Алеценза^® (Alecensa)

Содержание

Нозологическая классификация (МКБ-10)

Капсулы: твердые, размер 1, корпус и крышечка капсулы от белого до желтовато-белого цвета.

На корпусе капсулы нанесена надпись «150 mg» черного цвета. На крышечке капсулы нанесена надпись «ALE» черного цвета.

Содержимое капсулы: порошок или скомковавшийся порошок от белого до светло-желтого цвета.

Фармакологическое действие

Механизм действия

Алектиниб является мощным высокоселективным ингибитором тирозинкиназы ALK (anaplastic lymphoma kinase; киназа анапластической лимфомы) и RET (REarranged during Transfection). В доклинических исследованиях ингибирование активности тирозинкиназы ALK приводило к блокаде нисходящих сигнальных путей, включая STAT 3 (переносчик сигнала и активатор транскрипции 3) и PI3K/AKT (фосфоинозитол-3-киназа/протеинкиназа В), и вызывало апоптоз опухолевых клеток.

В условиях in vitro и in vivo алектиниб проявлял активность в отношении мутантных форм фермента ALK, в т.ч. с мутациями, обусловливающими резистентность к кризотинибу.

Основной метаболит алектиниба — М4 — в условиях in vitro показал эффективность и активность, сопоставимую с алектинибом.

Согласно данным доклинических исследований, алектиниб не является субстратом Р-gp или BCRP, выполняющих функцию белков-переносчиков в ГЭБ, и таким образом обладает способностью проникать в ЦНС и задерживаться в ней.

Алектиниб индуцирует регрессию опухоли на моделях ксенотрансплантатов опухоли у мышей, в т.ч. демонстрирует противоопухолевую активность в мозге, и увеличивает выживаемость на моделях внутричерепных опухолей у животных.

Клиническая эффективность и безопасность

Адъювантная терапия резектабельного ALK-положительного НМРЛ

Эффективность препарата Алеценза^® в качестве адъювантной терапии пациентов с ALK-положительным НМРЛ после полной резекции опухоли была установлена в глобальном рандомизированном открытом клиническом исследовании (КИ) III фазы (BO40336; ALINA). Критериями включения в исследование было наличие заболевание стадии IB (размер опухоли ≥4 см) — IIIA по классификации Союза международного контроля рака/Американского объединенного комитета по раку (Union for International Cancer Control/American Joint Committee on Cancer, UICC/AJCC) 7-го издания и ALK-положительный статус, что определялось локально с помощью теста на ALK, одобренного FDA или с маркировкой СЕ, или централизовано с помощью иммуногистохимического (ИГХ) анализа Ventana на ALK (D5F3).

Пациентов рандомизировали в соотношении 1:1 для получения препарата Алеценза^® или химиотерапии на основе препаратов платины после резекции опухоли. Рандомизация проводилась по следующим стратификационным факторам: раса (азиатского или неазиатского происхождения) и стадия заболевания (IB, II и IIIA). Препарат Алеценза^® применяли в рекомендованной дозе 600 мг 2 раза в сутки в течение 2 лет или до прогрессирования заболевания, или до развития признаков неприемлемой токсичности. Химиотерапию на основе препаратов платины вводили в/в в течение 4 циклов, продолжительность каждого цикла составила 21 день по следующим схемам:

- цисплатин 75 мг/м² в день 1 + винорельбин 25 мг/м² в дни 1 и 8;

- цисплатин 75 мг/м² в день 1 + гемцитабин 1250 мг/м² в дни 1 и 8;

- цисплатин 75 мг/м² в день 1 + пеметрексед 500 мг/м² в день 1.

При непереносимости схемы терапии на основе цисплатина вводили карбоплатин в комбинации с препаратами по схемам, описанным выше, в дозе для достижения AUC 5 или 6 мг/мл/мин.

Первичной конечной точкой по эффективности была выживаемость без признаков заболевания (ВБПЗ) по оценке исследователя. ВБПЗ определяли с даты рандомизации до даты возникновения первого задокументированного рецидива заболевания, нового первичного НМРЛ или смерти по любой причине, в зависимости от того, что произойдет раньше. Вторичными и поисковыми конечными точками по эффективности были общая выживаемость (ОВ) и время до рецидива в ЦНС или смерти (ЦНС-ВБПЗ).

Всего в исследовании было изучено 257 пациентов, 130 пациентов были рандомизированы в группу препарата Алеценза^® и 127 пациентов — в группу химиотерапии. В целом медиана возраста составила 56 лет (диапазон 26–87), 24% были в возрасте ≥65 лет, 52% были женского пола, 56% — азиатского происхождения, 60% — никогда не курили, у 53% пациентов статус ECOG-PS (показатель общего состояния пациента по шкале Восточной объединенной онкологической группы) составил 0, у 10% пациентов была IB стадия заболевания, у 36% пациентов —  II стадия, у 54% — IIIA стадия.

В исследовании ALINA было продемонстрировано статистически и клинически значимое улучшение по показателю ВБПЗ у пациентов, получавших препарат Алеценза^®, по сравнению с пациентами, получавшими химиотерапию, в популяции со стадией заболевания II–IIIA и IB–IIIA (популяция в соответствии в назначенным лечением — ITT). Данные по ОВ были незрелыми на момент анализа ВБПЗ; число всех зарегистрированных случаев смерти составило 2,3%. Медиана длительности наблюдения за выживаемостью составила 27,8 мес в группе терапии препаратом Алеценза^® и 28,4 мес в группе химиотерапии.

Результаты эффективности по показателю ВБПЗ обобщены в таблице 1, на рисунках 1 и 2.

Таблица 1

Результаты по показателю ВБПЗ согласно оценке исследователя в КИ ALINA

НО = не поддается оценке.

ОР = отношение рисков.

*Стратифицировано по расе при стадии заболевания II–IIIA, стратифицировано по расе и стадии заболевания при стадии заболевания IB-IIIA.

Рисунок 1. Кривая Каплана-Майера по оценке показателя ВБПЗ в популяции со стадией заболевания II–IIIA.

Рисунок 2. Кривая Каплана-Майера по оценке показателя ВБПЗ в ITT-популяции.

Поисковый анализ эффективности по показателю ЦНС-ВБПЗ для пациентов, получавших препарат Алеценза^® по сравнению с пациентами, получавшими химиотерапию, показал ОР 0,22 (95% ДИ: 0,08; 0,58) в ITT-популяции. Поисковый анализ очагов рецидива выявил долю пациентов с вовлечением головного мозга на момент рецидива заболевания, которая составила 4 пациента (3,1%) в группе препарата Алеценза^® и 14 пациентов (11,0%) в группе химиотерапии в ITT-популяции.

