека in vitro. В микроядерном тесте на мышах ганцикловир продемонстрировал признаки кластогенности. Ганцикловир не проявил признаков мутагенности в тесте Эймса с использованием бактерий Salmonella.

Валганцикловир преобразуется в ганцикловир, поэтому ожидается, что его репродуктивная токсичность будет аналогична таковой у ганцикловира (см. «Применение при беременности и кормлении грудью»). Ганцикловир вызывал снижение  спаривания,  фертильности и повышенную частоту эмбриолетальных исходов у самок мышей после в/в введения доз, которые приводили к экспозиции, приблизительно в 1,7 раза превышающей среднюю экспозицию ЛС у человека при дозе 5 мг/кг, на основании сравнения AUC. Ганцикловир вызывал снижение фертильности у самцов мышей и гипосперматогенез у мышей и собак после ежедневного перорального или в/в введения. Системная экспозиция ЛС (AUC) при применении в наименьшей дозе, приводившей к возникновению токсичности у каждого вида, варьировала от 0,03 до 0,1 × AUC рекомендуемой дозы для в/в введения у человека. Валганцикловир оказывал сходное воздействие на сперматогенез у мышей, крыс и собак. Эти эффекты были обратимы при более низких дозах, но необратимы при более высоких дозах. Существует вероятность, что ганцикловир (и валганцикловир) может вызвать временное или постоянное подавление  сперматогенеза у человека.

Клинические исследования

Взрослые пациенты

Индукционная терапия ЦМВ-ретинита. В рандомизированном открытом контролируемом исследовании 160 пациентов со СПИДом и впервые диагностированным ЦМВ-ретинитом были рандомизированы для лечения либо валганцикловиром в форме таблеток (в дозе 900 мг 2 раза/сут в течение 21 дня, затем — в дозе 900 мг 1 раз/сут в течение 7 дней), либо раствором ганцикловира для в/в введения (в дозе 5 мг/кг 2 раза/сут в течение 21 дня, затем — в дозе 5 мг/кг 1 раз/сут в течение 7 дней). В исследовании приняли участие: пациенты мужского пола (91%), европеоиды (53%), латиноамериканцы (31%) и негроиды (11%). Медианный возраст составлял 39 лет, медиана РНК ВИЧ-1 на исходном уровне (до начала исследования) составляла 4,9 log10, медиана количества CD4-клеток — 23 клеток/мм3. Первичным показателем результатов 3-недельной индукционной терапии являлось определение прогрессирования ЦМВ-ретинита путем анализа маскированных данных изображений сетчатки, сделанных на исходном уровне (до начала лечения) и на 4-й нед. В таблице 10 представлены результаты, полученные через 4 нед.

Таблица 10

Слепой анализ данных изображений сетчатки на 4-й нед у больных с ЦМВ-ретинитом

 Результат анализаГанцикловир, в/вВалганцикловир, в форме таблеток
Определение прогрессирования ЦМВ-ретинита на 4-й недn=80n=80
Прогрессирующий77
Непрогрессирующий6364
Наступление смерти21
Прекращение лечения в связи с возникновением нежелательных явлений12
Отказ от возобновления лечения11
ЦМВ не подтвержден на исходном уровне (до начала лечения) или отсутствие подходящих для анализа изображений сетчатки на исходном уровне (до начала лечения)65

Поддерживающая терапия ЦМВ-ретинита. Сравнительные данные клинических исследований эффективности валганцикловира в форме таблеток для проведения поддерживающей терапии ЦМВ-ретинита отсутствуют, поскольку все пациенты получали валганцикловир в форме таблеток в открытом режиме после 4-й нед. Однако AUC ганцикловира была сходной при применении валганцикловира в форме таблеток в дозе 900 мг 1 раз/сут и в/в введении ганцикловира в дозе 5 мг/кг 1 раз/сут. Хотя Cmax ганцикловира была ниже после приема валганцикловира в форме таблеток по сравнению с таковой при в/в введении ганцикловира, она была выше по сравнению с Cmax, полученной при пероральном применении ганцикловира. Таким образом, при применении валганцикловира в форме таблеток в качестве поддерживающей терапии наблюдается  зависимость концентрации в плазме крови от времени, сходная с таковой двух одобренных ЛС для проведения поддерживающей терапии ЦМВ-ретинита.

Профилактическая терапия ЦМВ-инфекций при трансплантации сердца, почки, печени и сочетанной трансплантации почки и поджелудочной железы. В двойном слепом исследовании с двойной имитацией активным препаратом сравнения приняли участие 372 пациента, перенесших трансплантацию сердца, печени, почки или сочетанную трансплантацию почки и поджелудочной железы, и имеющих высокий риск ЦМВ-инфекции (D+/R−). Пациенты были рандомизированы в соотношении 2:1 (валганцикловир в форме таблеток: ганцикловир перорально) для приема либо валганцикловира в форме таблеток (в дозе 900 мг 1 раз/сут), либо ганцикловира перорально (в дозе 1000 мг 3 раза/сут), с началом приема в течение 10 дней после трансплантации и до 100-го дня после трансплантации. Процент пациентов, у которых развилась ЦМВ-инфекция, включая ЦМВ-синдром и/или тканевую инвазивную форму ЦМВ-инфекции, в течение первых 6 мес после трансплантации, был сходным в группе, принимавшей валганцикловир в форме таблеток (12,1%, n=239) и группе, принимавшей ганцикловир перорально (15,2%, n=125). Однако у пациентов, перенесших трансплантацию печени, частота развития тканевой инвазивной формы ЦМВ-инфекции была значительно выше в группе приема валганцикловира в форме таблеток по сравнению с группой перорального приема ганцикловира. Данные результаты обобщены в таблице 11.

Смертность через 6 мес составляла 3,7% (9/244) в группе приема валганцикловира в форме таблеток и 1,6% (2/126) в группе перорального приема ганцикловира.

Таблица 11

Процент пациентов с ЦМВ-инфекцией, тканевой инвазивной формой ЦМВ-инфекцией или ЦМВ-синдромом по типам органов: Комитет по оценке конечных точек, анализ ITT-популяции (популяция по назначенному лечению) за 6 мес

ОрганЦМВ-инфекция*Тканевая инвазивная форма ЦМВ-инфекцииЦМВ-синдром**
VGCV (n=239)GCV (n=125)VGCV (n=239)GCV (n=125)VGCV (n=239)GCV (n=125)
Печень19%12%14%3%5%8%
(n=177)(22/118)(7/59)(16/118)(2/59)(6/118)(5/59)
Почки6%23%1%5%5%18%
(n=120)(5/81)(9/39)(1/81)(2/39)(4/81)(7/39)
Сердце6%10%0%5%6%5%
(n=56)(2/35)(2/21)(0/35)(1/21)(2/35)(1/21)
Почки/поджелудочная железа0%17%0%17%0%0%
(n=11)(0/5)(1/6)(0/5)(1/6)(0/5)(0/6)

VGCV = валганцикловир в форме таблеток.

