Люкрин депо^® (Lucrin^® depot)

Содержание

rxlist.com, 2025.

Лейпрорелин — синтетический нонапептидный аналог природного гонадотропин-рилизинг гормона (ГнРГ), который при постоянном применении ингибирует секрецию гонадотропина гипофизом и подавляет стероидогенез в яичках и яичниках. Аналог обладает большей эффективностью, чем натуральный гормон.

Механизм действия

Лейпрорелин, агонист ГнРГ, при постоянном применении в терапевтических дозах действует как ингибитор секреции гонадотропина. Исследования на животных и у людей показывают, что после первоначальной стимуляции хроническое введение лейпрорелина приводит к подавлению стероидогенеза в яичках и яичниках. Такой эффект после прекращения терапии обратим.

Фармакодинамика

После первого введения лейпрорелин вызывает первоначальное повышение уровня ЛГ и ФСГ в сыворотке крови с последующим повышением уровня тестостерона в ней. Введение лейпрорелина приводит к стойкому подавлению выработки гонадотропинов гипофиза, а уровень тестостерона в сыворотке крови попадает в диапазон, обычно наблюдаемый у мужчин после хирургической кастрации примерно через 21 день после начала терапии. Продолжение применения лейпрорелина пациентами с раком предстательной железы поддерживало у них уровень тестостерона ниже кастрационного уровня до 5 лет.

После введения 1-й дозы лейпрорелина средняя концентрация тестостерона в сыворотке временно увеличивалась, затем в течение 3 нед падала до уровня ниже порога кастрации (≤50 нг/дл), в целом на протяжении всего лечения при всех концентрациях лейпрорелина оставаясь ниже уровня порога кастрации. Средние концентрации тестостерона в сыворотке крови в течение 5 нед при всех концентрациях лейпрорелина снижались до ≤20 нг/дл.

Фармакокинетика

Всасывание

Лейпрорелин, 7,5 мг. После однократной инъекции лейпрорелина по 7,5 мг в течение 1 мес у пациентов средняя C_max в плазме спустя 5 ч составила 25,3 нг/мл; к концу 4-недельного интервала дозирования средняя концентрация снизилась до 0,42 нг/мл.

Лейпрорелин, 22,5 мг. После однократной инъекции лейпрорелина по 22,5 мг в течение 3 мес у пациентов средняя C_max в плазме спустя 5 ч составила 127 нг/мл; к концу 12-недельного интервала дозирования средняя концентрация снизилась до 0,34 нг/мл.

Лейпрорелин, 30 мг. После однократной инъекции лейпрорелина по 30 мг в течение 4 мес у пациентов средняя C_max в плазме спустя 3,3 ч составила 150 нг/мл; к концу 16-недельного интервала дозирования средняя концентрация снизилась до 0,1 нг/мл.

Лейпрорелин, 45 мг. После однократной инъекции лейпрорелина по 45 мг в течение 6 мес у пациентов средняя C_max в плазме спустя 4,5 ч составила 82 нг/мл; к концу 24-недельного интервала дозирования средняя концентрация снизилась до 0,2 нг/мл.

Признаков существенного накопления ДВ при повторном применении не обнаруживалось.

Распределение

Средний V_ss лейпрорелина после в/в болюсного введения здоровым добровольцам мужского пола составил 27 л. Связывание с белками плазмы крови человека в лабораторных условиях составило от 43 до 49%.

Элиминация

После первоначального повышения после каждой п/к инъекции диапазон концентрации в сыворотке составлял 0,1–2,00 нг/мл.

Результаты в/в введения болюса лейпролида здоровым добровольцам мужского пола в дозе 1 мг с учетом двухкомпонентного моделирования показали, что средний системный клиренс составил 8,34 л/ч, а конечный T_1/2 — примерно 3 ч.

Метаболизм

Исследований метаболизма лейпрорелина не проводилось. При применении различных форм лейпрорелина основным его метаболитом является пентапептид (М1).

Выделение

Исследований характера выведения лейпрорелина не проводилось.

Исследование в особых группах пациентов

Пожилые пациенты. Данные описаны в подразделе Особые группы пациентов.

