Лефомид® (Lefomide)

Дата обновления страницы 16.11.2020
Рекомендуются более актуальные описания:
Лек. форма Дозировка Кол-во, шт Производитель
10 мг 20 мг 100 мг 3 30 100
10 мг 20 мг 100 мг
3 30 100

Содержание

Действующее вещество

Аналоги по ATX

Фармакологическая группа

Лефомид®
Инструкция по медицинскому применению РУ № ЛП-002966

Лекарственная форма

Таблетки покрытые пленочной оболочкой

Дата последнего изменения

Состав

Состав на одну таблетку:

Состав ядра

Активные вещества:

Лефлуномид — 10 мг, 20 мг, 100 мг;

Вспомогательные вещества:

Лактозы моногидрат (сахар молочный) — 38 мг, 55 мг, 70 мг, кроскармеллоза натрия (примеллоза) — 5 мг, 7,5 мг, 13,5 мг, повидон (поливинилпирролидон низкомолекулярный медицинский 12600±2700, пласдон-К17) — 3,6 мг, 5,4 мг, 14,5 мг, тальк — 3 мг, 4,5 мг, 8,1 мг, кальция стеарат — 1 мг, 1,5 мг, 2,7 мг, крахмал кукурузный — 39,4 мг, 56,1 мг, 61,2 мг;

Состав оболочки:

Гипромеллоза (гидроксипропилметилцеллюлоза, метоцел) 1,9 мг, 3,1 мг, 5 мг, макрогол-4000 (полиэтиленоксид 4000, полиэтиленгликоль 4000) — 0,8 мг, 1,3 мг, 2 мг, титана диоксид (титана двуокись) — 0,3 мг, 0,6 мг, 1 мг

Описание лекарственной формы

Круглые двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой белого или почти белого цвета. На поперечном разрезе виден один слой белого или почти белого цвета.

Фармакокинетика

Лефлуномид быстро превращается в свой активный метаболит А771726 (первичный метаболизм в кишечной стенке и печени) В плазме, моче или кале обнаруживаются следовые количества неизмененного лефлуномида. Единственным определяемым метаболитом является А771726, ответственный за основные свойства препарата in vivo.

При приеме внутрь абсорбируется от 82 до 95% препарата. Максимальные плазменные концентрации А771726 определяются от 1 до 24 ч после однократно принятой дозы. Прием пищи не влияет на абсорбцию. Из-за очень длительного периода полувыведения А771726 (около 2 недель) используется нагрузочная доза 100 мг в сутки в течение 3 дней. Это позволяет быстро достигнуть равновесного состояния плазменной концентрации А771726. Без нагрузочной дозы для достижения равновесной концентрации потребовался бы 2-х месячный прием препарата. Фармакокинетические параметры А771726 имеют линейную зависимость в дозе 5–25 мг. При дозе 20 мг в сутки средние плазменные концентрации А771726 при равновесном состоянии имеют значение 35 мкг/мл.

В плазме происходит быстрое связывание А771726 с альбуминами. Несвязанная фракция А771726 составляет 0,62%. Связывание А771726 более вариабельно и несколько снижается у больных ревматоидным артритом или хронической почечной недостаточностью.

Лефлуномид метаболизируется до одного главного (А771726) и нескольких второстепенных метаболитов, включая 4-трифлюорометилаланин. Биотрансформация лефлуномида в А771726 и последующий метаболизм самого А771726 контролируется несколькими ферментами и происходят в микросомальных и других клеточных фракциях. CYP-энзимы вовлечены в метаболизм лефлуномида только в незначительной степени.

Выведение А771726 из организма медленное и характеризуется клиренсом 31 мл/час. Лефлуномид выводится почками и через кишечник. Период полувыведения составляет около 2 недель.

