Гемангиол^®

Содержание

rxlist.com, 2025.

Гидрохлорид пропранолола — синтетический блокатор бета-адренорецепторов.

Пропранолол — химически устойчивое белое кристаллическое вещество, легкорастворимое в воде и этаноле. Молекулярная масса — 295,80 г/моль.

Фармакокинетика

Всасывание

Пропранолол обладает высокой липофильностью и после перорального приема всасывается практически полностью. При этом при первом прохождении через печень пропранолол подвергается интенсивному метаболизму, так что в среднем в системный кровоток его попадает только около 25%. C_max в плазме достигаются примерно через 1–4 ч после приема внутрь.

Употребление богатой белком пищи увеличивает биодоступность пропранолола примерно на 50%, при этом время достижения C_max, связывание с плазмой, T_1/2 или количество неизмененного препарата в моче не меняются.

Распределение

Около 90% циркулирующего пропранолола связывается с белками плазмы (альбумином и альфа-кислым гликопротеином). Связывание является энантиомер-селективным. S(-)-энантиомер преимущественно связывается с альфа-₁-гликопротеином, а R(+)-энантиомер — преимущественно с альбумином. V_d пропранолола — примерно 4 л/кг.

Пропранолол проникает через ГЭБ и плаценту, а также попадает в грудное молоко.

Метаболизм и элиминация

Пропранолол активно метаболизируется, большинство метаболитов выводится почками. Пропранолол метаболизируется тремя основными путями: через ароматическое гидроксилирование (в основном 4-гидроксилирование), N-деалкилирование с последующим окислением боковой цепи и прямое глюкуронирование. Подсчитано, что процентный вклад таких путей в общий метаболизм составляет 42, 41 и 17% соответственно, при этом со значительной вариабельностью у разных людей. Четырьмя основными метаболитами являются глюкуронид пропранолола, нафтилоксимолочная кислота и глюкуроновая кислота, а также сульфатные конъюгаты 4-гидроксипропранолола.

Результаты лабораторных исследований показали, что ароматическое гидроксилирование пропранолола катализируется в основном полиморфным CYP2D6. Окисление боковой цепи опосредуется в основном CYP1A2 и в некоторой степени CYP2D6. 4-гидроксипропранолол является слабым ингибитором CYP2D6.

Пропранолол также является субстратом CYP2C19 и субстратом для кишечного эффлюксного транспортера, P-gp. При этом исследования показывают, что для кишечной абсорбции пропранолола в обычном терапевтическом диапазоне доз P-gp не является ограничивающим фактором.

У здоровых людей никакой разницы между активными метаболизаторами (АМ) и медленными метаболизаторами (ММ) CYP2D6 в отношении перорального клиренса или T_1/2 не наблюдалось. Частичный клиренс 4-гидроксипропранолола был значительно выше, а нафтилоксиуксусной кислоты — значительно ниже у АМ, чем у ММ.

T_1/2 пропранолола из плазмы — от 3 до 6 ч.

Энантиомеры

Пропранолол представляет собой рацемическую смесь 2 энантиомеров: R(+) и S(-). S(-)-энантиомер примерно в 100 раз эффективнее R(+)-энантиомера в части блокирования бета-адренорецепторов. У здоровых людей, получавших пероральные дозы рацемического пропранолола, концентрации S(-)-энантиомера в результате стереоселективного печеночного метаболизма превышали концентрации R(+)-энантиомера на 40–90%. Клиренс фармакологически активного S(-)-пропранолола после в/в и перорального введения ниже, чем R(+)-пропранолола.

Особые группы пациентов

Пожилые пациенты. По результатам исследования с участием 12 пожилых (62–79 лет) и 12 молодых (25–33 года) здоровых пациентов, клиренс S(-)-энантиомера пропранолола у пожилых оказался сниженным. Кроме того, T_1/2 как R(+)-, так и S(-)-пропранолола у пожилых оказался увеличенным по сравнению с молодыми (11 ч по сравнению с 5 ч).

Из-за снижения окислительной способности (окисление кольца и окисление боковой цепи) по мере старения клиренс пропранолола уменьшается. Способность к конъюгации остается неизменной. По результатам исследования с участием 32 пациентов в возрасте от 30 до 84 лет, которым назначали однократную дозу пропранолола 20 мг, обнаружилась обратная корреляция между возрастом и частичным метаболическим клиренсом до 4-гидроксипропранолола (окисление кольца 40HP) и до нафтоксимолочной кислоты (окисление боковой цепи NLA). Корреляции между возрастом и частичным метаболическим клиренсом до глюкуронида пропранолола (PPLG-конъюгация) не обнаружилось.