Расовая принадлежность. У обследованных пациентов независимо от расовой принадлежности средние концентрации лейпрорелина в сыворотке оказались одинаковыми. Распределение пациентов исследования по расовой принадлежности представлены в таблице 1.

Таблица 1

Расовая принадлежность пациентов, принявших участие в исследовании лейпрорелина

Почечная и печеночная недостаточность. Фармакокинетика лейпрорелина у пациентов с печеночной и почечной недостаточностью не изучалась.

Клинические исследования

Одно открытое многоцентровое исследование лейпрорелина в каждой дозе (7,5, 22,5, 30 и 45 мг) было проведено с участием пациентов с раком предстательной железы стадии A–D по классификации Джуэтта; им была сделана по крайней мере одна инъекция исследуемого ДВ (таблица 2). Показателем эффективности стал показатель медицинской кастрации, определяемый как достижение и поддержание подавления уровня сывороточного тестостерона до ≤50 нг/дл.

В ходе исследования AGL9904, когда лейпрорелин вводили по 7,5 мг, после достижения уровня подавления тестостерона ниже 50 нг/дл ни у одного пациента (0%) преодоления этой величины (концентрация >50 нг/дл) на любом этапе исследования не наблюдалось.

В ходе исследования AGL9909, когда лейпрорелин вводили по 22,5 мг, после достижения уровня подавления тестостерона ниже 50 нг/дл у 1 пациента (1%) преодоление этого уровня наблюдалось после начальной инъекции; после второй инъекции у пациента сохранялась концентрация ниже 50 нг/дл.

В ходе исследования AGL0001, когда лейпрорелин получали по 30 мг, после достижения уровня подавления тестостерона ниже 50 нг/дл превышение этого уровня наблюдалось у 3 пациентов (3%). У первого из них на следующий день после 2-й инъекции была зафиксирована однократная концентрация сывороточного тестостерона 53 нг/дл. На всех остальных этапах подавление у него было ниже 50 нг/дл. У 2-го пациента концентрация сывороточного тестостерона непосредственно перед 2-й инъекцией составляла 66 нг/дл. C_max достигла 147 нг/дл на 2-й день после 2-й инъекции. Подавление ниже 50 нг/дл у пациента было вновь достигнуто на 7-й день после 2-й инъекции и поддерживалось в дальнейшем. У последнего пациента концентрация сывороточного тестостерона >50 нг/дл была зафиксирована спустя 2 и 8 ч после 2-й инъекции. Концентрация сывороточного тестостерона возросла до максимума 110 нг/дл на 3-й день после 2-й инъекции. Подавление ниже 50 нг/дл у пациента снова было достигнуто спустя 18 дней после 2-й инъекции и сохранялось до последнего дня исследования, когда была зафиксирована однократная концентрация тестостерона в сыворотке 55 нг/дл.

В ходе исследования AGL0205, когда лейпрорелин вводили по 45 мг, после достижения уровня подавления тестостерона ниже 50 нг/дл превышение этого уровня наблюдалось у 1 пациента (<1%). У этого пациента после кастрации наблюдалось снижение уровня ниже 50 нг/дл на 21-й день, который сохранялся пониженным до 308-го дня, когда уровень тестостерона вырос до 112 нг/дл. На 12-м мес (день 336) уровень тестостерона у пациента составлял 210 нг/дл.

Таблица 2

Краткая характеристика клинических исследований лейпрорелина

¹2 пациента выбыли из исследования по причинам, не связанным с введением ЛС.

²1 пациент получил меньше полной дозы на исходном уровне, уровня кастрации не достигнуто, на 73-й день был исключен из исследования и получил альтернативное лечение.

³У всех не подлежащих оценке пациентов, достигших уровня кастрации к 28-му дню, последний сохранялся на каждом этапе вплоть до отмены курса.

⁴1 пациент выбыл на 14-й день. У всех 7 не подлежащих оценке пациентов, достигших уровня кастрации к 28-му дню, последний сохранялся на каждом этапе вплоть до отмены курса.

⁵2 пациента были исключены из исследования до забора крови в первый месяц исследования. 1 пациент не смог выйти на уровень кастрации и был исключен из исследования на 85-й день. У всех 5 не подлежащих оценке пациентов, достигших уровня кастрации к 28-му дню, последний сохранялся на каждом этапе вплоть до отмены курса.

