Алектиниб (Alectinibum) описание

• Русское название
• Английское название
• Латинское название
• Химическое название
• Брутто формула
• Фармакологическая группа вещества Алектиниб
• Нозологическая классификация
• Код CAS
• Фармакологическое действие
• Характеристика
• Фармакология
• Применение вещества Алектиниб
• Противопоказания
• Применение при беременности и кормлении грудью
• Побочные действия вещества Алектиниб
• Взаимодействие
• Передозировка
• Способ применения и дозы
• Меры предосторожности
• Источники информации
• Список препаратов с Алектиниб

Алектиниб является ингибитором киназ для перорального применения.

Алектиниба гидрохлорид представляет собой порошок или порошок с комочками от белого до желтовато-белого цвета с pKa=7,05 (для свободного основания).

Молекулярная масса (свободного основания): 482,62 г/моль.

Молекулярная масса (алектиниба гидрохлорида): 519,08 г/моль.

Механизм действия

Алектиниб является ингибитором тирозинкиназы, мишенями действия которого являются ALK (Anaplastic Lymphoma Kinase, киназа анапластической лимфомы) и RET (Rearranged During Transfection, тирозинкиназный рецептор, перегруппированный во время трансфекции). В ходе доклинических исследований алектиниб ингибировал фосфорилирование ALK и опосредованную ALK активацию белков нисходящих сигнальных путей STAT3 (Signal Transducer and Activator of Transcription 3, трансдуктор и активатор сигнала транскрипции 3) и AKT (Protein Kinase B, протеинкиназа B), а также снижал жизнеспособность опухолевых клеток во многих клеточных линиях, содержащих слияния, амплификации или активирующие мутации ALK. Основной активный метаболит алектиниба, M4, in vitro демонстрировал сходные потенциал и активность.

In vitro и in vivo алектиниб и M4 продемонстрировали активность в отношении многих мутантных форм фермента ALK, включая некоторые мутации, выявленные в опухолях немелкоклеточного рака легких у пациентов, у которых наблюдалось прогрессирование заболевания на фоне терапии кризотинибом.

На мышиных моделях с имплантированными опухолями, содержащими слияние ALK, введение алектиниба сопровождалось противоопухолевой активностью и повышением показателей выживаемости, в т.ч. на мышиных моделях с интракраниально имплантированными линиями опухолевых клеток с ALK.

Фармакодинамика

Электрофизиология сердца

Способность алектиниба удлинять интервал QT оценивали у 221 пациента, получавшего терапию алектинибом в дозе 600 мг 2 раза/сут в рамках клинических исследований. Алектиниб не вызывал какого-либо клинически значимого удлинения интервала QTc (интервал QT, скорректированный на ЧСС). У одного пациента максимальное значение интервала QTcF (интервал, скорректированный по формуле Fredericia) после исходного уровня превысило 500 мс, а у другого — максимальное изменение интервала QTcF по сравнению с исходным уровнем составляло >60 мс.

Фармакокинетика

Фармакокинетический профиль алектиниба и его основного активного метаболита M4 изучали у пациентов с ALK-положительным немелкоклеточным раком легких и здоровых добровольцев.

У пациентов с ALK-положительным немелкоклеточным раком легких среднее геометрическое значение (коэффициент вариации, %) C_max в равновесном состоянии (C_max,ss) для алектиниба составляло 665 нг/мл (44%), для M4 — 246 нг/мл (45%), отношение показателей C_max к C_trough (наименьшая концентрация ДВ в крови непосредственно перед приемом следующей дозы) составляло 1,2. Среднее геометрическое значение AUC_0–12 в равновесном состоянии (AUC_0–12,ss) для алектиниба составляло 7430 нг·ч/мл (46%), а для M4 — 2810 нг·ч/мл (46%). Показатели экспозиции алектиниба были пропорциональны дозе в диапазоне доз от 460 до 900 мг (т.е. от 0,75 от утвержденной рекомендуемой дозы до превышающей ее в 1,5 раза) при приеме с пищей. Показатели концентрации алектиниба и М4 достигали равновесного состояния к 7-му дню терапии. Среднее геометрическое значение кумуляции было приблизительно 6-кратным как для алектиниба, так и для М4.

Всасывание

У пациентов с ALK-положительным немелкоклеточным раком легких при применении алектиниба в дозе 600 мг 2 раза/сут одновременно с приемом пищи, показатели C_max алектиниба достигались через 4 ч после приема.

Абсолютная биодоступность алектиниба составляла 37% (90% ДИ: 34%; 40%) при приеме с пищей.

Прием высококалорийной пищи с высоким содержанием жиров повышал общий показатель экспозиции (AUC_0–inf) алектиниба и M4 в 3,1 раза (90% ДИ: 2,7; 3,6) после перорального приема однократной дозы алектиниба 600 мг.

Распределение

Кажущийся V_d составляет 4016 л для алектиниба и 10093 л для M4.

Связывание алектиниба и M4 с белками плазмы крови человека составляет более 99% независимо от показателей концентрации ДВ.

У пациентов с ALK-положительным немелкоклеточным раком легких показатели концентрации алектиниба в спинномозговой жидкости приблизительно равны расчетным показателям концентрации свободного алектиниба в плазме крови.

Результаты исследования in vitro позволяют предположить, что алектиниб не является субстратом P-gp, но M4 является субстратом P-gp. Алектиниб и М4 не являются субстратами BCRP, полипептидов, транспортирующих органические анионы 1B1 (Organic Anion-Transporting Polypeptide 1B1, OATP1B1) или OATP1B3.

Элиминация

Кажущийся клиренс (CL/F) составляет 81,9 л/ч для алектиниба и 217 л/ч для M4. У пациентов с ALK-положительным немелкоклеточным раком легких среднее геометрическое значение T_1/2составляет 33 ч для алектиниба и 31 ч для M4.

Метаболизм. Алектиниб метаболизируется при участии изофермента CYP3A4 до своего основного активного метаболита M4. Отношение средних геометрических значений экспозиции метаболита к исходному веществу в равновесном состоянии составляет 0,40. В дальнейшем M4 метаболизируется при участии изофермента CYP3A4. Алектиниб и M4 являлись основными компонентами, циркулирующими в плазме крови, составляя 76% от общей радиоактивности.

Выведение. После перорального приема однократной дозы меченого радиоактивным изотопом алектиниба одновременно с приемом пищи, 98% радиоактивности выводилось с калом. 84% от дозы выводилось с калом в виде неизмененного алектиниба, а 6% от дозы выводилось в виде M4. Выведение радиоактивности с мочой составило <0,5% от введенной дозы меченного радиоактивным изотопом алектиниба.