Терапия местнораспространенного или метастатического ALK-положительного НМРЛ

Пациенты, ранее не получавшие лечение

Безопасность и эффективность препарата Алеценза^® изучали в международном рандомизированном открытом КИ III фазы (BO28984) с участием пациентов с ALK-положительным НМРЛ, ранее не получавших лечение. Перед рандомизацией в исследование у всех пациентов проводили основное тестирование на наличие экспрессии ALK-протеина в образцах ткани с помощью ИГХ-анализа Ventana anti-ALK (D5F3). Всего в исследование III фазы было включено 303 пациента, из них 151 пациент был рандомизирован в группу кризотиниба и 152 пациента — в группу препарата Алеценза^®. Пациенты в группе препарата Алеценза^® получали препарат в рекомендуемой дозе 600 мг 2 раза в сутки, внутрь.

Рандомизация проводилась по следующим стратификационным факторам: статус ECOGPS (0/1 или 2), раса (монголоидная или немонголоидная) и наличие метастазов в ЦНС в начале исследования (да или нет). Первичной конечной точкой исследования было подтверждение более высокой эффективности препарата Алеценза^® по сравнению с кризотинибом на основании показателя выживаемости без прогрессирования (ВБП), по оценке исследователя с использованием критериев ответа сóлидных опухолей на химиотерапевтическое лечение RECIST 1.1. Демографические характеристики и характеристики основного заболевания у пациентов в группе препарата Алеценза^® на начало исследования были следующими: средний возраст — 58 лет (54 года в группе кризотиниба), 55% пациентов были женского пола (58% в группе кризотиниба), 55% не относились к монголоидной расе (54% в группе кризотиниба), 61% были некурящими (65% в группе кризотиниба), у 93% пациентов был статус ECOG 0 или 1 (93% в группе кризотиниба), 97% пациентов имели IV стадию заболевания (96% в группе кризотиниба), у 90% гистологический тип опухоли соответствовал аденокарциноме (94% в группе кризотиниба), 40% пациентов исходно имели метастазы в ЦНС (38% в группе кризотиниба) и 17% пациентов ранее получали лучевую терапию метастазов в ЦНС (14% в группе кризотиниба).

В исследовании первичная конечная точка была достигнута к моменту первичной оценки. Данные по эффективности обобщены в таблице 2, кривая Каплана-Мейера по оценке показателя ВБП исследователем и Независимым наблюдательным комитетом (ННК) представлены на рисунках 3 и 4.

Таблица 2

Резюме результатов оценки эффективности в исследовании BO28984

*Ключевые вторичные конечные точки иерархического тестирования.

**Сравнительный анализ риска прогрессирования в ЦНС, системного прогрессирования и смерти (конкурирующие исходы).

***Полный ответ на терапию достигнут у 2 пациентов в группе кризотиниба и у 6 пациентов в группе алектиниба.

ПО = полный ответ; ДО = длительность ответа; НО = не поддается оценке; Иссл. = исследователь; ЧОО = частота объективного ответа.

Улучшение ВБП было постоянным как в группе пациентов с исходным наличием метастазов в ЦНС (ОР=0,40, 95% ДИ: 0,25–0,64% медиана ВБП для препарата Алеценза^®=НО, 95% ДИ: 9,2 мес—НО; медиана ВБП для кризотиниба: 7,4 мес, 95% ДИ: 6,6–9,6 мес), так и у пациентов без метастазов в ЦНС на начало исследования (ОР=0,51, 95% ДИ: 0,33–0,80; медиана ВБП для препарата Алеценза^®=НО, 95% ДИ: НО, НО; медиана ВБП для кризотиниба = 14,8 мес, 95% ДИ: 10,8–20,3 мес). Это указывает на преимущество препарата Алеценза^® по сравнению с кризотинибом в обеих подгруппах пациентов.

Рисунок 3. Кривая Каплана-Майера по оценке показателя ВБП исследователем в КИ BO28984.

Рисунок 4. Кривая Каплана-Майера по оценке показателя ВБП согласно ННК в КИ BO28984.

Пациенты, ранее получавшие терапию кризотинибом

Безопасность и эффективность препарата Алеценза^® изучали в двух КИ фазы I/II (NP28761 и NP28673) у пациентов с ALK-положительным НМРЛ, ранее получавших лечение кризотинибом.

Исследование NP28761 представляло собой несравнительное многоцентровое КИ I/II фазы с участием пациентов с распространенным ALK-положительным НМРЛ, у которых отмечалось прогрессирование заболевания на фоне предшествующей терапии кризотинибом. Помимо кризотиниба, пациенты могли ранее получать также химиотерапию. Всего в часть исследования II фазы было включено 87 пациентов, получавших препарат Алеценза^® в рекомендуемой дозе 600 мг 2 раза в сутки внутрь. Первичной конечной точкой являлась оценка эффективности препарата Алеценза^® на основании ЧОО согласно оценке центрального ННК с помощью критериев оценки ответа сóлидных опухолей RECIST 1.1.

Демографические данные пациентов соответствовали таковым в популяции с ALK-положительным НМРЛ. Демографические характеристики общей исследуемой популяции: 84% — представители европеоидной расы, 8% — представители монголоидной расы, 55% — женщины, средний возраст составил 54 года. Большинство пациентов ранее не курили (62%). Исходное значение статуса ECOG составляло 0 или 1 у 90% пациентов и 2 — у 10% пациентов. На момент включения в исследование у 99% пациентов была IV стадия заболевания, у 60% — метастазы в головной мозг и у 94% пациентов опухоль классифицировали как аденокарциному. Среди пациентов, включенных в исследование, у 26% пациентов прогрессирование развилось на фоне монотерапии кризотинибом, а у 74% — на фоне применения кризотиниба и по крайней мере одного режима химиотерапии.

Таблица 3

Резюме результатов оценки эффективности в исследовании NP28761

ЧКЗ = частота контроля заболевания; ПОО = поддающиеся оценке ответы; ЧО = частичный ответ; СЗ = стабильное заболевание.

^аПо оценке ННК, у 20 пациентов не было измеряемого заболевания на начало исследования, и поэтому их не включали в популяцию, ПОО по заключению ННК.

^b Поисковый анализ определялся после закрытия базы данных

^с ЧКЗ рассчитывалась с включением всех пациентов, у которых был достигнут наилучший общий ответ (НОО) СЗ (минимальная продолжительность 5 недель согласно правилам НКК).

Как показано на каскадной диаграмме на рисунке 5, у большинства пациентов отмечалось уменьшение размеров опухоли (соответствующих определенным целевым очагам) по оценке ННК согласно RECIST 1.1.

Рисунок 5. Каскадная диаграмма, отражающая наилучшее изменение от исходного уровня суммы наиболее длинных диаметров целевых очагов, с заштрихованным ННО (ННК) в исследовании NP28761.

Качество жизни

Из проанализированных пунктов, связанных с качеством жизни (QLQ-C30 и QLQ-LC13), клинически значимые улучшения (изменение от исходного уровня ≥10 пунктов) отмечались по следующим шкалам: глобальный статус здоровья, эмоциональная функция, социальная функция, утомляемость и боль.