GCV = ганцикловир перорально.

*Количество пациентов с ЦМВ-инфекцией = количество пациентов с тканевой инвазивной формой ЦМВ-инфекцией или ЦМВ-синдромом.

**ЦМВ-синдром определялся как наличие ЦМВ-виремии, сопровождающееся лихорадкой выше или равной 38 °C в двух или более случаях, разделенных по крайней мере 24 ч в течение 7-дневного периода, и одним или более из следующих симптомов (признаков): недомогание, лейкопения, атипичный лимфоцитоз, тромбоцитопения и повышение активности «печеночных» трансаминаз.

Профилактическая терапия ЦМВ-инфекции при трансплантации почки. Двойное слепое плацебо-контролируемое исследование с участием 326 пациентов с высоким риском ЦМВ-инфекции (D+/R−) было проведено для оценки эффективности и безопасности продления профилактической терапии ЦМВ валганцикловиром в форме таблеток со 100 до 200 дней после трансплантации. Пациенты были рандомизированы в соотношении (1:1) на прием валганцикловира в форме таблеток (в дозе 900 мг 1 раз/сут) с началом приема в течение 10 дней после трансплантации и либо до 200-го дня после трансплантации, либо до 100-го дня после трансплантации с последующим приемом плацебо в течение еще 100 дней. Продление профилактической терапии ЦМВ-инфекции валганцикловиром в форме таблеток до 200-го дня после трансплантации продемонстрировало превосходство в предотвращении ЦМВ-инфекции в течение первых 12 мес после трансплантации у пациентов с высоким риском трансплантации почки по сравнению со 100-дневным режимом дозирования (первичная конечная точка). Данные результаты обобщены в таблице 12.

Таблица 12

Процент пациентов, перенесших трансплантацию почки, с ЦМВ-инфекцией, тканевой инвазивной формой ЦМВ-инфекции или ЦМВ-синдромом: анализ ITT-популяции (популяция по назначенному лечению) за 12 мес

 ЦМВ-инфекция*Тканевая инвазивная форма ЦМВ-инфекцииЦМВ-синдром**
100 дней VGCV (n=163)200 дней VGCV (n=155)100 дней VGCV (n=163)200 дней VGCV (n=155)100 дней VGCV (n=163)200 дней VGCV (n=155)
Случаи36,8% (60/163)16,8% (26/155) 1,8% (3/163)***0,6% (1/155)35,0% (57/163)16,1% (25/155)

100/200 дней VGCV = 100/200-дневный режим дозирования валганцикловира в форме таблеток.

*Количество пациентов с ЦМВ-инфекцией = количество пациентов с тканевой инвазивной формой ЦМВ-инфекции или ЦМВ-синдромом.

**ЦМВ-синдром определялся как свидетельство ЦМВ-виремии, сопровождающееся по крайней мере одним из следующих симптомов (признаков): лихорадка (выше или равная 38 °C), выраженное (тяжелое) недомогание, лейкопения, атипичный лимфоцитоз, тромбоцитопения и повышение уровня «печеночных» трансаминаз.

***Два пациента в группе 100-дневного режима дозирования имели как тканевую инвазивную форму ЦМВ-инфекции, так и ЦМВ-синдром; однако эти пациенты учитывались как имеющие только тканевую инвазивную форму ЦМВ-инфекции.

Процент пациентов, перенесших трансплантацию почки, с ЦМВ-инфекцией через 24 мес после трансплантации составил 38,7% (63/163) для 100-дневного режима дозирования и 21,3% (33/155) для 200-дневного режима дозирования.

Дети

Профилактическая терапия ЦМВ-инфекции при трансплантации сердца, почки или печени у детей. В открытое исследование безопасности и фармакокинетики валганцикловира для перорального приема (в виде раствора для приема внутрь или в форме таблеток) были включены 63 ребенка в возрасте от 4 мес до 16 лет, перенесших трансплантацию сóлидных органов (почка — 33, печень — 17, сердце — 12, почка/печень — 1), с риском развития ЦМВ-инфекции. Пациенты получали валганцикловир для перорального приема 1 раз/сут с началом приема в течение 10 дней после трансплантации и максимум до 100 дней после трансплантации. Суточные дозы валганцикловира рассчитывались при каждом визите к врачу (посещении врача) в ходе исследования на основании (с учетом) площади поверхности тела и уровня Cl креатинина.

Фармакокинетика ганцикловира была сходной для всех типов трансплантатов органов и возрастных групп. Среднесуточная экспозиция ганцикловира у детей была несколько выше по сравнению с таковой у взрослых пациентов, перенесших трансплантацию сóлидных органов, получавших валганцикловир в форме таблеток в дозе 900 мг 1 раз/сут, но находилась в пределах диапазона, считающегося безопасным и эффективным у взрослых (см. Фармакокинетика). В течение первых 6 мес после трансплантации не было зарегистрировано ни одного случая развития ЦМВ-синдрома или тканевой инвазивной формы ЦМВ-инфекции.

Профилактическая терапия ЦМВ-инфекции при трансплантации почки у детей. В открытое исследование переносимости валганцикловира для перорального приема (в виде раствора для приема внутрь или в форме таблеток) были включены 57 детей в возрасте от 1 года до 16 лет, перенесших трансплантацию почки, с риском развития ЦМВ-инфекции. Пациенты получали валганцикловир 1 раз/сут в течение 10 дней после трансплантации и максимум в течение 200 дней после трансплантации. Суточные дозы валганцикловира рассчитывались при каждом визите к врачу (посещении врача) в ходе исследования на основании площади поверхности тела и уровня Cl креатинина. В течение первых 12 мес после трансплантации не было зарегистрировано ни одного случая развития ЦМВ-синдрома или тканевой инвазивной формы ЦМВ-инфекции.

Применение вещества Валганцикловир

Взрослые пациенты:

- лечение ЦМВ-ретинита (валганцикловир в форме таблеток показан для лечения ЦМВ-ретинита у пациентов с синдромом приобретенного иммунодефицита (СПИД) (см. «Фармакология», Клинические исследования);

- профилактическая терапия ЦМВ-инфекции (валганцикловир в форме таблеток показан для профилактической терапии ЦМВ-инфекции у пациентов с высоким риском трансплантации почки, сердца и сочетанной трансплантации почки и поджелудочной железы (донор ЦМВ-серопозитивный/реципиент ЦМВ-серонегативный (D+/R−) (см. «Фармакология», Клинические исследования).