Пол. В ходе исследования с участием 9 здоровых женщин и 12 здоровых мужчин ни введение тестостерона, ни регулярный ход менструального цикла на связывание энантиомеров пропранолола с плазмой не влияли. Напротив, после терапии этинилэстрадиолом наблюдалось значительное, хотя и неэнантиоселективное, снижение связывания пропранолола. Эти результаты не согласуются с результатами другого исследования, в котором введение тестостерона ципионата подтвердило стимулирующую роль этого гормона в метаболизме пропранолола; в результате был сделан вывод, что клиренс пропранолола у мужчин зависит от циркулирующей концентрации тестостерона. У женщин ни один из показателей метаболического клиренса пропранолола значимой связи ни с эстрадиолом, ни с тестостероном не выявил.

Расовая принадлежность. Результаты исследования с участием получавших пропранолол 12 мужчин европеоидной расы и 13 мужчин негроидной расы показали, что в равновесном состоянии клиренс R(+)- и S(-)-пропранолола был примерно на 76 и 53% выше у представителей негроидной расы, чем у представителей европеоидной расы соответственно.

У китайцев по сравнению с представителями европеоидной расы наблюдалась более высокая доля несвязанного пропранолола в плазме (на 18–45%), что связано с более низкой концентрацией альфа₁-кислого гликопротеина в плазме.

Почечная недостаточность. По результатам исследования, проведенного с участием 5 пациентов с ХПН, у 6 пациентов на регулярном диализе, а также у 5 здоровых и получавших однократную пероральную дозу 40 мг пропранолола, C_max пропранолола в плазме в группе с ХПН оказались в 2–3 раза выше (161±41) нг/мл, чем у пациентов на диализе (47±9) нг/мл и у здоровых (26±1) нг/мл. Плазменный клиренс пропранолола у пациентов с ХПН также был снижен.

Результаты исследований у пациентов с почечной недостаточностью различной степени тяжести показали замедленную скорость абсорбции и сокращение T_1/2 пропранолола. Несмотря на более короткий T_1/2 из плазмы, пиковые уровни пропранолола в плазме были в 3–4 раза выше, а общие уровни метаболитов в плазме — до 3 раз выше у этих пациентов, чем у людей с нормальной функцией почек.

ХПН связана со снижением метаболизма ЛС за счет снижения активности печеночного цитохрома P450, что приводит к снижению первичного клиренса.

Диализу в существенной степени пропранолол не поддается.

Печеночная недостаточность. В печени пропранолол активно метаболизируется. В ходе исследования, проведенного с участием 7 пациентов с циррозом и 9 здоровых лиц, получавших 80 мг пропранолола перорально каждые 8 ч в течение 7 доз, C_ss несвязанного пропранолола у пациентов с циррозом по сравнению с контрольной группой увеличилась в 3 раза. При циррозе печени T_1/2 увеличивается до 11 ч по сравнению с 4 ч (см. «Меры предосторожности»).

Взаимодействие других ЛС с пропранололом

Взаимодействие с субстратами, ингибиторами или индукторами ферментов цитохрома P450

Поскольку метаболизм пропранолола происходит через несколько путей в системе цитохрома P450 (CYP2D6, CYP1A2, CYP2C19), одновременное применение с ЛС, которые метаболизируются или влияют на активность (индукцию или ингибирование) одного или нескольких из этих путей, может привести к клинически значимым лекарственным взаимодействиям.

Субстраты или ингибиторы CYP2D6

Уровень пропранолола в крови и/или его токсичность могут повышаться при одновременном применении с субстратами или ингибиторами CYP2D6, такими как амиодарон, циметидин, делавудин, флуоксетин, пароксетин, хинидин и ритонавир. Никаких взаимодействий с ранитидином и лансопразолом не наблюдалось.

Субстраты или ингибиторы CYP1A2

Уровень пропранолола в крови и/или его токсичность могут повышаться при одновременном применении с субстратами или ингибиторами CYP1A2, такими как имипрамин, циметидин, ципрофлоксацин, флувоксамин, изониазид, ритонавир, теофиллин, зилеутон, золмитриптан и ризатриптан.

Субстраты или ингибиторы CYP2C19

Уровень пропранолола в крови и/или его токсичность могут повышаться при одновременном применении с субстратами или ингибиторами CYP2C19, такими как флуконазол, циметидин, флуоксетин, флувоксамин, тениозид и толбутамид. Никаких взаимодействий с омепразолом не наблюдалось.

Индукторы печеночного метаболизма ЛС

Уровень пропранолола в крови может снижаться при одновременном применении с такими индукторами, как рифампицин, этанол, фенитоин и фенобарбитал. Курение сигарет также стимулирует печеночный метаболизм и, как было показано, увеличивает клиренс пропранолола на величину до 77%, что приводит к снижению его концентрации в плазме крови.

Сердечно-сосудистые ЛС

Антиаритмические ЛС. AUC пропаферона при одновременном применении с ним пропранолола увеличивается более чем на 200%.