Исследование NP28673 представляло собой несравнительное многоцентровое КИ I/II фазы с участием пациентов с распространенным ALK-положительным НМРЛ, у которых отмечалось прогрессирование заболевания на фоне предшествующей терапии кризотинибом. Помимо кризотиниба, пациенты могли ранее получать также химиотерапию. Всего в часть исследования II фазы было включено 138 пациентов, получавших препарат Алеценза^® в рекомендуемой дозе 600 мг 2 раза в сутки внутрь.

Первичной конечной точкой являлась оценка эффективности препарата Алеценза^® в общей популяции пациентов (с предшествующей цитотоксической химиотерапией и без химиотерапии) на основании ЧОО, согласно оценке центрального ННК с помощью критериев оценки ответа сóлидных опухолей RECIST 1.1. Сопутствующей первичной конечной точкой являлась оценка ЧОО у пациентов с предшествующей цитотоксической химиотерапией, согласно оценке центрального ННК с использованием критериев оценки RECIST 1.1. Статистически значимый результат оценивали по достижению исследуемой ЧОО нижней границы доверительного интервала с заранее определенным порогом в 35%. Демографические данные пациентов соответствовали таковым в популяции с ALK-положительным НМРЛ. Демографические характеристики общей исследуемой популяции: 67% — представители европеоидной расы, 26% — представители монголоидной расы, 56% — женщины, средний возраст составил 52 года. Большинство пациентов ранее не курили (70%). Исходное значение статуса ECOG составляло 0 или 1 у 91% пациентов и 2 — у 9% пациентов. На момент включения в исследование у 99% пациентов была IV стадия заболевания, у 61% — метастазы в головной мозг и у 96% пациентов опухоль классифицировали как аденокарциному. Среди пациентов, включенных в исследование, у 20% пациентов прогрессирование развилось на фоне монотерапии кризотинибом, а у 80% — на фоне применения кризотиниба и по крайней мере одного режима химиотерапии.

Таблица 4

Краткий обзор результатов оценки эффективности в исследовании NP28673

^аПо оценке ННК, у 16 пациентов не было измеряемого заболевания на начало исследования, и поэтому их не включали в популяцию, ПОО по заключению ННК.

^bПоисковый анализ определялся после закрытия базы данных

^с ЧКЗ рассчитывалась с включением всех пациентов, у которых был достигнут НОО СЗ (минимальная продолжительность 5 недель согласно правилам НКК).

Как показано на каскадной диаграмме на рисунке 6, у большинства пациентов отмечалось уменьшение размеров опухоли (соответствующих определенным целевым очагам) по оценке ННК согласно RECIST 1.1.

Рисунок 6. Каскадная диаграмма, отражающая наилучшее изменение от исходного уровня суммы наиболее длинных диаметров целевых очагов, с заштрихованным НОО (ННК) в исследовании NP28673.

Резюме объединенного анализа конечных точек по ЦНС на основании RECIST (ННК), который проводился у пациентов с измеримыми очагами в ЦНС на исходном уровне (N=50) в исследования II фазы NP28673 и NP28761, представлено в таблице ниже.

Таблица 5

Резюме объединенного анализа конечных точек по ЦНС в исследованиях NP28761 и NP28673

^aЧКЗ рассчитывалась с включением всех пациентов, у которых был достигнут НОО СЗ (минимальная продолжительность 5 недель согласно правилам НКК).

У 136 пациентов, включенных в исследования II фазы NP286761 и NP28673 с измеримыми и/или неизмеримыми очагами в ЦНС на исходном уровне, частота полного ответа со стороны ЦНС составила 28,7%. ЧО со стороны ЦНС не может быть установлен при не измеримых очагах в ЦНС согласно критериям RECIST. ЧКЗ со стороны ЦНС составила 86,0% [95% ДИ: (79,1; 91,4)].

Данные доклинической безопасности

Канцерогенность. Исследования канцерогенности препарата Алеценза^® не проводились.

Генотоксичность. Алектиниб не оказывал мутагенного действия при проведении теста Эймса на обратную мутацию у бактерий в условиях in vitro, однако вызывал небольшое увеличение числа аберраций (при цитогенетическом анализе in vitro c использованием клеток легких китайского хомячка с метаболической активацией) и микроядер (в микроядерном тесте на клетках костного мозга крыс). При этом возникновение микроядер было вызвано аномальным расхождением хромосом (анеугенность), а не кластогенным эффектом на хромосомы.

Влияние на фертильность. Исследования влияния на фертильность у животных не проводились. Нежелательных эффектов на репродуктивные органы самцов и самок в исследованиях общей токсикологии на крысах и макаках отмечено не было. Изучаемые уровни экспозиции в материнском организме крыс и макак были соответственно в ≥2,6 и 0,5 раза выше, по сравнению с таковыми у человека при применении препарата в рекомендованной дозе 600 мг 2 раза в сутки (в пересчете на AUC).

Репродуктивная токсичность. В исследованиях на животных доза алектиниба, эквивалентная 2,7 рекомендованной дозы 600 мг 2 раза в сутки у человека (в пересчете на AUC), вызывала потерю эмбриона/плода (выкидыш) у беременных самок кроликов. Применение препарата в той же эквивалентной дозе у беременных крыс приводило к уменьшению размеров плода, замедлению оссификации и небольшим аномалиям органов.

Прочее. Алектиниб поглощает ультрафиолетовое излучение при 200 и 400 нм. Препарат продемонстрировал фототоксический потенциал в тесте на фототоксичность на культивируемых мышиных фибробластах после облучения ультрафиолетовыми лучами спектра А в условиях in vitro.

При изучении токсичности повторных доз органы-мишени у крыс и макак включали, в т.ч. органы системы кроветворения, ЖКТ, гепатобилиарной системы.

Аномальная морфология эритроцитов наблюдалась при экспозициях ≥10–60% таковой у человека при применении рекомендованной дозы препарата (в пересчете на AUC). Расширение пролиферативной зоны оболочек органов желудочно-кишечного тракта наблюдалось при экспозициях ≥20–120% таковой у человека при применении рекомендованной дозы препарата (в пересчете на AUC).

Повышение активности печеночной ЩФ и концентрации прямого билирубина, вакуолизация/дегенерация/некроз эпителия желчного протока и увеличение/фокальный некроз гепатоцитов наблюдались при экспозициях ≥20–30% таковой у человека при применении рекомендуемой дозы препарата (в пересчете на AUC).

Когда экспозиции препарата достигали значений, близких к клинически значимым, у макак наблюдали гипотензивный эффект.

Алектиниб проникал через ГЭБ у крыс и задерживался в тканях мозга, что характеризовалось соотношением радио-концентраций в центральной нервной системе и в плазме в диапазоне 0,9–1,5 через 24 ч после приема.