Дети:

- профилактическая терапия ЦМВ-инфекции (валганцикловир для перорального приема (в виде раствора для приема внутрь или в форме таблеток) показан для профилактической терапии ЦМВ-инфекции у пациентов, перенесших трансплантацию почки (в возрасте от 4 мес до 16 лет), и пациентов, перенесших трансплантацию сердца (в возрасте от 1 мес до 16 лет), находящихся в группе высокого риска (см. «Фармакология», Клинические исследования).

Противопоказания

Валганцикловир для перорального приема (в виде раствора для приема внутрь или в форме таблеток) противопоказан пациентам, у которых наблюдалась клинически значимая реакция гиперчувствительности (например, анафилаксия) на валганцикловир или ганцикловир.

Применение при беременности и кормлении грудью

Беременность

Обзор рисков. После перорального приема валганцикловир (пролекарство) превращается в ганцикловир (активное вещество), и, следовательно, ожидается, что валганцикловир будет оказывать токсическое действие на репродуктивную функцию, аналогичное ганцикловиру. В исследованиях на животных ганцикловир оказывал токсическое действие на организм самки и плода и вызывал эмбриофетальную смертность у беременных мышей и кроликов, кроме того, оказывал тератогенное действие на кроликов при AUC, в 2 раза превышающей ее у человека. Доступные данные о применении валганцикловира (в форме таблеток) или ганцикловира у беременных женщин, которые позволили бы установить наличие или отсутствие риска, связанного с применением ЛС, отсутствуют.

Предполагаемый фоновый риск серьезных врожденных пороков развития и выкидыша для указанной популяции неизвестен. В общей совокупности населения США фоновый риск серьезных врожденных пороков развития и выкидыша при клинически подтвержденной беременности составляет 2–4% и 15–20% соответственно.

Следует информировать беременных женщин о потенциальном риске для плода.

Риск для матери и/или эмбриона/плода, связанный с инфекцией. Большинство материнских ЦМВ-инфекций протекают бессимптомно или могут быть связаны с самоограничивающимся мононуклеозоподобным синдромом. Однако у пациентов с ослабленным иммунитетом (т.е. у пациентов, перенесших трансплантацию, или больных СПИДом) ЦМВ-инфекции могут протекать симптоматически и приводить к значительной материнской заболеваемости и смертности. Передача ЦМВ плоду происходит в результате материнской виремии и трансплацентарной инфекции. Перинатальное заражение также может произойти в результате контакта новорожденного с ЦМВ в половых путях. Примерно у 10% детей с врожденной ЦМВ-инфекцией симптомы проявляются при рождении. Смертность среди таких детей составляет около 10%, а примерно у 50–90% выживших новорожденных с симптомами наблюдаются серьезные заболевания, включая умственную отсталость, нейросенсорную тугоухость, микроцефалию, судороги и другие нарушение состояния здоровья. Риск развития врожденной ЦМВ-инфекции в результате первичной материнской ЦМВ-инфекции может быть выше и иметь бóльшую степень тяжести, чем риск, возникающий в результате реактивации ЦМВ-инфекции у матери.

Данные, полученные на животных. Дозы, приводящие к 2-кратному увеличению AUC ганцикловира у человека (на основании AUC у человека после однократной в/в инфузии ганцикловира в дозе 5 мг/кг), оказывали токсическое действие на организм самки и эмбриона/плода у беременных мышей и кроликов, кроме того, оказывали тератогенное действие на кроликов. Резорбции плодов наблюдались по меньшей мере у 85% кроликов и мышей. У кроликов наблюдалась повышенная эмбриофетальная смертность, задержка роста плодов и множественные структурные аномалии органов плодов, включая небо (расщелина неба), глаза (анофтальмия/микрофтальмия), головной мозг (гидроцефалия), челюсть (брахигнатия (врожденное недоразвитие нижней челюсти), почки и поджелудочную железу (апластические органы). У мышей также наблюдалась повышенная эмбриофетальная смертность. Ежедневное в/в введение самкам мышей до спаривания, во время беременности и в период лактации доз, приблизительно в 1,7 раза превышающих AUC ганцикловира у человека, вызвало гипоплазию семенников и семенных пузырьков у потомства мужского пола, а также патологические изменения в нежелезистом отделе желудка.

Данные человека, полученные на ex vivo модели плаценты человека, показали, что ганцикловир проникает через плаценту у человека. Перенос происходил путем пассивной диффузии и не был насыщаемым в диапазоне концентраций от 1 до 10 мг/мл.

Период грудного вскармливания

Обзор рисков. Данные о присутствии валганцикловира (пролекарство) или ганцикловира (активное вещество) в грудном молоке у человека, его влиянии на ребенка, находящегося на грудном вскармливании, или на выработку молока, отсутствуют. Данные, полученные на животных, свидетельствуют о том, что ганцикловир выделяется с молоком кормящих крыс.

Центры по контролю и профилактике заболеваний рекомендуют ВИЧ-инфицированным матерям отказаться от грудного вскармливания, чтобы избежать риска постнатальной передачи ВИЧ.

Грудное вскармливание не рекомендуется во время лечения валганцикловиром в форме таблеток в связи с риском возникновения серьезных нежелательных явлений у детей, находящихся на грудном вскармливании, и риском передачи ВИЧ (см. «Фармакология», Доклиническая токсикология).

Женщины и мужчины с сохраненным репродуктивным потенциалом

Тестирование на беременность. Женщинам с сохраненным репродуктивным потенциалом следует провести тест на беременность до начала терапии валганцикловиром (в форме таблеток).

Контрацепция (женщины). В связи с мутагенным и тератогенным потенциалом валганцикловира (в форме таблеток) женщинам с сохраненным репродуктивным потенциалом следует рекомендовать использовать эффективные методы (средства) контрацепции во время и в течение как минимум 30 дней после завершения терапии валганцикловиром (см. «Фармакология», Доклиническая токсикология).

Контрацепция (мужчины). В связи с мутагенным потенциалом валганцикловира (в форме таблеток) мужчинам следует рекомендовать использовать презерватив во время и в течение как минимум 90 дней после завершения терапии валганцикловиром (см. «Фармакология», Доклиническая токсикология).

Бесплодие. Применение валганцикловира (в форме таблеток) в рекомендуемых дозах может вызывать временное или постоянное женское и мужское бесплодие (см. «Фармакология», Доклиническая токсикология).