Особые группы пациентов

Возраст (диапазон: от 21 года до 83 лет), масса тела (диапазон: от 38 до 128 кг), печеночная недостаточность легкой степени тяжести (уровень общего билирубина ≤ВГН и показатели активности АСТ >ВГН или уровень общего билирубина от 1 до ≤1,5×ВГН при любых показателях активности АСТ), почечная недостаточность легкой или средней степени тяжести (Cl креатинина от 30 до 89 мл/мин), расовая принадлежность (европеоиды, пациенты азиатского происхождения и другой расово-этнической принадлежности) и пол не оказывали клинически значимого влияния на показатели системной экспозиции алектиниба и М4.

Фармакокинетический профиль алектиниба не изучали у пациентов с почечной недостаточностью тяжелой степени (Cl креатинина <30 мл/мин) или терминальной стадией почечной недостаточности.

Печеночная недостаточность. После перорального приема однократной дозы алектиниба 300 мг отношение средних геометрических значений (90% ДИ) общего показателя AUC_inf алектиниба и M4 у пациентов с печеночной недостаточностью средней степени тяжести (класс B по классификации Чайлд-Пью) составляло 1,36 (0,947; 1,96), а у пациентов с печеночной недостаточностью тяжелой степени (класс C по классификации Чайлд-Пью) — 1,76 (0,984; 3,15) по сравнению с таковым у пациентов с нормальной функцией печени. Общий показатель C_max алектиниба и M4 был сопоставим в этих трех группах пациентов. Коррекция дозы у пациентов с печеночной недостаточностью легкой или средней степени тяжести не рекомендуется. Рекомендуемая доза алектиниба у пациентов с печеночной недостаточностью тяжелой степени составляет 450 мг, перорально, 2 раза/сут (см. «Меры предосторожности», Особые группы пациентов).

Лекарственные взаимодействия

Влияние других ЛС на алектиниб. В ходе клинических исследований при одновременном применении алектиниба с сильным ингибитором изоферментов CYP3A (позаконазолом), сильным индуктором изоферментов CYP3A (рифампицином) или ЛС, снижающим кислотность желудочного сока (эзомепразолом), не наблюдалось какого-либо клинически значимого влияния на общий показатель экспозиции алектиниба и M4.

Влияние алектиниба на другие ЛС. Не ожидается какого-либо клинически значимого влияния на показатели экспозиции мидазолама (чувствительного субстрата изоферментов CYP3A) или репаглинида (чувствительного субстрата изофермента CYP2C8) при их одновременном применении с алектинибом.

Результаты исследования in vitro позволяют предположить, что алектиниб и M4 не ингибируют изоферменты CYP1A2, CYP2B6, CYP2C9, CYP2C19 или CYP2D6.

Результаты исследования in vitro позволяют предположить, что алектиниб и M4 ингибируют P-gp и BCRP. Алектиниб in vitro не ингибировал активность транспортеров OATP1B1, OATP1B3, OAT1, OAT3 или OCT2.

Доклиническая токсикология

Канцерогенность, мутагенность, нарушение фертильности

Исследований для оценки канцерогенного потенциала алектиниба не проводилось.

Алектиниб не проявлял признаков мутагенного потенциала in vitro в тесте Эймса на выявление обратных бактериальных мутаций, но продемонстрировал положительный результат с увеличением количества микроядер в микроядерном тесте на клетках костного мозга крыс. Механизм индукции микроядер заключался в аномальной сегрегации хромосом, а не в кластогенном действии на хромосомы.

Исследований по оценке влияния алектиниба на фертильность на животных не проводилось. В исследованиях общей токсикологии, проведенных на крысах и обезьянах, какого-либо негативного влияния на репродуктивные органы самцов и самок не наблюдалось.

Клинические исследования

Пациенты с ALK-положительным метастатическим немелкоклеточным раком легких, ранее не получавшие лечение

Эффективность применения алектиниба для лечения пациентов с ALK-положительным немелкоклеточным раком легких, ранее не получавших системную терапию по поводу метастатической формы заболевания, была установлена в ходе многоцентрового открытого рандомизированного, контролируемого по активной субстанции, исследования ALEX (NCT02075840). Требовалось, чтобы пациенты имели показатель общего состояния 0–2 по шкале ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group, Восточная кооперативная онкологическая группа) и ALK-положительный немелкоклеточный рак легких, подтвержденный с помощью анализа VENTANA ALK (D5F3) CDx. К участию в исследовании допускались неврологически стабильные пациенты с пролеченными или нелечеными метастазами в ЦНС, включая лептоменингеальные метастазы. Пациенты с неврологическими признаками и симптомами, обусловленными метастазами в ЦНС, должны были получить облучение всего головного мозга или облучение гамма-ножом по крайней мере за 14 дней до включения в исследование и находиться в стабильном клиническом состоянии. Пациенты с показателем интервала QTc >470 мс к участию в исследовании не допускались.

Пациенты были рандомизированы в соотношении 1:1 для терапии алектинибом в дозе 600 мг, перорально, 2 раза/сут или кризотинибом в дозе 250 мг, перорально, 2 раза/сут. Рандомизация была стратифицирована по показателю общего состояния по шкале ECOG (0/1 по сравнению с 2), расовой принадлежности (азиатского или неазиатского происхождения) и наличию или отсутствию метастазов в ЦНС на исходном уровне. Лечение в обеих группах продолжалось до прогрессирования заболевания или развития неприемлемой токсичности.

Основным показателем эффективности являлась выживаемость без прогрессирования заболевания (Progression-Free Survival, PFS), определяемая на основании оценки исследователя в соответствии с критериями оценки ответа сóлидных опухолей (Response Evaluation Criteria in Solid Tumors, RECIST v. 1.1) версии 1.1. Дополнительными показателями эффективности являлись выживаемость без прогрессирования заболевания, определяемая Независимым наблюдательным комитетом (Independent Review Committee, IRC), период времени до прогрессирования в ЦНС на основании оценки IRC в соответствии с критериями RECIST v. 1.1, частота объективного ответа и продолжительность ответа, а также общая выживаемость. Дополнительными показателями разведочных анализов являлись частота объективного ответа в ЦНС и продолжительность ответа в ЦНС по оценке IRC у пациентов с метастазами в ЦНС на исходном уровне.

