Реддитукс^® (Reddytux)

Содержание

rxlist.com, 2025.

Ритуксимаб — генно-инженерное химерное мышино-человеческое моноклональное каппа-антитело IgG₁ к антигену CD20. Молекулярная масса ритуксимаба ≈145 кДа.

Ритуксимаб получают путем культивирования суспензии клеток млекопитающих (яичники китайского хомячка) в питательной среде, которая может содержать антибиотик гентамицин. Гентамицин в конечном ЛС не обнаруживается.

Механизм действия

Ритуксимаб — моноклональное антитело, нацеленное на антиген CD20, экспрессируемый на поверхности пре-В-лимфоцитов и зрелых В-лимфоцитов. При связывании с CD20 ритуксимаб вызывает лизис В-клеток. Возможные механизмы лизиса клеток включают комплементзависимую цитотоксичность и антителозависимую клеточно-опосредованную цитотоксичность. Считается, что В-клетки играют роль в патогенезе ревматоидного артрита (РА) и связанного с ним хронического синовита. В таком случае В-клетки могут действовать на нескольких участках аутоиммунного/воспалительного процесса, в т.ч. посредством продукции ревматоидного фактора (РФ) и других аутоантител, презентации антигенов, активации Т-клеток и/или продукции провоспалительных цитокинов.

Фармакодинамика

Неходжкинская лимфома (НХЛ)

У пациентов с НХЛ ритуксимаб вызывал снижение количества циркулирующих и тканевых В-клеток. Среди 166 пациентов, принявших участие в исследовании 1 НХЛ  (NCT000168740), наблюдалось снижение количества циркулирующих CD19-позитивных В-клеток в течение первых 3 нед, а у 83% пациентов это снижение сохранялось в течение 6–9 мес после лечения. Восстановление уровня В-клеток начиналось примерно через 6 мес, а средний уровень В-клеток возвращался  к норме через 12 мес после завершения лечения.

В течение 5–11 мес после введения ритуксимаба наблюдалось устойчивое и статистически значимое снижение уровней сывороточных IgM и IgG; у 14% пациентов уровни сывороточных IgM и/или IgG были ниже нормы.

РА

У пациентов с РА лечение ритуксимабом приводило к снижению количества периферических В-лимфоцитов, при этом у большинства из них наблюдалось почти полное их исчезновение (количество CD19 ниже нижнего предела количественного определения, 20 клеток/мкл) в течение 2 нед после введения 1-й дозы ритуксимаба. У большинства пациентов периферическое снижение количества В-клеток наблюдалось в течение как минимум 6 мес. У небольшой доли пациентов (~4%) длительное снижение количества периферических В-клеток наблюдалось и продолжалось >3 лет после 1 курса лечения.

Общие уровни сывороточного IgM, IgG и IgA снизились через 6 мес, при этом наибольшие изменения наблюдались по IgM. На 24-й нед 1-го курса лечения ритуксимабом у небольшой доли пациентов наблюдалось снижение уровней IgM (10%), IgG (2,8%) и IgA (0,8%) ниже НГН. По опыту приема ритуксимаба у пациентов с РА при повторном лечении ритуксимабом у 23,3, 5,5 и 0,5% пациентов в любое время после введения ритуксимаба соответственно наблюдалось снижение уровня IgM, IgG и IgA ниже НГН. Клинические последствия снижения уровня Ig у пациентов с РА, получавших ритуксимаб, неясны.

Терапия ритуксимабом у пациентов с РА проходила на фоне снижения уровня некоторых биологических маркеров воспаления, таких как ИЛ-6, С-реактивный белок (СРБ), сывороточный амилоидный белок, гетеродимерный комплекс S100 A8/S100 A9 (S100 A8/9), антицитруллинированный пептид и РФ.

Гранулематоз с полиангиитом (ГПА) (гранулематоз Вегенера) и микроскопический полиангиит (МПА)

В ходе исследования 1 ГПА/МПА у пациентов с ГПА и МПА количество В-клеток CD19 в периферической крови после первых двух инфузий ритуксимаба снизилось до менее чем 10 клеток/мкл и в течение 6 мес у большинства (84%) пациентов оставалось на том же уровне. К 12-му мес у большинства пациентов (81%) наблюдались признаки восстановления В-клеток с количеством более 10 клеток/мкл. К 18 мес у большинства пациентов (87%) количество клеток превысило 10/мкл.

В ходе исследования ГПА/МПА 2, когда пациентам вводили ритуксимаб в виде 2 в/в инфузий по 500 мг с интервалом в 2 нед, а затем в/в инфузию по 500 мг на 6, 12 и 18-й мес, 70% (30 из 43) получавших ритуксимаб пациентов с периферическими В-клетками CD19+, оцененными после исходного уровня, имели на 24-м мес неопределяемые периферические В-клетки CD19+. На 24-м мес у всех 37 пациентов с поддающимися оценке исходными показателями периферических В-клеток CD19+ и измерениями на 24-м мес наблюдалось более низкое количество В-клеток CD19+ по сравнению с исходными показателями.

Фармакокинетика

НХЛ

Фармакокинетику ритуксимаба оценивали у 203 пациентов с НХЛ, получавших 4 дозы ритуксимаба по 375 мг/м² каждая еженедельно путем в/в инфузии. Ритуксимаб обнаруживался в сыворотке пациентов спустя 3–6 мес после завершения лечения.

Фармакокинетический профиль ритуксимаба при введении в виде 6 инфузий по 375 мг/м² в сочетании с 6 циклами химиотерапии CHOP (циклофосфамид, доксорубицин, винкристин и преднизолон) был аналогичен таковому при применении только ритуксимаба. На основании популяционного фармакокинетического анализа данных 298 пациентов с НХЛ, получавших ритуксимаб 1 раз/нед или 1 раз/3 нед, предполагаемый медианный терминальный T_1/2 составил 22 дня (диапазон от 6,1 до 52 дней). Пациенты с более высоким количеством CD19-положительных клеток или более крупными измеримыми опухолевыми очагами на момент предварительного лечения имели более высокий клиренс. При этом корректировка дозы с учетом количества CD19 до начала лечения или размера опухолевого поражения не требуется. Возраст и пол влияния на фармакокинетику ритуксимаба не оказывали.

Фармакокинетику ритуксимаба изучали у 21 пациента с хроническим лимфоцитарным лейкозом (ХЛЛ), получавших ритуксимаб в соответствии с рекомендуемой дозой и графиком. Предполагаемый медианный конечный T_1/2 ритуксимаба составил 32 дня (диапазон от 14 до 62 дней).

РА

После введения 2 доз ритуксимаба пациентам с РА средние (± S.D.; % CV) концентрации после 1-й инфузии (C_max 1-й) и 2-й инфузии (C_max 2-й) составили (157±46) мкг/мл; 29% и (183±55) мкг/мл; 30% и (318±86) мкг/мл; 27% и (381±98) мкг/мл; 26% для доз 2×500 мг и 2×1000 мг соответственно.

По результатам популяционного фармакокинетического анализа данных 2005 получавших ритуксимаб пациентов с РА клиренс ритуксимаба составил 0,335 л/день; V_d — 3,1 л, а средний конечный T_1/2 — 18,0 дня (диапазон от 5,17 до 77,5 дня). Возраст, вес и пол влияния на фармакокинетику ритуксимаба у пациентов с РА не оказывали.

ГПА (гранулематоз Вегенера) и МПА

Параметры фармакокинетики у взрослых и детей в возрасте от 6 до 17 лет с ГПА/МПА, получавших 375 мг/м² ритуксимаба или нелицензированный в США ритуксимаб в/в 1 раз/нед в течение 4 доз, обобщены в таблице 1.

Таблица 1

Популяционная фармакокинетика у детей (исследование ГПА/МПА 4) и взрослых (исследование ГПА/МПА 1) с ГПА/МПА

Результаты популяционного фармакокинетического анализа у детей с ГПА и МПА показали, что фармакокинетические параметры ритуксимаба аналогичны параметрам у взрослых с ГПА и МПА, если принять во внимание влияние ППТ на параметры клиренса и V_d. Результаты популяционного фармакокинетического анализ у взрослых с ГПА и МПА показали, что у пациентов мужского пола и пациентов с более высокой площадью поверхности тела (ППТ) или положительным уровнем антител к ритуксимабу клиренс более высокий. При этом дальнейшая корректировка дозы в зависимости от пола или статуса антител к ритуксимабу не требуется.

Обыкновенная пузырчатка (ОП)

Параметры фармакокинетики у взрослых пациентов с ОП, получавших в/в инфузию 1000 мг ритуксимаба на 1, 15, 168 и 182-й дни, обобщаются в таблице 2.

Таблица 2

Популяционная фармакокинетика у взрослых пациентов с ОП из исследования 2 ОП

После первого цикла введения ритуксимаба его фармакокинетические параметры у пациентов с ОП оказались аналогичными параметрам у пациентов с РА и с ГПА/МПА. После 2-го цикла введения ритуксимаба его клиренс снизился на 22% с учетом того, что индекс активности пузырчатки (PDAI) в начале обоих циклов составлял 0, а центральный V_d оставался неизменным. Наличие антител к ритуксимабу было связано с более высоким клиренсом, что приводило к более низким концентрациям ритуксимаба.

Исследование в особых группах пациентов

Клиренс и V_d ритуксимаба вырастали с увеличением площади поверхности тела (ППТ).

Официальных исследований влияния почечной или печеночной недостаточности на фармакокинетику ритуксимаба не проводилось.

Дети. Фармакокинетика ритуксимаба изучалась у детей в возрасте ≥6 лет с ГПА и МПА в острой форме (исследование ГПА/МПА 4). Влияние ППТ на фармакокинетику ритуксимаба оценивалось в ходе популяционного фармакокинетического анализа, включавшего 6 пациентов в возрасте от 6 до 12 лет и 19 пациентов в возрасте от 12 до 17 лет с ГПА и МПА. ППТ оказалась значимой ковариацией фармакокинетики ритуксимаба. Медианная AUC (180 д.) у пациентов в возрасте от 2 до 5 лет (ППТ 0,5 м²) составила 10100 мкг·сут/мл и была сопоставима с таковой у взрослых. По расчетам для последующего лечения детей с ГПА/МПА доза 250 мг/м² обеспечит детям с ГПА и МПА экспозицию, сопоставимую с наблюдаемой у взрослых (см. Особые группы пациентов и Клинические исследования).

В ходе клинического исследования с участием детей с диффузной В-клеточной крупноклеточной лимфомой (ДВККЛ)/лимфомой Беркитта (ЛБ)/В-клеточная крупноклеточная лимфома (БПЛ)/острым В-клеточным лейкозом (ОЛ-В) (исследование 11 НХЛ) фармакокинетика ритуксимаба изучалась в подгруппе из 35 пациентов в возрасте ≥3 лет. ФК у 2 возрастных групп (от 3 до 12 лет и от 12 до 18 лет) оказалась сопоставимой (таблица 3). После 2 инфузий ритуксимаба в/в по 375 мг/м² в каждом из 2 индукционных циклов (цикл 1 и 2) с последующей 1 инфузией ритуксимаба в/в по 375 мг/м² в каждом из циклов консолидации (цикл 3 и 4) самой высокой оказалась C_max после четвертой инфузии (цикл 2). При таком режиме дозирования поддерживались C_min. Фармакокинетические характеристики ритуксимаба у детей в возрасте от 3 лет и старше с ДВККЛ/ЛБ/БПЛ/ОЛ-В оказались аналогичны тем, которые наблюдались у взрослых пациентов с НХЛ. Данные по фармакокинетике в возрастной группе от 6 мес и до 3 лет отсутствуют (см. Особые группы пациентов и Клинические исследования).

Таблица 3

Наблюдаемые фармакокинетические параметры после в/в введения ритуксимаба детям с ДВККЛ/ЛБ/БПЛ/ОЛ-В

Результаты представлены в виде медианы (мин.–макс.); C_max соответствует циклу 2 после 4-й инфузии; остаточная — циклу 4 до введения; AUC и терминальный T_1/2 — циклу 4.

Взаимодействие других ЛС с ритуксимабом

Официальных исследований взаимодействия ЛС с ритуксимабом не проводились.

Клинические исследования

Рецидивирующая или резистентная низкозлокачественная или фолликулярная, CD20-положительная, В-клеточная НХЛ

Безопасность и эффективность ритуксимаба при рецидивирующей резистентной НХЛ CD20+ были продемонстрированы в ходе 3 несравнительных исследований с участием 296 пациентов.

Исследование 1 НХЛ. Было проведено многоцентровое открытое несравнительное исследование с участием 166 пациентов с рецидивирующей или рефрактерной, низкозлокачественной или фолликулярной В-клеточной НХЛ, которым вводили ритуксимаб по 375 мг/м² в виде в/в инфузии еженедельно 4 дозами. Пациенты с опухолевыми массами >10 см или с >5000 лимфоцитов/мкл в периферической крови из исследования были исключены.

Результаты представлены в таблице 4. Медианное время до наступления реакции составило 50 дней. Признаки и симптомы, связанные с заболеванием (включая B-симптомы), исчезли у 64% (25/39) пациентов с такими симптомами на момент включения в исследование.

Исследование 2 НХЛ. В ходе многоцентрового несравнительного исследования 37 пациентов с рецидивирующей или резистентной неходжкинской лимфомой (НХЛ) низкой степени злокачественности получали ритуксимаб по 375 мг/м² еженедельно 8 дозами. Результаты представлены в таблице 4.

Исследование 3 НХЛ. В ходе многоцентрового несравнительного исследования 60 пациентов получали ритуксимаб по 375 мг/м² еженедельно 4 дозами. У всех пациентов наблюдалась рецидивирующая или резистентная, низкозлокачественная или фолликулярная В-клеточная НХЛ, а после ввода ритуксимаба в течение 3,8–35,6 мес (в среднем 14,5 мес) до повторной терапии была зафиксирована объективная клиническая эффективность. Из указанных 60 пациентов 5 получили >1 дополнительного курса ритуксимаба. Результаты представлены в таблице 4.

Массивная лимфаденопатия

Согласно объединенным данным исследований 1 и 3, 39 пациентов с массивной лимфаденопатией (единичный очаг >10 см в диаметре) и рецидивирующей или рефрактерной низкозлокачественной НХЛ получали ритуксимаб по 375 мг/м²/нед 4 дозами. Результаты представлены в таблице 4.

Таблица 4

Сводные данные эффективности применения ритуксимаба при НХЛ с учетом режима введения и клинических условий

¹6 из указанных пациентов включены в первый столбец. Таким образом, в таблице представлены данные 296 всех пациентов, прошедших произвольный отбор.

² Проекция Каплана-Майера с наблюдаемым диапазоном.

³ + — указывает на продолжающие регистрироваться реакции.

⁴Продолжительность реакции: интервал от начала реакции до прогрессирования заболевания.

Ранее нелеченная, низкозлокачественная или фолликулярная, CD20-положительная, В-клеточная НХЛ

Безопасность и эффективность ритуксимаба при ранее нелеченной низкозлокачественной или фолликулярной НХЛ CD20+ были продемонстрированы по результатам 3 контролируемых рандомизированных исследованиях с участием 1662 пациентов.

Исследование НХЛ 4. В открытом многоцентровом исследовании приняли участие 322 пациента с ранее нелеченной фолликулярной НХЛ; пациенты были рандомизированы (в пропорции 1:1) на прохождение либо 8 трехнедельных циклов химиотерапии по схеме CVP (циклофосфан, винкристин, преднизолон), либо по схеме ритуксимаб по 375 мг/м² в 1-й день каждого цикла + CVP (т.н. схема R-CVP). Основным показателем эффективности исследования была выживаемость без прогрессирования заболевания (ВБП), определяемая как время от рандомизации  до 1-го прогрессирования, рецидива или летального исхода.

26% исследуемых пациентов были в возрасте >60 лет, у 99% была III или IV стадия заболевания, а у 50% показатель Международного прогностического индекса (МПИ) был больше или равен 2. Результаты ВБП, определенные с помощью слепой независимой оценки прогрессирования, представлены в таблице 5. На результат точечного оценивания может влиять наличие информационной цензуры. Результаты ВБП, основанные на оценке прогрессирования исследователем, оказались аналогичными результатам, полученным при независимом обзорном анализе.

Таблица 5

Результаты эффективности в исследовании 4 НХЛ

¹p <0,0001, стратифицированный логранговый тест.

²Оценки регрессии Кокса, стратифицированные по центру.