Данные, полученные на животных. В небольшом открытом нерандомизированном клиническом исследовании взрослых самцов, перенесших трансплантацию почки и получавших валганцикловир (в форме таблеток) для профилактики ЦМВ в течение 200 дней после трансплантации, сравнивали с контрольной группой, не получавшей лечения. Пациенты находились под наблюдением в течение 6 мес после прекращения приема валганцикловира. Среди 24  пациентов в группе лечения валганцикловиром (в форме таблеток) средняя плотность сперматозоидов на заключительном визите снизилась на 11 млн/мл по сравнению с исходным уровнем; в то время как среди 14 пациентов в контрольной группе средняя плотность сперматозоидов увеличилась на 33 млн/мл. Однако на визите последующего наблюдения у 20 пациентов в группе лечения валганцикловиром средняя плотность сперматозоидов была сопоставима с наблюдаемой у 10 пациентов в контрольной группе, не получавшей лечения (средняя плотность сперматозоидов на заключительном визите последующего наблюдения увеличилась на 41 млн/мл по сравнению с исходным уровнем в группе лечения валганцикловиром и на 43 млн/мл в контрольной группе, не получавшей лечения).

Побочные действия вещества Валганцикловир

Следующие серьезные нежелательные явления описаны в разделе «Меры предосторожности»:

- гематологическая токсичность;

- острая почечная недостаточность;

- нарушение фертильности;

- эмбриотоксичность (фетотоксичность, токсичность для плода);

- мутагенность и канцерогенность.

Наиболее часто возникающими нежелательными явлениями и отклонениями лабораторных показателей от нормы, о которых сообщалось по крайней мере по одному показанию (признаку) у 20% или более взрослых пациентов, получавших валганцикловир в форме таблеток, являются диарея, лихорадка, повышенная утомляемость, тошнота, тремор, нейтропения, анемия, лейкопения, тромбоцитопения, головная боль, бессонница, инфекция мочевыводящих путей и рвота.

Наиболее часто возникающими нежелательными явлениями и отклонениями лабораторных показателей от нормы, о которых сообщалось у 20% или более педиатрических реципиентов трансплантата сóлидных органов, получавших валганцикловир для перорального приема (в виде раствора для приема внутрь или в форме таблеток), являются: диарея, лихорадка, инфекция верхних дыхательных путей, инфекция мочевыводящих путей, рвота, нейтропения, лейкопения и головная боль.

Данные клинических исследований

Поскольку клинические исследования проводятся в самых разных условиях, показатели частоты возникновения нежелательных явлений, наблюдаемых в клинических исследованиях одного ЛС, не следует сравнивать с показателями, наблюдаемыми в клинических исследованиях другого ЛС, и они могут не отражать показатели, наблюдаемые в более широкой популяции пациентов в клинической практике.

Валганцикловир представляет собой пролекарство ганцикловира, которое после перорального приема быстро превращается в ганцикловир. Поэтому можно ожидать, что все известные нежелательные явления, связанные с применением ганцикловира, будут возникать и при применении валганцикловира в форме таблеток.

Взрослые

Лечение ЦМВ-ретинита у больных СПИДом. В клиническом исследовании по лечению ЦМВ-ретинита у ВИЧ-инфицированных пациентов нежелательные явления, о которых сообщалось у пациентов, получавшие валганцикловир в форме таблеток (n=79) или ганцикловир для в/в введения (n=79) в течение 28 дней рандомизированной терапии (21 день — индукционная доза и 7 дней — поддерживающая доза), соответственно включали диарею (16%, 10%), тошноту (8%, 14%) и головную боль (9%, 5%). Частота возникновения нежелательных явлений в данных группах лечения была сходной. Частота развития нейтропении (АЧН (абсолютное число нейтрофилов) менее 500/мкл) составляла 11% для пациентов, получавших валганцикловир в форме таблеток, по сравнению с 13% для пациентов, получавших ганцикловир для в/в введения. Анемия (Hb менее 8 г/дл) наблюдалась у 8% пациентов в каждой группе. Другие отклонения лабораторных показателей от нормы встречались с одинаковой частотой в обеих группах.

Данные о побочных эффектах  и отклонениях лабораторных показателей от нормы были получены в двух открытых клинических исследованиях с участием 370 пациентов, получавших поддерживающую терапию валганцикловиром в форме таблеток в дозе 900 мг 1 раз/сут. Приблизительно 252 (68%) из этих пациентов получали валганцикловир в форме таблеток в течение более 9 мес (максимальная продолжительность — 36 мес). В таблицах 13 и 14 приведены объединенные данные о побочных эффектах и отклонениях лабораторных показателей от нормы, наблюдавшихся у этих пациентов.

Таблица 13

Объединенные данные выборочных (отдельных) нежелательных явлений, о которых сообщалось у 5% или более пациентов, получавших поддерживающую терапию валганцикловиром в форме таблеток для лечения ЦМВ-ретинита

Побочные эффекты в зависимости от системы организмаПациенты с ЦМВ-ретинитом
Валганцикловир в форме таблеток
(n=370), %
Со стороны ЖКТ
Диарея41
Тошнота30
Рвота21
Абдоминальная боль15
Общие расстройства и нарушения в месте введения
Лихорадка31
Со стороны нервной системы
Головная боль22
Бессонница16
Периферическая нейропатия9
Парестезия8
Со стороны органа зрения
Отслоение сетчатки15

 

Таблица 14

Объединенные данные отклонений лабораторных показателей от нормы, о которых сообщалось у пациентов, получавших поддерживающую терапию валганцикловиром в форме таблеток для лечения ЦМВ-ретинита

Отклонения лабораторных показателейПациенты с ЦМВ-ретинитом
Валганцикловир в форме таблеток
(n=370), %
Нейтропения, АЧН/мкл
<50019
500–<75017
750–<100017
Анемия: Hb, г/дл
<6,57
6,5–<8,013
8,0–<9,516
Тромбоцитопения, тромбоциты/мкл
<250004
25000–<500006
50000–<10000022
Креатинин сыворотки крови, мг/дл
>2,53
>1,5–2,512

Профилактическая терапия ЦМВ-инфекции у пациентов, перенесших трансплантацию сóлидных органов. В таблице 15 приведены побочные эффекты  независимо от степени тяжести с частотой возникновения более или равной 5%, полученные в ходе клинического исследования (до 28 дней после исследуемого лечения), в котором пациенты, перенесшие трансплантацию сердца, почки, печени и сочетанную трансплантацию почки/поджелудочной железы, получали валганцикловир в форме таблеток (n=244) или ганцикловир для перорального приема (n=126) до 100-го дня после трансплантации. Большинство побочных эффектов были легкой или средней степени тяжести.