В общей сложности 303 пациента были рандомизированы в отношении терапии алектинибом (n=152) или кризотинибом (n=151). Демографические характеристики исследуемой популяции были следующими: 56% пациентов были женского пола; медиана возраста составляла 56 лет (диапазон: от 18 лет до 91 года); 50% пациентов были европеоидами, 46% — азиатского происхождения, 1% — негроидами и 3% — другого расово-этнического происхождения. Большинство пациентов (92%) имели аденокарциному, 63% — никогда не курили. Метастазы в ЦНС присутствовали у 40% пациентов (n=122), из них 43 пациента имели поддающиеся измерению очаги поражения в ЦНС, определяемые IRC.

Результаты исследования ALEX продемонстрировали значимое улучшение по показателю выживаемости без прогрессирования заболевания. Также наблюдалось значимое улучшение по показателю времени до прогрессирования в ЦНС, оцениваемого IRC. В группе терапии алектинибом наблюдалась более низкая частота прогрессирования в ЦНС, как первичного места локализации прогрессирования заболевания, отдельно или с сопутствующим системным прогрессированием (12%), по сравнению с таковой в группе терапии кризотинибом (45%).

Результаты по эффективности, полученные в ходе исследования ALEX, приведены в таблице 1.

Таблица 1

Результаты по эффективности, полученные в ходе исследования ALEX, на основании оценки IRC

NE = не поддается оценке.

^{1, 2, 4}Стратифицировано по расовой принадлежности (представители азиатского по сравнению с представителями неазиатского происхождения) и метастазам в ЦНС на исходном уровне (наличие по сравнению с отсутствием) для модели Кокса, логарифмического рангового критерия и критерия Кохрана-Мантеля-Хензеля соответственно.

³Расчет 95% ДИ проводился с использованием метода точного биномиального распределения Клоппера-Пирсона.

Результаты по показателям выживаемости без прогрессирования заболевания, определяемой на основании оценки исследователя (отношение рисков = 0,48; 95% ДИ: 0,35; 0,66); значение p<0,0001 по стратифицированному логарифмическому ранговому критерию), были аналогичны результатам, полученным на основании оценки IRC. На момент прекращения сбора данных данные по показателю общей выживаемости были не полными.

Обобщенные результаты предварительного спланированного анализа показателей частоты ответа в ЦНС у пациентов с поддающимися измерению очагами поражения в ЦНС на исходном уровне приведены в таблице 2.

Таблица 2

Ответ в ЦНС у пациентов с поддающимися измерению очагами поражения в ЦНС на исходном уровне, наблюдавшийся в ходе исследования ALEX, на основании оценки IRC

¹ Расчет 95% ДИ проводился с использованием метода точного биномиального распределения Клоппера-Пирсона.

Пациенты с ALK-положительным метастатическим немелкоклеточным раком легких, ранее получавшие терапию кризотинибом

Безопасность и эффективность применения алектиниба были установлены в ходе 2 несравнительных (с одной группой) многоцентровых клинических исследований NP28761 (NCT01588028) и NP28673 (NCT01801111). В оба исследования были включены пациенты с местнораспространенным или метастатическим ALK-положительным немелкоклеточным раком легких, у которых наблюдалось прогрессирование заболевания на фоне терапии кризотинибом, с документально подтвержденным ALK-положительным немелкоклеточным раком легких на основании результатов одобренного FDA теста, и показателем общего состояния 0–2 по шкале ECOG. Критерии отбора для участия в исследовании позволяли включать пациентов, ранее получавших химиотерапию и лучевую терапию ЦНС, при условии стабильности метастазов в ЦНС в течение по крайней мере 2 нед. Все пациенты получали терапию алектинибом в дозе 600 мг, перорально, 2 раза/сут.

Основным показателем эффективности в обоих исследованиях являлась частота объективного ответа в соответствии с критериями RECIST v 1.1, на основании оценки IRC. Дополнительные показатели эффективности, оцениваемые IRC, включали продолжительность ответа, частоту объективного ответа в ЦНС и продолжительность ответа в ЦНС.

Исследование NP28761 проводилось на территории Северной Америки и включало 87 пациентов. Исходные демографические характеристики пациентов и характеристики заболевания в исследовании NP28761 были следующими: медиана возраста составляла 54 года (диапазон: от 29 до 79 лет, 18% — в возрасте 65 лет и старше); 84% пациентов были европеоидами и 8% — азиатского происхождения; 55% пациентов были женского пола; показатель общего состояния по шкале ECOG составлял 0 — у 35% и 1 — у 55% пациентов; 100% пациентов никогда не курили или курили в прошлом; у 99% пациентов была IV стадия заболевания, у 94% — аденокарцинома; 74% пациентов получили предшествующую химиотерапию. Наиболее частые места локализации экстраторакальных очагов метастазирования включали ЦНС — у 60% пациентов (из которых 65% получили облучение ЦНС), лимфатические узлы — у 43%, кости — у 36% и печень — у 34% пациентов.

Исследование NP28673 проводилось на международном уровне и включало 138 пациентов. Исходные демографические характеристики пациентов и характеристики заболевания в исследовании NP28673 были следующими: медиана возраста составляла 52 года (диапазон: от 22 до 79 лет, 10% — в возрасте 65 лет и старше); 67% пациентов были европеоидами, 26% — азиатского происхождения; 56% пациентов были женского пола; показатель общего состояния по шкале ECOG составлял 0 — у 32% и 1 — у 59% пациентов; 98% пациентов никогда не курили или курили в прошлом; у 99% пациентов была IV стадия заболевания, у 96% — аденокарцинома; 80% пациентов получили предшествующую химиотерапию. Наиболее частые места локализации экстраторакальных очагов метастазирования включали ЦНС — у 61% пациентов (из которых 73% получили облучение ЦНС), кости — у 51%, лимфатические узлы — у 38% и печень — у 30% пациентов.

Обобщенные результаты по эффективности, полученные в ходе исследований NP28761 и NP28673 у всех получавших лечение пациентов, приведены в таблице 3.

Медиана продолжительности периода последующего наблюдения в исследовании NP28761 составляла 4,8 мес как для оценки IRC, так и для оценки исследователя, а в исследовании NP28673 — 10,9 мес для оценки IRC и 7,0 мес для оценки исследователя. Все ответы были частичными.

Таблица 3

Результаты по эффективности, полученные в ходе исследований NP28761 и NP28673

NE = не поддается оценке.

*18 пациентов в исследовании NP28761 и 16 пациентов в исследовании NP28673 не имели проявлений заболевания, поддающихся количественной оценке на исходном уровне, по оценке IRC, и были классифицированы как не ответившие на терапию при проведении анализа данных IRC.