Фармакокинетика А771726 у пациентов, находящихся на хроническом амбулаторном перитонеальном диализе, подобна таковой у здоровых лиц. Более быстрое выведение А771726 наблюдается у пациентов, находящихся на гемодиализе, что связано не с экстракцией препарата в диализат, а с вытеснением его из связи с белком. Хотя клиренс А771726 увеличивается приблизительно в 2 раза, конечный период полувыведения является подобным таковому у здоровых лиц, так как одновременно увеличивается объем распределения.

У больных пожилого возраста (65 лет и старше) фармакокинетические данные примерно соответствуют средней возрастной группе.

Фармакодинамика

Лефлуномид принадлежит к классу базисных противоревматических препаратов и обладает антипролиферативными, иммуномодулирующими, иммуносупрессивными и противовоспалительными свойствами. Активный метаболит лефлуномида А771726 ингибирует фермент дегидрооротатдегидрогеназу и обладает антипролиферативной активностью. А771726 в условиях in vitro тормозит вызванную митогенами пролиферацию и синтез ДНК Т-лимфоцитов. Антипролиферативная активность А771726 проявляется на уровне биосинтеза пиримидина, поскольку добавление в клеточную культуру уридина устраняет тормозящее действие метаболита А771726. С использованием радиоизотопных лигандов показано, что А771726 избирательно связывается с ферментом дегидрооротатдегидрогеназой, чем объясняется его свойство тормозить этот фермент и пролиферацию лимфоцитов на стадии G 1. Пролиферация лимфоцитов является одним из ключевых этапов развития ревматоидного артрита.

Одновременно А771726 тормозит экспрессию рецепторов к интерлейкину-2 (СВ-25) и антигенов ядра Ki-67 и PCNA, связанных с клеточным циклом.

Лефлуномид уменьшает симптомы и замедляет прогрессирование поражения суставов при активной форме ревматоидного и псориатического артрита.

Терапевтический эффект обычно проявляется через 4–6 недель и может нарастать в дальнейшем на протяжении 4–6 месяцев.

Фармако-терапевтическая группа

Иммунодепрессивное средство

Показания

  •      Активная форма ревматоидного артрита (с целью уменьшения симптомов заболевания и задержки развития структурных повреждений суставов);
  •      Активная форма псориатического артрита.

Противопоказания

  •      Гиперчувствительность к лефлуномиду или другим компонентам препарата, в том числе к терифлуномиду;
  •      Нарушения функции печени;
  •      Тяжелый иммунодефицит (например, СПИД);
  •      Значительные нарушения костномозгового кроветворения или тяжелая анемия, лейкопения, нейтропения или тромбоцитопения, не связанные с ревматоидным или псориатическим артритом;
  •      Тяжелые, неконтролируемые инфекции;
  •      Почечная недостаточность умеренной и тяжелой степени тяжести;
  •      Тяжелая гипопротеинемия (например, при нефротоксическом синдроме);
  •      Беременность;
  •      Репродуктивный возраст у женщин, не использующих надежные контрацептивы на период лечения лефлуномидом, и затем до тех пор, пока плазменный уровень активного метаболита остается выше 0,02 мг/л. Беременность должна быть исключена перед началом лечения лефлуномидом;
  •      Период грудного вскармливания;
  •      Мужчины, получающие лечение лефлуномидом, должны быть предупреждены о возможном токсическом влиянии препарата на сперматозоиды. В период применения препарата мужчинам необходимо принимать меры по предохранению от беременности партнерши;
  •      Дефицит лактазы, непереносимость лактозы, глюкозо-галактозная мальабсорбция;
  •      Возраст до 18 лет.