Исследование 5 НХЛ. С участием 1018 пациентов с ранее нелеченной фолликулярной НХЛ было проведено открытое многоцентровое рандомизированное исследование (1:1); на терапию ритуксимабом на фоне химиотерапии получена реакция (полная или частичная). Пациенты были рандомизированы либо в группу поддерживающей терапии ритуксимабом по 375 мг/м² каждые 8 нед 12 дозами, либо в группу наблюдения. Введение ритуксимаба началось через 8 нед после завершения химиотерапии. Основным показателем эффективности исследования была ВБП, определяемая как время от произвольной выборки на фазе поддержания/наблюдения до прогрессирования, рецидива или летального исхода по результатам независимого обзорного анализа.

Из рандомизированных пациентов 40% были в возрасте ≥60 лет, у 70% была IV стадия заболевания, 96% имели показатель эффективности 0–1 по шкале ECOG, а 42% — 3–5 баллов по шкале FLIPI. До произвольного отбора на поддерживающую терапию пациенты получали терапию по схемам R-CHOP (ритуксимаб + циклофосфамид + гидроксидауномицин + онковин + преднизолон) (75%), R-CVP (22%) или RFCM (3%); у 71% наблюдалась полная или неподтвержденная полная реакция, а у 28% — частичная.

Продолжительность ВБП была выше у пациентов, отобранных в группу поддерживающей терапии ритуксимабом (ОПФР: 0,54, 95% ДИ: 0,42, 0,70). Результаты ВБП, основанные на оценке прогрессирования исследователем, оказались аналогичными результатам, полученным при независимом обзорном анализе.

Исследование 6 НХЛ. В открытом многоцентровом рандомизированном исследовании приняли участие 322 пациента с ранее нелеченной В-клеточной НХЛ низкой степени злокачественности, у которых прогрессирования после 6 или 8 циклов химиотерапии по схеме CVP не наблюдалось. Пациенты были рандомизированы (1:1) либо в группу терапии ритуксимабом по 375 мг/м² в/в 1 раз/нед 4 дозами каждые 6 мес до 16 доз, либо в группу без дальнейшего терапевтического вмешательства. Основным показателем эффективности исследования была ВБП, определяемая как время от произвольной выборки до прогрессирования, рецидива или летального исхода. 37% исследуемых пациентов были в возрасте >60 лет, 99% имели заболевание III или IV стадии, а у 63% балл МПИ был не ниже 2.

У пациентов, отобранных в группу ритуксимаба, наблюдалось снижение риска прогрессирования, рецидива или летального исхода (расчетное отношение пределов функций риска — в диапазоне от 0,36 до 0,49) по сравнению с теми, кто не получал никакого дополнительного лечения.

Исследование 11 НХЛ. Применение ритуксимаба в сочетании с химиотерапией оценивалось в ходе многоцентрового открытого рандомизированного исследования Inter-B-NHL Ritux 2010 (NCT01516580) с участием пациентов в возрасте ≥6 мес с ранее нелеченными CD20-положительными ДВККЛ/ЛБ/БПЛ/ОЛ-В в распространенной стадии. Поздняя стадия определяется как III стадия с повышенным уровнем ЛДГ (ЛДГ >чем в 2 раза превышает верхний институциональный предел нормы для взрослых) или IV стадия В-клеточной НХЛ или ОЛ-B. Терапия Lymphome Malin B (LMB) проводилась на основании клинической классификации группы B (стадия III с высоким уровнем ЛДГ и не-ЦНС (стадия IV), группы C1 (ОЛ-B, ЦНС-положительная и отрицательная по цереброспинальной жидкости (ЦСЖ) и C3 (ЦСЖ-положительная).

Пациенты были рандомизированы в группы химиотерапии LMB (кортикостероиды, винкристин, циклофосфамид, метотрексат в высоких дозах, цитарабин, доксорубицин, этопозид и тройная терапия (метотрексат/цитарабин/кортикостероид) интратекально) по отдельности или в сочетании с ритуксимабом или ритуксимабом, вводимыми в виде 6 инфузий ритуксимаба по 375 мг/м² на ППТ (2 дозы во время каждого из 2 индукционных курсов и 1 во время каждого из 2 курсов консолидации) в соответствии со схемой LMB.

В исследование планировалось включить 600 пациентов с пропорцией рандомизации 1:1. В целях эффективности рандомизацию прекратили досрочно после того, как в исследование было включено 362 пациента (по 181 в каждой группе) в соответствии с первыми запланированными промежуточными результатами анализа. Анализу эффективности подвергли в общей сложности 328 рандомизированных пациентов в возрасте ≥6 мес, из которых 1, в возрасте до 3 лет, получал ритуксимаб или нелицензированный в США ритуксимаб в/в на фоне химиотерапии по схеме LMB. Демографические и патологические характеристики рандомизированной группы исследования представлены в таблице 6.

Таблица 6

Демографические данные и характеристики заболеваний у рандомизированных больных согласно назначенному лечению

Эффективность была установлена по критерию бессобытийной выживаемости (БСВ), где событие определялось как возникновение прогрессирующего заболевания, рецидива, второй злокачественной опухоли, летального исхода по любой причине или отсутствия реакции, что подтверждается обнаружением жизнеспособных клеток в остатке после второго курса CYVE, в зависимости от того, что наступит раньше.

Анализу эффективности подверглись 328 рандомизированных пациентов со средним периодом наблюдения 3,1 года. Результаты представлены в таблице 7.

Таблица 7

Обзор результатов анализа эффективности  согласно назначенному лечению

¹Показатель бессобытийной выживаемости рассчитывался по 38 событиям.

²Двусторонний нестратифицированный логранговый тест, проверяющий нулевую гипотезу о равенстве бессобытийной выживаемости в группах рандомизации R-LMB и LMB по сравнению с альтернативной гипотезой бессобытийная выживаемость в группе R-LMB выше, чем в LMB. Анализ был основан на 53% информации, где граница p-величины составляла 0,014.

³R-LMB или LMB.

По состоянию на дату окончания сбора данных 31 декабря 2017 года зарегистрировано 20 и 8 летальных исходов в группах LMB и R-LMB соответственно, при этом предполагаемый общий показатель выживаемости (ОВ) составил 0,36 (95% ДИ, 0,16–0,81). Формальный статистический тест ОВ не проводился, поэтому результат ОВ считается описательным.

Диффузная В-крупноклеточная НХЛ

Безопасность и эффективность ритуксимаба оценивались в ходе 3 контролируемых по активному ДВ открытых многоцентровых рандомизированных исследований с общим числом 1854 пациентов-участников. Пациенты с ранее нелеченной диффузной В-крупноклеточной НХЛ получали ритуксимаб вместе с циклофосфамидом, доксорубицином, винкристином и преднизоном (схема CHOP) или другими антрациклиновыми схемами химиотерапии.

Исследование 7 НХЛ. В общей сложности 632 пациента в возрасте ≥60 лет с ДВККЛ (включая первичную медиастинальную В-клеточную лимфому) были рандомизированы в пропорции 1:1 для лечения по схеме либо CHOP, либо R-CHOP. Пациенты прошли 6 или 8 циклов CHOP, каждый цикл длился 21 день. Все пациенты в группе R-CHOP получили 4 дозы ритуксимаба по 375 мг/м² в дни 7-й и 3-й (перед циклом 1) и за 48–72 ч до циклов 3 и 5. Пациенты, прошедшие 8 циклов CHOP, также получали ритуксимаб перед 7-м циклом. Основным показателем эффективности исследования была ВБП, определяемая как время от произвольной выборки до первого прогрессирования, рецидива или летального исхода. Пациенты, у которых на терапию была зафиксирована реакция, были повторно рандомизированы либо на получение ритуксимаба, либо для отказа от дальнейшей терапии.

Среди всех включенных в исследование у 62% была централизованно гистологически подтвержденная ДВККЛ, у 73% — стадия заболевания III–IV, у 56% балл МПИ — не ниже 2, у 86% — показатель эффективности по шкале ECOG <2, у 57% — повышенные уровни ЛДГ, а у 30% — ≥2 экстранодальных очага заболевания. Результаты оценки эффективности представлены в таблице 15. Результаты отражают статистический подход, позволяющий оценить воздействие вводимого в условиях индукции ритуксимаба, исключая любое потенциальное влияние вводимого после второй произвольной выборки ритуксимаба.

Анализ результатов после второй произвольной выборки в ходе исследования 7 НХЛ показывает, что у пациентов в группе R-CHOP дополнительное воздействие ритуксимаба после индукции не было связано с дальнейшим улучшением выживаемости без прогрессирования заболевания или общей выживаемости.

Исследование 8 НХЛ. В общей сложности 399 пациентов с ДВККЛ в возрасте ≥60 лет были рандомизированы в пропорции 1:1 для прохождения терапии по схемам CHOP или R-CHOP. Все пациенты получили до 8 трехнедельных индукционных циклов CHOP; пациенты в группе R-CHOP получали ритуксимаб по 375 мг/м² в 1-й день каждого цикла. Основным показателем эффективности исследования была ВБП, определяемая как время от произвольной выборки до рецидива, прогрессирования, изменения терапии или летального исхода по любой причине. Среди всех включенных в исследование пациентов у 80% была стадия заболевания III или IV, у 60% пациентов скорректированный по возрасту балл МПИ был не ниже 2, у 80% пациентов показатели общего состояния по шкале ECOG были меньше 2, у 66% наблюдался повышенный уровень ЛДГ, а у 52% наблюдалось экстранодальное поражение по крайней мере двух участков. Результаты оценки эффективности представлены в таблице 8.

Исследование 9 НХЛ. В общей сложности 823 пациента с ДВККЛ в возрасте 18–60 лет были рандомизированы в пропорции 1:1 для прохождения антрациклиновой химиотерапии либо отдельно, либо в сочетании с введением ритуксимаба. Основным критерием результата исследования было время до констатации неэффективности лечения, определяемое как время от произвольной выборки до самого раннего прогрессирования заболевания, отсутствия полной реакции, рецидива или летального исхода. Среди всех включенных в исследование пациентов у 28% была стадия заболевания III–IV, у 100% балл МПИ — не выше 1, у 99% показатель эффективности по шкале ECOG <2, у 29% — повышен уровень ЛДГ, у 49% — массивная лимфаденопатия и у 34% — экстранодальное поражение. Результаты оценки эффективности представлены в таблице 8.

Таблица 8

Результаты эффективности в исследованиях 7, 8 и 9 НХЛ

¹Значительный результат при p <0,05, 2-сторонний критерий.

²ДОН = достоверно оценить невозможно.

³Оценка по методу Каплана-Майера.

⁴R-CHOP или CHOP.

В исследовании 8 НХЛ ОВ через 5 лет составила 58% по сравнению с 46% для схем R-CHOP и CHOP соответственно.

90-минутные инфузии при ранее нелеченных фолликулярных НХЛ и ДВККЛ

В ходе исследования 10 НХЛ (проспективное открытое многоцентровое несравнительное исследование безопасности 90-минутных инфузий ритуксимаба) было оценено в общей сложности 363 пациента с ранее нелеченной фолликулярной НХЛ (n=113) или ДВККЛ (n=250). Пациенты с фолликулярной НХЛ получали ритуксимаб по 375 мг/м² + химиотерапию по схеме CVP. Пациенты с ДВККЛ получали ритуксимаб по 375 мг/м² + химиотерапию по схеме CHOP. Пациенты с сердечно-сосудистым заболеванием с клиническими проявлениями из исследования исключались. Пациентам полагалась 90-минутная инфузия во 2-м цикле — при отсутствии нежелательных инфузионных реакций 3–4-й степени во время 1-го цикла, а также при количестве циркулирующих лимфоцитов не более 5000/мм³ перед 2-м циклом. Всем пациентам перед инфузией ритуксимаба была проведена премедикация ацетаминофеном и антигистаминным препаратом, а также назначен глюкокортикоидный компонент химиотерапии. Основным критерием оценки было развитие инфузионных реакций (ИР) 3–4-й степени в сутки или на следующие сутки после 90-минутной инфузии во 2-м цикле (см. «Побочные действия»). Допущенные к участию в исследовании пациенты получали инфузию ритуксимаба 2-го цикла в течение 90 мин следующим образом: 20% от общей дозы вводили в течение первых 30 мин, оставшиеся 80% — в течение последующих 60 мин. Пациенты, которые 90-минутную инфузию ритуксимаба во 2-м цикле переносили хорошо, продолжали получать последующие инфузии ритуксимаба по 90 мин в течение оставшейся части схемы лечения (до 6-го или 8-го цикла).

Частота возникновения ИР 3–4-й степени в цикле 2 составила 1,1% (95% ДИ: 0,3%, 2,8%) у всех пациентов, 3,5% (95% ДИ: 1,0%, 8,8%) — у получавших лечение по схеме R-CVP, и 0,0% (95% ДИ: 0,0%, 1,5%) — у получавших лечение по схеме R-CHOP. Для циклов 2–8 частота ИР 3–4-й степени составила 2,8% (95% ДИ: 1,3%, 5,0%). Острых фатальных инфузионных реакций не наблюдалось.

ХЛЛ)

Безопасность и эффективность ритуксимаба оценивались в ходе 2 многоцентровых открытых рандомизированных исследований (1:1); ФК сравнивалась по отдельности либо в сочетании с получением ритуксимаба в течение до 6 циклов у пациентов с ранее нелеченным ХЛЛ (исследование 1 ХЛЛ (n=817) или ранее леченным ХЛЛ (исследование 2 ХЛЛ (n=552). Пациенты получали флударабин по 25 мг/м²/сут и циклофосфамид 250 мг/м²/сут на 1, 2 и 3-и сутки каждого цикла, с ритуксимабом или без него. В обоих исследованиях 71% пациентов с ХЛЛ получили 6 циклов, а 90% — не менее 3 циклов терапии на основе ритуксимаба.

В исследовании 1 ХЛЛ 30% пациентов были в возрасте ≥65 лет, 31% были на стадии C по Бине, 45% имели симптомы B, у более 99% показатель эффективности по шкале ECOG был 0–1, 74% — мужчины, 100% — европеоиды. В исследовании 2 по ХЛЛ 44% пациентов были в возрасте 65 лет и старше, у 28% были симптомы B, 82% ранее принимали алкилирующие препараты, 18% ранее принимали флударабин, у 100% показатель эффективности по шкале ECOG был 0–1, 67% — мужчины, 98% — европеоиды.

Основным показателем результата в обоих исследованиях была ВБП, определяемая как время от рандомизации  до прогрессирования, рецидива или летального исхода, фиксировавшаяся исследователями (исследование 1 ХЛЛ) или независимым наблюдательным комитетом (исследование 2 ХЛЛ). По оценкам исследователей, результаты исследования 2 ХЛЛ подтверждают данные, полученные независимым наблюдательным комитетом. Результаты оценки эффективности представлены в таблице 9.

Таблица 9

Результаты эффективности в исследованиях 1 и 2 НХЛ

¹Согласно определению в рекомендациях рабочей группы Национального института рака от 1996 года.

В обоих исследованиях 243 из 676 получавших ритуксимаб (36%) были в возрасте ≥65 лет, а 100 (15%) — в возрасте ≥70 лет. Результаты предварительных подгрупповых анализов пожилых пациентов представлены в таблице 10.

Таблица 10

Результаты эффективности в исследованиях 1 и 2 ХЛЛ по возрастным подгруппам¹

¹По данным предварительных анализов.

РА

Уменьшение признаков и симптомов: первичные и повторные курсы лечения. Эффективность и безопасность ритуксимаба оценивались в ходе 2 двойных слепых плацебо-контролируемых рандомизированных исследований с участием взрослых пациентов с РА в умеренной и тяжелой форме, у которых ранее наблюдалась неадекватная реакция по крайней мере на один ингибитор ФНО. Пациенты были в возрасте ≥18 лет, у них был диагностирован РА в острой форме в соответствии с критериями Американской коллегии ревматологов (ACR), имелось не менее 8 опухших и 8 болезненных суставов.

В исследовании 1 (NCT00468546) пациенты с РА были рандомизированы либо для получения ритуксимаба 2×1000 мг + метотрексат (МТ) или плацебо + МТ в течение 24 нед. Дальнейшие курсы ритуксимаба 2×1000 мг + МТ проводились в рамках открытого расширенного исследования с частотой, определяемой клинической оценкой, но не ранее чем через 16 нед после предыдущего курса ритуксимаба. В дополнение к в/в премедикации глюкокортикоиды вводились перорально по схеме с постепенно уменьшающейся дозе от исходного уровня до 14-го дня. Доли пациентов, вышедших на соотношение альбумин-креатинин 20, 50 и 70 на 24-й нед плацебо-контролируемого периода, представлены в таблице 11.