Фармакокинетические показатели алектиниба и М4 оценивали у пациентов с ALK-положительным НМРЛ и здоровых добровольцев. Средние геометрические (коэффициент вариации, %) показатели C_max, C_min и AUC_0–12 в равновесном состоянии для алектиниба составляли ~665 нг/мл (44,3%), 572 нг/мл (47,8%) и 7430 нг·ч/мл (45,7%) соответственно. Средние геометрические показатели C_max, C_min и AUC_0–12 в равновесном состоянии для М4 составляли ~246 нг/мл (45,4%), 222 нг/мл (46,6%) и 2810 нг·ч/мл (45,9%) соответственно.

Абсорбция. После перорального приема алектиниба у пациентов с ALK-положительным НМРЛ в дозе 600 мг 2 раза в сутки после приема пищи отмечалось быстрое всасывание препарата. T_max составляло ~ от 4 до 6 ч.

При приеме алектиниба в дозе 600 мг 2 раза в сутки равновесное состояние алектиниба достигается в течение 7 дней и остается неизменным, при этом, согласно данным популяционного фармакокинетического анализа, средний геометрический коэффициент накопления равен 5,6. Популяционный фармакокинетический анализ показал пропорциональность доз алектиниба в диапазоне от 300 до 900 мг после приема пищи.

У здоровых добровольцев абсолютная биодоступность при применении алектиниба после приема пищи составляла 36,9% (90% ДИ: 33,9–40,3%).

При однократном пероральном применении алектиниба в дозе 600 мг прием высококалорийной пищи с большим содержанием жиров увеличивал экспозицию препарата в 3 раза по сравнению с приемом натощак (среднее геометрическое соотношение [90% ДИ] комбинированных показателей для алектиниба и М4: C_max — 3,31 (2,79–3,93), AUC_inf — 3,11 (2,73–3,55).

Распределение. Алектиниб и M4 имеют высокий уровень связывания с белками плазмы крови человека (>99%) независимо от концентрации действующего вещества. В условиях in vitro среднее соотношение концентраций в крови и плазме человека составляет 2,64 и 2,50 для алектиниба и М4 соответственно (при клинически значимых концентрациях).

Средний геометрический V_ss алектиниба после в/в введения составлял 475 л, указывая на широкое распределение алектиниба в тканях.

Биотрансформация. Исследования метаболизма в условиях in vitro показали, что изофермент CYP3A4 является основным изоферментом CYP (цитохрома Р450), который опосредует метаболизм алектиниба и М4, при этом определено, что данный изофермент осуществляет 40–50% метаболизма в гепатоцитах человека. Согласно результатам исследования массового баланса алектиниб и М4 являлись основными циркулирующими веществами в плазме крови, их общее содержание составляло 76% от общей радиоактивности в плазме крови. Среднее геометрическое соотношение метаболит/препарат в равновесном состоянии — 0,399.

Элимиация. У здоровых добровольцев после однократного перорального применения ¹⁴С-меченого алектиниба бóльшая часть радиоактивности была выявлена в кале (средняя степень извлечения 97,8%, диапазон 95,6–100%), минимальная — в моче (средняя степень извлечения 0,46%, диапазон 0,30–0,60%). Доля неизмененного алектиниба в кале составляла 84% от введенной дозы, а доля М4 составляла 5,8%.

Согласно данным популяционного фармакокинетического анализа, кажущийся клиренс (CL/F) алектиниба составлял 81,9 л/ч, М4 — 217 л/ч. Индивидуальный расчетный средний геометрический T_1/2 алектиниба составлял 32,5 ч, M4 — 30,7 ч.

Особые группы пациентов

Пациенты пожилого возраста. Возраст не оказывает влияния на экспозицию алектиниба.

Нарушение функции почек. Алектиниб и М4 выводятся почками в незначительных количествах в неизмененном виде (<0,2% дозы). Данные, полученные у пациентов с нарушением функции почек легкой и средней степени тяжести, показывают, что нарушение функции почек не оказывает значительного влияния на фармакокинетику алектиниба. Специальные исследования фармакокинетики не проводились, данные популяционной фармакокинетики для пациентов с нарушением функции почек тяжелой степени отсутствуют, однако коррекции дозы у таких пациентов не требуется, поскольку алектиниб выводится почками в незначительной степени.

Нарушение функции печени. Основным путем выведения алектиниба является печеночный метаболизм. У пациентов с нарушением функции печени возможно увеличение концентрации алектиниба и/или М4 в плазме крови. Согласно данным популяционного фармакокинетического анализа экспозиции алектиниба и М4, у пациентов с нарушением функции печени легкой степени тяжести (общий билирубин (ОБ) на исходном уровне ≤ВГН и активность АСТ >ВГН или ОБ на исходном уровне >1–1,5 × ВГН и любая активность АСТ на исходном уровне) соответствовали таковым у пациентов с нормальной функцией печени (ОБ ≤ВГН и активность АСТ ≤ВГН).

После однократного перорального приема алектиниба в дозе 300 мг пациентами с нарушением функции печени тяжелой степени (класс С по Чайлд-Пью) С_max алектиниба была такой же, как и у здоровых добровольцев; AUC_inf у пациентов с нарушением функции печени тяжелой степени (класс С по Чайлд-Пью) была в 2,2 раза выше, чем у здоровых добровольцев, а С_max и AUC_inf для М4 были на 39 и 34% ниже соответственно. Таким образом, общая комбинированная экспозиция для алектиниба и М4 (AUC_inf) была в 1,8 раза выше у пациентов с нарушением функции печени тяжелой степени по сравнению со здоровыми добровольцами.

В ходе изучения применения препарата у пациентов с нарушением функции печени средней степени тяжести (класс B по Чайлд-Пью) наблюдалась умеренно повышенная экспозиция алектиниба по сравнению со здоровыми добровольцами. Однако у пациентов с нарушением функции печени средней степени тяжести (класс B по Чайлд-Пью) в целом не отмечалось отклонений в показателях билирубина, альбумина или ПВ, что указывает на их возможное неполное соответствие показателям у пациентов с нарушением функции печени умеренной степени тяжести со сниженной метаболической способностью.

Дети. Исследования фармакокинетики алектиниба у пациентов детского возраста (<18 лет) не проводились.

Адъювантная терапия резектабельного немелкоклеточного рака легких (НМРЛ)

Препарат Алеценза^® показан к применению у взрослых пациентов с НМРЛ с опухолевой экспрессией киназы анапластической лимфомы (ALK-положительный) стадий IB (размер опухоли ≥4 см) — IIIA (система стадирования UICC/AJCC, 7-е издание) в качестве адъювантной монотерапии после резекции опухоли.

Терапия местнораспространенного или метастатического НМРЛ

Препарат Алеценза^® показан к применению у взрослых пациентов в качестве монотерапии ALK-положительного местно-распространенного или метастатического немелкоклеточного рака легкого.

• гиперчувствительность к алектинибу или другим вспомогательным веществам препарата в анамнезе;
• беременность;
• период грудного вскармливания;
• возраст до 18 лет (эффективность и безопасность применения не установлены).