Результаты оценки показателей частоты объективного ответа и продолжительности ответа метастазов в ЦНС на терапию в подгруппе, включавшей 51 пациента из исследований NP28761 и NP28673, с поддающимися измерению очагами поражения в ЦНС на исходном уровне, в соответствии с критериями RECIST v. 1.1, приведены в таблице 4.

35 (69%) пациентов с поддающимися измерению очагами поражения в ЦНС ранее получали лучевую терапию головного мозга, включая 25 (49%) пациентов, завершивших лучевую терапию не менее чем за 6 мес до начала терапии алектинибом. Ответы наблюдались независимо от статуса предшествующего облучения головного мозга.

Таблица 4

Объективный ответ в ЦНС у пациентов с поддающимися измерению очагами поражения в ЦНС, наблюдавшийся в ходе исследований NP28761 и NP28673

NE = не поддается оценке.

Адъювантная терапия после резекции ALK-положительного немелкоклеточного рака легких

Алектиниб показан в качестве адъювантной терапии у взрослых пациентов после резекции опухоли ALK-положительного немелкоклеточного рака легких (опухоли ≥4 см или поражение лимфатических узлов), подтвержденного с помощью одобренного FDA теста.

Лечение метастатического ALK-положительного немелкоклеточного рака легких

Алектиниб показан для лечения взрослых пациентов с ALK-положительным метастатическим немелкоклеточным раком легких, подтвержденным с помощью одобренного FDA теста.

Нет.

Беременность

Обзор рисков. На основании результатов исследований на животных и исходя из механизма действия, алектиниб может оказывать негативное действие на плод при применении у женщин в период беременности (см. «Фармакология»). Доступные данные о применении алектиниба у беременных женщин отсутствуют.

Введение алектиниба через желудочный зонд беременным крысам и кроликам в период органогенеза было токсичным для эмбриона/плода и вызывало выкидыши при применении в оказывающих токсическое действие на самок дозах, обеспечивающих достижение показателей экспозиции, приблизительно в 2,7 раза превышающих таковые у человека при применении алектиниба в дозе 600 мг 2 раза/сут (см. Данные, полученные на животных). Следует проинформировать беременных женщин о потенциальном риске для плода.

В общей совокупности населения США фоновый риск серьезных врожденных пороков развития и выкидыша при клинически подтвержденной беременности составляет 2–4% и 15–20% соответственно.

Данные, полученные на животных. В ходе предварительного исследования эмбриофетального развития на кроликах введение алектиниба через желудочный зонд в период органогенеза привело к выкидышам или полной гибели эмбрионов/плодов при применении в токсической для самок дозе 27 мг/кг/сут (приблизительно в 2,9 раза превышающей расчетный показатель AUC_0–24,ss у человека при применении алектиниба в дозе 600 мг 2 раза/сут) у 3 из 6 беременных крольчих. У остальных 3 беременных крольчих в этой группе было мало живых плодов, наблюдалось снижение массы тела плодов и плаценты, а также аберрантная подключичная артерия. В ходе предварительного исследования эмбриофетального развития на крысах введение алектиниба в период органогенеза привело к полной потере потомства у всех беременных крыс при дозе 27 мг/кг/сут (приблизительно в 4,5 раза превышающей расчетный показатель AUC_0–24,ss у человека при применении алектиниба в дозе 600 мг 2 раза/сут). Дозы ≥9 мг/кг/сут (приблизительно в 2,7 раза превышающие расчетный показатель AUC_0–24,ss у человека при применении алектиниба в дозе 600 мг 2 раза/сут) вызывали токсичность у самок, а также оказывали токсическое действие на внутриутробное развитие, включая снижение массы тела плода, дилатацию мочеточника, тимусную хорду, маленький размер желудочка и истончение стенок желудочка, а также уменьшение количества крестцовых и хвостовых позвонков.

Период лактации

Обзор рисков. Информация о присутствии алектиниба или его метаболитов в женском грудном молоке, их влиянии на ребенка, находящегося на грудном вскармливании, или выработку молока, отсутствует. В связи с возможностью развития серьезных побочных эффектов у детей, находящихся на грудном вскармливании, в результате применения алектиниба, грудное вскармливание не рекомендуется во время терапии алектинибом и в течение 1 нед после приема последней дозы.

Женщины и мужчины с сохраненным репродуктивным потенциалом

Контрацепция (женщины). Алектиниб может оказывать негативное действие на плод при применении у женщин в период беременности. Женщинам с сохраненным репродуктивным потенциалом рекомендуется использовать надежные методы контрацепции во время терапии алектинибом и в течение 1 нед после приема последней дозы (см. Беременность).

Контрацепция (мужчины). На основании результатов исследований генотоксичности, мужчинам, имеющим партнерш с сохраненным репродуктивным потенциалом, рекомендуется использовать надежные методы контрацепции во время терапии алектинибом и в течение 3 мес после приема последней дозы (см. Доклиническая токсикология).

Следующие побочные эффекты более подробно описаны в разделе «Меры предосторожности»:

– гепатотоксичность;

– интерстициальная болезнь легких/пневмонит;

– почечная недостаточность;

– брадикардия;

– тяжелая миалгия и повышение активности КФК;

– гемолитическая анемия;

– токсичность для эмбриона/плода.

Данные клинических исследований

Поскольку клинические исследования проводятся в самых разных условиях, показатели частоты возникновения побочных эффектов, наблюдаемые в клинических исследованиях одного ЛС, не следует сравнивать с показателями, наблюдаемыми в клинических исследованиях другого ЛС, и они могут не отражать показатели, наблюдаемые на практике.

Данные по объединенной выборке по оценке безопасности применения, приведенные ниже и в разделе «Меры предосторожности», отражают действие алектиниба, применяемого в качестве монотерапии в дозе 600 мг, перорально, 2 раза/сут у 533 пациентов, принимавших участие в исследованиях NP28761, NP28673, ALEX и ALINA (см. Клинические исследования). Из 533 пациентов, получавших терапию алектинибом, 75% подвергались воздействию в течение 6 мес или дольше, а 64% — в течение >1 года. В этой объединенной выборке по оценке безопасности, наиболее часто возникавшими (≥20% пациентов) побочными эффектами были гепатотоксичность (41%), запор (39%), повышенная утомляемость (36%), миалгия (31%), отеки (29%), кожная сыпь (23%) и кашель (21%). Наиболее часто возникавшими (≥2% пациентов) отклонениями от нормы лабораторных показателей 3-й или 4-й степени тяжести были повышение активности КФК (6%), снижение уровня Hb (4,4%), повышение активности АЛТ (4,2%), повышение уровня билирубина (4,0%) и повышение активности АСТ (3,4%).