Таблица 15

Процент побочных эффектов 1–4-й степени, о которых сообщалось у более чем 5% взрослых пациентов в исследовании пациентов, перенесших трансплантацию сóлидных органов

Побочные эффектыВалганцикловир в форме таблеток
(n=244), %
Ганцикловир для перорального приема
(n=126), %
Со стороны ЖКТ
Диарея3029
Тошнота2323
Рвота1614
Со стороны нервной системы
Тремор2825
Головная боль2227
Бессонница2016
Общие расстройства и нарушения в месте введения
Лихорадка1314

В таблице 16 приведены побочные эффекты независимо от степени тяжести с частотой возникновения 5% или более по результатам другого клинического исследования, в котором пациенты, перенесшие трансплантацию почки, получали либо валганцикловир 1 раз/сут с началом приема в течение 10 дней после трансплантации до 100-го дня после трансплантации, а затем еще в течение 100 дней получали плацебо либо валганцикловир 1 раз/сут до 200-го дня после трансплантации. Общий профиль безопасности валганцикловира в форме таблеток не изменялся при продлении профилактической терапии до 200-го дня после трансплантации у пациентов с высоким риском пересадки почки.

Таблица 16

Процент побочных эффектов 1–4-й степени, о которых сообщалось у 5% или более взрослых пациентов, перенесших трансплантацию почки

Побочные эффектыВалганцикловир в форме таблеток в течение 100 дней после трансплантации
(n=164), %
Валганцикловир в форме таблеток в течение 200 дней после трансплантации
(n=156), %
Со стороны ЖКТ
Диарея2631
Тошнота1111
Рвота36
Со стороны нервной системы
Тремор1217
Головная боль106
Бессонница76
Общие расстройства и нарушения в месте введения
Лихорадка129

В таблицах 17 и 18 приведены отклонения лабораторных показателей от нормы, которые наблюдались при применении валганцикловира в форме таблеток в двух исследованиях у пациентов, перенесших трансплантацию сoлидных органов.

Таблица 17

Отклонения лабораторных показателей, которые наблюдались в ходе исследования у взрослых пациентов, перенесших трансплантацию сóлидных органов*

Отклонения лабораторных показателейВалганцикловир в форме таблеток
(n=244), %
Ганцикловир в форме капсул
(n=126), %
Нейтропения, АЧН/мкл
<50053
500–<75032
750–<100052
Анемия: Hb, г/дл
<6,512
6,5–<8,057
8,0–<9,53125
Тромбоцитопения, тромбоциты/мкл
<2500002
25000–<5000013
50000–<1000001821
Креатинин сыворотки крови, мг/дл
>2,51421
>1,5–2,54547

*Отклонения лабораторных показателей, о которых сообщили исследователи.

Таблица 18

Отклонения лабораторных показателей, которые наблюдались в ходе исследования у взрослых пациентов, перенесших трансплантацию почки*

Отклонения лабораторных показателейВалганцикловир в форме таблеток в течение 100 дней после трансплантации
(n=164), %
Валганцикловир в форме таблеток в течение 200 дней после трансплантации
(n=156), %
Нейтропения, АЧН /мкл
<500910
500–<75066
750–<100075
Анемия: Hb, г/дл
<6,501
6,5–<8,051
8,0–<9,51715
Тромбоцитопения, тромбоциты/мкл
<2500000
25000–<5000010
50000–<10000073
Креатинин сыворотки крови, мг/дл
>2,51714
>1,5–2,55048

*Отклонения лабораторных показателей, о которых сообщили исследователи.

Другие нежелательные явления валганцикловира в клинических исследованиях у пациентов с ЦМВ-ретинитом и пациентов, перенесших трансплантацию сóлидных органов. Ниже перечислены другие побочные эффекты при применении  валганцикловира (в форме таблеток), которые наблюдались не менее чем у 5% пациентов в клинических исследованиях у пациентов с ЦМВ-ретинитом или пациентов, перенесших трансплантацию сóлидных органов.

Со стороны органа зрения: отслоение сетчатки, боль в глазах.

Со стороны ЖКТ: диспепсия, запор, вздутие живота, изъязвление слизистой оболочки полости рта.

Общие расстройства и нарушения в месте введения: повышенная утомляемость, боль, недомогание, астения, озноб, периферические отеки.

Со стороны печени и желчевыводящих путей: нарушение функции печени.

Инфекции и инвазии: кандидозные инфекции, включая кандидоз слизистой оболочки полости рта, инфекция верхних дыхательных путей, грипп, инфекция мочевыводящих путей, фарингит/назофарингит, послеоперационная раневая инфекция.

Травмы, интоксикации и осложнения процедур: послеоперационные осложнения, раневое отделяемое.

Со стороны обмена веществ и питания: снижение аппетита, гиперкалиемия, гипофосфатемия, снижение массы тела.

Со стороны костно-мышечной системы и соединительной ткани: боль в спине, миалгия, артралгия, мышечные спазмы.

Со стороны нервной системы: бессонница, периферическая нейропатия, головокружение.

Со стороны психики: депрессия, тревожность.

Со стороны почек и мочевыводящих путей: нарушение функции почек, снижение почечного Cl креатинина, повышение уровня креатинина в крови, гематурия.

Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: кашель, одышка.

Со стороны кожи и подкожных тканей: дерматит, ночная потливость, зуд.

Со стороны сосудов: артериальная гипотензия.

Ниже перечислены другие нежелательные явления при применении валганцикловира (в форме таблеток), которые наблюдались менее чем у 5% пациентов в клинических исследованиях у пациентов с ЦМВ-ретинитом или пациентов, перенесших трансплантацию сóлидных органов.

Со стороны крови и лимфатической системы: фебрильная нейтропения, панцитопения, угнетение функции костного мозга (включая апластическую анемию).

Со стороны сердечно-сосудистой системы: аритмия.

Со стороны органов слуха и лабиринта: глухота.

Со стороны органа зрения: макулярный отек.

Со стороны ЖКТ: панкреатит.

Кровотечения: потенциально угрожающие жизни кровотечения, связанные с развитием тромбоцитопении.

Со стороны иммунной системы: реакции гиперчувствительности.

Инфекции и инвазии: целлюлит, сепсис.

Травмы, интоксикации и осложнения процедур: послеоперационная боль, расхождение краев раны.

Лабораторные и инструментальные данные: повышение уровня АСТ, повышение уровня АЛТ.

Со стороны скелетно-мышечной системы и соединительной ткани: боль в конечностях.

Со стороны нервной системы: судороги, дисгевзия.

Со стороны психики: спутанность сознания, возбуждение, психотические расстройства, галлюцинации.