Метаболизм пропранолола при одновременном применении с хинидином замедляется, что приводит к 2–3-кратному повышению его концентрации в крови и более выраженной клинической бета-блокаде.

Метаболизм лидокаина ингибируется при одновременном применении с пропранололом, что приводит к повышению концентрации лидокаина на 25%.

БКК. Средние значения C_max в плазме и AUC пропранолола увеличиваются соответственно на 50 и 30% при одновременном применении нисолдипина и на 80 и 47% при одновременном приеме никардипина.

Средние значения C_max в плазме и AUC у нифедипина при одновременном применении с пропранололом увеличиваются на 64 и 79% соответственно.

На фармакокинетику верапамила и норверапамила пропранолол не влияет. На фармакокинетику пропранолола верапамил не влияет.

ЛС, не используемые для лечения сердечно-сосудистых заболеваний

ЛС от головной боли. Применение золмитриптана или ризатриптана с пропранололом приводило к повышению концентрации золмитриптана (AUC увеличилась на 56%, а C_max в плазме — на 37%) или ризатриптана (AUC и C_max в плазме увеличились на 67 и 75% соответственно).

Теофиллин

Совместное применение теофиллина с пропранололом снижает пероральный клиренс теофиллина на 30–52%.

Бензодиазепины

Пропранолол может ингибировать метаболизм диазепама, что приводит к повышению концентрации диазепама и его метаболитов в крови. Фармакокинетику пропранолола диазепам не меняет.

Фармакокинетика оксазепама, триазолама, лоразепама и алпразолама при одновременном применении с пропранололом не меняется.

Нейролептики

Совместное применение пропранолола длительного действия в дозах, превышающих или равных 160 мг/сут, приводил к повышению концентрации тиоридазина в плазме на величину от 55 до 369% и повышению концентрации метаболита тиоридазина (мезоридазина) от 33 до 209%.

Совместное применение хлорпромазина с пропранололом приводило к 70% повышению уровня пропранолола в плазме крови.

Противоязвенные ЛС

Совместное применение пропранолола с циметидином, неспецифическим ингибитором CYP450, увеличивало AUC и C_max в плазме крови пропранолола на 46 и 35% соответственно. Совместное применение с гелем гидроксида алюминия (1200 мг) может привести к снижению концентрации пропранолола в крови.

Совместное применение метоклопрамида с пропранололом длительного действия существенного влияния на фармакокинетику пропранолола не оказывало.

Гиполипидемические ЛС

Совместное применение колестирамина или колестипола с пропранололом приводило к снижению концентрации пропранолола до 50%.

Совместное применение пропранолола с ловастатином или правастатином снижал AUC обоих препаратов на 18–23%, не меняя при этом их фармакодинамику. Влияния на фармакокинетику флувастатина пропранолол не оказывал.

Варфарин

Было показано, что одновременное применение пропранолола и варфарина увеличивает биодоступность варфарина и увеличивает протромбиновое время.

Алкоголь

Одновременное применение алкоголя может привести к повышению уровня пропранолола в плазме.

Клинические исследования

Гипертония

В ходе ретроспективного неконтролируемого исследования с участием 107 пациентов с диастолическим АД от 110 до 150 мм рт. ст. пропранолол применяли в дозе 120 мг 3 раза/сут в течение как минимум 6 мес в дополнение к диуретикам и калию, без использования других антигипертензивных средств. Хотя пропранолол помогал контролировать дАД, степень его влияния на АД установить было невозможно.

Стенокардия

В ходе двойного слепого плацебо-контролируемого исследования с участием 32 пациентов обоего пола в возрасте от 32 до 69 лет со стабильной стенокардией пропранолол назначался в дозе 100 мг 3 раза/сут в течение 4 нед. Было показано, что пропранолол более эффективен, чем плацебо, в снижении частоты приступов стенокардии, а также в увеличении общей продолжительности физических упражнений.

Мерцательная аритмия

Согласно отчету исследования долгосрочной (5–22 мес) эффективности пропранолола, 10 пациентов в возрасте от 27 до 80 лет с мерцательной аритмией и частотой желудочковых сокращений >120 уд./мин, в дополнение к применению сердечных гликозидов, получали пропранолол в дозе до 30 мг 3 раза/сут. У 7 пациентов (70%) удалось добиться снижения частоты желудочковых сокращений до <100 уд./мин.