Адъювантная терапия после резекции у пациентов с ALK-положительным немелкоклеточным раком легких. Безопасность применения алектиниба оценивали в ходе исследования ALINA — многоцентрового открытого рандомизированного исследования по применению алектиниба в качестве адъювантной терапии после резекции у пациентов с ALK-положительным немелкоклеточным раком легких (см. Клинические исследования). На момент проведения анализа показателей выживаемости без признаков заболевания медиана продолжительности экспозиции составляла 23,9 мес для алектиниба и 2,1 мес для химиотерапии на основе платины.

Серьезные побочные эффекты наблюдались у 13% пациентов, получавших терапию алектинибом; наиболее часто возникавшими серьезными побочными эффектами (≥1% пациентов) были пневмония (3,9%), аппендицит (3,1%) и острый инфаркт миокарда (1,6%).

Окончательное прекращение терапии алектинибом по причине возникновения побочных эффектов произошло у 5% пациентов; наиболее частыми побочными эффектами (≥1% пациентов), возникновение которых приводило к прекращению терапии, были пневмонит и гепатотоксичность.

Временное прекращение терапии алектинибом по причине возникновения побочных эффектов произошло у 27% пациентов. Побочные эффекты, возникновение которых потребовало временного прекращения терапии у ≥2% пациентов, включали гепатотоксичность, повышение активности КФК, инфекцию COVID-19, миалгию, абдоминальную боль и пневмонию.

Снижение дозы алектиниба по причине возникновения побочных эффектов произошло у 26% пациентов. Побочные эффекты, возникновение которых потребовало снижения дозы у ≥2% пациентов, включали гепатотоксичность, повышение активности КФК, кожную сыпь, брадикардию и миалгию.

В таблицах 5 и 6 приведены обобщенные данные по часто возникавшим побочным эффектам и отклонениям от нормы лабораторных показателей, наблюдавшимся в ходе исследования ALINA.

Таблица 5

Побочные эффекты, наблюдавшиеся у ≥10% пациентов, получавших терапию алектинибом в рамках исследования ALINA

Степень тяжести оценивалась в соответствии с Общими терминологическими критериями побочных реакций Национального института онкологии, версия 5.0 (National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events, v. 5.0; NCI CTCAE, v. 5.0).

*Все события имели 3-ю степень тяжести.

¹Термин включает повышение активности АЛТ, АСТ, повышение уровня желчной кислоты, конъюгированного билирубина, билирубина крови, неконъюгированного билирубина крови, повышение активности ГГТ, гепатотоксичность, гипербилирубинемию, повышение биохимических показателей функции печени, пожелтение глаз (желтушность/иктеричность склер) и повышение активности трансаминаз.

²Термин включает дискомфорт в животе, абдоминальную боль, боль в нижних отделах живота, боль в верхних отделах живота, болезненность в области живота (при пальпации), дискомфорт в эпигастральной области и желудочно-кишечную боль.

³Термин включает колит и диарею.

⁴Термин включает мышечное утомление, мышечную слабость, костно-мышечную боль в области грудной клетки, костно-мышечную скованность и миалгию.

⁵Термин включает астению и повышенную утомляемость.

⁶Термин включает отеки, отек лица, местный отек, периферические отеки, отечность лица и периферическую отечность.

⁷Термин включает акнеподобный дерматит, буллезный дерматит, лекарственный дерматит, экзему, кожную сыпь, эритематозную сыпь, макулопапулезную сыпь, папулезную сыпь, себорейный дерматит, крапивницу и ксеродермию.

⁸Термин включает кашель и продуктивный кашель.

⁹Термин включает одышку и одышку при физической нагрузке.

¹⁰Термин включает азотемию, повышение уровня креатинина крови, снижение почечного Cl креатинина, снижение СКФ, гиперкреатининемию, почечную недостаточность и нарушение функции почек.

¹¹Термин включает дисгевзию и изменение вкуса.

¹²Термин включает брадикардию и синусовую брадикардию.

Клинически значимыми побочными эффектами, наблюдавшимися у <10% пациентов, получавших терапию алектинибом в рамках исследования ALINA, были тошнота (8%), рвота (7%), нарушения зрения (4,7%; включая затуманивание зрения, снижение остроты зрения и фотопсию), стоматит (4,7%; включая стоматит и изъязвление слизистой оболочки полости рта), реакции фоточувствительности (3,9%) и пневмонит (2,3%).

Таблица 6

Отклонения от нормы лабораторных показателей, по которым наблюдались ухудшения по сравнению с исходным уровнем, возникавшие у ≥20% пациентов, получавших терапию алектинибом в рамках исследования ALINA

Степень тяжести оценивалась в соответствии с NCI CTCAE, v. 5.0.

*Все события имели 3-ю степень тяжести.

Пациенты с метастатическим ALK-положительным немелкоклеточным раком легких, ранее не получавшие лечения. Безопасность применения алектиниба оценивали у 152 пациентов с ALK-положительным немелкоклеточным раком легких в ходе исследования ALEX. Медиана продолжительности экспозиции алектиниба составляла 17,9 мес. Характеристики пациентов в исследовании ALEX (n=303) были следующими: медиана возраста составляла 56 лет, 77% пациентов были в возрасте <65 лет; 56% пациентов были женского пола; 50% пациентов были европеоидами, 46% — азиатского происхождения; 92% пациентов имели гистологически подтвержденную аденокарциному; 63% пациентов никогда не курили; 93% пациентов имели показатель общего состояния по шкале ECOG 0 или 1.

Серьезные побочные эффекты наблюдались у 28% пациентов, получавших терапию алектинибом. Серьезные побочные эффекты, о которых сообщалось у ≥2% пациентов, получавших терапию алектинибом, включали пневмонию (4,6%) и почечную недостаточность (3,9%). Побочные эффекты ≥3-й степени тяжести наблюдались у 41% пациентов в группе терапии алектинибом.

Побочные эффекты, возникновение которых привело к летальному исходу, наблюдались у 3,3% пациентов, получавших терапию алектинибом; такими побочными эффектами были почечная недостаточность (у 2 пациентов); внезапная смерть, остановка сердца и пневмония (по 1 пациенту для каждого побочного эффекта).

Окончательное прекращение терапии алектинибом по причине возникновения побочных эффектов произошло у 11% пациентов. Побочными эффектами, возникновение которых привело к прекращению терапии алектинибом у ≥1% пациентов, были почечная недостаточность (2,0%), гипербилирубинемия (1,3%), повышение активности АЛТ (1,3%) и повышение активности АСТ (1,3%).

