Метилпреднизолона ацепонат (Methylprednisoloni aceponas)

Содержание

Структурная формула

Русское название

Метилпреднизолона ацепонат

Английское название

Methylprednisolone aceponate

Латинское название вещества Метилпреднизолона ацепонат

Methylprednisoloni aceponas (род. Methylprednisoloni aceponatis)

Брутто формула

C₂₇H₃₆O₇

Нозологическая классификация

Код CAS

86401-95-8

Синтетический ГКС, белый кристаллический порошок, растворим в метиленхлориде, ацетоне и этилацетате и слабо растворим в гексане и эфире. Молекулярная масса 472,58 Да.

Фармакодинамика

После местного применения метилпреднизолона ацепонат оказывает противовоспалительное, противозудное и сосудосуживающее действием. Как и для всех других ГКС, механизм действия метилпреднизолона ацепоната до конца не изучен. Известно, что метилпреднизолона ацепонат связывается с внутриклеточным глюкокортикоидным рецептором, как и основной метаболит 6α-метилпреднизолона-17-пропионат, который образуется при расщеплении в коже. Комплекс стероид-рецептор связывается с определенными участками ДНК, вызывая противовоспалительное, противозудное и сосудосуживающее действие. Связывание метилпреднизолона ацепоната или его метаболитов со стероидным рецептором приводит к индукции синтеза липомодулина. Липомодулин, белковый вторичный мессенджер (также известный как липокортин 1 и макрокортин), ингибирует высвобождение арахидоновой кислоты, которая превращается  в  медиаторы воспаления, такие как ПГ и ЛТ. Иммуносупрессивное действие ГКС можно частично объяснить их ингибирующим действием на хемотаксис (ингибирование синтеза ЛТ). ГКС также обладают антимитотической активностью, которая до конца не изучена. Сосудосуживающая активность ГКС обусловлена ингибированием синтеза ПГ,  обладающих сосудорасширяющим действием. ГКС также усиливают сосудосуживающий эффект адреналина.

Фармакокинетика

Метилпреднизолона ацепонат биодоступен из всех лекарственных форм (крем, мазь, жирная мазь и лосьон). При местном применении концентрация метилпреднизолона ацепоната наиболее высока во внешнем слое эпидермиса (роговой слой) и постепенно снижается в более глубоких слоях.

Метилпреднизолона ацепонат гидролизуется в эпидермисе и дерме до основного метаболита, 6α-метилпреднизолона-17-пропионата. Этот метаболит имеет более высокое сродство к внутриклеточным глюкокортикоидным рецепторам, чем метилпреднизолона ацепонат. Связывание 6α-метилпреднизолона-17-пропионата с рецептором является показателем биоактивации в коже.

Чрескожная абсорбция. Чрескожная абсорбция метилпреднизолона ацепоната варьирует в зависимости от состояния кожи (неповрежденная, воспаленная, поврежденная), лекарственной формы (мазь, жирная мазь, крем, лосьон) и условий применения (окклюзионная повязка, без окклюзионной повязки). Исследования с применением мази, жирной мази и крема у несовершеннолетних и взрослых пациентов с нейродермитом и псориазом показали, что чрескожная абсорбция при нанесении на открытую кожу была немного выше (≤2,5%), чем у добровольцев (0,2–1,5%). Окклюзионная повязка увеличивала чрескожную абсорбцию. Когда поверхностный роговой слой удаляется перед нанесением метилпреднизолона ацепоната, уровень ГКС в коже примерно в 3 раза выше, чем после нанесения на неповрежденную кожу.

Для исследования чрескожной абсорбции метилпреднизолона ацепоната в виде лосьона кожу искусственно повреждали. Неповрежденную кожу сравнивали как с искусственно воспаленной (эритема, индуцированная лучами УФ-В), так и с искусственно поврежденной (удаление рогового слоя) кожей. Абсорбция через искусственно воспаленную кожу была очень низкой (0,27%) и лишь незначительно превышала абсорбцию через неповрежденную кожу (0,17%). Чрескожная абсорбция метилпреднизолона ацепоната через искусственно поврежденную кожу приводила к повышению уровня ГКС в коже (15%).