Со стороны почек и мочевыводящих путей: почечная недостаточность.

Дети

Применение валганцикловира для перорального приема (в виде раствора для приема внутрь и в форме таблеток) оценивали у 179 детей, перенесших трансплантацию сóлидных органов, с риском развития ЦМВ-инфекции (в возрасте от 3 нед до 16 лет), и у 24 новорожденных с симптоматической врожденной ЦМВ-инфекцией (в возрасте от 8 до 34 дней), с продолжительностью воздействия ганцикловира в диапазоне от 2 до 200 дней (см. «Фармакология», Клинические исследования, «Меры предосторожности», Особые группы пациентов).

Профилактическая терапия ЦМВ-инфекции у детей, перенесших трансплантацию сóлидных органов. Наиболее часто возникающими нежелательными явлениями (более чем у 10% пациентов), независимо от степени тяжести, у детей, перенесших трансплантацию сóлидных органов, принимавших валганцикловир для перорального приема (в виде раствора для приема внутрь и в форме таблеток) до 100-го дня после трансплантации, были диарея, лихорадка, инфекция верхних дыхательных путей, рвота, анемия, нейтропения, запор и тошнота. Наиболее часто возникающими побочными эффектами (более чем у 10% пациентов) у детей, перенесших трансплантацию почки и получавших валганцикловир для перорального приема (в виде раствора для приема внутрь и в форме таблеток) до 200-го дня после трансплантации, были инфекция верхних дыхательных путей, инфекция мочевыводящих путей, диарея, лейкопения, нейтропения, головная боль, абдоминальная боль, тремор, лихорадка, анемия, повышение уровня креатинина крови, рвота и гематурия.

В целом профиль безопасности у детей был аналогичен профилю безопасности у взрослых пациентов. Однако частота возникновения некоторых побочных эффектов и отклонений лабораторных показателей от нормы, таких как инфекция верхних дыхательных путей, лихорадка, назофарингит, анемия и абдоминальная боль, у детей была выше по сравнению со взрослыми пациентами (см. «Фармакология», Клинические исследования, «Меры предосторожности», Особые группы пациентов). В двух исследованиях с участием детей отмечалась более высокая частота развития нейтропении по сравнению со взрослыми пациентами, однако корреляции между нейтропенией и инфекциями, наблюдавшимися в педиатрической популяции, не наблюдалось.

Общий профиль безопасности валганцикловира для перорального приема (в виде раствора для приема внутрь и в форме таблеток) был сходным с таковым при продлении профилактической терапии до 200-го дня после трансплантации у детей с высоким риском пересадки почки. Однако, частота развития тяжелой нейтропении (АЧН  <500/мкл) была выше у детей с трансплантатом почки, получавших валганцикловир для перорального приема (в виде раствора для приема внутрь и в форме таблеток) до 200-го дня (17/57, 30%), по сравнению с детьми с трансплантатом почки, получавшими лечение до 100-го дня (3/63, 5%). Различий в частоте возникновения тяжелой (4-й степени) анемии или тромбоцитопении у пациентов, получавших валганцикловир для перорального приема (в виде раствора для приема внутрь и в форме таблеток) в течение 100 или 200 дней, не наблюдалось.

Данные пострегистрационного периода

Следующие побочные эффекты  наблюдались  в ходе пострегистрационного периода применения валганцикловира для перорального приема:

- анафилактические реакции;

- агранулоцитоз;

- гранулоцитопения.

Поскольку данные об этих нежелательных явлениях получены из спонтанных сообщений от популяции неопределенного размера, нет возможности достоверно оценить частоту их возникновения или установить причинно-следственную связь с воздействием валганцикловира.

Поскольку валганцикловир быстро и в значительной степени преобразуется в ганцикловир, какие-либо побочные эффекты, наблюдаемые при применении ганцикловира, могут развиться и при применении валганцикловира.

В целом побочные эффекты, зарегистрированные в ходе пострегистрационного периода применения валганцикловира для перорального приема, были сходны с таковыми, которые были выявлены в ходе клинических исследований.

Взаимодействие

Исследования взаимодействия валганцикловира с другими ЛС in vivo не проводились. Однако, поскольку валганцикловир быстро и в значительной степени преобразуется в ганцикловир, следует ожидать, что лекарственные взаимодействия для валганцикловира для перорального приема будут аналогичны таковым у ганцикловира. Исследования лекарственного взаимодействия ганцикловира проводились у пациентов с нормальной функцией почек. При одновременном применении валганцикловира для перорального приема с другими ЛС, выводящимися почками, у пациентов с нарушениями функции почек может наблюдаться повышение концентрации ганцикловира и совместно принимаемого ЛС. Поэтому такие пациенты должны находиться под тщательным наблюдением на предмет токсичности ганцикловира и совместно применяемого ЛС.

Установленные и другие потенциально значимые лекарственные взаимодействия с ганцикловиром перечислены в таблице 19.

Таблица 19

Установленные и другие потенциально значимые лекарственные взаимодействия с ганцикловиром

Сопутствующее ЛСИзменение концентрации ганцикловира или сопутствующего ЛСКлинические рекомендации
Имипенем/циластатинНеизвестноОдновременное применение с имипенем/циластатином не рекомендуется, поскольку сообщалось о генерализованных судорогах у пациентов, получавших ганцикловир и имипенем/циластатин
Циклоспорин или амфотерицин BНеизвестноРекомендуется мониторинг функции почек при одновременном применении валганцикловира для перорального приема с циклоспорином или амфотерицином B связи с возможным повышением уровня креатинина в сыворотке крови (см. раздел «Меры предосторожности»)
ММФ↔ Ганцикловир (у пациентов с нормальной функцией почек)
↔ ММФ (у пациентов с нормальной функцией почек)
В связи с повышенным риском, пациенты должны находиться под наблюдением на предмет гематологической и нефротоксичности
Другие ЛС, вызывающие миелосупрессию или нефротоксичность (например, адриамицин, дапсон, доксорубицин, флуцитозин, гидроксимочевина, пентамидин, такролимус, триметоприм/сульфаметоксазол, винбластин, винкристин и зидовудин)НеизвестноВ связи с возможным повышением токсичности одновременное применение с валганцикловиром для перорального приема следует рассматривать только в том случае, если ожидаемая польза перевешивает потенциальный риск
Диданозин↔ Ганцикловир
↑ Диданозин
Пациенты должны находиться под тщательным наблюдением на предмет токсичности диданозина (например, панкреатит)
Пробенецид↑ ГанцикловирМожет потребоваться снижение дозы валганцикловира для перорального приема. Рекомендуется мониторинг за появлением признаков токсичности ганцикловира

Передозировка

Данные при применении валганцикловира в форме таблеток

Передозировка валганцикловира в форме таблеток может привести к увеличению нефротоксичности. Поскольку ганцикловир поддается диализу, проведение диализа может быть полезно для снижения концентрации в сыворотке крови у пациентов, получивших передозировку валганцикловира (см. «Фармакология»). Необходимо поддерживать надлежащий  уровень гидратации. Следует рассмотреть возможность применения гемопоэтических факторов роста (см. «Меры предосторожности» и «Фармакология»).