Инфаркт миокарда

Испытание действия бета-блокаторов при сердечном приступе (BHAT) представляло собой спонсируемое Национальным институтом сердца, легких и крови многоцентровое двойное слепое плацебо-контролируемое исследование с произвольной выборкой. Оно проводилось в США в 31 исследовательском центре (плюс один в Канаде), в нем участвовали 3837 человек без тяжелой застойной сердечной недостаточности в анамнезе или недавней сердечной недостаточности, с определенными нарушениями проводимости, стенокардией после острой фазы инфаркта миокарда. Пропранолол назначался в дозе 60 или 80 мг 3 раза/сут в зависимости от его уровня в крови, достигнутого во время первоначального исследования с дозой 40 мг 3 раза/сут. Было показано, что терапия пропранололом, начатая через 5–21 день после инфаркта, снижает общую смертность до 39 мес (самое продолжительное последующее врачебное наблюдение). В первую очередь результат обусловлен снижением смертности от сердечно-сосудистых заболеваний. Защитный эффект пропранолола оставался постоянным независимо от возраста, пола или места инфаркта. По сравнению с плацебо общая смертность снизилась на 39% за 12 мес и на 26% за средний период наблюдения 25 мес. Итоговые результаты норвежского многоцентрового исследования, в котором пропранолол назначался в дозе 40 мг 4 раза/сут, выводы BHAT подтверждают.

Хотя дозу пропранолола в ходе клинических испытаний принимали либо 3, либо 4 раза/сут, клинические, фармакологические и фармакокинетические данные позволяют считать, что применение пропранолола 2 раза/сут при лечении перенесенного инфаркта адекватно.

Мигрень

В ходе 34-недельного плацебо-контролируемого 4-периодного перекрестного исследования с подбором дозы с двойной слепой последовательностью лечения и рандомизацией 62 пациента с мигренью получали пропранолол в дозе от 20 до 80 мг 3 или 4 раза/сут. Показатель головной боли (совокупность количества дней с головной болью и связанной с ней интенсивности головной боли) оказался у получавших пропранолол существенно ниже, чем у получавших плацебо.

Эссенциальный тремор

В ходе 2-недельного двойного слепого параллельного плацебо-контролируемого исследования с участием 9 пациентов с эссенциальным или семейным тремором применение пропранолола в дозе, титровавшейся (по мере необходимости) в пределах от 40 до 80 мг 3 раза/сут, снижал выраженность тремора по сравнению с плацебо.

Гипертрофический субаортальный стеноз

В ходе неконтролируемого исследования с участием 13 пациентов с симптомами 2 или 3 класса по классификации NYHA и гипертрофическим субаортальным стенозом, диагностированным при катетеризации сердца, пропранолол назначался перорально по 40–80 мг 3 раза/сут; наблюдение за пациентами продолжалось до 17 мес. У большинства пациентов применению пропранолола сопутствовало улучшение показателя по NYHA.

Феохромоцитома

В ходе неконтролируемого исследования с участием 3 пациентов с феохромоцитомой, секретирующей норадреналин, которые предварительно лечились альфа-адреноблокатором (празозином), периоперационное применение пропранолола в дозах 40–80 мг 3 раза/сут приводило к симптоматическому контролю АД.

Артериальная гипертензия

Пропранолол показан при лечении гипертонии. Его применяют как по отдельности, так и в сочетании с другими антигипертензивными средствами, в частности с тиазидными диуретиками. Для лечения гипертонических кризов пропранолол не показан.

Стенокардия вследствие коронарного атеросклероза

Пропранолол показан для снижения частоты приступов стенокардии и повышения выносливости к физической нагрузке у пациентов со стенокардией.

Мерцательная аритмия

Пропранолол показан для регулирования частоты желудочковых сокращений у пациентов с фибрилляцией предсердий и быстрым желудочковым ответом.

Инфаркт миокарда

Пропранолол показан для снижения сердечно-сосудистой смертности у пациентов, переживших острую фазу инфаркта миокарда и находящихся в клинически устойчивом состоянии.

Мигрень

Пропранолол показан для профилактики головной боли при мигрени. Эффективность пропранолола при лечении начавшегося приступа мигрени не установлена, и для такого применения пропранолол не показан.

Эссенциальный тремор

Пропранолол показан при лечении семейного или наследственного эссенциального тремора. Семейный или эссенциальный тремор представляет собой непроизвольные, ритмичные, колебательные движения, обычно — только верхних конечностей. Пока пациент в состоянии покоя, тремор не проявляется; возникает, когда конечность удерживают в фиксированном положении или в положении, противоположном действию силы тяжести, а также во время активного движения. При этом пропранолол способствует снижению интенсивности тремора, а не его частоты. Для лечения тремора, связанного с болезнью Паркинсона, пропранолол не показан.

Гипертрофический субаортальный стеноз

Применение пропранолола симптоматичными пациентами с гипертрофическим субаортальным стенозом улучшает их функциональные показатели по классификации NYHA.

Феохромоцитома

Пропранолол показан в качестве дополнения к альфа-адреноблокаторам для регулирования АД и уменьшения симптомов опухолей, секретирующих катехоламины.

Нозологическая классификация (МКБ-10)

• кардиогенный шок;
• синусовая брадикардия и блокада выше первой степени;
• бронхиальная астма;
• а также пациенты с известной повышенной чувствительностью к гидрохлориду пропранолола.