Системная абсорбция. После всасывания в системный кровоток первичный продукт гидролиза метилпреднизолона ацепоната, 6α-метилпреднизолона-17-пропионат, быстро конъюгируется с глюкуроновой кислотой и, как следствие, инактивируется.

Основные метаболиты метилпреднизолона ацепоната выводятся главным образом через почки. T_1/2 составляет около 16 ч. После в/в введения выведение с мочой и калом было завершено в течение 7 дней. В организме не происходит накопления метилпреднизолона ацепоната или его метаболитов.

Системные эффекты метилпреднизолона ацепоната минимальны как у человека, так и у животных после местного применения эффективной дозы. После обработки больших участков у пациентов с кожными заболеваниями уровень кортизола в плазме крови остается в пределах нормы, циркадный ритм кортизола сохраняется и в 24-часовой моче не было выявлено снижения уровня кортизола.

Канцерогенность, мутагенность

Исследования на животных для оценки канцерогенного потенциала метилпреднизолона ацепоната не проводились. Было показано, что другие ГКС вызывают опухоли печени у крыс, и следует предположить, что метилпреднизолона ацепонат будет обладать аналогичной активностью. Однако у людей эпидемиологические исследования многолетней системной глюкокортикоидной терапии не выявили каких-либо доказательств онкогенного действия этого класса веществ.

Метилпреднизолона ацепонат не вызывал каких-либо генотоксических эффектов или хромосомных повреждений в анализах in vitro и in vivo, проведенных на бактериях и клетках млекопитающих.

Клинические исследования

Местное лечение экземы у взрослых с применением метилпреднизолона ацепоната в виде лосьона (1 мг/г)

Эффективность метилпреднизолона ацепоната в виде лосьона и других местных ГКС измерялась с помощью стандартизированной клинической оценки признаков и симптомов, на основе которой был получен суммарный балл для сравнения. Наблюдаемая разница (до 20%) в сравнительных суммарных баллах считается в пределах нормы для вариабельности наблюдателя и не имеет клинического значения. В клинических исследованиях, где сравнивали активные методы лечения, соотношение эффективности двух методов лечения не отличалось более чем на 20%. Статистически значимый диапазон эквивалентности для 95% ДИ коэффициентов составлял 0,8–1,25.

В одном двойном слепом многоцентровом рандомизированном контролируемом исследовании оценивали эффективность и безопасность применения лосьона метилпреднизолона ацепоната  (1 мг/г) местно 2 раза в день у пациентов с экземой. Исследование длилось 14 дней. Первичной конечной точкой эффективности была общая оценка выбранных объективных и субъективных симптомов экземы (эритема, отек, везикулы, папулы, слезотечение и зуд). Средний общий балл в конце лечения был статистически значимым (р=0,001, односторонний тест) в пользу метилпреднизолона ацепоната (таблица 1).

Таблица 1

Применение лосьона метилпреднизолона ацепоната (1 мг/г) у взрослых 2 раза в день

В одном двойном слепом многоцентровом рандомизированном контролируемом исследовании продолжительностью 14 дней оценивали эффективность и безопасность применения лосьона метилпреднизолона ацепоната (1 мг/г) 2 раза в день по сравнению с лосьоном амцинонида 0,1% 2 раза в день у пациентов с экземой. Первичной конечной точкой эффективности была общая оценка выбранных объективных и субъективных симптомов экземы (эритема, отек, везикулы, папулы, слезотечение и зуд). Средний общий балл в конце лечения был статистически значимым (р=0,036, односторонний тест) в пользу метилпреднизолона ацепоната по сравнению с плацебо, лосьон метилпреднизолона ацепоната был эквивалентен лосьону с амцинонидом (95% ДИ: 0,94; 1,11) (таблица 2).