Уровень ПСА в сыворотке крови снижался во всех исследованиях у всех пациентов с исходными значениями выше нормы. В таблице 3 представлены сводные данные об эффективности лейпрорелина в снижении уровня ПСА в сыворотке крови.

Таблица 3

Влияние лейпрорелина на уровень ПСА в сыворотке крови пациентов

¹Среди пациентов, у которых изначально уровень был повышен.

Другие вторичные критерии оценки включали общее состояние по шкале ВОЗ, боль в костях, боль при мочеиспускании, а также симптомы мочевыводящих путей. Сводная информация по этим критериям представлена в таблице 4.

Таблица 4

Вторичные критерии оценки

¹Статус ВОЗ = 0 классифицируется как полностью активный.

²Статус ВОЗ = 1 классифицируется как физическая активность ограничена, может передвигаться и выполнять работу легкого или малоподвижного характера.

³Статус ВОЗ = 2 классифицируется как ходячий, но неспособный к трудовой деятельности.

⁴Шкала оценки боли: от 1 (боли нет) до 10 (максимально сильная боль).

Лейпрорелин показан для лечения прогрессирующего рака простаты.

Нозологическая классификация (МКБ-10)

Гиперчувствительность

Пациентам с доказанной гиперчувствительностью к самому лейпрорелину или любому из его компонентов применение противопоказано. В публикациях описываются анафилактические реакции на синтетический ГнРГ или аналоги агонистов ГнРГ.

Беременность

Краткое описание рисков. В силу специфики механизма действия при введении беременной женщине лейпрорелин может вызывать повреждение плода (см. «Фармакология»). Данные о применении лейпрорелина у беременных женщин, позволяющие оценить риск, связанный с его приемом, отсутствуют. Ожидаемые при получении лейпрорелина гормональные изменения увеличивают риск потери беременности. В исследованиях развития и репродуктивности у животных после введения лейпрорелина самкам крыс в течение всей беременности у животных наблюдались серьезные аномалии плода. Беременных женщин и женщин с репродуктивным потенциалом следует предупреждать о потенциальном риске для плода (см. Данные полученные на животных).

Данные полученные на животных. В исследованиях развития и репродуктивности у животных после введения лейпрорелина в течение всей беременности наблюдались серьезные аномалии плода. У крыс и кроликов наблюдалась повышенная смертность плодов, а также снижение веса плода. Смертность плода — ожидаемое последствие изменений гормонального фона, вызываемых лейпрорелином.

Кормление грудью

Безопасность и терапевтическая эффективность применения лейпрорелина женщинами не установлены. Данных об обнаружении лейпрорелина или его промежуточных продуктов обмена веществ в грудном молоке, влиянии на грудного ребенка или выработку молока нет. В связи с тем что многие препараты попадают в грудное молоко, а также в связи с возможностью возникновения у грудных детей серьезных неблагоприятных реакций на лейпрорелин следует принять решение либо о прекращении грудного вскармливания, либо отмене его приема (в зависимости от того, что важнее для матери).

Следующие серьезные побочные действия описаны в разделе «Меры предосторожности»:

- обострение опухолевого заболевания;

- гипергликемия и сахарный диабет;

- сердечно-сосудистое заболевание;

- влияние на интервал QT/QTc;

- судороги.

Опыт клинических исследований

Поскольку клинические исследования проводятся в самых разных условиях, частоту наблюдаемых при клинических исследованиях одного ЛС нежелательных побочных реакций нельзя напрямую сравнивать с частотой таких реакций при клинических исследованиях другого ЛС; такая частота может не отражать частоту побочных реакций в клинической практике.

Безопасность лейпрорелина оценивалась в ходе клинических испытаний с участием пациентов с прогрессирующим раком предстательной железы. Кроме того, безопасность лейпрорелина в дозе 7,5 мг оценивалась у 8 хирургически кастрированных самцов. Лейпрорелин, как и другие аналоги ГнРГ, в течение первых 1–2 нед лечения вызывал временное повышение в сыворотке крови концентрации тестостерона. Таким образом, у пациентов с метастазами в позвоночник и/или обструкцией мочевыводящих путей или гематурией возможны жалобы на обострение признаков и симптомов заболевания в течение первых недель лечения. Усугубление указанных состояний может привести к неврологическим проблемам, таким как слабость и/или парестезия нижних конечностей или ухудшение симптомов нарушения мочеиспускания (см. «Меры предосторожности»).