Контрацепция у мужчин и женщин. Пациентки с детородным потенциалом должны использовать высокоэффективные методы контрацепции во время лечения и в течение не менее 5 нед после последней дозы препарата. Женщины с детородным потенциалом, являющиеся партнерами пациентов мужского пола, получающих препарат Алеценза^®, должны использовать высокоэффективные методы контрацепции во время лечения и в течение не менее 3 месяцев после последней дозы препарата.

Беременность. В исследованиях на животных алектиниб вызывал развитие эмбриофетальной токсичности (см. «Фармакодинамика», Данные доклинической безопасности). Женщинам с детородным потенциалом необходимо избегать беременности при приеме препарата Алеценза^®. Клинические исследовния препарата Алеценза^® у беременных женщин не проводились. В силу своего механизма действия препарат Алеценза^® может оказывать повреждающее воздействие на плод.

Пациенткам, которые забеременели в период применения препарата Алеценза^® или в течение 5 недель после приема последней дозы, следует обратиться к лечащему врачу и проконсультироваться о потенциальном повреждающем воздействии препарата на плод. Женщинам, которые забеременели в период применения их половыми партнерами препарата Алеценза^® или в течение 3 мес после приема последней дозы, следует обратиться к лечащему врачу и проконсультироваться о потенциальном повреждающем воздействии препарата на плод.

Лактация. Неизвестно, выводится ли препарат Алеценза^® с грудным молоком. Исследований по оценке влияния препарата Алеценза^® на выработку грудного молока или наличию препарата Алеценза^® в грудном молоке не проводилось. Поскольку большинство препаратов проникает в грудное молоко и риск для грудных детей не может быть исключен, пациенткам следует воздержаться от грудного вскармливания на фоне приема препарата Алеценза^®.

Внутрь. Капсулы препарата Алеценза^® следует принимать одновременно с приемом пищи и проглатывать целиком. Открывать или растворять капсулы нельзя.

Перед применением препарата Алеценза^® для терапии НМРЛ необходимо установить наличие опухолевой экспрессии ALK. Для выявления пациентов с ALK-положительным НМРЛ необходимо использовать валидированный метод определения ALK.  

Рекомендуемая доза препарата Алеценза^® составляет 600 мг (4 капс. по 150 мг) 2 раза в сутки (суточная доза составляет 1200 мг).

Режим дозирования

Пациенты с исходным нарушением функции печени тяжелой степени (класс С по Чайлд-Пью) должны получать препарат Алеценза^® в начальной дозе 450 мг 2 раза в сутки (суточная доза составляет 900 мг).

Продолжительность лечения

Адъювантная терапия резектабельного НМРЛ. Лечение препаратом Алеценза^® рекомендуется проводить до прогрессирования заболевания или до развития признаков неприемлемой токсичности, или в течение 2 лет.

Терапия местнораспространенного или метастатического НМРЛ. Лечение препаратом Алеценза^® рекомендуется проводить до прогрессирования заболевания или до развития признаков неприемлемой токсичности.

Задержка приема или пропуск дозы

Если прием очередной дозы пропущен, ее можно принять позднее, при условии, что интервал между приемом пропущенной дозы и приемом следующей запланированной дозы составляет не менее 6 ч. Несмотря на возникновение рвоты после приема препарата Алеценза^®, следующую дозу необходимо принять в запланированное время.

Коррекция дозы

Для контроля нежелательных явлений может потребоваться временное прерывание лечения, уменьшение дозы или полное прекращение применения препарата Алеценза^®. Дозу препарата необходимо уменьшать пошагово, на 150 мг 2 раза в сутки, в зависимости от переносимости. Если применение препарата в дозе 300 мг 2 раза в сутки невозможно из-за непереносимости, терапию препаратом Алеценза^® следует полностью прекратить.

В таблице 6 ниже приведены общие рекомендации по коррекции дозы препарата Алеценза^®.

Таблица 6

Схема снижения дозы

Таблица 7

Коррекция дозы при развитии отдельных нежелательных реакций (см. «Особые указания» и «Побочные действия»)

^аЧСС <60 уд./мин.

Особые группы пациентов

Пациенты пожилого возраста. Коррекции дозы препарата Алеценза^® у пациентов ≥65 лет не требуется.

Пациенты с нарушением функции почек. Коррекции дозы препарата Алеценза^® у пациентов с нарушением функции почек легкой и средней степени тяжести не требуется. Применение препарата Алеценза^® у пациентов с нарушением функции почек тяжелой степени не изучено, однако поскольку алектиниб выводится почками в незначительной степени, коррекции дозы у таких пациентов не требуется.

Пациенты с нарушением функции печени. Пациентам с исходным нарушением функции печени легкой (класс А по Чайлд-Пью) или средней степени тяжести (класс В по Чайлд-Пью) коррекции начальной дозы не требуется. Пациенты с исходным нарушением функции печени тяжелой степени (класс С по Чайлд-Пью) должны получать препарат Алеценза^® в начальной дозе 450 мг 2 раза в сутки (суточная доза составляет 900 мг), внутрь (см. «Фармакокинетика»). Рекомендуется соответствующее наблюдение (контроль за показателями функции печени) для всех пациентов с нарушением функции печени (см. «Особые указания»).

Дети. Безопасность и эффективность препарата Алеценза^® у детей в возрасте <18 лет не установлены.

Резюме профиля безопасности

Данные по безопасности, представленные ниже, отражают экспозицию препарата Алеценза^® у 533 пациентов с резектабельным (n=128) или метастатическим (n=405) ALK-положительным НМРЛ. Пациенты получали препарат Алеценза^® в рекомендованной дозе 600 мг 2 раза в сутки. В КИ II фазы (NP28761 и NP28673) у 253 пациентов с метастатическим НМРЛ медиана длительности экспозиции составила 11,2 месяца. В КИ III фазы (BO28984) у 152 пациентов с метастатическим НМРЛ медиана длительности экспозиции составила 28,1 месяца. В КИ III фазы (BO40336) у 128 пациентов, получавших препарат Алеценза^® в качестве адъювантной терапии резектабельного НМРЛ, медиана длительности экспозиции составила 23,9 месяца.

Среди всех КИ наиболее частыми (≥20%) нежелательными реакциями были запор (38,6%), миалгия (34,9%, включая миалгию и скелетно-мышечную боль), отеки (28,5%, включая периферический, генерализованный отек век и периорбитальный отек, отек лица; локализованный отек и периферическая отечность, припухлость лица, губ, суставов, век), повышение концентрации билирубина (25,1%, включая повышение концентрации билирубина в крови, гипербилирубинемию, повышение концентрации конъюгированного билирубина и повышение концентрации неконъюгированного билирубина), повышение активности АСТ (22,7%), анемия (22,3%, включая анемию, нормохромную нормоцитарную анемию, снижение гемоглобина и случаи, предполагающие развитие гемолитической анемии), повышение активности АЛТ (20,1%) и сыпь (20,1%, включая сыпь, макулопапулезную сыпь, акнеиформный дерматит, эритему, генерализованную сыпь, папулезную сыпь, зудящую сыпь, макулезную сыпь, эксфолиативную сыпь и эритематозную сыпь).