Таблица 2

Применение лосьона метилпреднизолона ацепоната (1 мг/г) 2 раза в день в сравнении с лосьоном амцинонида 0,1% у взрослых

В одном двойном слепом многоцентровом рандомизированном исследовании продолжительностью 14 дней оценивалась эффективность и безопасность применения лосьона метилпреднизолона ацепоната 1 мг/г по сравнению с лосьоном бетаметазона 17-валерата 0,1% у пациентов с экземой. Лосьон метилпреднизолона ацепоната наносили 1 или 2 раза в день, в то время как бетаметазон — 2 раза в день. Первичной конечной точкой эффективности была общая оценка выбранных объективных и субъективных симптомов экземы (эритема, отек, везикулы, папулы, слезотечение и зуд). В конце лечения лосьон метилпреднизолона ацепоната был эквивалентен лосьону с бетаметазоном (таблица 3).

Таблица 3

Применение лосьона метиплпреднизолона ацепоната (1 мг/г) в сравнении с бетаметазоном у взрослых¹

¹ Метилпреднизолона ацепонат 1 раз в день в сравнении с метилпреднизолона ацепонатом 2 раза в день — 95% ДИ: 0,94; 1,1. Метилпреднизолона ацепонат 1 раз в день в сравнении с бетаметазоном — 95% ДИ: 1,02; 1,2. Метилпреднизолона ацепонат 2 раза в день в сравнении с бетаметазоном — 95% ДИ: 1; 1,2.

В одном двойном слепом многоцентровом рандомизированном исследовании оценивали эффективность и безопасность применения лосьона метилпреднизолона ацепоната 1 мг/г по сравнению с лосьоном амцинонида 0,1% у пациентов с экземой. Лосьон метилпреднизолона ацепоната наносили 1 или 2 раза в день, в то время как амцинонид наносили 2 раза в день. Исследование длилось 14 дней. Первичной конечной точкой эффективности была общая оценка выбранных объективных и субъективных симптомов экземы (эритема, отек, везикулы, папулы, слезотечение и зуд). В конце лечения лосьон метилпреднизолона ацепоната был эквивалентен лосьону с амцинонидом (таблица 4).

Таблица 4

Применение лосьона метилпреднизолона ацепоната (1 мг/г) в сравнении с лосьоном амцинонида 0,1% у взрослых¹

¹ Метилпреднизолона ацепонат 1 раз в день в сравнении с метилпреднизолона ацепонатом 2 раза в день — 95% ДИ: 0,93; 1,1. Метилпреднизолона ацепонат 1 раз в день в сравнении с амцинонидом — 95% ДИ: 0,95; 1,14. Метилпреднизолона ацепонат 2 раза в день в сравнении с амцинонидом — 95% ДИ: 0,97; 1,15.

Местное лечение экземы у детей с применением лосьона метилпреднизолона ацепоната (1 мг/г)

В одном двойном слепом многоцентровом рандомизированном исследовании оценивали эффективность и безопасность применения лосьона метилпреднизолона ацепоната 1 мг/г по сравнению с лосьоном гидрокортизона 17-бутирата 0,1% у детей с экземой. Лосьон метилпреднизолона ацепоната наносили 1 раз в день, а гидрокортизона 17-бутират наносили 2 раза в день. Исследование длилось 14 дней. Первичной конечной точкой эффективности была общая оценка выбранных объективных и субъективных симптомов экземы (эритема, отек, везикулы, папулы, слезотечение и зуд).

В конце лечения лосьон метилпреднизолона ацепоната был эквивалентен лосьону с гидрокортизоном 17-бутиратом (95% ДИ: 0,88, 1,09).