В ходе исследования РА 2 (NCT00266227) все пациенты получили 1-й курс ритуксимаба 2×1000 мг + МТ. Пациенты, у которых острая форма заболевания не проходила, были произвольно отобраны для прохождения второго курса либо ритуксимаба 2×1000 мг + МТ, либо плацебо + МТ, в большинстве случаев между 24-й и 28-й нед. Доли пациентов, вышедших на соотношение альбумин-креатинин 20, 50 и 70 на 24-й нед до повторного курса, а также на 48-й нед после повторного курса, представлены в таблице 11.

Таблица 11

Выходы на соотношение альбумин-креатинин по результатам исследований 1 и 2 (процентная доля пациентов) (модифицированная популяция больных с РА, включенных в исследование)

¹В исследовании 2 все пациенты с РА получили 1-й курс ритуксимаба 2×1000 мг. Пациенты, у которых острая форма заболевания не проходила, были произвольно отобраны для прохождения 2-го курса либо ритуксимаб 2×1000 мг + МТ, либо плацебо + МТ, на 24-й и нед или после нее.

²Поскольку 1-й курс ритуксимаба получили все пациенты, сравнения результатов плацебо + МТ и ритуксимаб + МТ на 24-й нед не проводилось.

³В исследовании 1 взвешенная разница стратифицировалась по региону (США или остальные страны) и статусу РФ (положительный — >20 МЕ/мл, отрицательный — <20 МЕ/мл) на исходном уровне; в исследовании 2 взвешенная разница стратифицировалась по статусу РФ на исходном уровне и не менее чем 20% улучшение от исходного уровня как по числу припухших суставов, так и по числу болезненных суставов на 24-й нед (да/нет).

Улучшение также отмечалось по всем компонентам итогового соотношения альбумин–креатинин после лечения ритуксимабом, как представлено в таблице 12.

Таблица 12

Компоненты итогового соотношения альбумин-креатинин на 24-й нед в исследовании 1 (модифицированная популяция больных с РА, включенных в исследование)

¹Визуальная аналоговая шкала: 0 = лучший результат, 100 = худший результат.

²Опросник оценки состояния здоровья: индекс инвалидизации: 0 = лучший результат, 3 = худший результат.

Рентгенографическая реакция. В ходе исследования 1 структурное повреждение суставов оценивалось рентгенологически и выражалось в виде изменений модифицированного по Женану общего счета Шарпа и его компонентов, индексе эрозии и индексе сужения суставной щели. Прием ритуксимаба + МТ прогрессирование структурных повреждений замедлил по сравнению с плацебо + МТ спустя 1 год, как представлено в таблице 13.

Таблица 13

Среднее рентгенологическое изменение от исходного уровня до 104 нед в исследовании 1 РА

¹На основании рентгенологической оценки после 104 нед наблюдения.

²Пациенты получали ритуксимаб + МТ в течение 2 лет.

³Пациенты, получавшие плацебо + МТ. Пациенты, получавшие плацебо + МТ, могли пройти повторное лечение ритуксимабом + МТ с 16-й нед.

В ходе исследования 1 и дополнительного открытого исследования 70% пациентов, изначально отобранных в группу ритуксимаб + МТ, а также 72% пациентов, изначально отобранных в группу плацебо + МТ, прошли рентгенологическое обследование на 2-м году. Как видно из таблицы 14, прогрессирование структурных повреждений у получавших ритуксимаб + МТ на 2-м году лечения замедлилось еще больше.

После 2 лет лечения ритуксимабом + МТ у 57% пациентов прогрессирования структурных повреждений не наблюдалось. В течение первого года у 60% пациентов, получавших ритуксимаб + МТ, не наблюдалось прогрессирования, определяемого как изменение нулевого или меньшего ОСШ по сравнению с исходным уровнем, по сравнению с 46% пациентов, получавших плацебо + МТ. На 2-м году лечения ритуксимабом + МТ у большего, чем в 1-й год (68% против 60%) числа пациентов прогрессирования не наблюдалось, а у 87% получавших ритуксимаб + МТ, у которых прогрессирования в 1-й год не наблюдалось, также не наблюдалось прогрессирования и во 2-й год.

Меньшая эффективность курса лечения 500 мг по сравнению с 1000 мг с учетом результатов радиографии. Исследование 3 (NCT00299104) — двойное слепое плацебо-контролируемое рандомизированное исследование по оценке эффекта плацебо + МТ по сравнению с курсами ритуксимаб 2×500 мг + МТ и ДВ 2×1000 мг + МТ у пациентов с РА, не получавших ранее МТ, с умеренной или тяжелой формами заболевания. 1-й курс из 2 инфузий ритуксимаба или плацебо пациенты получили в 1-й и 15-й дни. Начальная доза МТ составила 7,5 мг/нед, а к 8-й неделе дозу увеличили до 20 мг/нед во всех 3 группах лечения. По истечении не менее чем 24 нед пациенты с непреходящей острой формой заболевания могли пройти повторные дополнительные курсы назначенного лечения. После 1 года лечения доля пациентов, у которых соотношение альбумин–креатинин вышло на уровни 20/50/70, в обеих группах ритуксимаба оказалась одинаковой и выше, чем в группе плацебо. Что же касается результатов радиографии, только у получавших ритуксимаб по 1000 мг наблюдалось статистически значимое снижение ОСШ: изменение составило 0,36 единицы по сравнению с 1,08 единицы в группе плацебо, т.е. снижение составило 67%.

Реакция физического функционирования. Исследование 4 РА (NCT00299130) — двойное слепое плацебо-контролируемое рандомизированное исследование среди взрослых пациентов с РА с умеренной и тяжелой формами заболевания и недостаточным ответом на МТ. Пациенты были рандомизированы на получение начального курса ритуксимаба по 500, 1000 мг или плацебо в дополнение к фоновой терапии МТ.

Физическое функционирование оценивали на 24-й и 48-й нед по опроснику оценки состояния здоровья: индекс инвалидизации (HAQ-DI). От исходного уровня до 24-й нед у большей части получавших ритуксимаб наблюдалось улучшение HAQ-DI не менее чем на 0,22 пункта (минимальное клинически значимое различие) и более выраженное среднее улучшение HAQ-DI по сравнению с плацебо, как представлено в таблице 14. Результаты HAQ-DI для группы ритуксимаба 500 мг оказались аналогичными результатам по группе ДВ 1000 мг; при этом результаты радиографии не оценивались (см. Рентгенографическая реакция). Указанные улучшения сохранялись на 48-й нед.

Таблица 14

Улучшение по сравнению с исходным уровнем по опроснику оценки состояния здоровья: индекс инвалидизации (HAQ-DI) на 24-й нед в исследовании 4 РА

¹МКЗР для HAQ = 0,22.

²Скорректированная разница, стратифицированная по региону (США или остальные страны) и статусу РФ (положительный не менее 20 МЕ/мл, отрицательный менее 20 МЕ/мл) на исходном уровне.

ГПА (гранулематоз Вегенера) и МПА

Индукционная терапия взрослых пациентов с заболеванием в острой форме (исследование ГПА/МПА 1). В ходе двойного слепого многоцентрового рандомизированного исследования с активным контролем не меньшей эффективности, проведенном в 2 этапа — 6-месячная фаза индукции ремиссии и 12-месячная фаза поддержания ремиссии, было пролечено в общей сложности 197 пациентов с ГПА и МПА в тяжелой форме (2 формы антитела к цитоплазме нейтрофилов (АНЦА)-ассоциированных васкулитов). Пациенты были в возрасте 15 лет и старше, у них был диагностированы ГПА (75% пациентов) или МПА (24% пациентов) в соответствии с критериями конференции Chapel Hill Consensus (у 1% пациентов тип васкулита был неизвестен). У всех пациентов заболевание было в острой форме с показателем активности васкулита по шкале Бирмингема при гранулематозе с полиангиитом (BVAS/GPA) не ниже 3; заболевание было тяжелым, с наличием по крайней мере одного основного пункта по шкале BVAS/GPA. У 96 (49%) пациентов было выявлено новое заболевание, а у 101 (51%) пациента наблюдался рецидив заболевания.

Пациенты в обеих группах получали 1000 мг метилпреднизолона в/в в виде пульс-терапии в сутки в течение 1–3 дней в течение 14 дней до 1-й инфузии. Пациенты были рандомизированы в соотношении 1:1 на получение либо ритуксимаба по 375 мг/м² 1 раз/нед в течение 4 нед, либо перорального приема циклофосфамида 2 мг/кг ежедневно в течение 3–6 мес в фазе индукции ремиссии. Перед инфузией ритуксимаба пациентам назначали премедикацию антигистаминными препаратами и ацетаминофеном. После в/в введения кортикостероидов все пациенты получали преднизолон перорально (1 мг/кг/сут, но не более 80 мг/сут) с заранее определенным снижением дозы. После достижения ремиссии или по окончании 6-месячного периода индукции ремиссии группа приема циклофосфамида для поддержания ремиссии получала азатиоприн. Группа лечения ритуксимабом дополнительной терапии для поддержания ремиссии не получала. Основным критерием эффективности для пациентов как с ГПА, так и с МПА было достижение полной ремиссии через 6 мес, определяемой как BVAS/GPA = 0, и прекращение терапии глюкокортикоидами. Предварительно заданная граница не меньшей эффективности составила разницу в лечении в 20%. Как представлено в таблице 15, исследование продемонстрировало не меньшую эффективность ритуксимаба по сравнению с циклофосфамидом в отношении полной ремиссии через 6 мес.

Таблица 15

Процентная доля пациентов с ГПА/МПА, достигших полной ремиссии в течение 6 мес (популяция больных, включенных в исследование)

¹Продемонстрирована не меньшая эффективность, т.к. нижняя граница оказалась выше заранее заданного предела не меньшей эффективности (−3% больше, чем −20%).

²Уровень достоверности 95,1% отражает дополнительную вероятность ошибки I рода 0,001 для учета промежуточного анализа эффективности.

Полная ремиссия на 12-м и 18-м мес. В группе ритуксимаба 44% пациентов достигли полной ремиссии через 6 и 12 мес, а 38% — через 6, 12 и 18 мес. У пациентов, получавших циклофосфамид (с последующим приемом азатиоприна для поддержания полной ремиссии), 38% пациентов достигли полной ремиссии через 6 и 12 мес, а 31% — через 6, 12 и 18 мес.

Повторное лечение обострений с помощью ритуксимаба. По заключению исследователя, 15 пациентов получили повторный курс ритуксимаба для лечения рецидива заболевания, возникшего через 8–17 мес после курса индукционной терапии ритуксимабом.

Последующее лечение взрослых пациентов с ГПА/МПА, контроль заболевания у которых обеспечивается другими иммунодепрессантами (исследование 2 ГПА/МПА). В указанном открытом, проспективном, многоцентровом, исследовании с активным контролем было в общей сложности произвольно отобрано 115 пациентов (86 с ГПА, 24 с МПА и 5 с ограниченным почечным  АНЦА-ассоциированным васкулитом) в стадии ремиссии заболевания; пациенты получали азатиоприн (58) или нелицензированный в США ритуксимаб (57). Для участия в исследовании были отобраны пациенты в возрасте от 21 года и старше и имели либо впервые диагностированное (80%), либо рецидивирующее заболевание (20%). Большинство пациентов были АНЦА-положительными. Ремиссия заболевания в острой форме была достигнута с помощью приема комбинации глюкокортикоидов и циклофосфамида. В течение максимум 1 мес после получения очередной дозы циклофосфамида подходящие пациенты (с показателем BVAS=0) были рандомизированы в соотношении 1:1 для введения либо нелицензированного в США ритуксимаба, либо азатиоприна. Нелицензированный в США ритуксимаб вводили в виде 2 в/в инфузий по 500 мг с интервалом в 2 нед (в 1-й и 15-й день), а затем следовала в/в инфузия по 500 мг каждые 6 мес в течение 18 мес. Азатиоприн назначался перорально в дозе 2 мг/кг/сут в течение 12 мес, затем 1,5 мг/кг/сут в течение 6 мес и, наконец, 1 мг/кг/сут в течение 4 мес; лечение было прекращено через 22 мес. Дозу преднизона постепенно снижали, а затем поддерживали на низком уровне (примерно 5 мг/сут) в течение как минимум 18 мес после рандомизации. Снижение дозы преднизона и решение о прекращении лечения преднизоном после 18-го мес были оставлены на усмотрение исследователя.

Плановое наблюдение продолжалось до 28-го мес (соответственно 10 или 6 мес после последней инфузии нелицензированного в США ритуксимаба либо введения азатиоприна). В качестве основного критерия оценки было взято возникновение серьезного рецидива (определяемого по повторному появлению клинических и/или лабораторных признаков активности васкулита, которые могли привести к органной недостаточности или повреждению, либо представлять угрозу для жизни) в течение 28 мес.

К 28-му мес серьезный рецидив произошел у 3 пациентов (5%) в группе нелицензированного в США ритуксимаба, а также у 17 пациентов (29%) в группе азатиоприна.

Лечение пациентов детского возраста (исследование ГПА/МПА 4). Исследование включало начальную 6-месячную фазу индукции ремиссии и минимальную 12-месячную фазу последующего наблюдения, которая продолжалась до 54 мес (4,5 года) у детей в возрасте от 2 до 17 лет с ГПА и МПА. Перед 1-й в/в инфузией ритуксимаба или нелицензированного в США ритуксимаба пациентам предстояло получить минимум 3 дозы в/в метилпреднизолона (30 мг/кг/сут, но не более 1 г/сут). При наличии клинических показаний дополнительные ежедневные дозы (до 3) метилпреднизолона могут быть назначены в/в. Режим индукции ремиссии состоял из 4 в/в инфузий ритуксимаба или нелицензированного в США ритуксимаба по 375 мг/м² на ППТ 1 раз/нед в дни исследования 1, 8, 15 и 22-й в сочетании с пероральным преднизолоном или преднизоном в дозе 1 мг/кг/сут (максимум 60 мг/сут) с постепенным снижением до минимум 0,2 мг/кг/сут (максимум 10 мг/сут) к 6 мес. После фазы индукции ремиссии для поддержания ремиссии и контроля активности заболевания пациенты могут получать последующие в/в инфузии ритуксимаба или нелицензированного в США ритуксимаба на 6-м мес или позже.

Основные цели исследования — оценка безопасности и фармакокинетических параметров у детей с ГПА и МПА (в возрасте от 2 до 17 лет). Цели исследования эффективности были поисковыми, оценивались в основном по шкале активности васкулита у детей (англ.сокр. PVAS).

В многоцентровом, открытом, неконтролируемом исследовании с одной группой (NCT01750697) приняли участие 25 детей в возрасте от 6 до 17 лет с ГПА и МПА в острой форме; лечение проводилось ритуксимабом или нелицензированным в США ритуксимабом. Средний возраст участников исследования — 14 лет, большинство пациентов (20/25 80%) — женщины. В исходном состоянии у 19 пациентов (76%) был выявлен ГПА, а у 6 пациентов (24%) — МПА. У 18 пациентов (72%) на момент включения в исследование было впервые диагностировано заболевание (13 пациентов с ГПА и 5 пациентов с МПА), а у 7 — наблюдался рецидив заболевания (6 пациентов с ГПА и 1 пациент с МПА).

Все 25 пациентов в течение 6-месячной фазы индукции ремиссии получили все 4 в/в инфузии 1 раз/нед Курс продолжительностью не менее 18 мес с 1-го дня (исходный уровень) прошли полностью 24 из 25 пациентов.

Результаты оценки эффективности исследования по шкале PVAS представлены в таблице 16.

Таблица 16

Процентная доля пациентов, достигших ремиссии по шкале PVAS к 6, 12 и 18 мес (исследование ГПА/МПА 4)

Ремиссия по шкале PVAS определяется по нулевому баллу (PVAS=0), снижению дозы глюкокортикоидов до 0,2 мг/кг/сут (или 10 мг/сут, в зависимости от того, что меньше) или по нулевому баллу (PVAS=0) при двух последовательных измерениях с интервалом более 4 нед независимо от дозы глюкокортикоидов.

¹Результаты эффективности носят ознакомительный характер, формального статистического тестирования указанных критериев не проводилось.

Последующее лечение. После 6-месячной фазы индукции ремиссии пациенты с ГПА и МПА, ремиссии не достигшие, либо имевшие прогрессирующее заболевание или обострение, которое не поддавалось контролю одними только глюкокортикоидами, получали дополнительную терапию, куда могли входить ритуксимаб или нелицензированный в США ритуксимаб, и/или другие виды терапии по усмотрению исследователя. Плановое наблюдение продолжалось до 18-го мес (начиная с 1-го дня).