С осторожностью

  •      Пациенты с интерстициальными заболеваниями легких (повышенный риск развития интерстициального поражения легких);
  •      Пациенты с легкой и умеренной степенью выраженности анемии. лейкопении, нейтропении, тромбоцитопении и нарушениями костномозгового кроветворения (в т.ч. в анамнезе); пациенты, недавно получавшие или получающие одновременно с лефлуномидом лекарственные препараты с иммуносупрессивным или гематотоксическим действием; пациенты с не связанными с ревматоидными артритом значимыми отклонениями от нормы гематологических показателей до начала лечения лефлуномидом (требуется частый гематологический контроль);
  •      Возраст более 60 лет, одновременное применение других нейротоксических препаратов и сахарный диабет (повышенный риск развития периферической нейропатии);
  •      Почечная недостаточность легкой степени тяжести (клиренс креатинина менее 80 мл/мин но более 50 мл/мин) (ограниченный опыт клинического применения).

Применение при беременности и кормлении грудью

Лефлуномид противопоказан беременным или женщинам репродуктивного возраста, которые не пользуются надежной контрацепцией при лечении лефлуномидом и какое-то время после этого лечения (период ожидания или сокращенный период «отмывания»).

Необходимо убедиться в отсутствии беременности до начала лечения лефлуномидом.

Больных необходимо информировать о том, что как только наступает задержка менструации или есть иная причина предполагать наступление беременности, они должны незамедлительно сообщить об этом врачу. В случае положительного теста на беременность врач должен обсудить с больной возможный риск, которому подвергается данная беременность. Возможно, что быстрое снижение уровня содержания активного метаболита в крови с помощью процедуры «отмывания» поможет при первой задержке менструации снизить риск, которому подвергается эмбрион со стороны лефлуномида.

Женщинам, которые принимают лефлуномид и хотят забеременеть, рекомендуется следовать одной из нижеуказанных процедур, чтобы быть уверенными в том, что плод не будет подвержен воздействию токсичных концентрации А771726 (контрольная концентрация ниже 0,02 мг/л).

Период ожидания

Можно ожидать, что концентрация А771726 в плазме крови может быть выше 0,02 мг/л в течение длительного периода. Считается, что его концентрация может стать меньше 0,02 мг/л через 2 года после прекращения лечения лефлуномидом.

Первый раз концентрация А771726 в плазме крови измеряется по истечении двухлетнего периода ожидания. После этого необходимо определить концентрацию А771726 в плазме крови, как минимум, через 14 дней.

Процедура «отмывания»

После прекращения лечения лефлуномидом:

  •      колестирамин 8 г вводится 3 раза в день в течение 11 дней,
  •      в качестве альтернативы 50 г активированного угля, измельченного в порошок (в виде суспензии), вводится 4 раза в день в течение 11 дней.

Независимо от выбранной процедуры «отмывания» необходимо провести проверку двумя отдельными тестами с интервалом, как минимум, 14 дней и подождать полтора месяца с того момента, когда концентрация препарата в плазме впервые будет зафиксирована ниже 0,02 мг/л, до момента оплодотворения.

Необходимо проинформировать женщин детородного периода о том, что должно пройти 2 года после прекращения лечения лефлуномидом, прежде чем они могут пытаться забеременеть. Если 2-летний период ожидания при надежной контрацепции кажется необоснованным, можно провести процедуру «отмывания» в профилактических целях.

И колестирамин, и активированный уголь могут влиять на абсорбцию эстрогенов и прогестогенов, поэтому надежные пероральные противозачаточные средства не дают стопроцентной гарантии в период «отмывания». Рекомендуется использовать альтернативные методы контрацепции.

Лефлуномид и его метаболиты переходят в грудное молоко, поэтому женщины, кормящие грудью, не должны принимать лефлуномид. В зависимости от важности лечения для матери следует решить, будет ли проводиться грудное вскармливание или будет начато лечение лефлуномидом, при котором от грудного вскармливания придется отказаться.

Способ применения и дозы


Лечение лефлуномидом должно начинаться под наблюдением врача, имеющего опыт лечения ревматоидного и псориатического артрита.

Препарат принимают внутрь, независимо от приема пищи Таблетки следует глотать целиком, запивая достаточным количеством жидкости.