Беременность

Никаких контролируемых исследований надлежащего уровня по применению пропранолола у беременных женщин не проводилось. Пропранолол следует применять во время беременности только в том случае, если потенциальная польза оправдывает потенциальный риск для плода.

В ходе ряда исследований репродуктивной и токсикологической безопасности пропранолол вводили крысам через зонд или в составе корма в течение беременности и лактации. При дозах 150 мг/кг/сут (что более чем в 30 раз выше  суточной  МРДЧ пропранолола ), но не при дозах 80 мг/кг/сут, терапии сопутствовали проявления эмбриотоксичности (уменьшение размера приплода и увеличение мест резорбции), а также неонатальной токсичности (смертельных исходов). Пропранолол также вводили (в корм) кроликам (в течение беременности и лактации) в дозах до 150 мг/кг/сут (что более чем в 45 раз выше суточной МРДЧ пропранолола для человека). Никаких признаков эмбриональной или неонатальной токсичности обнаружено не было.

У новорожденных, матерям которых вводили пропранолол во время беременности, наблюдались задержка внутриутробного развития, небольшие размеры плаценты и врожденные пороки. У новорожденных, матерям которых вводили пропранолол во время родов, наблюдались брадикардия, гипогликемия и/или угнетение дыхания. Для наблюдения за состоянием таких младенцев в момент рождения необходимо обеспечивать соответствующие условия.

Кормящие матери

Пропранолол выделяется с грудным молоком. При назначении пропранолола кормящим женщинам следует соблюдать осторожность.

Хотя перечисляемые далее неблагоприятные побочные реакции и наблюдаются, для оценки их частоты систематизированных данных недостаточно. В каждой категории побочные реакции перечисляются в порядке убывания серьезности. Хотя многие побочные эффекты незначительны и преходящи, некоторые требуют прекращения терапии.

Реакции со стороны ССС: застойная сердечная недостаточность, гипотония, усиление АV-блокады, брадикардия, тромбоцитопеническая пурпура, артериальная недостаточность (обычно типа Рейно), парестезия рук.

Реакции со стороны нервной системы: обратимая психическая депрессия, прогрессирующая до кататонии, психическая депрессия, проявляющаяся бессонницей, утомляемостью, слабостью, патологической усталостью, острый обратимый синдром, характеризующийся дезориентацией во времени и месте, кратковременной потерей памяти, эмоциональной лабильностью, легким помутнением сознания, снижением результатов нейропсихометрии, галлюцинации, зрительные нарушения, яркие сновидения, головокружение. Приему суммарных суточных доз свыше 160 мг (при приеме в виде разделенных доз по 80 мг каждая) могут сопутствовать повышенная частота возникновения усталости, летаргии и ярких сновидений.

Реакции со стороны ЖКТ: тромбоз брыжеечных артерий; ишемический колит, тошнота, рвота, боли в эпигастрии, спазмы в животе, диарея, запор.

Аллергические реакции: реакции гиперчувствительности, включая анафилактические/анафилактоидные реакции, ларингоспазм и респираторный дистресс, фарингит и агранулоцитоз, лихорадка в сочетании с болевыми ощущениями и болью в горле, эритематозная сыпь.

Реакции со стороны органов дыхания: бронхоспазм.

Реакции со стороны кровеносной системы: агранулоцитоз; нетромбоцитопеническая пурпура; тромбоцитопеническая пурпура.

Аутоиммунные реакции: в крайне редких случаях сообщалось о системной эритематозной волчанке.

Прочие реакции: мужская импотенция. Редко наблюдались алопеция, реакции, напоминающие красную волчанку, псориазоподобные высыпания, сухость глаз и болезнь Пейрони. Характерные при применении бета-блокаторов (практолола) глазо-слизисто-кожные реакции на коже, серозных оболочках и слизистой оболочке глаз применению пропранолола не сопутствуют.

Кожные реакции: синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз, шелушащийся дерматит, экссудативная эритема, аллергическая сыпь.

Пациенты, получающие ЛС для снижения уровня катехоламинов, таких как резерпин, должны находиться под тщательным наблюдением, если им назначают пропранолол. Дополнительное блокирующее действие катехоламинов может вызвать чрезмерное снижение активности симпатической нервной системы в состоянии покоя, а с ним — гипотонию, выраженную брадикардию, головокружение, синкопальные приступы или ортостатическую гипотонию.

Следует проявлять осторожность, когда пациентам, принимающим бета-блокаторы, вводят ЛС, блокирующие кальциевые каналы, особенно в/в верапамил, поскольку они могут угнетать сократимость миокарда или атриовентрикулярную проводимость. В редких случаях одновременное в/в введение бета-блокатора и верапамила приводило к серьезным побочным реакциям, особенно у пациентов с тяжелой кардиомиопатией, застойной сердечной недостаточностью или недавно перенесенным инфарктом миокарда.