14 из 25 пациентов (56%) в течение 6-го мес или после него вплоть до 18-го мес получили дополнительную терапию ритуксимабом или нелицензированным в США ритуксимабом. 5 из указанных пациентов получали 4 дозы ритуксимаба или нелицензированного в США ритуксимаба (по 375 мг/м²) в/в 1 раз/нед примерно каждые 6 мес; 5 из них получали однократную дозу (по 375 мг/м²) ритуксимаба или нелицензированного в США ритуксимаба каждые 6 мес, а 4 — различные другие дозы/схемы получения ритуксимаба или нелицензированного в США ритуксимаба по данным исследователя. Из 14 пациентов, получавших последующее лечение в период с 6-го по 18-й мес, у 4 ремиссия впервые наступила в период с 6-го по 12-й мес, а у 1 — впервые наступила в период с 12-го по 18-й мес. Хотя у 9 из указанных 14 пациентов ремиссия по PVAS произошла к 6-му мес, после 6-го мес им потребовалось дополнительное последующее лечение.

ОП

Исследование 1 ОП (NCT00784589). В ходе указанного открытого, контролируемого, многоцентрового рандомизированного исследования (исследование 1 ОП) сравнивалось воздействие нелицензированного в США ритуксимаба в сочетании с краткосрочным приемом преднизона с первоочередной монотерапией преднизоном у 90 вновь диагностированных взрослых пациентов с умеренной и тяжелой пузырчаткой (74 с ОП, 16 с эксфолиативной пузырчаткой (ЭП). Пациенты были в возрасте от 19 до 79 лет и ранее лечения не получали. В популяции ОП у 5 (13%) пациентов в группе приема нелицензированного в США ритуксимаба, а также у 3 (8%) в группе преднизона заболевание наблюдалось в умеренной форме, а у 33 (87%) в группе приема нелицензированного в США ритуксимаба, а также у 33 (92%) в группе преднизона — в тяжелой форме (тяжесть заболевания определялась по критериям Хармана).

Пациенты стратифицировались по исходной тяжести заболевания (умеренная или тяжелая) и были рандомизированы в соотношении 1:1 для получения либо нелицензированного в США ритуксимаба и краткосрочной терапии преднизоном, либо для долгосрочной монотерапии преднизоном. Пациенты перед инфузией нелицензированного в США ритуксимаба проходили премедикацию антигистаминными препаратами, ацетаминофеном и метилпреднизолоном. Пациенты, отобранные в группу нелицензированного в США ритуксимаба, получили начальную в/в инфузию 1000 мг в 1-й день исследования в сочетании с краткосрочным приемом 0,5 мг/кг/сут перорального преднизолона с постепенным снижением в течение 3 мес, если заболевание у них было в умеренной форме, либо 1 мг/кг/сут перорального преднизолона с постепенным снижением в течение 6 мес, если заболевание было в тяжелой форме. Всем пациентам на 15-й день исследования сделали 2-ю в/в инфузию 1000 мг нелицензированного в США ритуксимаба. Поддерживающие инфузии 500 мг нелицензированного в США ритуксимаба давались в 12-й и 18-й мес. Пациенты, отобранные в группу монотерапии преднизоном, получали начальную дозу преднизона перорально в дозе 1 мг/кг/сут с постепенным снижением в течение 12 мес, если заболевание у них было в умеренной форме, либо дозу преднизона перорально в дозе 1,5 мг/кг/сут с постепенным снижением в течение 18 мес, если заболевание было в тяжелой форме. Пациенты в группе терапии нелицензированным в США ритуксимабом, у которых произошел рецидив, могли получить дополнительную инфузию 1000 мг нелицензированного в США ритуксимаба в сочетании с повторной или увеличенной дозой преднизона. Поддерживающие и рецидивирующие инфузии проводились не ранее чем спустя 16 нед после предыдущей инфузии.

Основной критерий оценки — полная ремиссия (полная эпителизация и отсутствие новых и/или существующих поражений) на 24-м мес без терапии преднизолоном в течение 2 мес или более (окончание ремиссии — в течение не менее чем 2 мес).

Результаты исследования представлены в таблице 17.

Таблица 17

Процентная доля пациентов с пузырчаткой в полной ремиссии после кортикостероидной терапии в течение 2 мес или более (окончание ремиссии — в течение не менее чем 2 мес) на 24-м мес, исследование 1 ОП  (согласно назначенному лечению )

Исследование 2 ОП (NCT02383589). В ходе двойного слепого, многоцентрового рандомизированного исследования с активным препаратом сравнения эффективность и безопасность ритуксимаба оценивалась в сравнении с эффективностью и безопасностью микофенолата мофетила (ММФ) у пациентов с ОП в умеренной и тяжелой форме, получавших 60–120 мг/сут перорально преднизолон или его эквивалент (1,0–1,5 мг/кг/сут) на момент начала исследования и постепенно снижавшихся до дозы 60 или 80 мг/сут к 1-му дню. В течение предыдущих 24 мес у пациентов был подтвержденный диагноз ОП и признаки заболевания средней или тяжелой степени тяжести (индекс площади повреждения при пузырчатке (англ. сокр. PDAI) не менее 15). Исследование включало период анализа для проверки на наличие диагноза продолжительностью до 28 дней, 52-недельного периода двойного слепого применения препарата и 48-нед периода контроля безопасности.

135 пациентов были рандомизированы для лечения ритуксимабом в дозе 1000 мг, вводимым в 1, 15, 24 и 26-й дни, либо ММФ пероральной дозой 2 г/сут (начиная с 1 г/день в 1-й день с титрованием до целевой дозы 2 г/сут ко 2-й нед) в течение 52 нед в сочетании с начальной дозой 60 или 80 мг перорального преднизолона с целью снижения до 0 мг/сут к 24-й нед. Произвольная выборка стратифицировалась по продолжительности течения ОП (в течение 1 года до анализа для проверки на наличие или более 1 года) и географическому региону. В ходе исследования эффективности и безопасности, чтобы предотвратить возможное раскрытие информации, привлекались 2 эксперта.

125 пациентов (исключая исследовательские данные десяти пациентов, прошедших телемедицинскую процедуру) были проанализированы на предмет эффективности (модифицированная популяция больных, включенных в исследование). Основной критерий оценки эффективности исследования — доля пациентов с устойчивой полной ремиссией, определяемой как окончательное заживление поражений без появления новых активных поражений (т. е. показатель активности PDAI равен 0) при приеме 0 мг/сут преднизона или его эквивалента и поддержание такой реакции в течение как минимум 16 последовательных нед в течение 52-недельного периода лечения.

Вторичные критерии оценки эффективности включали кумулятивную дозу пероральных кортикостероидов и общее количество обострений заболевания.

Результаты исследования представлены в таблице 18.

Таблица 18

Процентная доля пациентов с ОП, достигших устойчивой полной ремиссии без кортикостероидной терапии в течение 16 нед или более на 52-й нед (популяция больных, включенных в исследование) лечения ритуксимабом (N=62)

Воздействие глюкокортикоидов

Медианная (мин, макс) кумулятивная пероральная доза преднизона на 52-й нед составила 2775 мг (450, 22180) в группе ритуксимаба по сравнению с 4005 мг (900, 19920) в группе ММФ. Данные по наружному применению кортикостероидов и в/в введению метилпреднизолона перед инфузией в указанный анализ не включались. Перед каждой инфузией в группе ритуксимаба в/в вводили метилпреднизолон по 100 мг, а в группе ММФ — физиологический раствор.

Обострение заболевания

Обострение заболевания определялось как появление 3 или более новых очагов в месяц, которые в течение 1 нед не заживают сами по себе, либо как расширение существующих очагов у пациента, у которого заболевание контролируется. Общее количество обострений заболевания у получавших ритуксимаб пациентов было ниже, чем у получавших ММФ (6 по сравнению с 44).

Неходжкинская лимфома (НХЛ)

Ритуксимаб показан для лечения взрослых пациентов:

- с рецидивирующей или резистентная, низкозлокачественной или фолликулярной, CD20-положительной, В-клеточной НХЛ (монотерапия);

- ранее нелеченной фолликулярной, CD20-положительной, В-клеточной НХЛ в сочетании с первый курсом химиотерапии, а также для лечения пациентов с полной или частичной реакцией на ритуксимаб в сочетании с химиотерапией (поддерживающая монотерапия);

- непрогрессирующей (включая стабильное заболевание), низкозлокачественной, CD20-положительной, В-клеточной НХЛ (монотерапия) после первого курса химиотерапии циклофосфамидом, винкристином и преднизолоном (т.н. схема CVP);

- ранее нелеченной диффузной крупноклеточной В-клеточной CD20-положительной НХЛ в сочетании с терапией циклофосфамидом, доксорубицином, винкристином, преднизоном (схема CHOP), либо другими антрациклиновыми схемами химиотерапии.

Ритуксимаб показан для лечения детей в возрасте от 6 мес и старше с:

- ранее нелеченнойCD20-положительной диффузной В-крупноклеточной лимфомой (ДВККЛ), лимфомой Беркитта (ЛБ), Беркиттоподобной лимфомой (БПЛ) или острого лейкоза зрелых В-клеток (ОЛ-B) на поздней стадии в сочетании с химиотерапией.

Хронический лимфоцитарный лейкоз (ХЛЛ)

Ритуксимаб в сочетании с флударабином и циклофосфамидом показан для лечения взрослых пациентов с ранее нелеченным и леченым CD20-положительным ХЛЛ.

Ревматоидный артрит (РА)

Ритуксимаб в сочетании с метотрексатом показан для лечения взрослых пациентов с РА в стадии умеренного или тяжелого обострения, у которых наблюдалась неадекватная реакция на один или несколько курсов терапии антагонистами ФНО.

Гранулематоз с полиангиитом (ГПА) (гранулематоз Вегенера) и микроскопический полиангиит (МПА)

Ритуксимаб в сочетании с глюкокортикоидами показан для лечения взрослых и детей в возрасте от 2 лет и старше с гранулематозом с полиангиитом (ГПА) (гранулематозом Вегенера) и микроскопическим полиангиитом (МПА).

Обыкновенная пузырчатка (ОП)

Ритуксимаб показан для лечения взрослых пациентов с обыкновенной пузырчаткой в умеренной и тяжелой форме.

Нозологическая классификация (МКБ-10)

Нет.

Беременность

Краткое описание рисков

По данным исследований, ритуксимаб может вызывать неблагоприятные последствия для развития, включая В-клеточную лимфоцитопению у младенцев при внутриутробном воздействии ритуксимаба (см. Клинические аспекты). В исследованиях по размножению животных в/в введение ритуксимаба беременным макакам-крабоедам в период органогенеза вызывало снижение количества лимфоидных В-клеток у новорожденных детенышей в дозах, составлявших 80% от экспозиции (по AUC) по сравнению с дозой, достигаемой после введения 2 г человеку. Беременных женщин следует предупреждать о риске для плода.

Неблагоприятные исходы беременности возникают независимо от состояния здоровья матери или приема ЛС. О наличии косвенного риска серьезных врожденных дефектов и выкидышей для указанной группы неизвестно. У населения США в целом расчетный косвенный риск серьезных врожденных пороков развития при подтвержденной беременности составляет от 2 до 4% и от 15 до 20% соответственно.

Клинические аспекты

Побочные реакции у плода/новорожденного. Новорожденных и младенцев следует контролировать на предмет возникновения признаков инфекции с принятием соответствующих мер.

Данные

Данные, полученные у людей. Данные пострегистрационных наблюдений свидетельствуют о том, что у младенцев после внутриутробного воздействия ритуксимаба может возникать В-клеточная лимфоцитопения, которая обычно длится менее 6 мес. Ритуксимаб обнаруживали в сыворотке крови младенцев, подвергшихся воздействию внутриутробно.

Данные, полученные на животных. Исследование токсичности для эмбриофетального развития проводилось на беременных самках яванских макак. Беременным животным на ранних сроках беременности (период органогенеза; с 20-го по 50-й день после коитуса) в/в вводили ритуксимаб. Ритуксимаб вводили повышающими дозами на 20, 21 и 22-й дни после коитуса (ПК) по 15, 37,5 или 75 мг/кг/сут, а затем еженедельно на 29, 36, 43 и 50-й дни после коитуса по 20, 50 или 100 мг/кг/неделю. Доза 100 мг/кг/нед привела к 80% экспозиции (по AUC) по сравнению с экспозицией при дозе 2 г у людей. Ритуксимаб проникает через плаценту обезьян. У потомства, подвергшегося воздействию, тератогенных эффектов не наблюдалось, но наблюдалось снижение количества В-клеток в лимфоидной ткани.

Последующее исследование пренатальной и постнатальной репродуктивной токсичности на яванских макаках было завершено, после чего была выполнена оценка последствий для развития, включая восстановление В-клеток и иммунной функции у детенышей, подвергшихся воздействию ритуксимаба внутриутробно. Животным вводили повышающуюся дозу 0, 15 или 75 мг/кг ежедневно в течение 3 дней, а затем еженедельно дозу 0, 20 или 100 мг/кг. Подгруппы беременных самок получали лечение с 20-го дня послеродового периода по 78-й день послеродового периода, с 76-го дня послеродового периода по 134-й день послеродового периода и с 132-го дня послеродового периода до родов и 28-го дня послеродового периода. Независимо от сроков лечения, у потомства беременных животных, получавших ритуксимаб, отмечалось снижение количества В-клеток и иммуносупрессия. Количество В-клеток вернулось к норме, а иммунологическая функция восстановилась в течение 6 мес после родов.

Кормление грудью

Данных о присутствии ритуксимаба или его метаболитов в грудном молоке, влиянии ритуксимаба на грудного ребенка или на выработку молока нет. Ритуксимаб обнаруживали в молоке кормящих макак-крабоедов, а IgG матери присутствует в женском грудном молоке. Также сообщалось, что в низких концентрациях ритуксимаб выделяется в женское грудное молоко. Учитывая, что клиническое значение указанного открытия для детей неизвестно, женщинам во время лечения ритуксимабом, а также в течение 6 мес после применения последней дозы следует воздерживаться от грудного вскармливания из-за возможности возникновения серьезных побочных реакций у грудных детей.

Следующие побочные реакции описаны в разделе «Меры предосторожности»:

- ИР;

- тяжелые слизисто-кожные реакции;

- повторное обострение гепатита B со скоротечным гепатитом;

- прогрессирующая многоочаговая лейкоэнцефалопатия;

- синдром лизиса опухоли;

- инфекционные заболевания;

- побочные реакции со стороны ССС;

- почечная токсичность;

- кишечная непроходимость и перфорация стенки кишечника.

Опыт клинических исследований

Поскольку клинические исследования проводятся в самых разных условиях, частоту наблюдаемых при клинических исследованиях одного препарата неблагоприятных побочных реакций нельзя напрямую сравнивать с частотой таких реакций при клинических исследованиях другого препарата; такая частота может не отражать частоту побочных реакций в клинической практике.

Злокачественные опухоли В-клеток

Приводимые ниже данные отражают воздействие ритуксимаба у 3092 пациентов; продолжительность воздействия — от однократной инфузии до 2 лет. Ритуксимаб изучали как в ходе одногрупповых, так и в ходе контролируемых исследований (n=356 и n=2427). В исследовании приняли участие 1180 пациентов с лимфомой низкой степени злокачественности или фолликулярной лимфомой, 927 пациентов с ДВККЛ, 676 пациентов с ХЛЛ и 309 детей с НХЛ зрелых В-клеток/ОЛ-B. Большинство пациентов с НХЛ получали ритуксимаб в/в по 375 мг/м²; в форме монотерапии еженедельно — до 8 доз; в сочетании с химиотерапией — до 8 доз; либо после химиотерапии — до 16 доз. Пациенты детского возраста получили в общей сложности 6 доз ритуксимаба или не лицензированного в США ритуксимаба в сочетании с химиотерапией. Пациенты с ХЛЛ получали ритуксимаб по 375 мг/м² (начальная инфузия), затем — по 500 мг/м² до 5 доз в сочетании с флударабином и циклофосфамидом. 71% пациентов с ХЛЛ прошли 6 циклов; 90% — не менее 3 циклов терапии на основе ритуксимаба.

Наиболее частыми неблагоприятными побочными реакциями на ритуксимаб (с частотой проявления не менее чем у 25% пациентов), наблюдавшимися в ходе клинических испытаний у пациентов с НХЛ, были инфузионные реакции, повышение температуры, лимфопения, озноб, инфекция и астения.

Наиболее частые неблагоприятные побочные реакции на ритуксимаб (с частотой проявления не менее чем у 25% пациентов), наблюдавшиеся в ходе клинических испытаний у пациентов с ХЛЛ, — инфузионные реакции и нейтропения.