Лечение ревматоидного артрита

Лечение лефлуномидом обычно начинают с однократного приема в течение суток ударной дозы в 100 мг в течение 3 дней, затем переходят на поддерживающее лечение. Однако исключение применения нагрузочной дозы может снизить риск развития побочных явлений (особенно со стороны желудочно-кишечного тракта и влияние на активность «печеночных» ферментов в крови).

При приеме поддерживающей дозы 20 мг один раз в сутки сразу с начала лечения (т.е. без приема нагрузочной дозы) эффективность препарата при ревматоидном артрите не уменьшается. В случае плохой переносимости 20 мг возможно снижение дозы до 10 мг один раз в сутки.

Лечение псориатического артрита

Лечение лефлуномидом также начинается с нагрузочной дозы 100 мг один раз в сутки в течение 3 дней. Поддерживающая доза составляет 20 мг один раз в сутки.

При обоих показаниях терапевтический эффект обычно проявляется через 4 недели и может нарастать в дальнейшем на протяжении 4–6 месяцев.

Терапия обычно проводится в течение длительного времени.

Особые группы пациентов

Пациенты с нарушением функции печени

Рекомендации по коррекции дозы или отмене препарата в зависимости от выраженности или стойкости подъема аланинаминотрансферазы на фоне приема препарата изложены в разделе «Особые указания»

Пациенты с нарушением функции почек

Нет специальных рекомендаций по режиму дозирования у пациентов с нарушенной функцией почек. Следует учитывать, что активный метаболит лефлуномида А771726 имеет высокое сродство к белкам.

Пациенты пожилого возраста

Не требуется коррекции дозы у пациентов старше 65 лет.

Передозировка

Симптомы: диарея, боль в животе, лейкопения, анемия, повышение активности «печеночных» ферментов.

Лечение: в случае передозировки или токсичности следует принимать колестирамин активированный уголь, чтобы ускорить очищение организма. Колестирамин, принимаемый перорально по 8 г три раза в сутки в течение 24 часов, снижает уровень содержания А771726 в плазме крови примерно на 40% через 24 часа и на 49–65% через 48 часов. Введение активированного угля (в виде суспензии) перорально или через желудочный зонд (50 г каждые 6 ч в течение суток) снижает концентрацию активного метаболита А771726 в плазме на 37% через 24 ч и на 48% через 48 ч.

Данные процедуры «отмывания» можно повторить по клиническим показаниям.

Исследования с гемодиализом и хроническим амбулаторным перитонеальным диализом указывают, что А771726, главный метаболит лефлуномида, не способен выводиться путем диализа.

Побочные действия

Классификация предполагаемой частоты побочных явлений:

Очень часто — 1/10 назначений (≥ 10%), часто — 1/100 назначений (≥ 1%, но < 10%), нечасто — 1/1000 назначений (≥ 0,1%, но < 1%), редко — 1/10000 назначений (≥ 0,01%, но < 0,1%), очень редко — менее 1/10000 назначений (< 0,01%), частота не известна (на основании имеющихся данных оценить частоту возникновения побочного явления не представляется возможным).

Со стороны нервной системы: часто — головная боль, головокружение, парестезия, астения; нечасто — беспокойство; очень редко — периферическая нейропатия.

Со стороны кожных покровов: часто — усиленное выпадение волос, экзема, зуд, сухость кожи; очень редко — токсический эпидермальный некролиз (синдром Лайелла), мультиформная эритема, синдром Стивенса-Джонсона; частота не известна — дискоидная красная волчанка, пустулезный псориаз или обострение псориаза, лекарственная реакция с эозинофилией и системными симптомами (DRESS-синдром).

Со стороны мочеполовой системы: частота не известна — незначительное снижение концентрации спермы, общего количества сперматозоидов и их подвижности.

Со стороны мочевыделительной системы: частота не известна — почечная недостаточность.