Табличное резюме нежелательных реакций

В таблице 8 нежелательные реакции представлены в соответствии с классами систем органов медицинского словаря для нормативно-правовой деятельности MedDRA, отмечавшиеся в следующих КИ: NP28761, NP28673, BO28984 и BO40336. Для классификации частоты нежелательных реакций используются следующие категории: очень часто (≥1/10); часто (от ≥1/100 до <1/10); нечасто (от ≥1/1000 до <1/100); редко (от ≥1/10000 до <1/1000); очень редко (<1/10000).

Таблица 8

Нежелательные реакции, отмечавшиеся у пациентов, получавших препарат Алеценза^® в КИ (NP28761, NP28673, BO28984 и BO40336)

*Включая одно явление 5-й степени тяжести (в рамках терапии метастатического заболевания).

**Данные явления также отмечались при пострегистрационном применении.

¹Включая случаи анемии, снижения уровня гемоглобина, нормохромной нормоцитарной анемии.

²Случаи гемолитической анемии отмечались у 4 пациентов в исследовании BO40336 (N=128).

³Включая случаи дисгевзии, гипогевзии и нарушения вкусовых восприятий.

⁴Включая случаи нечеткости зрения, нарушения зрения, плавающих помутнений в стекловидном теле, снижения остроты зрения, астенопии, диплопии, светобоязни и фотопсии.

⁵Включая случаи брадикардии и синусовой брадикардии.

⁶Включая случаи гиперурикемии и повышение концентрации мочевой кислоты в крови.

⁷Включая случаи стоматита и язвенного стоматита.

⁸Включая случаи повышения концентрации билирубина в крови, гипербилирубинемии, повышения концентрации конъюгированного билирубина и повышения концентрации неконъюгированного билирубина.

⁹Включая двух пациентов с лекарственно-индуцированным поражением печени согласно MedDRA и одного пациента с повышением активности АСТ и АЛТ 4-й степени и задокументированным лекарственно-индуцированным поражением печени, подтвержденным биопсией.

¹⁰Включая случаи сыпи, макуло-папулезной сыпи, акнеиформного дерматита, эритемы, генерализованной сыпи, папулезной сыпи, зудящей сыпи, макулезной сыпи, эксфолиативной сыпи и эритематозной сыпи.

¹¹Включая случаи миалгии, скелетно-мышечной боли и артралгии.

¹²Включая случаи периферического отека, отека, генерализованного отека, отека век, периорбитального отека, отека лица, локализованного отека, периферической отечности, припухлости лица, припухлости губ, припухлости сустава, припухлости век.

Описание отдельных нежелательных реакций

Профиль безопасности препарата Алеценза^® в целом был сходным в рамках КИ (BO40336, BO28984, NP28761 и NP28673). Значимые различия между исследованиями описаны ниже.

ИБЛ/пневмонит. При применении препарата Алеценза^® случаи ИБЛ/пневмонита отмечались у 1,3% пациентов в рамках КИ.

У 0,4% пациентов наблюдались явления 3-й степени тяжести и у 0,9% пациентов явления привели к прекращению терапии. Случаев ИБЛ/пневмонита с летальным исходом ни в одном из КИ не было.

Гепатотоксичность. В рамках КИ у 0,6% пациентов отмечалось задокументированное лекарственное поражение печени (включая 2 пациентов, у которых сообщалось о лекарственноиндуцированном поражении печени, и 1 пациента с повышением активности АСТ и АЛТ 4-й степени тяжести с лекарственно-индуцированном поражением печени, подтвержденном результатами биопсии). Повышение активности АСТ и АЛТ отмечалось у 22,7 и 20,1% пациентов, получавших препарат Алеценза^®, в рамках КИ. Большинство явлений были 1-й и 2-й степеней тяжести; явления ≥3 степени тяжести наблюдались у 3,0 и 3,2% пациентов соответственно. Данные явления обычно развивались в течение первых трех месяцев терапии, были, как правило, преходящими и разрешались после временной приостановки лечения (у 2,3 и 3,6% пациентов соответственно) или снижения дозы препарата Алеценза^® (у 1,7 и 1,5% соответственно). Повышение активности АСТ и АЛТ приводило к прекращению терапии препаратом Алеценза^® у 1,1 и 1,3% пациентов соответственно.

Повышение концентрации ОБ отмечалось в рамках КИ у 25,1% пациентов, получавших терапию препаратом Алеценза^®, в рамках КИ. Большинство явлений были 1 и 2-й степеней тяжести; явления ≥3-й степени тяжести наблюдались у 3,4% пациентов. Данные явления обычно развивались в течение первых трех месяцев терапии, были, как правило, преходящими; большинство явлений разрешались после коррекции дозы. У 7,7% пациентов повышение концентрации билирубина приводило к коррекции дозы и к прекращению терапии препаратом Алеценза^® у 1,5% пациентов.

Одновременное повышение активности АЛТ или АСТ ≥3×ВГН и повышение концентрации ОБ ≥2×ВГН при нормальной активности ЩФ отмечалось у одного пациента в КИ препарата Алеценза^®.

Брадикардия. Случаи брадикардии отмечались у 11,1% пациентов, получавших препарат Алеценза^® в рамках КИ. Все явления были 1 или 2 степени тяжести. У 102 из 521 пациента (19,6%) с доступной серией ЭКГ после приема препарата Алеценза^® частота сердечных сокращений составляла <50 уд./мин.

Тяжелая миалгия и повышение активности КФК. Сообщения о миалгии (34,9%), включавшие миалгию (24,0%), артралгию (16,1%) и скелетно-мышечную боль (0,9%) регистрировались у пациентов, получавших препарат Алеценза^® в рамках КИ. Большинство явлений были 1 или 2-й степени тяжести, у 0,9% пациентов наблюдались явления 3-й степени тяжести. 1,7% пациентов потребовалась коррекция дозы в связи с данными явлениями. Повышение активности КФК отмечалось у 55,6% из 491 пациента с доступными лабораторными данными, получавших препарат Алеценза^® в рамках КИ. Частота повышения активности КФК ≥3-й степени тяжести составила 5,5%; при этом медиана времени до возникновения явления составила 15 дней. Коррекция дозы препарата Алеценза^® потребовалась у 5,3% пациентов с повышением активности КФК.

Гемолитическая анемия. Случаи гемолитической анемии наблюдались у 3,1% пациентов, получавших препарат Алеценза^® в рамках КИ. Данные случаи были 1 или 2-й степени тяжести (несерьезные) и не приводили к прекращению лечения.