В ходе клинических испытаний выбор мест инъекций тщательно контролировался. Краткие сведения о зарегистрированных побочных реакциях в месте инъекции представлены в таблице 6.

Таблица 6

Зарегистрированные побочные реакции в месте инъекции

¹После 2 инъекций лейпрорелина по 22,5 мг зафиксирована эритема. В одном отчете эритема, охарактеризованная как легкая, в течение 7 дней прошла. В другом отчете эритема, охарактеризованная как умеренная, прошла в течение 15 дней. Ни у одного из пациентов при многократном введении препарата эритемы не наблюдалось.

²Единственная реакция, охарактеризованная как умеренная боль, прошла в течение двух минут, а все три реакции легкой боли прошли в течение нескольких дней после инъекции лейпрорелина по 30 мг.

⁴После инъекции лейпрорелина по 30 мг 3 реакции жжения/покалывания из 35 характеризовались как умеренные.

³В 9 из 10 (90%) случаев преходящая боль была легкой по интенсивности, а в 1 из 10 (10%) случаев — умеренной по интенсивности после инъекции лейпрорелина по 45 мг.

⁵Легкие синяки зафиксированы после 5 (2,3%) инъекций, а умеренные — после 2 (<1%) инъекций лейпрорелина по 45 мг.

Указанные локальные побочные реакции с течением времени не повторялись. Ни один пациент из-за неблагоприятной реакции в месте инъекции терапию не прекратил.

Следующие потенциальные или вероятно взаимосвязанные системные побочные реакции наблюдались во время клинических испытаний лейпрорелина и были зафиксированы у >2% пациентов (таблица 7). Реакции, не связанные с приемом, не указывались.

Таблица 7

Краткое описание возможных или вероятно взаимосвязанных системных побочных реакций, зафиксированных у >2% пациентов, которым вводили  лейпрорелин

¹Ожидаемые фармакологические последствия подавления тестостерона.

В популяции получавших лейпрорелин по 7,5 мг, у 70 пациентов зафиксировано в общей сложности 86 побочных реакций в виде приливов жара/потливости. Из них 71 реакция (83%) была легкой, 14 реакций (16%) — умеренными, 1 реакция (1%) — тяжелая.

В популяции получавших лейпрорелин по 22,5 мг, у 66 зафиксировано в общей сложности 84 побочные реакцие в виде приливов жара/потливости. Из них 73 реакции (87%) были легкими, 11 (13%) — умеренными; ни одна не была тяжелой.

В популяции получавших лейпрорелин по 30 мг, у 66 зафиксировано в общей сложности 75 побочных реакций в виде приливов жара. Из них 57 реакций (76%) были легкими, 16 (21%) — умеренными, 2 (3%) — тяжелыми.

В популяции получавших лейпрорелин по 45 мг, у 64 зафиксировано в общей сложности 89 побочных реакций в виде приливов жара. Из них 62 реакции (70%) были легкими, 27 (30%) — умеренными, ни одна не была тяжелой.

Кроме того, у <2% получавших в ходе клинических исследований лейпрорелин зафиксированы следующие возможные или вероятно взаимосвязанные системные побочные реакции.

Таблица 8

¹Ожидаемые фармакологические последствия подавления тестостерона.

Изменения плотности костей

В медицинских публикациях сообщалось о снижении плотности костной ткани у мужчин, перенесших орхиэктомию или получавших лечение аналогами агонистов ГнРГ. Можно ожидать, что длительные периоды медицинской кастрации у мужчин окажут влияние на плотность костей.

Опыт пострегистрационного применения

В ходе пострегистрационного применения лейпрорелина выявлены следующие неблагоприятные побочные реакции. Поскольку сведения о таких реакциях сообщает категория пациентов неизвестного размера, то достоверно оценить частоту их проявлений или привязать их к воздействию ДВ не всегда возможно.