ИР. У большинства пациентов с НХЛ во время 1-й инфузии ритуксимаба возникали инфузионные реакции, включая повышение температуры, озноб/дрожь, тошноту, зуд, ангионевротический отек, гипотонию, головную боль, бронхоспазм, крапивницу, сыпь, рвоту, миалгию, головокружение или гипертонию. ИР обычно возникали в течение 30–120 мин после начала 1-й инфузии и разрешались при замедлении или прекращении инфузии ритуксимаба, а также в результате поддерживающей терапии (дифенгидрамином, ацетаминофеном и в/в вводом физиологического раствора). Частота проявления ИР была самой высокой во время 1-й инфузии (77%), с каждой очередной инфузией снижалась (см. «Меры предосторожности»). У взрослых пациентов с ранее нелеченной фолликулярной НХЛ или ранее нелеченной ДВККЛ, у которых ИР 3-й или 4-й степени в цикле 1 не наблюдалось, а также которым ритуксимаб вводили в течение 90 мин во 2-м цикле, частота ИР 3–4-й степени в день инфузии или на следующий день составила 1,1% (95% ДИ: 0,3%, 2,8%). Для циклов 2–8 частота ИР 3–4-й степени в сут или на следующий день после 90-мин инфузии составила 2,8% (95% ДИ: 1,3%, 5,0%). У детей частота ИР 3-й степени составила 3,4% при 1-й инфузии и 1% — при последующих. У одного пациента во время 5-й инфузии наблюдалась ИР 4-й степени (см. «Меры предосторожности», Клинические исследования).

Инфекции. Серьезные инфекции (степень 3 или 4 по классификации NCI CTCAE (общие терминологические критерии нежелательных явлений Национального института онкологии США), включая сепсис, наблюдались менее чем у 5% пациентов с НХЛ в ходе несравнительных исследований. Общая частота инфекций составила 31% (бактериальные 19%, вирусные 10%, неизвестные 6% и грибковые 1%) (см. «Меры предосторожности»).

В ходе рандомизированных контролируемых исследований, когда ритуксимаб назначался после химиотерапии для лечения фолликулярной или низкозлокачественной НХЛ, частота инфекций у получавших ритуксимаб оказалась выше. Среди пациентов с диффузной В-крупноклеточной лимфомой вирусные инфекции чаще возникали у тех, кто получал ритуксимаб. У детей с НХЛ зрелых В-клеток/ОЛ-B частота серьезных инфекций оказалась выше 32% (у получавших ритуксимаб или нелицензированный в США ритуксимаб в сочетании с химиотерапией).

Цитопении и гипогаммаглобулинемия. У пациентов с НХЛ, проходивших монотерапию ритуксимабом, цитопения 3-й и 4-й степени по шкале NCI-CTC фиксировалась у 48% пациентов. Речь идет о лимфопении (40%), нейтропении (6%), лейкопении (4%), анемии (3%) и тромбоцитопении (2%). Медианная продолжительность лимфопении — 14 дней (диапазон 1–588 дней), а нейтропении -— 13 дней (диапазон 2–116 дней). В ходе несравнительных исследований после терапии ритуксимаба зафиксирован 1 случай транзиторной апластической анемии (истинная эритроцитарная аплазия) и 2 — гемолитической анемии.

В ходе исследований монотерапии вызванное ритуксимабом снижение количества В-клеток наблюдалось у 70–80% пациентов с НХЛ. У 14% указанной группы пациентов наблюдалось понижение уровня IgМ и IgG.

В ходе исследований ХЛЛ частота длительной нейтропении и нейтропении с поздним началом была выше у пациентов, проходивших терапию по схеме флударабин + циклофосфамид + ритуксимаб, по сравнению с пациентами, получавшими только флударабин + циклофосфамид. Длительная нейтропения определяется как нейтропения 3–4-й степени, которая не разрешилась в течение 24–42 дней после приема последней дозы исследуемого препарата. Поздняя нейтропения определяется как нейтропения 3–4 степени, начинающаяся не менее чем через 42 дня после введения последней дозы лечения.

У пациентов с ранее нелеченным ХЛЛ частота длительной нейтропении составила 8,5% для пациентов, получавших флударабин + циклофосфамид + ритуксимаб (n=402), и 5,8% для пациентов, получавших флударабин + циклофосфамид (n=398). У пациентов без длительной нейтропении частота поздней нейтропении составила 14,8% из 209 пациентов, получавших флударабин + циклофосфамид + ритуксимаб, и 4,3% из 230 пациентов, получавших флударабин + циклофосфамид.

У пациентов с ранее леченным ХЛЛ частота длительной нейтропении составила 24,8% для пациентов, получавших флударабин + циклофосфамид + ритуксимаб (n=274), и 19,1% для пациентов, получавших флударабин + циклофосфамид (n=274). У пациентов, не имевших длительной нейтропении, частота поздней нейтропении составила 38,7% у 160 пациентов, получавших флударабин + циклофосфамид + ритуксимаб, и 13,6% у 147 пациентов, получавших флударабин + циклофосфамид.

Рецидивирующая или резистентная НХЛ низкой степени злокачественности

Побочные реакции, перечисленные в таблице 19, наблюдались у 356 пациентов с рецидивирующей или резистентной, низкозлокачественной или фолликулярной, CD20-положительной, В-клеточной НХЛ, проходивших в ходе несравнительных исследований монотерапию ритуксимабом (см. Клинические исследования). Большинство пациентов получали ритуксимаб по 375 мг/м²/нед в 4 приема.

Таблица 19

Частота проявления побочных реакций у более чем 5% пациентов с рецидивирующей или резистентной, низкозлокачественной или фолликулярной НХЛ, проходивших монотерапию ритуксимабом (N=356)^1,2

¹Побочные реакции наблюдались в течение 12 мес после применения ритуксимаба.

²Побочные реакции классифицируются по степени тяжести по критериям NCI-CTC.

В ходе указанных одногрупповых исследований ритуксимаба облитерирующий бронхиолит возникал во время инфузии ритуксимаба, а также в течение 6 мес после нее.

Ранее нелеченная, низкозлокачественная или фолликулярная НХЛ

В исследовании 4 НХЛ у пациентов, получавших лечение по схеме CVP + ритуксимаб наблюдалась более высокая частота инфузионной токсичности и нейтропении по сравнению с пациентами, получавшими только CVP. У пациентов, получавших лечение по схеме ритуксимаб + CVP, по сравнению с пациентами только с CVP, чаще (не реже чем на 5%) возникали следующие побочные реакции: сыпь (17% по сравнению с 5%), кашель (15% по сравнению с 6%), покраснение (14% по сравнению с 3%), озноб (10% по сравнению с 2%), зуд (10% по сравнению с 1%), нейтропения (8% по сравнению с 3%) и сдавленность в груди (7% по сравнению с 1%) (см. Клинические исследования).

В ходе исследования 5 НХЛ в статистику безопасности включались только серьезные неблагоприятные реакции, инфекции 2-й степени или выше, а также неблагоприятные реакции 3-й степени или выше. У получавших ритуксимаб в качестве поддерживающей монотерапии по окончании его введения в сочетании с химиотерапией инфекции фиксировались чаще по сравнению с пациентами наблюдаемой группы (37% по сравнению с 22%). Побочные реакции 3–4-й степени фиксировались чаще (не реже чем на 2%) у получавших ритуксимаб; они включали инфекции (4% по сравнению с 1%) и нейтропению (4% по сравнению с менее чем 1%).

В ходе исследования 6 НХЛ у пациентов, получавших ритуксимаб после терапии по схеме CVP, по сравнению с пациентами, не получавшими дальнейшей терапии, следующие побочные реакции фиксировались чаще (не реже чем на 5%): патологическая усталость (39% по сравнению с 14%), анемия (35% по сравнению с 20%), периферическая сенсорная нейропатия (30% по сравнению с 18%), инфекции (19% по сравнению с 9%), легочная токсичность (18% по сравнению с 10%), гепатобилиарная токсичность (17% по сравнению с 7%), сыпь и/или зуд (17% по сравнению с 5%), артралгия (12% по сравнению с 3%) и увеличение веса (11% по сравнению с 4%). Нейтропения оказалась единственной неблагоприятной реакцией 3-й или 4-й степени, которая возникала чаще (не реже чем на 2%) в группе ритуксимаба, чем у не получавших дальнейшей терапии (4% по сравнению с 1%). (см. Клинические исследования).

ДВККЛ

В ходе исследований 7 НХЛ (NCT00003150) и 8, (см. Клинические исследования), у пациентов в возрасте старше 60 лет, проходившими химиотерапию по схеме ритуксимаб + циклофосфамид + гидроксидауномицин + онковин + преднизолон (т.н. схема R-CHOP), по сравнению с пациентами, получавшими только циклофосфамид + гидроксидауномицин + онковин + преднизолон (т.н. схема CHOP), вне зависимости от степени тяжести чаще (не реже чем на 5%), фиксировались следующие побочные реакции: пирексия (56% по сравнению с 46%), нарушение функции легких (31% по сравнению с 24%), нарушение функции сердца (29% по сравнению с 21%) и озноб (13% по сравнению с 4%). В статистику безопасности в ходе указанных исследований в основном включались только неблагоприятные побочные реакции 3-й и 4-й степеней, а также серьезные неблагоприятные побочные реакции.

Проведенный в ходе исследовании 8 НХЛ анализ кардиотоксичности показал, что большая часть различий в сердечных расстройствах (4,5% у проходивших R-CHOP по сравнению с 1,0% у проходивших CHOP) объясняются наличием наджелудочковой аритмии или тахикардии.

Среди пациентов в группе R-CHOP, по сравнению с пациентами в группе CHOP, чаще встречались следующие побочные реакции 3-й или 4-й степени: тромбоцитопения (9% против 7%) и легочные заболевания (6% против 3%). Прочие побочные реакции 3-й или 4-й степени, чаще встречавшиеся у получавших R-CHOP: вирусная инфекция (исследование 8 НХЛ), нейтропения (исследования 8 и 9 НХЛ (NCT00064116)) и анемия (исследование 9 НХЛ).

Пациенты детского возраста с ДВККЛ/ЛБ/БПЛ/ОЛ-B

Безопасность приема ритуксимаба в сочетании с химиотерапией по схеме LMB у детей, оценивалась в ходе исследования 11 НХЛ (см. Клинические исследования); в нем приняли участие 309 пациентов, получавших ритуксимаб или нелицензированный в США ритуксимаб с химиотерапией, а также 164 пациента, получавших лечение только химиотерапией. Детям, произвольно отобранным либо в группу химиотерапии LMB (высокодозный режим химиотерапии, применяемый для лечения лимфомы Беркитта, включающий в себя несколько ЛС и проводимый в течение нескольких дней. Основные компоненты схемы — это метотрексат, цитозар, винбластин и дексаметазон) с ритуксимабом или с нелицензированным в США ритуксимабом, либо в группу без контроля, ритуксимаб или нелицензированный в США ритуксимаб вводили в/в по 375 мг/м² на ППТ; в общей сложности они получили 6 инфузий ритуксимаба (по 2 — во время каждого из двух индукционных курсов, и по 1 — во время каждого из двух курсов консолидации по схеме LMB).

В ходе исследования 11 НХЛ серьезные побочные реакции наблюдались у 55% пациентов, получавших ритуксимаб или нелицензированный в США ритуксимаб с химиотерапией LMB. Серьезные побочные реакции, возникавшие более чем в 5% случаев, включали фебрильную нейтропению (15%), стоматит (11%), сепсис (8%) и катетерассоциированные инфекции (5%). Смертельные побочные реакции наблюдались у 3% пациентов, чаще всего из-за сепсиса (2%); также в одном случае наблюдалась вторая первичная злокачественная опухоль. 2% пациентов полностью прекратили введение ритуксимаба или не лицензированного в США ритуксимаба. Побочные реакции, которые привели к постоянному прекращению введение ритуксимаба или не лицензированного в США ритуксимаба, включали инфекцию, анафилаксию, гипотонию и лейкоэнцефалопатию. В статистику безопасности в ходе указанного исследования в основном включались только неблагоприятные побочные реакции 3-й и 4-й степеней, а также серьезные неблагоприятные побочные реакции.

В таблице 20 представлены побочные реакции 3-й степени и выше (больше или равные 10%) либо в группах приема нелицензированного в США ритуксимаба с химиотерапией, либо в группа только химиотерапии у пациентов с нелеченой зрелой В-клеточной НХЛ/ОЛ-В.

Наиболее распространенными (встречавшимися не реже чем на 15%) побочными реакциями 3-й степени и выше были фебрильная нейтропения, стоматит, энтерит, сепсис, повышение уровня АЛТ и гипокалиемия.

Таблица 20

Побочные реакции 3-й степени или выше, проявлявшиеся (не реже чем 10%) у пациентов детского возраста, получавших терапию ритуксимабом с химиотерапией либо только химиотерапию

¹Включая летальный исход.

ХЛЛ

Приведенные ниже данные отражают действие ритуксимаба в сочетании с флударабином и циклофосфамидом у 676 пациентов с ХЛЛ в исследовании 1 ХЛЛ (NCT00281918) или исследовании 2 ХЛЛ (NCT00090051) (см. Клинические исследования). Возрастной диапазон — 30–83 года, 71% — мужчины. В статистику безопасности в ходе исследования 1 ХЛЛ включались только неблагоприятные побочные реакции 3-й и 4-й степеней, а также серьезные неблагоприятные побочные реакции.

Побочные инфузионные реакции определялись как любые из следующих нежелательных явлений, возникающих во время или в течение суток после начала инфузии: тошнота, лихорадка, озноб, гипотония, рвота и одышка.

В ходе исследования 1 ХЛЛ у пациентов, получавших флударабин + циклофосфамид + ритуксимаб чаще фиксировались следующие побочные реакции 3-й и 4-й степени, чем у получавших флударабин + циклофосфамид: инфузионные (9% в группе флударабин + циклофосфамид + ритуксимаб), нейтропения (30% по сравнению с 19%), фебрильная нейтропения (9% по сравнению с 6%), лейкопения (23% по сравнению с 12%) и панцитопения (3% по сравнению с 1%).

В ходе исследования 2 ХЛЛ у пациентов, получавших флударабин + циклофосфамид + ритуксимаб чаще фиксировались следующие побочные реакции 3-й и 4-й степени чем у получавших флударабин + циклофосфамид: инфузионные (7% в группе флударабин + циклофосфамид + ритуксимаб), нейтропения (49% по сравнению с 44%), фебрильная нейтропения (15% по сравнению с 12%), тромбоцитопения (11% по сравнению с 9%), гипотония (2% по сравнению с 0%) и гепатит B (2% по сравнению с <1%). У 59% пациентов, получавших флударабин + циклофосфамид + ритуксимаб, наблюдались инфузионные реакции различной степени тяжести.

РА

Представленные ниже данные отражают опыт лечения ритуксимабом 2578 пациентов с РА в ходе контролируемых и долгосрочных исследований¹ с суммарным воздействием 5014 пациенто-лет.

¹Объединенные исследования: NCT00074438, NCT00422383, NCT00468546, NCT00299130, NCT00282308, NCT00266227, NCT02693210, NCT02093026 и NCT02097745.

Среди всех пациентов, подвергшихся воздействию препарата, побочные реакции фиксировались у более чем 10% пациентов и включали инфузионные реакции, инфекцию верхних дыхательных путей, назофарингит, инфекцию мочевыводящих путей и бронхит.

В ходе плацебо-контролируемых исследований пациенты получали 2×500 мг или 2×1000 мг в/в инфузий ритуксимаба или плацебо в сочетании с метотрексатом в течение 24-недельного периода. В рамках указанных исследований было объединено 938 получавших ритуксимаб (2×1000 мг) или плацебо (см. таблицу 21). Побочные реакции фиксировались у более чем 5% пациентов и включали гипертонию, тошноту, инфекции верхних дыхательных путей, артралгию, лихорадку и зуд (см. таблицу 21). Частота и типы побочных реакций у получавших ритуксимаб 2×500 мг, оказались аналогичными таковым у получавших ритуксимаб 2×1000 мг.

Таблица 21¹

Частота всех побочных реакций², возникавших в более чем 2% случаев и по крайней мере на 1% чаще, чем при применении плацебо, среди пациентов с РА в ходе клинических исследований до 24-й нед (объединенные данные)

¹Приведенные данные основаны на результатах обследования 938 пациентов, получавших терапию в ходе исследований фазы 2 и 3 с применением ритуксимаба (2×1000 мг) или плацебо в сочетании с метотрексатом.

²Кодировка по «Словарю медицинской нормативно-правовой лексики».