Таблица 5

Применение лосьона метилпреднизолона ацепоната (1 мг/г) в сравнении с лосьоном гидрокортизона 17-бутирата (0,1%) у детей

Крем, мазь и жирная мазь — местное лечение экземы и псориаза у взрослых и детей.

Лосьон — местное лечение экземы у взрослых и детей.

Повышенная чувствительность к метилпреднизолона ацепонату; вирусные заболевания (например, вакцинальная болезнь, ветряная оспа, опоясывающий герпес); туберкулезные или сифилитические процессы; поствакцинальная кожная реакция в области нанесения; розацеа, язвы, атрофические кожные заболевания, вульгарные угри, периоральный дерматит (нельзя наносить на лицо); детский возраст младше 4 мес (отсутствие клинического опыта).

Категория действия на плод по FDA — C.

Нет достаточных данных о применении метилпреднизолона ацепоната в виде крема, мази и жирной мази у беременных женщин.

Исследования на животных с применением метилпреднизолона ацепоната показали эмбриолетальные эффекты у крыс, которым вводили препарат п/к в период органогенеза в дозах, превышающих 1 мг/кг/сут, и у кроликов после нанесения на кожу в дозах, превышающих 0,25 мг/кг/сут. Никаких тератогенных эффектов у кроликов не наблюдалось, но у крыс частота дефектов межжелудочковой перегородки и расщелины неба увеличивалась при введении п/к доз, превышающих 1 и 10 мг/кг/сут.

Эпидемиологические исследования показывают, что, возможно, существует повышенный риск расщелин полости рта у новорожденных, матери которых получали ГКС в течение I триместра беременности. В целом следует избегать применения местных форм ГКС в течение I триместра беременности.

У животных и людей после длительного применения было зарегистрировано снижение массы плаценты и веса при рождении. Поскольку необходимо учитывать возможность подавления коры надпочечников у новорожденного ребенка после длительного лечения, при назначении метилпреднизолона ацепоната необходимо тщательно взвесить потребности матери с учетом риска для плода. Сообщалось об отеке легких у матери при проведении токолиза и перегрузке жидкостью.

Неизвестно, выделяется ли метилпреднизолона ацепонат с грудным молоком. Метилпреднизолона ацепонат следует применять в при кормлении грудью только в том случае, если польза перевешивает риски.

Кормящим женщинам следует избегать применения на больших площадях, длительного использования или окклюзионных повязок. Метилпреднизолона ацепонат не следует наносить на область молочной железы во время грудного вскармливания, чтобы избежать возможного его проглатывания младенцами. При рассмотрении вопроса о применении в период кормления грудью следует учитывать, что после системного введения в грудном молоке могут присутствовать очень небольшие количества ГКС. Существует лишь незначительный риск попадания метилпреднизолона ацепоната в грудное молоко после нанесения на кожу матери в терапевтических дозах, поскольку системная абсорбция метилпреднизолона ацепоната минимальна.

Клинические показания к применению метилпреднизолона ацепонатом должны быть тщательно проанализированы, и польза должна быть сопоставлена с рисками у беременных и кормящих женщин. Следует избегать обработки больших площадей или длительного использования (более 4 нед).

В клинических исследованиях наиболее часто наблюдаемые побочные эффекты включали жжение и зуд в месте нанесения крема и мази метилпреднизолона ацепоната (таблица 6, 7 и 8). Для жирной мази метилпреднизолона ацепоната наиболее часто наблюдались фолликулит и жжение в месте нанесения.

Таблица 6

Побочные реакции метилпреднизолона ацепоната в виде крема 0,1%

 Таблица 7

Побочные реакции метилпреднизолона ацепоната в виде мази 0,1%

 Таблица 8

Побочные реакции метилпреднизолона ацепоната в виде жирной мази 0,1%

Как и при применении других ГКС для местного применения, могут возникать следующие местные побочные эффекты: атрофия кожи, стрии на коже, фолликулит в месте нанесения, гипертрихоз, телеангиоэктазии, периоральный дерматит, изменение цвета кожи и повышенная чувствительность к любому из ингредиентов лекарственной формы. При местном применении ЛС, содержащих ГКС, могут возникать системные эффекты, обусловленные всасыванием.