Желудочно-кишечные нарушения. Наиболее частыми нежелательными реакциями со стороны ЖКТ были запор (38,6%), тошнота (17,4%), диарея (17,4%) и рвота (12,0%). Большинство из этих явлений были легкой или средней степени тяжести; отмечались следующие явления 3-й степени тяжести: диарея (0,9%), тошнота (0,4%), рвота (0,2%) и запор (0,4%). Данные явления не привели к отмене терапии препаратом Алеценза^®. Медиана времени до возникновения явлений запора, тошноты, диареи и/или рвоты в рамках КИ составила 21 день. Частота данных явлений снижалась после первого месяца терапии. В клиническом исследовании III фазы BO28984 явления тошноты, диареи и запора 3-й и 4-й степени тяжести отмечались у одного пациента каждое (0,7%) в группе алектиниба; явления тошноты, диареи и рвоты 3-й и 4-й степени тяжести отмечались с частотой 3,3%, 2,0% и 3,3% соответственно в группе кризотиниба.

Отклонения со стороны лабораторных показателей. У пациентов, получавших препарат Алеценза^® в рамках КИ (NP28761, NP28673, BO28984 и BO40336 наблюдались следующие отклонения со стороны лабораторных показателей (см. таблицу 9 ниже).

Таблица 9

Отклонения со стороны ключевых лабораторных показателей, связанные с терапией препаратом Алеценза^®

Примечание: лабораторные отклонения определялись с учетом нормальных значений по классификации NCI CTCAE.

°Отклонений лабораторных показателей 5-й степени тяжести не наблюдалось.

^#Данные по мочевой кислоте доступны из исследования BO40336, n=128.

Пострегистрационный опыт применения

При пострегистрационном применении препарата Алеценза^® отмечалось повышение активности ЩФ; при этом в КИ данное явление наблюдалось у 7,5% пациентов с ALK-положительным НМРЛ, ранее получавших терапию кризотинибом.

Влияние сопутствующих лекарственных препаратов на алектиниб

Согласно данным, полученным in vitro, изофермент CYP3A4 является основным ферментом, ответственным за метаболизм алектиниба и М4, при этом предполагается, что посредством CYP3A осуществляется 40–50% общего печеночного метаболизма. М4 и алектиниб обладают сходной эффективностью и активностью в отношении ALK в условиях in vitro.

Индукторы изофермента CYP3A. При многократном пероральном применении рифампицина (мощного индуктора изофермента CYP3A) в дозе 600 мг 1 раз в сутки одновременно с однократным пероральным приемом алектиниба в дозе 600 мг отмечалось небольшое влияние на общую экспозицию алектиниба и М4 (среднее геометрическое соотношение с/без рифампицина (90% ДИ): C_max — 0,96 (0,88–1,05), AUC_inf — 0,82 (0,74–0,9). Таким образом, при одновременном приеме препарата Алеценза^® с индукторами изофермента CYP3A коррекции дозы не требуется.

Ингибиторы изофермента CYP3A. При многократном пероральном применении позаконазола (мощного ингибитора изофермента CYP3A) в дозе 400 мг 2 раза в сутки одновременно с однократным пероральным приемом алектиниба в дозе 300 мг отмечалось небольшое влияние на общую экспозицию алектиниба и М4 (среднее геометрическое соотношение с/без позаконазола (90% ДИ): C_max — 0,93 (0,81–1,08), AUC_inf — 1,36 (1,24–1,49). Таким образом, при одновременном приеме препарата Алеценза^® с ингибиторами изофермента CYP3A коррекции дозы не требуется.

Лекарственные препараты, повышающие рН желудка. Несмотря на то что растворимость алектиниба в воде в условиях in vitro зависит от рН, специальное клиническое исследование межлекарственного взаимодействия показало, что применение эзомепразола (ингибитора протонного насоса) в дозе 40 мг 1 раз в сутки не оказывает клинически значимого влияния на общую экспозицию алектиниба и М4. Таким образом, при одновременном применении препарата Алеценза^® с ингибиторами протонного насоса или другими препаратами, повышающими рН желудка (например, антагонистами Н₂-рецепторов или антацидами), коррекции дозы не требуется.

Влияние белков-переносчиков на распределение алектиниба. Алектиниб не является субстратом P-gp in vitro. Ни алектиниб, ни М4 не являются субстратами для BCRP или OATP 1B1/B3. При этом М4 является субстратом Р-gp. Алектиниб ингибирует Р-gp, таким образом, не ожидается, что одновременное применение ингибиторов Р-gp будет оказывать значимое влияние на экспозицию М4.

Влияние алектиниба на сопутствующие лекарственные препараты

Субстраты изоферментов цитохрома P450. В условиях in vitro ни алектиниб, ни его основной активный метаболит — М4 — не оказывали ингибирующего действия на изоферменты CYP1A2, CYP2B6, CYP2C9, CYP2C19 или CYP2D6 в клинически значимых концентрациях. Алектиниб и M4 оказывают слабое, зависящее от времени, ингибирующее действие на CYP3A4. Кроме того, алектиниб является слабым индуктором изоферментов CYP3A4 и CYP2B6 в клинических концентрациях in vitro.

Согласно результатам исследования межлекарственного взаимодействия у пациентов с ALK-положительным НМРЛ, многократное применение алектиниба не оказывает влияния на экспозицию мидазолама, который является чувствительным субстратом CYP3A. Таким образом, при одновременном применении с субстратами CYP3A коррекции дозы не требуется.

Несмотря на то что исследования в условиях in vitro показывают, что алектиниб является ингибитором изофермента CYP2C8, данные фармакокинетического моделирования, учитывающего физиологические процессы организма человека, свидетельствуют о том, что алектиниб в клинически значимых концентрациях не будет увеличивать плазменные концентрации одновременно применяемых препаратов-субстратов изофермента CYP2C8.

Субстраты P-gp и BCRP. В условиях in vitro алектиниб и М4 являются ингибиторами P-gp и BCRP. Таким образом, алектиниб и М4 могут способствовать увеличению плазменных концентраций субстратов Р-gp или BCRP при их одновременном применении (не ожидается, что увеличение экспозиции будет более чем двукратным). Рекомендуется соответствующее наблюдение пациентов, которые одновременно принимают алектиниб и субстраты Р-gp или BCRP с узким терапевтическим индексом (например, дигоксин, дабигатрана этексилат, метотрексат).

В рамках клинических исследованиях не наблюдалось случаев передозировки.

Лечение: необходимо тщательно наблюдать за состоянием пациентов и проводить поддерживающую терапию. Специфического антидота, который можно было бы использовать при передозировке препарата Алеценза^®, нет.

ИБЛ/пневмонит

В клинических исследованиях препарата Алеценза^® отмечались случаи ИБЛ/пневмонита (см. «Побочные реакции»). Необходимо наблюдать за пациентами на предмет развития легочных симптомов пневмонита.

Cледует незамедлительно прервать лечение препаратом Алеценза^® у пациентов с диагностированным ИБЛ/пневмонитом и полностью прекратить терапию препаратом Алеценза^®, если иные потенциальные причины возникновения ИБЛ/пневмонита не установлены.

Гепатотоксичность

В клинических исследованиях препарата Алеценза^® отмечалось повышение активности АЛТ и АСТ >5×ВГН, а также повышение концентрации билирубина >3×ВГН. Большинство явлений возникало в ходе первых 3 мес терапии.