Как сердечные гликозиды, так и бета-блокаторы замедляют атриовентрикулярную проводимость и снижают частоту сердечных сокращений. Такое одновременное применение может повысить риск брадикардии.

Сообщалось о снижении антигипертензивного эффекта бета-адреноблокаторов НПВС.

При одновременном применении пропранолола и галоперидола фиксировались случаи гипотонии и остановки сердца.

Гель гидроксида алюминия значительно снижает всасывание пропранолола в кишечнике.

При одновременном применении с пропранололом алкоголь может повышать уровень первого в плазме крови.

Фенитоин, фенобарбитал и рифампицин ускоряют выведение пропранолола.

Хлорпромазин при одновременном применении с пропранололом приводит к повышению их уровня в плазме.

Клиренс антипирина и лидокаина при одновременном применении с пропранололом снижается.

Тироксин при одновременном применении с пропранололом может привести к более низкой, чем ожидалось, концентрации стимуляторов щитовидной железы.

Циметидин снижает печеночный метаболизм пропранолола, замедляя выведение последнего и повышая его уровень в крови.

Клиренс теофиллина при одновременном применении с пропранололом снижается.

Диализу в существенной степени пропранолол не поддается. В случае передозировки или чрезмерного клинического ответа рекомендуется принимать следующие меры.

Общие рекомендации: если пероральное применение было или могло быть недавно, следует промыть желудок, следя за тем, чтобы не было аспирации инородного материала в легкие;

Поддерживающая терапия: после передозировки пропранолола наблюдались гипотония и брадикардия, которые следует лечить соответствующим образом. При лечении гипотонии или угнетения функции миокарда после передозировки пропранололом оказать мощное инотропное и хронотропное действие и оказаться особенно полезным может глюкагон. Вводить глюкагон для достижения положительного хронотропного эффекта следует в/в в дозе 50–150 мкг/кг, а затем непрерывно капельно по 1–5 мг/ч. Также могут помочь изопротеренол, ингибиторы дофамина или ФДЭ. При этом прием эпинефрина может спровоцировать неконтролируемую гипертонию. Брадикардию можно лечить атропином или изопротеренолом. Тяжелая брадикардия может потребовать временной кардиостимуляции.

Необходимо контролировать ЭКГ, пульс, АД, нейроповеденческий статус, а также баланс поступления и выведения. При бронхоспазме можно использовать изопротеренол и аминофиллин.

Перорально.

Общая информация

Поскольку биодоступность пропранолола бывает разной, дозу следует подбирать индивидуально с учетом клинического ответа.

Артериальная гипертензия

Обычная начальная доза пропранолола — 40 мг 2 раза/сут, независимо от того, применяется ли он отдельно или вместе с мочегонным средством. Дозировку можно постепенно увеличивать, пока не будет адекватного контроля АД. Обычная поддерживающая доза — 120–240 мг/сут. В некоторых случаях может потребоваться доза 640 мг/сут. Время, необходимое для того, чтобы та или иная дозировка дала полный антигипертензивный эффект, бывает разным — от нескольких дней до нескольких недель.

Хотя 2-разовое применение пропранолола и эффективно, и может обеспечить снижение АД в течение всего дня, у некоторых пациентов, особенно при более низких дозах, к концу 12-часового интервала применения пропранолола может наблюдаться умеренное повышение АД. Оценить, снизилось АД или нет, можно, измерив его в конце интервала применения пропранолола; это позволит понять, поддерживается ли удовлетворительный контроль давления в течение дня. Если контроль недостаточен, улучшить его можно путем увеличения дозы или перехода на 3-разовое применение.

Стенокардия

Было показано, что общие суточные дозы пропранолола от 80 до 320 мг при приеме внутрь 2, 3 или 4 раза/сут повышают выносливость к физической нагрузке, уменьшая ишемические изменения на ЭКГ. Если лечение необходимо прекратить, то снижать дозировку следует постепенно в течение нескольких недель (см. «Меры предосторожности»).

Мерцательная аритмия

Рекомендуемая доза пропранолола — от 10 до 30 мг 3 или 4 раза/сут перед едой и перед сном.

Инфаркт миокарда

В ходе исследования применения бета-блокаторов при сердечных приступах (BHAT) начальная доза составляла 40 мг 3 раза/сут с титрованием через 1 мес до 60–80 мг 3 раза/сут в зависимости от переносимости. Рекомендуемая суточная доза пропранолола составляет от 180 до 240 мг/сут в разделенных дозах. Хотя в ходе исследования BHAT режим применения был 3 раза/сут, а в ходе многоцентрового исследования в Норвегии — 4 раза/сут, разумно придерживаться режима приема три или два раза в день (см. Клинические исследования). Насколько суточные дозы выше 240 мг эффективны и безопасны для профилактики сердечной смертности, не установлено. При этом более высокие дозы могут потребоваться для эффективного лечения таких сопутствующих заболеваний, как стенокардия или гипертония (см. выше).