ИР. В ходе объединенных плацебо-контролируемых исследований воздействия ритуксимаба у 32% пациентов с РА, получавших ритуксимаб, наблюдались неблагоприятные реакции во время или в течение 24 ч после первой инфузии, по сравнению с 23% пациентов, получавших лечение плацебо, которым проводилась первая инфузия. Частота возникновения побочных реакций в течение 24-часового периода после 2-й инфузии ритуксимаба или плацебо снизилась до 11 и 13% соответственно. Острые ИР (проявляющиеся как лихорадка, озноб, дрожь, зуд, крапивница/сыпь, ангионевротический отек, чихание, раздражение горла, кашель и/или бронхоспазм, с сопутствующей гипотонией или гипертонией или без таковых) наблюдались у 27% получавших ритуксимаб после первой инфузии по сравнению с 19% получавших плацебо, получивших 1-ю инфузию плацебо. Частота проявления таких острых ИР после 2-й инфузии ритуксимаба или плацебо снизилась до 9 и 11% соответственно. Серьезные острые ИР наблюдались менее чем у 1% пациентов в обеих группах лечения. Острые ИР потребовали корректировки дозы (остановка, замедление или прерывание инфузии) у 10 и 2% пациентов, получавших ритуксимаб или плацебо соответственно после 1-го курса. Доля пациентов с острыми инфузионными реакциями при последующих курсах ритуксимаба снижалась. Введение в/в глюкокортикоидов перед инфузиями ритуксимаба снизило частоту и тяжесть таких реакций, однако явных преимуществ от введения пероральных глюкокортикоидов для профилактики острых инфузионных реакций выявлено не было. Пациенты, участвовавшие в клинических исследованиях, перед инфузиями ритуксимаба также получали антигистаминные препараты и ацетаминофен.

Инфекции. В ходе объединенных плацебо-контролируемых исследований у 39% пациентов в группе ритуксимаб по сравнению с 34% пациентов в группе плацебо развивалась инфекция любого типа. Наиболее распространенными были назофарингит, инфекции верхних дыхательных путей, инфекции мочевыводящих путей, бронхит и синусит.

Частота серьезных инфекций у пациентов, получавших ритуксимаб, составила 2%, в группе плацебо — 1%.

По опыту приема ритуксимаба у 2578 пациентов с РА частота серьезных инфекций составила 4,31 на 100 пациенто-лет. Наиболее распространенными серьезными инфекциями (не реже чем на 0,5%) были пневмония или инфекции нижних дыхательных путей, целлюлит и инфекции мочевыводящих путей. Серьезные инфекции с летальным исходом: пневмония, сепсис и колит. Показатели серьезных инфекций у пациентов, получавших последующие курсы лечения, оставались стабильными. У 185 пациентов с РА в острой форме, получавших терапию ритуксимабом, последующее лечение биологическими болезньмодифицирующими антиревматическими препаратами (БМАРП) (большинство из которых — антагонисты ФНО) к увеличению частоты серьезных инфекций, по-видимому, не приводило. 13 серьезных инфекций были зафиксированы в течение 186,1 пациенто-лет (6,99 на 100 пациенто-лет) до заражения; 10 — в течение 182,3 пациенто-лет (5,49 на 100 пациенто-лет) после заражения.

Побочные реакции со стороны ССС. В ходе объединенных плацебо-контролируемых исследований доля пациентов с серьезными сердечно-сосудистыми реакциями в группах лечения ритуксимабом и плацебо соответственно составила 1,7 и 1,3%. 3 случая смерти от сердечно-сосудистых заболеваний произошли в течение двойного слепого периода исследований РА, включавших все режимы лечения ритуксимабом (3/769=0,4%); в группе лечения плацебо (0/389) таковых не было.

По опыту лечения  ритуксимабом у 2578 пациентов с РА частота серьезных сердечно-сосудистых реакций составила 1,93 на 100 пациенто-лет. Частота инфаркта миокарда (ИМ) составила 0,56 на 100 пациенто-лет (28 событий у 26 пациентов), что соответствует частоте ИМ в общей популяции больных РА. Эти показатели на протяжении трех курсов приема ритуксимаба не увеличились.

Поскольку пациенты с РА подвержены повышенному риску сердечно-сосудистых событий по сравнению с общей популяцией, то они должны находиться под наблюдением в течение всего периода инфузии, а в случае возникновения серьезного или опасного для жизни сердечного события введение ритуксимаба следует прекращать.

Гиперфосфатемия и гиперурикемия. В ходе объединенных плацебо-контролируемых исследований впервые возникающая гипофосфатемия (менее 2,0 мг/дл) наблюдалась у 12% (67/540) получавших ритуксимаб, по сравнению с 10% (39/398) получавших плацебо. Гипофосфатемия чаще встречалась у пациентов, получавших кортикостероиды. Впервые возникающая гиперурикемия (более 10 мг/дл) наблюдалась у 1,5% (8/540) получавших ритуксимаб, по сравнению с 0,3% (1/398) получавших плацебо.

Результаты введения ритуксимаба пациентам с РА — впервые возникающая гипофосфатемия наблюдалась у 21% (528/2570) пациентов, а впервые возникающая гиперурикемия у 2% (56/2570) пациентов. Большинство наблюдавшихся случаев гипофосфатемии возникало во время инфузий и носило временный характер.

Возобновление терапии пациентов с РА. В ходе клинических испытаний ритуксимаба у пациентов с РА 2578 человек получали его до 10 курсов; при этом 1890, 1043 и 425 пациентов прошли по меньшей мере 2, 3 и 4 курса лечения соответственно. Большинство прошедших дополнительные курсы сделали это спустя не менее чем 24 нед после предыдущего курса; ни один из курсов не назначался повторно ранее чем через 16 нед. Частота и типы побочных реакций, зафиксированных при последующих курсах ритуксимаба, оказались аналогичными по частоте и типам реакциям, зафиксированным при однократном курсе этого ЛС.

В ходе исследования 2 РА, когда все пациенты изначально получали ритуксимаб, профиль безопасности повторно получавших ритуксимаб оказался аналогичен профилю безопасности повторно получавших плацебо (см. Клинические исследования и «Способ применения и дозы»).

ГПА (гранулематоз Вегенера) и МПА

Индукционная терапия взрослых пациентов с ГПА/МПА в острой форме (исследование 1 ГПА/МПА). Представленные ниже данные исследования 1 ГПА/МПА (NCT00104299) отражают опыт у 197 взрослых пациентов с ГПА и МПА в острой форме, получавших лечение ретуксимабом или циклофосфамидом в рамках одного контролируемого исследования, проводившегося в два этапа: 6-месячная двойная слепая, двойная плацебо, рандомизированная активно-контролируемая фаза индукции ремиссии и дополнительная 12-месячная фаза поддержания ремиссии (см. Клинические исследования). На 6-месячной фазе индукции ремиссии 197 пациентов с ГПА и МПА были рандомизированы либо в группу ритуксимаба по 375 мг/м² 1 раз/нед в течение 4 нед плюс глюкокортикоиды, либо в группу перорального приема циклофосфамида по 2 мг/кг/сут (с учетом состояния функции почек, количества лейкоцитов в крови и других факторов) плюс глюкокортикоиды для индукции ремиссии. После достижения ремиссии или по окончании 6-месячного периода индукции ремиссии группа приема циклофосфамида для поддержания ремиссии получала азатиоприн. Группа лечения ритуксимабом дополнительной терапии для поддержания ремиссии не получала. Первичный анализ проводился в конце 6-месячного периода индукции ремиссии; полученные за этот период результаты по безопасности приводятся ниже.

Побочные реакции, представленные ниже в таблице 22, представляли собой неблагоприятные явления, частота которых в группе ритуксимаба составила 10% или более. В таблице отражен опыт 99 пациентов с ГПА и МПА, получавших лечение ритуксимабом (общий объем наблюдения — 47,6 пациенто-лет), а также опыт 98 пациентов с ГПА и МПА, получавших лечение циклофосфамидом (общий объем наблюдения — 47,0 пациенто-лет). Наиболее распространенными типом зафиксированных неблагоприятных явлений (47–62%) оказалась инфекция.

Таблица 22

Частота всех побочных реакций у более чем 10% получавших ритуксимаб пациентов с ГПА и МПА в острой форме, зафиксированная в ходе исследования 1 ГПА/МПА до 6-го мес¹

¹Структура исследования допускала возможность перехода или выбора оптимального лечения; 13 пациентов в каждой группе лечения в течение 6-месячного периода исследования получили вторую терапию.

ИР. ИР определялись в ходе исследования 1 ГПА/МПА как любое неблагоприятное явление, возникшее в течение 24 ч после инфузии, и которое исследователи сочли связанным с инфузией. Среди 99 получавших ритуксимаб у 12% наблюдалась по крайней мере одна ИР, по сравнению с 11% из 98 пациентов в группе циклофосфамида. ИР включали синдром высвобождения цитокинов, приливы, раздражение горла и тремор. В группе лечения  ритуксимабом доля пациентов с ИР составила 12, 5, 4 и 1% после 1, 2, 3 и 4-й инфузии соответственно. Пациентам перед каждой инфузией ритуксимаба проводилась премедикация антигистаминными препаратами и ацетаминофеном; также они принимали фоновые пероральные кортикостероиды, которые могли смягчить или замаскировать ИР; однако достаточных доказательств того, снижает премедикация частоту или тяжесть ИР или нет, не получено.

Инфекции. В ходе исследования 1 ГПА/МПА у 62% (61/99) пациентов в группе лечения ритуксимабом к 6 мес развивалась инфекция любого типа по сравнению с 47% (46/98) пациентов в группе циклофосфамида. Наиболее распространенными инфекциями в группе лечения ритуксимабом были инфекции верхних дыхательных путей, инфекции мочевыводящих путей и опоясывающий герпес.

Частота серьезных инфекций у пациентов, которым вводили  ритуксимаб, составила 11%; у получавших циклофосфамид — 10%; общая частота проявления — приблизительно 25 и 28 на 100 пациенто-лет соответственно. Наиболее распространенная серьезная инфекция — пневмония.

Гипогаммаглобулинемия. У пациентов с ГПА и МПА, получавших ритуксимаб в ходе исследования 1 ГПА/МПА, наблюдалась гипогаммаглобулинемия (с уровнем IgA, IgG или IgM ниже НГН). Спустя 6 мес в группе введения ритуксимаба у 27, 58 и 51% пациентов, у которых изначально Ig был в норме, уровень IgA, IgG и IgM снизился, а в группе приема циклофосфамида составил 25, 50 и 46% соответственно.

Последующее лечение взрослых пациентов с ГПА/МПА, у которых контроль заболевания обеспечен индукционной терапией (исследование 2 ГПА/МПА)

В ходе исследования 2 ГПА/МПА (NCT00748644, открытое контролируемое клиническое исследование (см. Клинические исследования) по оценке эффективности и безопасности нелицензированного в США ритуксимаба в сравнении с азатиоприном в качестве последующего лечения у взрослых пациентов с ГПА, МПА или ограниченным почками васкулитом на фоне антинейтрофильных цитоплазматических антител, у которых контроль заболевания обеспечивался индукционной терапией циклофосфамидом), в общей сложности 57 пациентов с ГПА и МПА в стадии ремиссии получили последующее лечение двумя в/в инфузиями 500 мг нелицензированного в США ритуксимаба с интервалом в 2 нед в 1-й и 15-й дни, а затем — в/в инфузией 500 мг каждые 6 мес в течение 18 мес.

Профиль безопасности соответствовал профилю безопасности ритуксимаба при РА, ГПА и МПА.

ИР. В ходе исследования 2 ГПА/МПА у 7/57 (12%) пациентов в группе, получавшей нелицензированный в США ритуксимаб зафиксированы ИР. Частота проявления симптомов ИР оказалась самой высокой во время или после первой инфузии (9%), а при последующих инфузиях — снижалась (<4%). У 1 пациента было 2 серьезных ИР; 2 — заставили скорректировать дозу; ни одна не оказалась ни серьезной, ни фатальной и не заставила отказаться от участия в исследовании.

Инфекции. В ходе исследования 2 ГПА/МПА у 30/57 (53%) пациентов в группе нелицензированного в США ритуксимаба, а также у 33/58 (57%) пациентов в группе азатиоприна зафиксированы инфекции. Частота возникновения инфекций всех степеней тяжести в обеих группах была одинаковой. Частота серьезных инфекций в обеих группах была одинаковой (12%). Наиболее частая серьезная инфекция в группе — легкий или умеренный бронхит.

Долгосрочное неэкспериментальное исследование с терапией ритуксимабом пациентов с ГПА/МПА (исследование 3 ГПА/МПА)

В ходе долгосрочного неэкспериментального исследовании безопасности (NCT01613599) 97 пациентов с ГПА или МПА получали ритуксимаб (в среднем 8 инфузий (диапазон 1–28) в течение 4 лет в соответствии со стандартной практикой и решением врача. Большинство пациентов получали дозы от 500 до 1000 мг примерно каждые 6 мес. Профиль безопасности соответствовал профилю безопасности ритуксимаба при РА, ГПА и МПА.

Лечение детей с ГПА/МПА (исследование ГПА/МПА 4)

Было проведено открытое исследование с одной группой (NCT01750697) с участием 25 детей в возрасте от 6 до 17 лет с ГПА или МПА в острой форме. Общий период исследования включал 6-месячную фазу индукции ремиссии и минимальную 12-месячную фазу последующего наблюдения; общая продолжительность до 54 мес. В фазе индукции ремиссии пациенты получали ритуксимаб или нелицензированный в США ритуксимаб. В течение последующего периода по усмотрению исследователя назначался либо ритуксимаб или нелицензированный в США ритуксимаб (это дополнительное лечение получило 17 из 25 пациентов). Разрешалось сопутствующее лечение иной иммуносупрессивной терапией (см. Клинические исследования).

Профиль безопасности у детей с ГПА и МПА соответствовал по типу, характеру и тяжести известному профилю безопасности ритуксимаба у взрослых пациентов с РА, ГПА и МПА, а также с ОП.

ИР. В ходе исследования 4 ГПА/МПА доля пациентов, у которых проявилась ИР, составила 32, 20, 12 и 8% после 1, 2, 3 и 4-й инфузий соответственно. Наблюдаемые симптомы ИР оказались аналогичными симптомам у взрослых пациентов с ГПА и МПА, получавших ритуксимаб (см. «Меры предосторожности»).

Серьезные инфекции. Серьезные инфекции фиксировались у 7 пациентов (28%); среди них наиболее частыми были грипп (2 пациента (8%) и инфекции нижних дыхательных путей (2 пациента (8%).

Гипогаммаглобулинемия. В ходе исследования 4 ГПА/МПА наблюдалась гипогаммаглобулинемия (с уровнем IgG или IgM ниже НГН), в т.ч. длительная гипогаммаглобулинемия (определяется по уровню Ig ниже НГН в течение как минимум 4 мес). В течение всего периода исследования у 18 из 25 пациентов (72%) длительно наблюдался низкий уровень IgG; из них у 15 также длительно наблюдался низкий уровень IgM. Троим пациентам Ig вводили в/в.

ОП

Исследование 1 ОП. В ходе контролируемого многоцентрового открытого с произвольной выборкой исследования 1 ОП (NCT00784589, оценивались эффективность и безопасность нелицензированного в США ритуксимаба в сочетании с краткосрочной терапией преднизоном в сравнении с монотерапией преднизоном у 90 пациентов (74 — с ОП, 16 — с ЭП) (см. Клинические исследования). Полученные в течение 24-месячного периода лечения данные по безопасности для популяции пациентов с полицитемией приводятся ниже.

Профиль безопасности нелицензированного в США ритуксимаба у пациентов с ОП соответствовал профилю, наблюдаемому у пациентов с РА, получавших ритуксимаб, а также ГПА и МПА.

Побочные реакции в исследовании 1 ОП представлены ниже в таблице 23; они представляют собой нежелательные явления, которые возникали с частотой, превышающей или равной 5%, среди пациентов с ОП, получавших лечение нелицензированным в США ритуксимабом, а также с 2%, по крайней мере, абсолютной разницей в частоте между группой, получавшей лечение нелицензированным в США ритуксимабом, и группой монотерапии преднизоном до 24-го мес. Из-за побочных реакций ни один пациент в группе, получавшей лечение нелицензированным в США ритуксимабом, от участия в исследовании не отказался. Охватить достаточное количество пациентов, чтобы напрямую сравнить частоту побочных реакций между разными группами лечения в ходе клинического исследования не получилось.

Таблица 23

Частота всех побочных реакций, возникавших с частотой более или равной 5% среди пациентов с ОП, получавших лечение нелицензированным в США ритуксимабом, и с абсолютной разницей в частоте не менее 2% между группой, получавшей лечение нелицензированным в США ритуксимабом с краткосрочным преднизоном, и группой, получавшей монотерапию преднизоном в исследовании 1 ОП (до 24-го мес)

Н/д = нет данных.

¹ИР включали симптомы, фиксировавшиеся во время очередного планового осмотра после каждой инфузии, а также побочные реакции, возникавшие в день инфузии или через день после нее. Наиболее распространенные — головные боли, озноб, повышенное кровяное давление, тошнота, астения и боль.