Гипофизарная апоплексия. В ходе пострегистрационного наблюдения после введения агонистов ГнРГ фиксировались редкие случаи гипофизарной апоплексии (клинический синдром, являющийся следствием инфаркта гипофиза). В большинстве случаев диагностировалась аденома гипофиза, причем большинство случаев гипофизарной апоплексии произошло в течение 2 нед, а некоторые — в течение 1 часа после приема 1-й дозы. В указанных случаях гипофизарная апоплексия проявляется внезапной головной болью, рвотой, изменениями зрения, офтальмоплегией, изменением психического состояния, а иногда и сердечно-сосудистой недостаточностью. Требуется немедленная медицинская помощь.

Нервная система: судороги.

Дыхательная система: интерстициальное поражение легких.

Информация отсутствует.

Информация отсутствует.

П/к.

Рекомендуемая дозировка

Лейпрорелин вводится п/к, чем обеспечивается его непрерывное высвобождение в течение 1, 3, 4 или 6 мес лечения (таблица 5). Инъекция обеспечивает введение включенной в полимерную лекарственную форму дозы лейпрорелина.

Таблица 5

Рекомендуемая дозировка лейпрорелина

Обострение опухолевого заболевания

Лейпрорелин в дозировке 7,5, 22,5 и 30 мг, как и другие агонисты ГнРГ, вызывает в течение 1-й нед применения временное повышение концентрации тестостерона в сыворотке. Лейпрорелин в дозировке 45 мг вызывает в течение первых 2 нед применения временное повышение концентрации тестостерона в сыворотке крови. В течение первых нескольких нед приема у пациентов может наблюдаться ухудшение существующих или появление новых признаков и симптомов, включая боль в костях, невропатию, гематурию или обструкцию выходного отверстия мочевого пузыря.

При лечении прогрессирующего рака предстательной железы агонистами ГнРГ наблюдались случаи обструкции мочеточника и/или сдавления спинного мозга, которые могут способствовать параличу с летальными осложнениями или без таковых.

Пациенты с метастатическими поражениями позвоночника и/или с обструкцией мочевыводящих путей в течение первых нескольких нед терапии должны находиться под тщательным наблюдением. В случае спинальной компрессии или обструкции мочеточника следует назначать стандартное лечение.

Лабораторные исследования

Клинический ответ лейпрорелина следует контролировать путем периодического измерения концентрации сывороточного тестостерона и ПСА.

У большинства пациентов уровень тестостерона в течение 1-й нед вырос выше базового уровня, а затем к концу 2-й или 3-й нед снизился до базового уровня или ниже. Кастрационный уровень обычно достигался в течение 2–4 нед.

На протяжении всего периода лечения лейпрорелином по 7,5 мг поддерживался кастрационный уровень тестостерона. Ни у одного из пациентов повышения уровня выше кастрационного не наблюдалось.

В целом на протяжении всего периода лечения лейпрорелином по 22,5 мг поддерживались кастрационные уровни.

После достижения кастрационных уровней при применении лейпрорелина по 30 мг у большинства (86/89) пациентов на протяжении всего исследования сохранялось подавленное состояние.

После достижения кастрационного уровня при применении лейпрорелина по 45 мг у 1 пациента (<1%) произошло превышение контрольного значения уровня тестостерона, при этом уровень тестостерона составил >50 нг/дл.

Качество результатов анализа на тестостерон зависят от его методологии. Для принятия правильных клинических и терапевтических решений желательно знать тип и точность методологии анализа.

Взаимодействие с ЛС и влияние лейпрорелина на результаты лабораторных исследований

Применение лейпрорелина приводит к подавлению функции гипофизарно-гонадной системы. Результаты диагностических тестов гонадотропной и половой функций гипофиза, проводимых во время и после терапии лейпрорелином, могут меняться.

Гипергликемия и сахарный диабет

У мужчин, принимающих агонисты ГнРГ, наблюдались гипергликемия и повышенный риск развития диабета. Гипергликемия у пациентов с диабетом может быть признаком развития сахарного диабета или ухудшения гликемического контроля. Уровень глюкозы в крови и/или HbA_1c у пациентов, получающих агонисты ГнРГ, следует регулярно контролировать, применяя современные методы лечения гипергликемии или диабета.