Мигрень

Начальная доза пропранолола — 80 мг/сут в несколько приемов. Обычный эффективный диапазон дозировки составляет от 160 до 240 мг/сут. Для достижения оптимальной профилактики мигрени дозировку можно постепенно увеличивать. Если в течение 4–6 нед после достижения максимальной дозы удовлетворительного клинического ответа нет, терапию пропранололом следует прекратить. Целесообразной бывает постепенная отмена препарата (в течение нескольких недель).

Эссенциальный тремор

Начальная доза пропранолола — 40 мг 2 раза/сут. Обычная оптимальная дозировка для снижения эссенциального тремора составляет 120 мг/сут. Иногда может потребоваться прием по 240–320 мг/сут.

Гипертрофический субаортальный стеноз

Обычная доза пропранолола составляетот 20 до 40 мг 3 или 4 раза/сут перед едой и перед сном.

Феохромоцитома

Обычная доза пропранолола составляет 60 мг ежедневно в несколько приемов в течение 3 дней до операции в качестве дополнительной терапии к альфа-адреноблокаторам. Обычная доза при лечении неоперабельных опухолей составляет 30 мг/сут в виде дробных доз в качестве дополнительной терапии к альфа-адреноблокаторам.

Применению пропранолола сопутствуют реакции гиперчувствительности, включая анафилактические/анафилактоидные реакции (см. «Побочные действия»).

Сердечная недостаточность: симпатическая стимуляция жизненно важна для поддержания функции кровообращения при застойной сердечной недостаточности; ее ингибирование с помощью бета-блокаторов всегда несет в себе потенциальную опасность дальнейшего угнетения сократимости миокарда и провоцирования сердечной недостаточности. Пропранолол действует избирательно, не отменяя инотропного действия сердечных гликозидов на сердечную мышцу (т.е. поддержания силы сокращений миокарда). У пациентов, уже получающих сердечные гликозиды, их положительное инотропное действие может быть снижено отрицательным инотропным действием пропранолола.

Пациенты без сердечной недостаточности в анамнезе: продолжающееся угнетение миокарда в течение определенного периода времени может в некоторых случаях привести к сердечной недостаточности. В редких случаях это наблюдалось во время терапии пропранололом. Поэтому при первых признаках или симптомах надвигающейся сердечной недостаточности пациентам следует провести полную дигитализацию и/или назначить дополнительные диуретики, внимательно наблюдая за клиническим ответом:

- если несмотря на адекватную дигитализацию и терапию диуретиками сердечная недостаточность сохраняется, терапию пропранололом следует отменить (по возможности постепенно);

- если тахиаритмия под контролем, пациенту следует назначить комбинированную терапию и вести тщательное наблюдение до тех пор, пока угроза сердечной недостаточности не исчезнет.

Стенокардия: были сообщения об обострении стенокардии и в некоторых случаях инфарктах миокарда после резкого прекращения терапии пропранололом. Поэтому при планировании отмены пропранолола дозы следует снижать постепенно и тщательно наблюдать за пациентом. Кроме того, при назначении пропранолола при стенокардии пациенту следует прерывать или прекращать терапию только по рекомендации врача. Если терапия пропранололом прерывается и происходит обострение стенокардии, обычно терапию пропранололом рекомендуется возобновить, а также принять другие меры, подходящие для лечения нестабильной стенокардии. Поскольку у пациентов, которые считаются в группе риска по скрытому атеросклеротическому заболеванию сердца и которым пропранолол назначается по другим показаниям, ишемическую болезнь сердца могут не распознать, то разумнее всего будет следовать приведенным выше рекомендациям.

Неаллергический бронхоспазм (например, хронический бронхит, эмфизема): пациентам с бронхоспастическими заболеваниями, как правило, не следует принимать бета-блокаторы. Пропранолол следует назначать с осторожностью, поскольку он может блокировать бронходилатацию, вызванную эндогенной и экзогенной стимуляцией бета-рецепторов катехоламинами.

Обширное хирургическое вмешательство: хотя длительную терапию бета-блокаторами перед обширным хирургическим вмешательством отменять не следует, нарушение способности сердца реагировать на рефлекторные адренергические стимулы может увеличить риски при общей анестезии и хирургических процедурах.

Диабет и гипогликемия: бета-адреноблокаторы могут предотвратить появление некоторых предвестниковых признаков и симптомов (изменения частоты пульса и давления) острой гипогликемии при лабильном инсулинозависимом диабете. Корректировать дозировку инсулина у таких пациентов может оказаться труднее. У пациентов, получающих пропранолол, приступ гипогликемии может сопровождаться резким повышением АД.