Сообщения о возникновении нежелательных явлений после передозировки валганцикловира, некоторые из которых привели к летальному исходу, были получены в ходе клинических исследований и в пострегистрационный период применения. У большинства пациентов наблюдалось одно или несколько из следующих побочных эффектов.

Гематологическая токсичность: миелосупрессия, включая панцитопению, угнетение функции костного мозга, лейкопению, нейтропению, гранулоцитопению.

Гепатотоксичность: гепатит, нарушение функции печени.

Нефротоксичность: усиление гематурии у пациентов с уже имеющимся нарушением функции почек, острая почечная недостаточность, повышение концентрации креатинина в сыворотке крови.

Желудочно-кишечная токсичность: абдоминальная боль, диарея, рвота.

Нейротоксичность: генерализованный тремор, судороги.

Способ применения и дозы

Перорально.

Валганцикловир для перорального приема (в виде раствора для приема внутрь или в форме таблеток) следует принимать с пищей.

Меры предосторожности

Гематологическая токсичность

Сообщалось о случаях тяжелой лейкопении, нейтропении, анемии, тромбоцитопении, панцитопении и угнетении функции костного мозга, включая апластическую анемию, у пациентов, получавших валганцикловир для перорального приема или ганцикловир. Следует воздержаться от применения валганцикловира, если абсолютное число нейтрофилов составляет менее 500 клеток/мкл, количество тромбоцитов — менее 25000/мкл или уровень Hb — менее 8 г/дл. У пациентов с уже существующей цитопенией и у пациентов, получающих миелосупрессивные ЛС или лучевую терапию, валганцикловир следует применять с осторожностью. Цитопения может возникнуть в любой момент во время лечения и ухудшиться при продолжении приема ЛС. Количество клеток обычно начинает восстанавливаться в течение 3–7 дней после прекращения приема валганцикловира. У пациентов с тяжелой лейкопенией, нейтропенией, анемией и/или тромбоцитопенией следует рассмотреть возможность лечения гематопоэтическими факторами роста.

В связи с высокой частотой развития нейтропении, анемии и тромбоцитопении у пациентов, получающих валганцикловир для перорального приема (см. «Побочные действия»), рекомендуется регулярно проводить общий клинический анализ крови с подсчетом форменных элементов крови и тромбоцитов, особенно у младенцев, пациентов с почечной недостаточностью и пациентов, у которых ганцикловир или другие нуклеозидные аналоги ранее приводили к лейкопении или у которых количество нейтрофилов в начале лечения составляло менее 1000 клеток/мкл. Тщательный мониторинг цитопении может быть оправдан при замене терапии ганцикловиром для перорального приема на терапию валганцикловиром для перорального приема в связи с повышением концентрации ганцикловира в плазме крови после приема валганцикловира (см. «Фармакология»).

Острая почечная недостаточность

Острая почечная недостаточность может возникнуть у следующих пациентов:

- пожилого возраста с нормальной или сниженной функцией почек. Следует соблюдать осторожность при назначении валганцикловира для перорального приема пациентам пожилого возраста, а пациентам с нарушениями функции почек рекомендуется снижение дозы;

- получающих потенциально нефротоксичные препараты. Следует соблюдать осторожность при назначении валганцикловира для перорального приема пациентам, получающим потенциально нефротоксичные препараты;

- с недостаточным уровнем гидратации. Надлежащий уровень гидратации следует поддерживать у всех пациентов.

Нарушение фертильности

На основании данных, полученных в исследованиях на животных, и ограниченных данных, полученных в исследованиях у человека, применение валганцикловира для перорального приема в рекомендуемых для человека дозах может вызвать временное или постоянное подавление сперматогенеза у мужчин и подавление фертильности у женщин. Следует информировать пациентов о нарушении фертильности при применении валганцикловира для перорального приема (см. «Применение при беременности и кормлении грудью»).

Эмбриотоксичность

Согласно данным, полученным в исследованиях на животных, ганцикловир может оказывать токсическое действие на плод при назначении беременным женщинам. При введении беременным кроликам в дозах, при которых AUC в 2 раза выше, чем у человека, ганцикловир вызывал множественные пороки развития органов у плода. Токсическое воздействие на самку и плод также наблюдалось у беременных мышей и кроликов. Таким образом, применение валганцикловира для перорального приема может вызывать врожденные пороки развития. Следует избегать наступления беременности у женщин, принимающих валганцикловир для перорального приема, и у женщин, чьи партнеры принимают валганцикловира для перорального приема. Женщинам с сохраненным репродуктивным потенциалом следует рекомендовать использовать эффективные методы контрацепции во время и в течение как минимум 30 дней после завершения терапии валганцикловиром в связи с потенциальным риском для плода. Аналогичным образом, мужчинам следует рекомендовать использовать презервативы во время и в течение как минимум 90 дней после завершения терапии валганцикловиром (см. «Фармакология», Доклиническая токсикология и «Применение при беременности и кормлении грудью»).

Мутагенность и канцерогенность

Данные, полученные в исследованиях на животных, указывают на то, что ганцикловир демонстрирует признаки мутагенности и канцерогенности. Поэтому валганцикловир для перорального приема следует считать потенциальным канцерогеном для человека (см. «Фармакология», Доклиническая токсикология).

Особые группы пациентов

Дети. Валганцикловир для перорального приема (в виде раствора для приема внутрь и в форме таблеток) показан для профилактической терапии ЦМВ-инфекции у детей, перенесших трансплантацию почки, в возрасте от 4 мес до 16 лет и детей, перенесших трансплантацию сердца, в возрасте от 1 мес до 16 лет, с риском развития ЦМВ-инфекции.

Применение валганцикловира в виде раствора для приема внутрь и в форме таблеток для профилактической терапии ЦМВ-инфекции у детей в возрасте от 4 мес до 16 лет, перенесших трансплантацию почки, основано на результатах двух простых, открытых, несравнительных исследований с участием пациентов в возрасте от 4 мес до 16 лет.