Информация о взаимодействии метилпреднозолона ацепоната и других ЛС отсутствует.

Передозировка может возникнуть при длительном или интенсивном местном применении.

Исследования острой токсичности метилпреднизолона ацепоната (а именно пероральный прием внутрь или однократное нанесение на большую поверхность кожи в условиях, благоприятных для всасывания) не указывают на то, что ожидается какая-либо острая интоксикация.

Наружно, 1–2 раза в день, продолжительность применения менее 12 нед у взрослых и менее 4 нед у детей, лекарственную форму подбирают в зависимости от состояния кожи. Метипреднизолона ацепонат не предназначен для офтальмологического применения.

Только для наружного применения.

Не следует допускать попадания метилпреднизолона ацепоната на глубокие открытые раны, мышцы или глаза при нанесении на лицевую область.

Дополнительная специфическая терапия требуется при кожных заболеваниях, инфицированных бактериями и/или грибками. Любое распространение инфекции требует отмены местной терапии ГКС.

Если кожа чрезмерно высыхает при длительном применении крема или лосьона метилпреднизолона ацепоната, следует заменить их на состав с более высоким содержанием жира (мазь или жирная мазь метилпреднизолона ацепоната).

При появлении признаков гиперчувствительности применение метилпреднизолона ацепоната следует прекратить и назначить соответствующее лечение.

Любые побочные эффекты, о которых сообщалось после системного применения ГКС, включая угнетение функции надпочечников, также могут возникать при применении местных ГКС, особенно у младенцев и детей.

Как известно из опыта системно вводимых ГКС, глаукома может также развиться при использовании местных ГКС (например, после применения больших доз или интенсивного применения в течение длительного периода, применения под окклюзионными повязками или нанесения на кожу вокруг или вблизи глаз).

Метилпреднизолона ацепонат — сильный ГКС, разработанный для местного применения. Как и в случае применения других сильнодействующих ГКС, при начале или пересмотре терапии необходимо учитывать возможность подавления гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой оси в результате чрескожной абсорбции метилпреднизолона, поскольку отсутствуют адекватные исследования для определения степени риска.

Было отмечено, что обработка больших участков приводит к некоторому подавлению секреции кортизола, но уровень его в плазме крови остается выше НГН, и циркадный ритм сохраняется. Тем не менее, при обработке больших площадей продолжительность использования должна быть как можно более короткой. Обширное применение местных ГКС на больших участках тела или в течение длительного периода времени, в частности при окклюзионном способе нанечения, значительно увеличивает риск развития побочных эффектов. Это особенно важно у детей, у которых могут всасываться пропорционально бóльшее количество местного ГКС и, следовательно, дети могут быть более восприимчивыми к системной токсичности.

Системная абсорбция местных ГКС увеличивается, если обрабатываются обширные участки поверхности тела или используется окклюзионный способ нанесения. В этих условиях или при предполагаемом длительном применении следует принимать соответствующие меры предосторожности. Из-за большего отношения площади поверхности кожи к массе тела у детей пациенты детского возраста могут демонстрировать бóльшую восприимчивость к местному подавлению гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой оси, вызванному ГКС, и синдрому Кушинга, чем у взрослых. Длительная терапия ГКС может повлиять на рост и развитие детей. Применение местных ГКС у детей должно быть ограничено наименьшим количеством, необходимым для терапевтического эффекта.

Местная атрофия, телеангиэктазии и стрии могут возникнуть после длительного лечения или чрезмерного применения. Лечение следует прекратить при появлении таких симптомов, как атрофия кожи.

В исследованиях на животных не было обнаружено сенсибилизирующего эффекта.

Product label, 2022.