ИР. Наиболее часто фиксируемые побочные реакции на ЛС — инфузионные (58%, 22 пациента). Все ИР были легкой или средней степени тяжести (степень 1 или 2), за исключением одной серьезной, 3-й степени (артралгия), зафиксированной на фоне поддерживающей инфузии в течение 12 мес. Доля пациентов, у которых после 1, 2, 3 и 4-й инфузии соответственно наблюдалась ИР, составила 29% (11 пациентов), 40% (15 пациентов), 13% (5 пациентов) и 10% (4 пациента). Ни один пациент из-за ИР терапию не прекратил. Симптомы ИР по своему типу и тяжести были аналогичны тем, которые наблюдались у пациентов с РА, ГПА и МПА.

Инфекции. У 14 пациентов (37%) в группе, получавшей лечение нелицензированным в США ритуксимабом, по сравнению с 15 пациентами (42%) в группе преднизона, в связи с терапией развились инфекции. Наиболее распространенными инфекциями в группе, получавшей нелицензированный в США ритуксимаб, были простой герпес, опоясывающий лишай, бронхит, инфекция мочевыводящих путей, грибковая инфекция и конъюнктивит. У трех пациентов (8%) в группе, получавшей нелицензированный в США ритуксимаб, было зафиксировано в общей сложности 5 серьезных инфекций (пневмония, вызванная Pneumocystis jirovecii, инфекционный тромбоз, межпозвоночный дисцит, инфекция легких, стафилококковый сепсис), а у 1 пациента (3%) в группе преднизолона — 1 серьезная инфекция (пневмония, вызванная Pneumocystis jirovecii).

Исследование 2 ОП. В ходе двойного слепого плацебо-контролируемого многоцентрового рандомизированного и с действующим препаратом сравнения по оценке эффективности и безопасности ритуксимаба в сравнении с ММФ у пациентов с умеренной и тяжелой формой ОП, которым требовалась терапия пероральными кортикостероидами, исследования 2 ОП (NCT02383589, 67 пациентов с ОП получали ритуксимаб (первоначальная доза 1000 мг в/в в 1-й день исследования, вторая — 1000 мг в/в в 15-й день исследования с повтором на 24-й и 26-й нед) в течение срока до 52 нед (см. Клинические исследования).

В таблице 24 приводятся нежелательные лекарственные реакции (нежелательные явления, возникающие у более чем 5% пациентов в группах приема ритуксимаба, по оценке связанные с его приемом), зафиксированные в ходе исследования 2 ОП.

Таблица 24

Частота всех побочных реакций у более чем 5% пациентов с обыкновенной пузырчаткой, получавших терапию ритуксимабом (N=67) в ходе исследования 2 ОП (до 52-й нед)

¹Наиболее распространенные симптомы ИР/предпочтительные термины для исследования 2 ОП в группе ритуксимаба — одышка, эритема, гипергидроз, покраснение/приливы крови, гипотония/низкое артериальное давление и сыпь/зудящая сыпь.

ИР. В ходе исследования 2 ОП ИР возникали в основном при 1-й инфузии, при последующих же частота ИР снижалась: у 17,9, 4,7, 3,5 и 3,5% пациентов наблюдались ИР при 1, 2, 3 и 4-й инфузии соответственно. У 11 из 15 пациентов с хотя бы одной ИР, такие реакции были 1-й или 2-й степени. У 4 из 15 пациентов фиксировались ИР не ниже 3-й степени, что заставило прекратить лечение ритуксимабом; у трех из четырех наблюдались серьезные (угрожающие жизни) ИР. Серьезные ИР возникали при 1-й (2 пациента) или 2-й (1 пациент) инфузии и разрешались с помощью симптоматического лечения.

Инфекции. В ходе исследования 2 ОП у 42/67 пациентов (62,7%) в группе ритуксимаба развились инфекции. Наиболее распространенными инфекциями в группе ритуксимаба были инфекции верхних дыхательных путей, назофарингит, кандидоз ротовой полости и инфекции мочевыводящих путей. У 6 пациентов (9%) в группе ритуксимаба развились серьезные инфекции.

Отклонения лабораторных показателей от нормы

В ходе исследования 2 ОП в группе ритуксимаба после инфузии очень часто наблюдалось временное снижение количества Т-лимфоцитов и уровня фосфора. В некоторых случаях требовалось лечение гипофосфатемии.

В ходе исследования 2 ОП наблюдалась гипогаммаглобулинемия (с уровнем IgG или IgM нижеНГН), в т.ч. длительная гипогаммаглобулинемия (определяется по уровню Ig ниже НГН в течение как минимум 4 мес). По результатам измерения уровней ниже НГН на 16, 24, 40 и 52-й нед, у 16,4% (11/67) пациентов с нормальным исходным уровнем Ig после лечения ритуксимабом наблюдалась длительная гипогаммаглобулинемия (10 пациентов — IgM, 1 пациент — IgG и IgM).

Иммуногенность

Как и в случае всех терапевтических белков, существует вероятность наличия у них иммуногенности. Наблюдаемая частота выявления антител во многом зависит от чувствительности метода количественного определения и конкретных параметров анализа. Кроме того, наблюдаемая частота положительных результатов анализа на антитела (включая нейтрализующие антитела) может зависеть от нескольких факторов, включая методологию анализа, характер обработки и время сбора образцов, характер сопутствующих ЛС и основного заболевания. По этим причинам сравнение частоты возникновения антител к ЛС в ходе описываемых ниже исследований с частотой возникновения антител к ЛС в других исследованиях или к другим ЛС с содержанием ритуксимаба может истолковываться неверно.

С помощью методологии ELISA антитела к ритуксимабом обнаружились у 4 из 356 (1,1%) пациентов с низкодифференцированной или фолликулярной НХЛ, получавших монотерапию ритуксимабом. У 3 из 4 пациентов фиксировалась объективная клиническая эффективность.

В общей сложности тест на антитела к ритуксимабу в любое время после его приема дал положительный результат у 273/2578 (11%) пациентов с РА. Положительный результат теста на антитела к ритуксимабу с повышением частоты инфузионных реакций или других нежелательных проявлений связан не был. При дальнейшем лечении доля пациентов с инфузионными реакциями оказалась схожей с долей пациентов с положительными и отрицательными результатами тестов на антитела к ритуксимабу, при этом большинство реакций были легкими или умеренными. У 4 пациентов с положительным результатом теста на антитела к ритуксимабу наблюдались серьезные инфузионные реакции, а временная связь между положительным результатом теста на антитела к ритуксимабу и инфузионной реакцией варьировала.

В ходе исследования 1 ГПА/МПА у 23/99 (23%) взрослых пациентов с ГПА и МПА, получавших ритуксимаб, к 18-му мес к ДВ развились антитела. Клиническая значимость образования антител к ритуксимабу у лечившихся им взрослых пациентов неясна. В ходе исследования 4 ГПА/МПА в общей сложности у 4/21 (19%) детей с ГПА и МПА, получавших ритуксимаб, в течение всего периода исследования к ЛС развивались антитела (оценка проводилась на 18-м мес).

По результатам новой методики твердофазного иммуноферментного анализа (ELISA), в ходе исследования 1 ОП в общей сложности 19/34 (56%) пациентов с ОП, которые лечились нелицензированным в США ритуксимабом, дали положительный результат на антитела к ритуксимабу спустя 18 мес. В ходе исследования 2 ОП в общей сложности 20/63 (32%) пациентов с ОП, получавших ритуксимаб, дали положительный результат по выработке антител к препарату к 52-й нед (у 19 пациентов такая выработка вызвана лечением, а у 1-го — интенсификацией лечения). Клиническая значимость образования антител к ритуксимабу у получающих его пациентов с ОП неясна.

Опыт пострегистрационного применения

В ходе пострегистрационного применения ритуксимаба выявлены следующие неблагоприятные побочные реакции. Поскольку сведения о таких реакциях сообщает категория пациентов неизвестного размера, то достоверно оценить частоту их проявлений или привязать их к применению ДВ не всегда возможно.

Гематологические: длительная панцитопения, гипоплазия костного мозга, длительная или поздно начинающаяся нейтропения 3–4-й степени, синдром повышенной вязкости крови при макроглобулинемии Вальденстрема, длительная гипогаммаглобулинемия (см. «Меры предосторожности»).

Сердечно-сосудистые: фатальная сердечная недостаточность.

Иммунные/аутоиммунные события: увеит, неврит зрительного нерва, системный васкулит, плеврит, волчаночноподобный синдром, сывороточная болезнь, полиартикулярный артрит и васкулит с сыпью.

Инфекции: вирусные инфекции, включая прогрессирующую многоочаговую лейкоэнцефалопатию (ПМЛ), рост числа смертельных инфекций при ВИЧ-ассоциированной лимфоме и зафиксированный рост заболеваемости инфекциями 3-й и 4-й степени (см. «Меры предосторожности»).

Неоплазия: прогрессирование заболевания саркомой Капоши.

Кожные: тяжелые слизисто-кожные реакции, гангренозная пиодермия (включая генитальные проявления).

Желудочно-кишечные: кишечная непроходимость и перфорация стенки кишечника.

Легочные: смертельный облитерирующий бронхиолит и смертельная интерстициальная болезнь легких.

Со стороны нервной системы: синдром задней обратимой энцефалопатии (PRES)/синдром задней обратимой лейкоэнцефалопатии (RPLS).

Официальных исследований взаимодействия ЛС с ритуксимабом не проводились. Влияния на системное действие флударабина или циклофосфамида у пациентов с ХЛЛ ритуксимаб не оказывал. Одновременный прием метотрексата или циклофосфамида во время клинических испытаний с участием больных РА фармакокинетику ритуксимаба не изменял.

Информация отсутствует.

В/в.

Рекомендуемая доза при НХЛ

Рекомендуемая доза составляет 375 мг/м² в/в.

Рекомендуемая доза при ХЛЛ

Рекомендуемая доза составляет 375 мг/м²/сут до начала химиотерапии флударабином и циклофосфамидом, затем 500 мг/м² в 1-й день 2–6 циклов (каждые 28 дней).

Рекомендуемая доза при РА. Вводить ритуксимаб следует в виде 2 в/в инфузий по 1000 мг с интервалом в 2 нед.

Рекомендуемая доза при ГПА (гранулематозе Вегенера) и МПА

Индукционная терапия взрослых пациентов с ГПА/МПА в стадии обострения. Пациентам с ГПА или МПА в стадии обострения назначают ритуксимаб в виде в/в инфузии 375 мг/м² 1 раз/нед в течение 4 нед.

Рекомендуемая доза при ОП

Ритуксимаб вводится в виде 2 в/в инфузий по 1000 мг с интервалом в 2 нед на фоне постепенного снижения дозы глюкокортикоидов.

Рекомендуемая доза ритуксимаба как ЛС для премедикации и профилактического препарата

Перед каждой инфузией ритуксимаба выполняется премедикация ацетаминофеном и антигистаминным препаратом. Взрослым пациентам, которым ритуксимаб вводят в течение 90 мин, глюкокортикоидный компонент назначаемой им схемы химиотерапии вводится до инфузии (см. Клинические исследования).

ИР

Ритуксимаб может вызвать серьезные ИР, в т.ч. с летальным исходом. Тяжелые реакции обычно возникали во время 1-й инфузии, а время до наступления реакции составляло 30–120 мин. ИР и осложнения, вызываемые ритуксимабом, включают крапивницу, гипотензию, ангионевротический отек, гипоксию, бронхоспазм, легочные инфильтраты, острый респираторный дистресс-синдром, инфаркт миокарда, фибрилляцию желудочков, кардиогенный шок, анафилактоидные явления или летальный исход.

Перед введением ритуксимаба пациентам следует давать антигистаминный препарат и ацетаминофен. Пациентам с РА, ГПА, МПА и ОП за 30 мин до каждой инфузии рекомендуется метилпреднизолон или его эквивалент в/в в дозе 100 мг. Для детей с НХЛ зрелых В-клеток/В-клеток острого лейкоза преднизолон следует назначать в рамках режима химиотерапии до приема ритуксимаба во время индукции, а по мере необходимости и в последующих циклах (см. «Способ применения и дозы»). При необходимости для снятия инфузионных реакций назначается медикаментозное лечение (например, глюкокортикоиды, адреналин, бронходилататоры или кислород). В зависимости от тяжести инфузионной реакции и необходимости вмешательств, введение ритуксимаба следует прекращать либо временно, либо совсем. После исчезновения симптомов инфузию можно возобновить, снизив ее скорость как минимум на 50%. Следует тщательно контролировать следующие категории пациентов: с имеющимися сердечными или легочными заболеваниями, предшествующими сердечно-легочными побочными реакциями и с большим количеством циркулирующих злокачественных клеток (не менее 25 000/мм³) (см. Неблагоприятные побочные реакции сердечно-сосудистой системы, «Побочные действия»).

Тяжелые слизисто-кожные реакции

У получающих ритуксимаб могут возникать слизисто-кожные реакции, некоторые — с потенциальным летальным исходом. К таким реакциям относятся паранеопластическая пузырчатка, синдром Стивенса-Джонсона, лихеноидный дерматит, везикулобуллезный дерматит и токсический эпидермальный некролиз. Впервые такие реакции проявляются в разное время; зафиксированы реакции в 1-й же день приема ритуксимаба. Введение ритуксимаба пациентам с тяжелой слизисто-кожной реакцией следует прекращать. Насколько безопасно повторное введение ритуксимаба пациентами с тяжелыми слизисто-кожными реакциями, неясно.

Повторная активация вируса гепатита В (HBV)

У пациентов, получающих терапию ритуксимабом, может повторно активироваться вирус гепатита В, что, в некоторых случаях, приводит к молниеносному гепатиту, печеночной недостаточности и летальному исходу. Случаи заболевания фиксировались у пациентов с положительным результатом на поверхностный антиген вируса гепатита В (HBsAg), а также у пациентов с отрицательным результатом на HBsAg, но с положительным результатом на антитела к внутренним антигенам вируса гепатита В (анти-HBc). Повторная активация также наблюдалась у пациентов, у которых инфекция вируса гепатита В разрешилась (т.е. отрицательный результат по HBsAg, положительный — по анти-HBc и положительный на антитела к поверхностному антигену вируса гепатита В (анти-HBs).

Повторная активация вируса гепатита В определяется как резкий рост репликации вируса гепатита В, который проявляется в виде быстрого повышения уровня ДНК вируса гепатита B в сыворотке крови или обнаружении HBsAg у человека, у которого ранее был отрицательный результат по HBsAg, а по анти-HBc — положительный. Повторная активация репликации HBV часто сопровождается гепатитом, т.е. повышением уровня трансаминаз. В тяжелых случаях может наступить повышение уровня билирубина, печеночная недостаточность и летальный исход.

Перед началом лечения ритуксимабом у всех пациентов необходимо провести анализ на наличие инфекции HBV путем измерения уровня HBsAg и анти-HBc. Пациентам с признаками предшествующей инфекции гепатита В (положительный результат на HBsAg (независимо от наличия антител) или отрицательный — на HBsAg, при этом положительный — на анти-HBc) следует проконсультироваться с врачами, имеющими опыт лечения гепатита В, относительно организации контроля и проведения противовирусной терапии против вируса гепатита В до и/или во время лечения ритуксимабом.

Контроль пациентов с признаками текущей или предшествующей инфекции HBV необходимо проводить на предмет клинических и лабораторных признаков гепатита или реактивации HBV во время, а также в течение нескольких месяцев после терапии ритуксимабом. Повторная активация вируса гепатита В фиксировалась в течение 24 мес после завершения терапии ритуксимабом.

Пациентам, у которых во время применения ритуксимаба происходила повторная активация вируса гепатита В, применение ЛС и проведение любой сопутствующей химиотерапии следует немедленно прекращать и назначать соответствующее лечение. Информации о том, насколько возобновление применения ритуксимаба пациентами после повторной активации вируса гепатита В безопасно, недостаточно. О том, можно или нельзя возобновлять применение ритуксимаба пациентами, у которых повторная активация вируса гепатита В прошла, следует посоветоваться с врачами, имеющими опыт лечения вируса гепатита В.

ПМЛ

У пациентов с гематологическими злокачественными новообразованиями или аутоиммунными заболеваниями, получающих ритуксимаб, может возникнуть инфекция, вызванная вирусом Джона Каннингема, приводящая к ПМЛ и летальному исходу. Большинство пациентов с гематологическими злокачественными заболеваниями и диагностированной ПМЛ получали ритуксимаб на фоне химиотерапии или при трансплантации гемопоэтических стволовых клеток. Пациенты с аутоиммунными заболеваниями ранее или одновременно получали иммуносупрессивную терапию. Большинство случаев ПМЛ диагностировались в течение 12 мес после последней инфузии ритуксимаба.