Исследование 1 представляло собой исследование безопасности и фармакокинетики у детей, перенесших трансплантацию сóлидных органов (почки, печени, сердца и почки/поджелудочной железы). Валганцикловир для перорального приема назначали 1 раз/сут с началом приема в течение 10 дней после трансплантации и применяли в течение максимум 100 дней после трансплантации. Исследование 2 представляло собой исследование безопасности и переносимости у детей, перенесших трансплантацию почки, в котором валганцикловир для перорального приема назначали 1 раз/сут с началом приема в течение 10 дней после трансплантации и применяли в течение максимум 200 дней после трансплантации. Результаты этих исследований были подтверждены предыдущей демонстрацией эффективности у взрослых пациентов (см. «Побочные действия», «Фармакология», Клинические исследования).

Применение валганцикловира в виде раствора для приема внутрь и в форме таблеток для профилактической терапии ЦМВ-инфекции у детей в возрасте от 1 мес до 16 лет, перенесших трансплантацию сердца, основано на результатах двух исследований (исследование 1, описанное выше, и исследование 3) и подтверждено предыдущей демонстрацией эффективности у взрослых пациентов (см. «Фармакология», Клинические исследования). Исследование 3 представляло собой исследование безопасности и фармакокинетики валганцикловира для перорального приема у детей, перенесших трансплантацию сердца, в возрасте менее 4 мес, которые получали однократную дозу валганцикловира в виде раствора для приема внутрь в каждый из двух следующих подряд дней. На основе имеющихся фармакокинетических данных педиатрических и взрослых пациентов была разработана фармакокинетическая модель, основанная на физиологии (PBPK/ФКОФ-модель), для обоснования дозирования ЛС у пациентов с трансплантатом сердца в возрасте до 1 мес. Однако, в связи с неопределенностью прогнозов модели для новорожденных, валганцикловир для перорального приема не показан для профилактической терапии в данной возрастной группе.

Безопасность и эффективность валганцикловира для перорального приема у детей (в виде раствора для приема внутрь и в форме таблеток) для профилактической терапии ЦМВ-инфекции у детей, перенесших трансплантацию печени, у детей, перенесших трансплантацию почки, в возрасте до 4 мес, у детей, перенесших трансплантацию сердца, в возрасте до 1 мес, у детей, больных СПИДом и ЦМВ-ретинитом, и у младенцев с врожденной ЦМВ-инфекцией установлены не были.

Фармакокинетическую и фармакодинамическую оценку валганцикловира для перорального приема проводили у 24 новорожденных с врожденной ЦМВ-инфекцией, поражающей ЦНС. Все пациенты получали комбинированную терапию в течение 6 нед ганцикловиром для в/в введения в дозе 6 мг/кг 2 раза/сут или валганцикловиром для перорального приема в дозах от 14 до 20 мг/кг 2 раза/сут. Результаты фармакокинетических исследований показали, что у младенцев в возрасте от 7 дней до 3 мес валганцикловир для перорального приема в дозе 16 мг/кг 2 раза/сут обеспечивал системную экспозицию ганцикловира  (AUC0–12 составляла 23,6 мкг·ч/мл (диапазон: 16,8–35,5 мкг·ч/мл); n=6), сопоставимую с полученными у младенцев в возрасте до 3 мес при в/в введении ганцикловира в дозе 6 мг/кг 2 раза/сут (AUC0–12 ч составляла 25,3 мкг·ч/мл (диапазон: 2,4–89,7 мкг·ч/мл); n=18), или с системными экспозициями ганцикловира у взрослых, полученными при приеме валганцикловира в форме таблеток в дозе 900 мг 2 раза/сут. Однако эффективность и безопасность ганцикловира для в/в введения и валганцикловира для перорального приема для лечения врожденной ЦМВ-инфекции у младенцев установлены не были, а у взрослых пациентов подобное заболевание не наблюдалось, поэтому эффективность не может быть экстраполирована на применение ганцикловира для в/в введения у взрослых.

Пожилой возраст. Исследования применения валганцикловира для перорального приема (в виде раствора для приема внутрь и в форме таблеток) у взрослых пациентов старше 65 лет не проводились. Клинические исследования валганцикловира для перорального приема не включали достаточное количество пациентов в возрасте 65 лет и старше, чтобы определить, отличаются ли их реакции от таковых у более молодых пациентов. В целом подбор дозы для пациентов пожилого возраста должен проводиться с осторожностью, как правило, начиная с нижней границы диапазона дозирования, что отражает более высокую частоту снижения функции печени, почек или сердца, а также сопутствующих заболеваний или сопутствующей терапии другими ЛС. Известно, что валганцикловир для перорального приема в значительной степени выводится почками, поэтому риск возникновения токсических явлений на это ЛС может быть выше у пациентов с нарушением функции почек. Поскольку с возрастом почечный клиренс снижается, валганцикловир для перорального приема следует назначать с учетом функционального состояния почек. Следует контролировать функцию почек и соответствующим образом корректировать дозировку (см. «Фармакология»).

Почечная недостаточность. При назначении валганцикловира для перорального приема пациентам с почечной недостаточностью рекомендуется снижение дозы (см. «Фармакология»).

Взрослым пациентам, находящимся на гемодиализе (Cl креатинина менее 10 мл/мин), валганцикловир в форме таблеток применять не следует. У взрослых пациентов, находящихся на гемодиализе, следует применять ганцикловир в соответствии с алгоритмом снижения дозы, приведенном в инструкции по медицинскому применению данного вещества.

Печеночная недостаточность. Безопасность и эффективность валганцикловира для перорального приема у пациентов с нарушением функции печени не изучали.

Источники информации

rxlist.com, 2023.

Описание проверено

Торговые названия с действующим веществом Валганцикловир

Торговое название Цена за упаковку, руб.
Валганцикловир 32222.00
Валганцикловир Канон 22978.00
Валганцикловир-Тева 27400.00
Цивалган® от 23500.00 до 29216.00

События

Реклама: ИП Вышковский Евгений Геннадьевич, ИНН 770406387105, erid=4CQwVszH9pSZqynngNc

Реклама: ООО «РЛС-Патент», ИНН 5044031277, erid=4CQwVszH9pWuokPrdWg

Реклама: ООО «РЛС-Патент», ИНН 5044031277, erid=4CQwVszH9pWuokPrxzh

Реклама: ООО «РЛС-Библиомед», ИНН 7714758963

Реклама: ИП Вышковский Евгений Геннадьевич, ИНН 770406387105, erid=4CQwVszH9pSZqynngpy

Наш сайт использует файлы cookie, чтобы улучшить работу сайта, повысить его эффективность и удобство. Продолжая использовать сайт rlsnet.ru, вы соглашаетесь с политикой обработки файлов cookie.