Терапия пропранололом, особенно у младенцев и детей, независимо от того, страдают они диабетом или нет, может привести к гипогликемии, особенно во время голодания (при подготовке к хирургическому вмешательству). Гипогликемия также наблюдалась после указанного вида лекарственной терапии и длительной физической нагрузки, а также — при почечной недостаточности как во время диализа, так и время от времени у пациентов, получающих пропранолол.

У пациентов, получающих пропранолол, наблюдалось острое повышение АД после инсулининдуцированной гипогликемии.

Тиреотоксикоз: бета-блокаторы могут маскировать некоторые клинические признаки гипертиреоза. Таким образом, резкая отмена пропранолола может спровоцировать обострение симптомов гипертиреоза, включая тиреотоксический криз. Пропранолол может изменять показатели функции щитовидной железы, повышая T₄ и уменьшая T₃.

Синдром Вольфа-Паркинсона-Уайта: сообщалось о нескольких случаях, когда после применения пропранолола тахикардия сменялась тяжелой брадикардией, требующей установки кардиостимулятора. В одном из случаев это произошло после применения начальной дозы пропранолола 5 мг.

Кожные реакции: при применении пропранолола сообщалось о кожных реакциях, включая синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз, шелушащийся дерматит, экссудативную эритему и аллергическую сыпь (см. «Побочные действия»).

Общая информация

Пациентам с расстройством функции печени или почек назначать пропранолол следует с осторожностью. Для лечения гипертонических кризов пропранолол не показан.

Риск анафилактической реакции. При применении бета-блокаторов пациенты, имеющие в анамнезе тяжелую анафилактическую реакцию на различные аллергены, могут оказаться более чувствительными к повторным воздействиям — случайным, диагностическим или терапевтическим. К обычным дозам адреналина, используемым для лечения аллергической реакции, такие пациенты могут быть невосприимчивы.

Лабораторные анализы

Повышенный уровень мочевины в крови у пациентов с тяжелым заболеванием сердца, повышение активности сывороточных трансаминаз, ЩФ, лактатдегидрогеназы.

В ходе исследований пропранолола, когда мышам и крысам его давали с пищей в дозах до 150 мг/кг/сут в течение 18 мес, никаких признаков связанного с приемом опухолеобразования обнаружено не было.

В ходе исследования, когда самцам и самкам крыс давали пропранолол с пищей в концентрациях до 0,05%, начиная с 60 дней до спаривания и в течение всей беременности и лактации в течение 2 поколений, никаких последствий для детородной функции выявлено не было. На основании различных результатов тестов Эймса, проведенных в разных лабораториях, имеются неоднозначные доказательства генотоксического действия пропранолола на бактерии (штамм S.typhimurium TA 1538).

Беременность

Никаких контролируемых исследований надлежащего уровня по применению пропранолола у беременных женщин не проводилось. Пропранолол следует применять во время беременности только в том случае, если потенциальная польза оправдывает потенциальный риск для плода.

В ходе ряда исследований репродуктивной и токсикологической безопасности пропранолол вводили крысам через зонд или в составе корма в течение беременности и лактации. При дозах 150 мг/кг/сут (что более чем в 30 раз выше суточной МРДЧ пропранолола ), но не при дозах 80 мг/кг/сут, терапии сопутствовали проявления эмбриотоксичности (уменьшение размера приплода и увеличение мест резорбции), а также неонатальной токсичности (смертельных исходов). Пропранолол также вводили (в корм) кроликам (в течение беременности и лактации) в дозах до 150 мг/кг/сут (что более чем в 45 раз выше суточной МРДЧ пропранолола для человека). Никаких признаков эмбриональной или неонатальной токсичности обнаружено не было.

У новорожденных, матерям которых вводили пропранолол во время беременности, наблюдались задержка внутриутробного развития, небольшие размеры плаценты и врожденные пороки. У новорожденных, матерям которых вводили пропранолол во время родов, наблюдались брадикардия, гипогликемия и/или угнетение дыхания. Для наблюдения за состоянием таких младенцев в момент рождения необходимо обеспечивать соответствующие условия.

Кормящие матери

Пропранолол выделяется с грудным молоком. При назначении пропранолола кормящим женщинам следует соблюдать осторожность.

Применение у детей

Безопасность и эффективность пропранолола при применении детьми не доказана.

Применение у пожилых пациентов

Клинические исследования перорального применения пропранолола на достаточном количестве пациентов в возрасте ≥65 лет, чтобы определить, отличается их реакция на препарат от реакции более молодых пациентов или нет, не проводились. Прочие опубликованные клинические данные никаких различий по реакции у пожилых и у молодых пациентов не выявили.

В целом подбирать дозу для пациентов пожилого возраста надо осторожно, обычно начиная с нижней границы диапазона доз, что учитывает бóльшую частоту у них снижения функции печени, почек или сердца, а также наличие сопутствующих заболеваний или иной лекарственной терапии.