У любого пациента с впервые выявленными неврологическими проявлениями следует проверять диагноз ПМЛ. Для оценки вероятности ПМЛ требуется, помимо прочего, консультация у невролога, МРТ головного мозга и люмбальная пункция.

Применение ритуксимаба пациентами, у которых развивается ПМЛ, следует прекращать, а любую сопутствующую химиотерапию или иммуносупрессивную терапию по возможности прекращать или сокращать.

Синдром лизиса опухоли (СЛО)

В течение 12–24 ч после первой инфузии ритуксимаба у пациентов с НХЛ могут возникнуть острая почечная недостаточность, гиперкалиемия, гипокальциемия, гиперурикемия или гиперфосфатемия вследствие лизиса опухоли, иногда со смертельным исходом. Риск возникновения СЛО повышают большое количество циркулирующих злокачественных клеток (не менее 25000/мм³) или высокая опухолевая нагрузка.

Пациентам с высоким риском СЛО следует проводить интенсивную в/в гидратацию и антигиперурикемическую терапию. Нарушения электролитного баланса следует корректировать, контролируя функцию почек и баланс жидкости, а также назначая поддерживающую терапию, включая, в зависимости от показаний, диализ (см. Почечная токсичность).

Инфекции

Во время, а также после завершения терапии на основе ритуксимаба могут возникать серьезные (в т.ч. с летальным исходом) бактериальные, грибковые, а также новые или повторно активированные вирусные инфекции. У некоторых пациентов с длительной гипогаммаглобулинемией (определяемой как гипогаммаглобулинемия, сохраняющаяся более 11 мес после применения ритуксимаба) фиксировались случаи инфекций. Новые или повторно активированные вирусные инфекции включают ЦМВ, вирус простого герпеса, парвовирус B19, вирус ветряной оспы, вирус Западного Нила, а также вирусы гепатиты B и C. При возникновении серьезных инфекций применение ритуксимаба следует прекращать и назначать соответствующую противоинфекционную терапию (см. «Побочные действия»). Назначать ритуксимаб пациентам с тяжелыми активными инфекциями не рекомендуется.

Неблагоприятные побочные реакции со стороны ССС

У получающих ритуксимаб могут возникать побочные реакции ССС, включая фибрилляцию желудочков, инфаркт миокарда и кардиогенный шок. При серьезных или опасных для жизни нарушениях сердечного ритма инфузию следует прекращать. Во время, а также после всех инфузий ритуксимаба сердечную деятельность у пациентов, у которых развиваются клинически значимые аритмии или в анамнезе имеются аритмия или стенокардия, следует контролировать (см. «Побочные действия»).

Нефротоксичность

После применения ритуксимаба у пациентов с НХЛ может возникнуть тяжелая, в т.ч. фатальная, нефротоксичность. Почечная токсичность наблюдалась у пациентов со СЛО и у пациентов с НХЛ, которым в ходе клинических испытаний проводилась сопутствующая терапия цисплатином. Одновременное применение цисплатина и ритуксимаба не является одобренной схемой лечения. Признаки почечной недостаточности у пациентов при повышении уровня креатинина в сыворотке или олигурии следует строго контролировать вплоть до прекращения введения ритуксимаба (см. Синдром лизиса опухоли (СЛО).

Кишечная непроходимость и перфорация стенки кишечника

У получающих ритуксимаб на фоне химиотерапии могут возникать боли в животе, непроходимость кишечника и перфорация стенки кишечника, что в некоторых случаях приводит к летальному исходу. В отчетах постмаркетинговых исследований среднее время до документированной перфорации ЖКТ у пациентов с НХЛ составило 6 дней. Наличие симптомов обструкции, таких как боль в животе или многократная рвота, следует проверять.

Иммунизация

Безопасность иммунизации живыми вирусными вакцинами после терапии ритуксимабом не изучалась; вакцинация живыми вирусными вакцинами ни до, ни во время лечения не рекомендуется.

У получающих ритуксимаб врачи должны проверить статус вакцинации; по возможности, не менее чем за 4 нед до начала курса лечения ритуксимабом, пациентов информируют о противопоказаниях к прививкам, а также вводу неживых вакцин в соответствии с действующими рекомендациями по иммунизации.

Влияние ритуксимаба на иммунные реакции оценивалось в ходе контролируемого исследования с произвольной выборкой у пациентов с РА, получавших ритуксимаб и метотрексат в сравнении с пациентами, получавшими только метотрексат.

Реакция на пневмококковую вакцинацию (антиген, независимый от Т-клеток), измеряемая по повышению титров антител по крайней мере к 6 из 12 серотипов, у пациентов, получавших ритуксимаб вместе с метотрексатом, оказалась ниже, чем у получавших только метотрексат (19% по сравнению с 61%). После вакцинации в группе, получавшей ритуксимаб + метотрексат, обнаруживаемые уровни антител к гемоцианину фиссуреллы (новый белковый антиген) развились у меньшего числа пациентов, чем у получавших только метотрексат (47% по сравнению с 93%).

Положительная реакция на вакцину против столбнячного анатоксина (Т-клеточно-зависимый антиген с существующим иммунитетом) оказалась схожей у получавших ритуксимаб + метотрексат, по сравнению с получавшими только метотрексат (39% по сравнению с 42%). Доля пациентов, у которых результат кожного теста на Candida (для оценки гиперчувствительности замедленного типа) сохранялся положительный, также была схожей (77% получавших ритуксимаб + метотрексат — по сравнению с 70% принимавших только метотрексат).

У большинства получавших ритуксимаб на момент иммунизации количество В-клеток было ниже НГН. Клинические последствия перечисленных результатов неизвестны.

Эмбриофетальная токсичность

По данным исследований с участием людей ритуксимаб может нанести вред плоду вследствие В-клеточной лимфоцитопении у младенцев при внутриутробном воздействии ЛС. Беременных женщин следует предупреждать о потенциальном риске для плода. Женщинам с репродуктивным потенциалом рекомендуется во время, а также в течение 12 мес после применения последней дозы ритуксимаба использовать эффективные методы контрацепции (см. Особые группы пациентов).

Совместное применение с другими биологическими ЛС и БМАРП, кроме метотрексата, при РА, ГПА и МПА, ОП

Данные о безопасности использования биологических ЛС или БМАРП, помимо метотрексата, у пациентов с РА, у которых наблюдается снижение количества периферических В-клеток после лечения ритуксимабом, ограничены. Пациентов, одновременно принимающих биологические ЛС и/или БМАРП, следует контролировать на предмет развития признаков инфекции. Применение сопутствующих иммунодепрессантов, отличных от кортикостероидов, у пациентов с ГПА, МПА или ОП, у которых после лечения ритуксимабом наблюдается снижение количества периферических В-клеток, не изучалось.

Применение у пациентов с РА, у которых недостаточной реакции на антагонисты ФНО ранее не наблюдалось

Хотя эффективность ритуксимаба подтверждена результатами 4 контролируемых исследованиях у пациентов с РА, у которых ранее реакция на БПВП, модифицирующих течение болезни, наблюдалась неадекватная, а также результатами контролируемого исследования у пациентов, ранее метотрексат не получавших, благоприятное соотношение риска и пользы в этих группах не установлено. Назначать ритуксимаб пациентам с РА, у которых ранее не было недостаточного ответа на один или несколько антагонистов ФНО, не рекомендуется (см. Клинические исследования).

Доклиническая токсикология

Канцерогенез, мутагенез, снижение фертильности

Долгосрочных исследований на животных для установления канцерогенного или мутагенного потенциала ритуксимаба или определения потенциального воздействия на фертильность у самцов или самок не проводилось.

Особые группы пациентов

Павциенты с репродуктивным потенциалом

При назначении ритуксимаба беременной пациентке он может нанести вред плоду (см. Беременность).

Диагностика беременности. Перед началом лечения ритуксимабом следует выяснить, беременна женщина репродуктивного возраста или нет.

Контрацепция. Женщинам с репродуктивным потенциалом рекомендуется во время лечения, а также в течение 12 мес после применения последней дозы ритуксимаба использовать эффективные методы контрацепции.

Применение у детей

ГПА (гранулематоз Вегенера) и МПА. Ритуксимаб показан для лечения ГПА и МПА у детей в возрасте от 2 лет и старше. Детям младше 2 лет с ГПА или МПА ритуксимаб не показан.

Успешное применение ритуксимаба для лечения детей с ГПА и МПА в возрасте от 6 лет и старше подтверждается данными адекватных и хорошо контролируемых исследований по применению ритуксимаба взрослыми с ГПА и МПА; исследования у детей в возрасте от 6 лет и старше с ГПА и МПА в острой форме; а также популяционными фармакокинетическими анализами, которые демонстрировали схожие уровни экспозиции препарата и у взрослых, и у детей от 6 до 17 лет. Успешное применение ритуксимаба для лечения детей с ГПА и МПА в возрасте от 2 до 6 лет подтверждается фармакокинетическим моделированием у пациентов в возрасте 2 лет и старше, а также данными по безопасности у детей младше 6 лет, получавших терапию ритуксимабом.

Педиатрическое исследование представляло собой многоцентровое открытое исследование с одной группой (исследование 4 ГПА/МПА) по оценке безопасности, фармакокинетики и эффективности ритуксимаба или нелицензированного в США ритуксимаба у 25 пациентов детского возраста (6 — в возрасте от 6 до 12 лет, 19 — в возрасте от 12 до 17 лет) с ГПА и МПА в острой форме в течение 6-месячной фазы индукции ремиссии и минимальной 12-месячной фазы последующего наблюдения, до 54 мес (см. «Побочные действия», «Фармакология» и Клинические исследования).

Зрелая В-клеточная НХЛ/ОЛ-В. Безопасность и эффективность ритуксимаба в сочетании с химиотерапией для лечения ранее нелеченных CD20-положительных ДВККЛ/ЛБ/БПЛ/ОЛ-В распространенной стадии подтверждены у детей в возрасте от 6 мес и старше. Успешное применение ритуксимаба по данному показанию подтверждается данными адекватного и хорошо контролируемого исследования с участием детей в возрасте от 1 года и старше, исходя из того, что протекание прогрессирующего заболевания у детей в возрасте от 6 мес до менее 1 года и у детей в возрасте от 1 года и старше ожидается аналогичным, что позволяет экстраполировать данные на детей более младшего возраста и использовать фармакокинетическое моделирование (см. «Фармакология», Клинические исследования). У пациентов младше 3 лет частота инфекций была выше, чем у пациентов в возрасте 3 лет и старше (см. «Побочные действия»).

Безопасность и эффективность ритуксимаба в сочетании с химиотерапией при ранее нелеченных CD20-положительных ДВККЛ/ЛБ/БПЛ/ОЛ-В распространенной стадии у детей младше 6 мес не подтвердились.

Безопасность и эффективность ритуксимаба при его применении у детей не доказана.

РА и ОП. Безопасность и эффективность ритуксимаба при его применении у детей с ОП или РА не доказана.

Ритуксимаб у детей с полиартикулярным ювенильным идиопатическим артритом не изучали из-за опасений относительно возможности длительной иммуносупрессии в результате снижения количества В-клеток в развивающейся ювенильной иммунной системе.

Применение у пожилых пациентов

Диффузная В-крупноклеточная НХЛ. Среди пациентов с ДВККЛ, обследованных в ходе трех исследований с активным контролем и произвольной выборкой, 927 пациентов получали ритуксимаб на фоне химиотерапии. Из них 396 (43%) были в возрасте ≥65 лет, а 123 (13%) — в возрасте ≥75 лет. В целом никаких различий между этой группой и более молодыми пациентами в части эффективности не наблюдалось. Побочные реакции ССС, в основном наджелудочковые аритмии, чаще возникали у пожилых пациентов. Серьезные побочные реакции в легких, включая пневмонию и пневмонит, также чаще встречались у пожилых людей.

Низкозлокачественная или фолликулярная НХЛ. Пациенты с ранее нелеченной фолликулярной НХЛ в ходе исследования 5 НХЛ были рандомизированы либо в группу ритуксимаба (поддерживающая терапия одним ЛС, n=505), либо в группу наблюдения (n=513) после достижения реакции на ЛС на фоне химиотерапии. Из них 123 (24%) пациента в группе ритуксимаба были в возрасте ≥65 лет. В целом, никаких различий между этой группой и более молодыми пациентами в отношении безопасности или эффективности не наблюдалось. Прочие клинические исследования применения ритуксимаба больными низкозлокачественной или фолликулярной CD20-положительной B-клеточной НХЛ в возрасте от ≥65 лет, чтобы определить, отличается их реакция на ЛС от реакции более молодых пациентов или нет, не проводились.

ХЛЛ. Среди пациентов с ХЛЛ, участвовавших в 2 исследованиях с активным контролем и произвольной выборкой, 243 из 676 получавших ритуксимаб (36%) были в возрасте ≥65 лет, а 100 (15%) — в возрасте ≥70 лет.

В ходе предварительных анализов по разным возрастным группам никакой пользы от добавления ритуксимаба к флударабину и циклофосфамиду пациентам в возрасте ≥70 лет ни в ходе исследования 1 ХЛЛ, ни в ходе ХЛЛ выявлено не было; также не было выявлено никакой пользы от добавления ритуксимаба к флударабину и циклофосфамиду пациентам в возрасте ≥65 лет в ходе исследования 2 ХЛЛ (см. Клинические исследования). Пациенты в возрасте ≥70 лет получали более низкие дозы флударабина и циклофосфамида по сравнению с более молодыми пациентами, независимо от того, добавлялся ритуксимаб или нет. Хотя в рамках исследования 1 ХЛЛ дозировка ритуксимаба была одинаковой и у пожилых, и у молодых пациентов, пожилые пациенты, участвовавшие в исследовании 2 ХЛЛ дозу ритуксимаба получали более низкую.

Частота побочных реакций 3-й и 4-й степени была выше среди пациентов, получавших флударабин + циклофосфамид + ритуксимаб, в возрасте ≥70 лет, чем у более молодых пациентов; в случае нейтропении она составляла 44% по сравнению с 31% (исследование 1 ХЛЛ) и 56% по сравнению с 39% (исследование 2 ХЛЛ); фебрильной нейтропении — 16% по сравнению с 6% (исследование 10 НХЛ (NCT00719472); анемии — 5% по сравнению с 2% (исследование 1 ХЛЛ) и 21% по сравнению с 10% (исследование 2 ХЛЛ); тромбоцитопении — 19% по сравнению с 8% (исследование 2 ХЛЛ), панцитопении — 7% по сравнению с 2% (исследование 1 ХЛЛ) и 7% по сравнению с 2% (исследование 2 ХЛЛ); инфекций — 30% по сравнению с 14% (исследование 2 ХЛЛ).

РА. Среди 2578 пациентов, участвовавших в глобальных исследованиях РА, завершенных на сегодняшний день, 12% были в возрасте 65–75 лет, а 2% — в возрасте ≥75 лет. Частота возникновения побочных реакций у пациентов пожилого и молодого возраста была одинаковой. Частота серьезных побочных реакций, включая серьезные инфекции, злокачественные новообразования и сердечно-сосудистые заболевания, у пожилых пациентов была выше.

ГПА (гранулематоз Вегенера) и МПА. Из 99 пациентов с ГПА и МПА, получавших ритуксимаб в ходе исследования 1 ГПА/МПА, 36 (36%) были в возрасте ≥65 лет, а 8 (8%) — в возрасте 75 лет и старше. Никаких различий в отношении эффективности ритуксимаба между пациентами в возрасте ≥65 лет и более молодыми пациентами в целом не наблюдалось. Общая частота и уровень всех серьезных нежелательных явлений у пациентов в возрасте ≥65 лет были выше. Клинические исследования на достаточном количестве пациентов в возрасте от ≥65 лет, чтобы определить, отличается их реакция на ЛС от реакции более молодых пациентов или нет, не проводились.

В ходе исследования 2 ГПА/МПА 30 (26%) принявших участие пациентов были в возрасте не менее 65 лет; 12 из них подвергались воздействию нелицензированного в США ритуксимаба, а 18 — азатиоприна. Клинические исследования на достаточном количестве пациентов в возрасте ≥65 лет, чтобы определить, отличается их реакция на препарат от реакции более молодых пациентов или нет, не проводились.

ОП. Из 46 пациентов, получавших лечение нелицензированным в США ритуксимабом 15 (33%) были в возрасте ≥65 лет. Клинические исследования у достаточного количества пациентов в возрасте ≥65 лет, чтобы определить, отличается их реакция на ритуксимаб от реакции более молодых пациентов, не проводились.