Временное прекращение терапии алектинибом по причине возникновения побочных эффектов произошло у 20% пациентов. Побочные эффекты, возникновение которых потребовало временного прекращения терапии у >2% пациентов, включали повышение активности АЛТ и пневмонию.

Снижение дозы алектиниба по причине возникновения побочных эффектов произошло у 17% пациентов. Побочные эффекты, возникновение которых потребовало снижения дозы у >2% пациентов, включали гипербилирубинемию, повышение активности АСТ и повышение активности АЛТ.

В таблицах 7 и 8 приведены обобщенные данные по часто возникавшим побочным эффектам и отклонениям от нормы лабораторных показателей, наблюдавшимся в ходе исследования ALEX.

Таблица 7

Побочные эффекты, наблюдавшиеся у пациентов (>10% — для любой степени тяжести в соответствии с NCI CTCAE или ≥2% — для 3–4-й степени тяжести), получавших терапию алектинибом в рамках исследования ALEX

*Включает 2 случая 5-й степени тяжести.

¹Термин включает повышенную утомляемость и астению.

²Термин включает периферические отеки, отеки, отек век, местный отек и отек лица.

³Термин включает миалгию и костно-мышечную боль.

⁴Термин включает кожную сыпь, макулопапулезную сыпь, акнеподобный дерматит, эритему, генерализованную сыпь, макулярную сыпь, папулезную сыпь, эксфолиативную сыпь и зудящую сыпь.

⁵Включает сообщения о случаях брадикардии и синусовой брадикардии, но не подтверждено серийной оценкой ЭКГ.

⁶Термин включает повышение уровня креатинина крови, снижение почечного Cl креатинина, снижение СКФ и острое поражение почек.

Следующими дополнительными клинически значимыми побочными эффектами, наблюдавшимися у пациентов, получавших терапию алектинибом, были прирост массы тела (9,9%), рвота (7%), реакции фоточувствительности (5,3%), нарушения зрения (4,6%; включая затуманивание зрения, ухудшение зрения, плавающие помутнения стекловидного тела, снижение остроты зрения и диплопию), стоматит (3,3%), дисгевзия (3,3%; включая гипогевзию), интерстициальная болезнь легких (1,3%) и лекарственноиндуцированные поражения печени (1,3%).

Таблица 8

Отклонения от нормы лабораторных показателей, по которым наблюдались ухудшения по сравнению с исходным уровнем, возникавшие у >10% пациентов, получавших терапию алектинибом в рамках исследования ALEX

Примечание: на основании NCI CTCAE v 4.03.

Исключает пациентов, у которых отсутствовали определения лабораторных показателей после исходного уровня.

¹n=147 — для алектиниба (при отсутствии у 1 из этих пациентов измерения на исходном уровне), n=148 — для кризотиниба.

²n=147 — для алектиниба (при отсутствии у 2 из этих пациентов измерения на исходном уровне), n=148 — для кризотиниба.

³n=147 — для алектиниба, n=148 — для кризотиниба.

⁴Только пациенты с повышенным уровнем креатинина на основании определения ВГН.

⁵n=143 — для алектиниба (при отсутствии у 14 из этих пациентов измерения на исходном уровне), n=143 — для кризотиниба (при отсутствии у 13 из этих пациентов измерения на исходном уровне).

⁶n=134 — для алектиниба (при отсутствии у 18 из этих пациентов измерения на исходном уровне), n=131 — для кризотиниба (при отсутствии у 8 из этих пациентов измерения на исходном уровне).

⁷n=147 — для алектиниба, n=148 — для кризотиниба (при отсутствии у 1 из этих пациентов измерения на исходном уровне).

⁸n=146 — для алектиниба (при отсутствии у 1 из этих пациентов измерения на исходном уровне), n=148 — для кризотиниба (при отсутствии у 1 из этих пациентов измерения на исходном уровне).

⁹n=145 — для алектиниба (при отсутствии у 2 из этих пациентов измерения на исходном уровне), n=148 — для кризотиниба (при отсутствии у 4 из этих пациентов измерения на исходном уровне).

¹⁰n=143 — для алектиниба (при отсутствии у 4 из этих пациентов измерения на исходном уровне), n=148 — для кризотиниба (при отсутствии у 5 из этих пациентов измерения на исходном уровне).

Пациенты с метастатическим ALK-положительным немелкоклеточным раком легких, ранее получавшие терапию кризотинибом. Безопасность применения алектиниба оценивали у 253 пациентов с ALK-положительным немелкоклеточным раком легких, получавших терапию алектинибом в рамках 2 клинических исследований NP28761 и NP28673. Медиана продолжительности экспозиции алектиниба составляла 9,3 мес. 169 (67%) пациентов подвергались воздействию алектиниба в течение >6 мес, а 100 (40%) пациентов — в течение >1 года. Характеристики популяции исследований были следующими: медиана возраста составляла 53 года, 86% пациентов были в возрасте <65 лет; 55% пациентов были женского пола; 74% пациентов были европеоидами, 18% — азиатского происхождения; 96% пациентов имели гистологический тип аденокарциномы немелкоклеточного рака легких; 98% пациентов никогда не курили или курили в прошлом; 91% пациентов имели показатель общего состояния по шкале ECOG 0 или 1; 78% пациентов получили предшествующую химиотерапию.

Серьезные побочные эффекты наблюдались у 19% пациентов; наиболее часто сообщалось о таких серьезных побочных эффектах, как легочная эмболия (1,2%), одышка (1,2%) и гипербилирубинемия (1,2%).

Побочные эффекты, возникновение которых привело к летальному исходу, наблюдались у 2,8% пациентов и включали кровотечение/кровоизлияние (0,8%), перфорацию кишечника (0,4%), одышку (0,4%), легочную эмболию (0,4%) и эндокардит (0,4%).

Окончательное прекращение терапии алектинибом по причине возникновения побочных эффектов произошло у 6% пациентов. Наиболее частыми побочными эффектами, приводившими к окончательному прекращению терапии, были гипербилирубинемия (1,6%), повышение активности АЛТ (1,6%) и повышение активности АСТ (1,2%).

В целом у 23% пациентов, начавших терапию в рекомендуемой дозе, потребовалось по крайней мере однократное снижение дозы. Медиана периода времени до первого эпизода снижения дозы составляла 48 дней. Наиболее частыми побочными эффектами, приводившими к снижению дозы или временному прекращению терапии, были повышение уровня билирубина (6%); повышение активности КФК (4,3%), АЛТ (4,0%) и АСТ (2,8%); рвота (2,8%).