У трех пациентов с повышением активности АСТ/АЛT 3–4-й степени тяжести наблюдалось лекарственно-индуцированное поражение печени. У одного пациента зарегистрировано одновременное повышение активности АЛТ или АСТ ≥3×ВГН и повышение концентрации ОБ ≥2×ВГН при нормальной активности ЩФ.

Следует проводить мониторинг показателей функции печении, в т.ч. АЛТ, АСТ и ОБ, на исходном уровне и затем каждые 2 нед в течение первых 3 мес лечения. Далее необходимо продолжать периодический мониторинг, поскольку отклонения могут возникать и после 3 мес лечения. Пациентам, у которых отмечалось повышение активности трансаминаз и концентрации билирубина, необходим более частый мониторинг. В зависимости от степени тяжести нежелательной реакции, следует или приостановить лечение с последующим возобновлением приема препарата в сниженной дозе, или полностью прекратить терапию препаратом Алеценза^® (см. таблицу 2).

Тяжелая миалгия и повышение активности КФК

В клинических исследованиях препарата Алеценза^® отмечались миалгия или скелетно-мышечная боль, в т.ч. 3-й степени тяжести.

В клинических исследованиях препарата Алеценза^® отмечалось повышение активности КФК, в т.ч. 3-й степени тяжести. Медиана времени до возникновения явлений 3-й степени тяжести составила 15 дней в рамках клинических исследований (см. «Побочные действия»).

Следует рекомендовать пациентам сообщать о любых случаях мышечной боли, болезненности или слабости неясной этиологии. Необходимо оценивать активность КФК каждые 2 нед в первый месяц терапии и в соответствии с клиническими показаниями у тех пациентов, которые сообщают о симптомах.

В зависимости от степени тяжести повышения активности КФК, следует приостановить лечение препаратом Алеценза^® с последующим возобновлением приема препарата в прежней дозе или снизить дозу (см. таблицу 7, «Способ применения и дозы»).

Брадикардия

При применении препарата Алеценза^® возможно возникновение симптоматической брадикардии (см. «Побочные действия»).

Необходим мониторинг ЧСС и АД в соответствии с клиническими показаниями. В случае возникновения бессимптомной брадикардии коррекции дозы не требуется (см. «Способ применения и дозы»).

При развитии симптоматической брадикардии или жизнеугрожающих состояний следует оценить действие сопутствующих препаратов с известной способностью вызывать брадикардию, а также действие антигипертензивных препаратов. Дозу препарата Алеценза^® корректируют (см. таблицу 7, «Способ применения и дозы», «Взаимодействие»).

Гемолитическая анемия

При применении препарата Алеценза^® отмечались случаи гемолитической анемии (см. «Побочные действия»). При показателе гемоглобина ниже 10 г/дл и подозрении на гемолитическую анемию, следует приостановить лечение препаратом Алеценза^® и начать надлежащее лабораторное обследование. При подтверждении гемолитической анемии, следует возобновить применение препарата Алеценза^® в сниженной дозе только после разрешения явления или полностью прекратить терапию препаратом Алеценза^® (см. «Способ применения и дозы»).

Фоточувствительность

При применении препарата Алеценза^® развивалась фоточувствительность к воздействию солнечных лучей (см. «Побочные действия»). Необходимо рекомендовать пациентам избегать длительного пребывания на солнце во время приема препарата Алеценза^® и в течение не менее 7 дней после прекращения терапии. Также следует использовать солнцезащитные средства и бальзам для губ с защитой от УФ-лучей широкого спектра (от воздействия УФ-диапазона А/В) с SPF ≥50 для защиты от возможных солнечных ожогов.

Эмбриофетальная токсичность

Применение препарата при беременности может оказывать повреждающее воздействие на плод. У беременных крыс и кроликов применение алектиниба сопровождалось эмбриофетальной токсичностью. Пациентки с детородным потенциалом должны использовать высокоэффективные методы контрацепции во время лечения и в течение не менее 5 недель после последней дозы препарата. Женщины с детородным потенциалом, являющиеся партнерами пациентов мужского пола, получающих препарат Алеценза^®, должны использовать высокоэффективные методы контрацепции во время лечения и в течение не менее 3 месяцев после последней дозы препарата (см. «Применение при беременности и кормлении грудью. Влияние на фертильность»).

Дефицит лактозы

Препарат Алеценза^® содержит лактозу. Следует соблюдать осторожность при применении препарата Алеценза^® у пациентов с редкой наследственной непереносимостью галактозы, врожденной недостаточностью лактазы или глюкозо-галактозной мальабсорбцией.

Содержание натрия

Данный препарат содержит 2,09 ммоль (или 48 мг) натрия на суточную дозу препарата (1200 мг). Необходимо это учитывать пациентам, находящимся на диете с ограничением поступления натрия.

Влияние на способность управлять транспортными средствами и механизмами. Влияние препарата Алеценза^® на способность управлять автомобилем и работать с механизмами не изучалось.

Капсулы, 150 мг. По 8 капс. в контурной ячейковой упаковке (блистере) из композиционного материала (полиамид/алюминий/ПВХ) и фольги алюминиевой композиционной (алюминий/сополимер винилхлорида/винилацетата полибутилметакрилат).

По 7 контурных ячейковых упаковок (блистеров) вместе с листком-вкладышем помещают в картонную пачку (промежуточная упаковка), на которую с целью контроля первого вскрытия наклеивают голограммы.

По 4 промежуточных упаковки помещают в картонную пачку (потребительская упаковка) с контролем первого вскрытия (в виде перфорации).

Размер упаковки: 224 капсулы (4 промежуточных упаковки по 56 капсул).

Держатель регистрационного удостоверения: Швейцария, Ф. Хоффманн-Ля Рош Лтд./F. Hoffmann-La Roche Ltd, Grenzacherstrasse, 124, 4070 Basel, Switzerland.

Тел./факс: + 41 61 68 6880192.

www.roche.com

Представитель держателя регистрационного удостоверения/претензии потребителей направлять по адресу: Республика Армения. ООО «Акти Груп». 0015, г. Ереван, ул. Дзорапи, 70/3, 4-й этаж.

Тел.: +374 (91) 79-66-88.

e-mail: gayaneh.ghazaryan@gmail.com

Республика Беларусь. ИООО «Рош Продактс Лимитед». 220030, г. Минск, ул. Свердлова, 2, 1-й этаж, пом. 20.

Тел.: +375 740 740-97-41.

e-mail: belarus.safety@roche.com

Республика Казахстан. ТОО «Рош Казахстан». 050051, г. Алматы, Медеуский р-н, пр. Достык, 210.

Тел.: +7 (727) 321-24-24.

e-mail: kz.safety@roche.com/kaz.quality@roche.com

Российская Федерация. АО «Рош-Москва». 107031, Москва, Трубная пл., 2, пом. 1, этаж 1, комн. 42.

Тел.: +7 (495) 229-29-99.

e-mail: moscow.reception@roche.com

По рецепту.