Сердечно-сосудистые заболевания

В связи с применением агонистов ГнРГ у мужчин сообщалось о повышенном риске развития инфаркта миокарда, внезапной сердечной смерти и инсульта. Упомянутый риск представляется низким, исходя из приведенного отношения рисков; при определении характера лечения пациентов с раком предстательной железы его следует тщательно оценивать наряду с факторами риска развития сердечно-сосудистых заболеваний. Пациентов, получающих агонисты ГнРГ, следует наблюдать на предмет проявления симптомов и признаков развития сердечно-сосудистого заболевания и лечить в соответствии с современной клинической практикой.

Влияние на интервал QT/QTc

Антиандрогенная терапия может привести к удлинению интервала QT/QTc. Врачам следует решить, перевешивают или нет преимущества антиандрогенной терапии потенциальные риски у пациентов с врожденным синдромом удлиненного интервала QT, застойной сердечной недостаточностью, частыми нарушениями электролитного баланса, а также у пациентов, принимающих ЛС, которые интервал QT удлиняют. Нарушения баланса электролитов следует устранять. Следует рассмотреть возможность периодического контроля электрокардиограммы и электролитов.

Судороги

В пострегистрационный период у пациентов, получавших лейпрорелин, наблюдались судороги. Речь идет о пациентах с судорогами, эпилепсией, цереброваскулярными расстройствами, аномалиями или опухолями ЦНС в анамнезе, а также о пациентах, принимающих сопутствующие ЛС, вызывающие судороги, такие как бупропион и СИОЗС. Судороги фиксировались у пациентов и при отсутствии перечисленных выше состояний. Пациентов, получающих агонисты ГнРГ и испытывающих судороги, следует лечить в соответствии с современной клинической практикой.

Эмбриофетальная токсичность

С учетом данных исследований на животных, а также специфики механизма действия при введении беременной женщине лейпрорелин может вызывать повреждение плода. В исследованиях развития и репродуктивности у животных после введения лейпрорелина самкам крыс в течение всей беременности у животных наблюдались серьезные аномалии плода. Беременных пациенток и женщин с репродуктивным потенциалом следует предупреждать о потенциальном риске для плода (см. Особые группы пациентов, «Фармакология»).

Доклиническая токсикология

Канцерогенез, мутагенез, нарушение фертильности. Двухгодичные исследования канцерогенности лейпрорелина проводились на крысах и мышах. У крыс при п/к введении ДВ в высоких суточных дозах (от 0,6 до 4 мг/кг) отмечено дозозависимое увеличение частоты доброкачественной гиперплазии гипофиза и доброкачественных аденом гипофиза через 24 мес. У самок отмечался значительный, хотя и не зависящее от дозы рост числа случаев аденом островковых клеток поджелудочной железы, у самцов — аденом интерстициальных клеток яичек (наибольшая частота встречаемости — в группе с низкой дозой). У мышей ни опухолей, ни аномалий гипофиза от применения лейпрорелина по 60 мг/кг в течение 2 лет не наблюдалось. Пациентам назначали лейпрорелин в течение 3 лет в дозах до 10 мг/сут, а также в течение 2 лет в дозах до 20 мг/сут без очевидных нарушений функции гипофиза. Исследований канцерогенности лейпрорелина не проводилось.

Исследования мутагенности лейпрорелина проводились на бактериях и на млекопитающих; лейпрорелина в дозе 7,5 мг — на бактериях. В ходе исследований никаких доказательств мутагенного потенциала получено не было.

Особые группы пациентов

Бесплодие у мужчин. В силу специфики механизма действия лейпрорелин может снижать фертильность у мужчин с репродуктивным потенциалом см. «Фармакология»).

Применение у детей. Безопасность и эффективность лейпрорелина при применении его у детей не доказана.

Применение у пожилых пациентов. Большинство участвовавших в клинических испытаниях пациентов (примерно 70%) были в возрасте ≥70 лет. К участию в клинических испытаниях лейпрорелина молодых взрослых пациентов привлекалось недостаточно для того, чтобы определить, отличаются ли эффекты лейпрорелина у пациентов в возрасте ≥65 лет от его эффектов у молодых взрослых пациентов.