В таблицах 9 и 10 приведены обобщенные данные по часто возникавшим побочным эффектам и отклонениям от нормы лабораторных показателей, наблюдавшимся в ходе исследований NP28761 и NP28673.

Таблица 9

Побочные эффекты, наблюдавшиеся у ≥10% пациентов (любой степени тяжести) или ≥2% пациентов (3–4-й степени тяжести) в ходе исследований NP28761 и NP28673

*В соответствии с Обобщенными терминологическими критериями побочных реакций (Common Terminology Criteria for Adverse Events, CTCAE v 4.0) версия 4.0.

¹Термин включает повышенную утомляемость и астению.

²Термин включает периферические отеки, отеки, генерализованный отек, отек век и отек периорбитальной области.

³Термин включает миалгию и костно-мышечную боль.

⁴Термин включает кожную сыпь, макулопапулезную сыпь, акнеподобный дерматит, эритему, генерализованную сыпь, папулезную сыпь, зудящую сыпь и макулярную сыпь.

⁵Включает 1 случай 5-й степени тяжести.

⁶Термин включает затуманивание зрения, плавающие помутнения стекловидного тела, ухудшение зрения, снижение остроты зрения, астенопию и диплопию.

Дополнительным клинически значимым побочным эффектом была фоточувствительность, наблюдавшаяся у 9,9% пациентов, получавших терапию алектинибом в рамках исследований NP28761 и NP28673. Пациентам было рекомендовано избегать воздействия солнечных лучей и использовать солнцезащитный крем с защитой от излучения широко спектра. Частота развития фоточувствительности 2-й степени тяжести составляла 0,4%; остальные события имели 1-ю степень тяжести.

Таблица 10

Отклонения от нормы лабораторных показателей, по которым наблюдались ухудшения, потенциально связанные с проводимым лечением, возникавшие у >20% пациентов в ходе исследований NP28761 и NP28673

*В соответствии с CTCAE v 4.0.

¹n=218 — для активности КФК (при отсутствии у 91 из этих пациентов измерения на исходном уровне).

²n=152 — для уровня глюкозы крови натощак (при отсутствии у 5 из этих пациентов измерения на исходном уровне).

³Только пациенты с повышенным уровнем креатинина на основании определения ВГН.

⁴n=217 — для количества лимфоцитов (при отсутствии у 5 из этих пациентов измерения на исходном уровне).

Информация отсутствует.

Доступные данные о случаях передозировки отсутствуют. Специфического антидота при передозировке алектиниба не существует. Алектиниб и его основной активный метаболит М4 на >99% связываются с белками плазмы крови; поэтому гемодиализ, вероятно, будет неэффективен при лечении передозировки.

Перорально.

Режим дозирования

Рекомендуемая доза алектиниба, применяемого в качестве адъювантной терапии после резекции длялечения немелкоклеточногорака легких, составляет 600 мг, перорально, 2 раза/сут, одновременно с приемом пищи. В общей сложности лечение проводят в течение 2 лет или до возникновения прогрессирования заболевания или неприемлемой токсичности.

Рекомендуемая доза алектиниба для лечения метастатического немелкоклеточного рака легких составляет 600 мг, перорально, 2 раза/сут, одновременно с приемом пищи. Лечение проводят до возникновения прогрессирования заболевания или неприемлемой токсичности.

Рекомендуемая доза алектиниба для пациентов с печеночной недостаточностью тяжелой степени (класс C по классификации Чайлд-Пью) составляет 450 мг, перорально, 2 раза/сут.

Алектиниб в форме капсул следует принимать целиком, не следует открывать капсулы или растворять содержимое капсул.

В случае пропуска приема дозы алектиниба или возникновения рвоты после приема дозы алектиниба, следующую дозу принимают согласно запланированному времени приема.

Гепатотоксичность

Повышение активности АСТ >5×ВГН наблюдалось у 4,6% пациентов, а повышение активности АЛТ >5×ВГН — у 5,3% из 405 пациентов, получавших терапию алектинибом в дозе 600 мг 2 раза/сут. Повышение уровня билирубина >3×ВГН наблюдалось у 3,7% пациентов. Большинство этих событий (69% пациентов с повышением активности печеночных трансаминаз и 68% пациентов с повышением уровня билирубина) наблюдалось в течение первых 3 мес терапии. 6 пациентов прекратили терапию алектинибом по причине повышения активности АСТ и/или АЛТ 3–4-й степени, а 4 пациента — по причине повышения уровня билирубина 3-й степени. Одновременное повышение активности АЛТ или АСТ ≥3×ВГН и уровня общего билирубина ≥2×ВГН при показателях активности ЩФ в диапазоне нормальных значений наблюдалось менее чем у 1% пациентов, получавших терапию алектинибом в рамках клинических исследований. У 3 пациентов с повышением активности АСТ/АЛТ 3–4-й степени наблюдалось лекарственноиндуцированное поражение печени (в 2 случаях подтвержденное биопсией печени).

Контроль биохимических показателей функции печени, включая активность АЛТ, АСТ и уровень общего билирубина, следует проводить 1 раз/2 нед в течение первых 3 мес терапии, затем — 1 раз/мес и при наличии клинических показаний; более частый контроль необходим у пациентов с повышенными активностью трансаминаз и уровнем билирубина. В зависимости от степени тяжести побочного эффекта, следует временно прекратить терапию алектинибом с последующим возобновлением в сниженной дозе или окончательно прекратить терапию алектинибом.

Интерстициальная болезнь легких/пневмонит

Развитие интерстициальной болезни легких/пневмонита наблюдалось у 3 (0,7%) пациентов, получавших терапию алектинибом в рамках исследований NP28761, NP28673 и ALEX. Один из этих случаев (0,2%) был тяжелым (3-й степени тяжести).

Любого пациента с ухудшением течения респираторных симптомов, указывающих на интерстициальную болезнь легких/пневмонит (например, одышки, кашля и повышения температуры тела) следует незамедлительно обследовать на предмет развития интерстициальной болезни легких/пневмонита. У пациентов с диагностированной интерстициальной болезнью легких/пневмонитом терапию алектинибом следует временно прекратить, и в случае, если не выявлены какие-либо другие потенциальные причины развития интерстициальной болезни легких/пневмонита, терапию алектинибом следует окончательно прекратить (см. «Побочные действия»).

Почечная недостаточность

В ходе исследований NP28761, NP28673 и ALEX почечная недостаточность наблюдалась у 8% пациентов. Частота возникновения почечной недостаточности ≥3-й степени тяжести составляла 1,7%, из которых 0,5% имели летальный исход. Коррекция дозы в связи с почечной недостаточностью потребовалась у 3,2% пациентов. Медиана периода времени до развития эпизода почечной недостаточности ≥3-й степени составляла 3,7 мес (диапазон: от 0,5 до 14,7 мес).

При нефротоксичности 4-й степени тяжести терапию алектинибом следует окончательно прекратить. При нефротоксичности 3-й степени тяжести терапию алектинибом следует временно прекратить до достижения показателей креатинина сыворотки крови уровня ≤1,5×ВГН, затем возобновить терапию в сниженной дозе.

Брадикардия

При применении алектиниба может наблюдаться возникновение симптоматической брадикардии. О случаях возникновения брадикардии (8,6%) сообщалось у пациентов, получавших терапию алектинибом в рамках исследований NP28761, NP28673 и ALEX. У 18% из 365 пациентов, получавших терапию алектинибом, с доступными результатами серийной оценки ЭКГ, показатель ЧСС составлял <50 уд./мин.

Следует регулярно контролировать показатели ЧСС и АД. В случае бессимптомной брадикардии коррекция дозы не требуется. В случае симптоматической брадикардии, не представляющей угрозы для жизни, терапию алектинибом следует временно прекратить до достижения состояния бессимптомной брадикардии или показателя ЧСС ≥60 уд./мин, провести оценку сопутствующей терапии ЛС, вызывающими брадикардию, а также антигипертензивными ЛС. Если развитие побочного эффекта связано с применением сопутствующих ЛС, терапию алектинибом следует возобновить в сниженной дозе после достижения состояния бессимптомной брадикардии или показателя ЧСС ≥60 уд./мин, с частым контролем показателя ЧСС при наличии клинических показаний. В случае рецидива терапию алектинибом следует окончательно прекратить. В случае угрожающей жизни брадикардии, если не выявлено сопутствующих ЛС, способствующих ее развитию, терапию алектинибом следует окончательно прекратить.

Тяжелая миалгия и повышение активности КФК

В ходе исследований NP28761, NP28673 и ALEX у 26% пациентов наблюдались миалгия или косно-мышечная боль. Частота возникновения миалгии/костно-мышечной боли 3-й степени тяжести составляла 0,7%. Коррекция дозы по причине возникновения миалгии/костно-мышечной боли потребовалась у 0,5% пациентов.

В ходе исследований NP28761, NP28673 и ALEX повышение активности КФК наблюдалось у 41% из 347 пациентов с доступными лабораторными данными по показателю КФК. Частота повышения активности КФК 3-й степени составляла 4,0%. Медиана периода времени до эпизода повышения активности КФК 3-й степени составляла 14 дней (межквартильный диапазон: 13–28 дней). Коррекция дозы по причине повышения активности КФК потребовалась у 3,2% пациентов.

Следует проинформировать пациентов о необходимости сообщать о возникновении любых необъяснимых мышечных болях, болезненности мышц или мышечной слабости. Оценку показателя активности КФК следует проводить 1 раз/2 нед в течение первого месяца терапии и при наличии клинических показаний у пациентов, сообщающих о симптомах. В зависимости от степени тяжести повышения активности КФК, терапию алектинибом следует временно прекратить с последующим возобновлением терапии или снизить дозу алектиниба.

Гемолитическая анемия

При применении алектиниба сообщалось о случаях развития гемолитической анемии, включая случаи, ассоциированные с отрицательным результатом прямого антиглобулинового теста. При подозрении на гемолитическую анемию терапию алектинибом следует временно прекратить и провести соответствующие лабораторные исследования. В случае подтверждения диагноза гемолитической анемии, следует рассмотреть возможность возобновления терапии алектинибом в сниженной дозе после разрешения симптомов или окончательного прекращения терапии алектинибом.

Токсичность для эмбриона/плода

На основании результатов исследований на животных и исходя из механизма действия, алектиниб может оказывать негативное действие на плод при применении в период беременности. Введение алектиниба беременным крысам и кроликам в период органогенеза было токсичным для эмбриона/плода и вызывало выкидыши при применении в оказывающих токсическое действие на самок дозах, обеспечивающих достижение показателей экспозиции, приблизительно в 2,7 раза превышающих таковые у человека при применении алектиниба в дозе 600 мг 2 раза/сут. Следует проинформировать беременных женщин о потенциальном риске для плода.

Женщинам с сохраненным репродуктивным потенциалом рекомендуется использовать надежные методы контрацепции во время терапии алектинибом и в течение 1 нед после приема последней дозы (см. «Применение при беременности и кормлении грудью» и «Фармакология»).

Особые группы пациентов

Дети. Безопасность и эффективность применения алектиниба у детей не установлены.

Данные, полученные на животных. Исследований с применением алектиниба на ювенильных животных не проводилось. В исследованиях общей токсикологии введение крысам алектиниба в дозах, при которых показатели экспозиции приблизительно в ≥4,5 раза превышали таковые у человека при применении алектиниба в дозе 600 мг 2 раза/сут, приводило к нарушениям развития растущих зубов и костей. Нарушения развития зубов включали изменение цвета и размера зубов, а также подтвержденное результатами гистопатологического исследования изменение расположения слоев амелобластов и одонтобластов. Также наблюдалось уменьшение толщины трабекулярной кости (снижение губчатого вещества кости) и повышение активности остеокластов в бедренной и грудинной костях.

Пожилой возраст. Клинические исследования алектиниба включали недостаточное количество пациентов в возрасте 65 лет или старше, чтобы определить, отличается ли их ответная реакция на терапию от таковой у более молодых пациентов.

Почечная недостаточность. Коррекция дозы у пациентов с почечной недостаточностью легкой или средней степени тяжести не рекомендуется. Безопасность применения алектиниба у пациентов с почечной недостаточностью тяжелой степени (Cl креатинина <30 мл/мин) или терминальной стадией почечной недостаточности не изучалась (см. «Фармакология»).

Печеночная недостаточность. Коррекция дозы у пациентов с печеночной недостаточностью легкой (класс A по классификации Чайлд-Пью) или средней (класс B по классификации Чайлд-Пью) степени тяжести не рекомендуется. У пациентов с печеночной недостаточностью тяжелой степени тяжести (класс C по классификации Чайлд-Пью) наблюдалось повышение показателей экспозиции алектиниба. Рекомендуемая доза алектиниба для пациентов с печеночной недостаточностью тяжелой степени (класс C по классификации Чайлд-Пью) составляет 450 мг, перорально, 2 раза/сут (см. «Фармакология»).

rxlist.com, 2025.