Со стороны обмена веществ: часто — незначительное повышение креатинфосфокиназы, снижение массы тела; нечасто — гипокалиемия, незначительная гиперлипидемия, незначительная гипофосфатемия; частота не известна — повышение активности лактатдегидрогеназы, гипоурикемия.

Со стороны опорно-двигательного аппарата: частота не известна — тендосиновит и разрыв сухожилий.

Со стороны пищеварительной системы: часто — диарея, тошнота, рвота, анорексия, поражение слизистой оболочки ротовой полости (афтозный стоматит, изъязвления слизистой оболочки), боль в брюшной полости; повышение активности «печеночных» трансаминаз (особенно аланинаминотрансферазы, реже гамма-глутамилтрансферазы и щелочной фосфатазы), гипербилирубинемия; редко — гепатит, желтуха/холестаз; очень редко — тяжелые поражения печени, такие как печеночная недостаточность, острый некроз печени, которые могут быть летальными, панкреатит.

Со стороны органов кроветворения: часто — лейкопения (лейкоциты > 2000/мкл); нечасто — анемия, небольшая тромбоцитопения (тромбоциты < 100000/мкл); редко — эозинофилия, лейкопения (лейкоциты < 2000/мкл), панцитопения (за счет антипрофилеративного действия); очень редко — агранулоцитоз.

Недавнее сопутствующее или последующее использование потенциально миелотоксичных препаратов может быть ассоциировано с большей степенью риска гематологических эффектов.

Со стороны дыхательной системы: редко — интерстициальные заболевания легких (включая интерстициальную пневмонию), с возможным летальным исходом.

Со стороны органов чувств: нечасто — нарушение вкуса.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: часто — повышение артериального давления.

Со стороны иммунной системы: часто — легкие аллергические реакции, включая макулезно-папулезную сыпь и другие виды сыпи; нечасто — крапивница; очень редко — серьезные анафилактические/анафилактоидные реакции, васкулит, в том числе кожный некротический васкулит.

Прочие: редко — развитие тяжелых инфекций и сепсиса, которые могут быть летальными.

Лекарственные препараты с иммуносупрессивным действием могут делать пациента более восприимчивым к инфекциям, включая оппортунистические инфекции. Может незначительно возрасти частота возникновения ринита, бронхита и пневмонии.

При использовании некоторых иммуносупрессивных препаратов увеличивается риск малигнизации, особенно риск развития лимфопролиферативных заболеваний.

Особые указания

Препарат должен назначаться только после тщательного медицинского обследования.

Перед началом лечения необходимо помнить о возможном увеличении числа побочных эффектов у пациентов, получавших ранее базисные лекарственные средства для лечения ревматоидного артрита, обладающие гепато- и гематотоксическим действием.

Общие предостережения

Вследствие длительного периода полувыведения активного метаболита лефлуномида А771726, даже при прекращении лечения лефлуномидом могут возникнуть или сохраняться серьезные нежелательные эффекты (например, гепатотоксичность, гематотоксичность или тяжелые иммунологические/аллергические реакции). Поэтому при возникновении подобных случаев токсичности или при переходе к приему другого базисного препарата после лечения лефлуномидом необходимо проводить процедуру «отмывания».

При подозрении на тяжелые иммунологические/аллергические реакции типа синдрома Стивенса-Джонсона или синдрома Лайелла для достижения быстрого и эффективного очищения организма от метаболита А771726 может потребоваться более длительное назначение колестирамина или активированного угля.

При одновременном применении с варфарином следует тщательно контролировать международное нормализованное отношение

Одновременное применение терифлуномида с лефлуномидом не рекомендуется, так как лефлуномид является родственным соединением терифлуномида.

Реакции печени

Поскольку активный метаболит лефлуномида А771726 имеет высокое сродство к белкам и выводится путем метаболизма в печени и секреции с желчью, а также может оказывать гепатотоксическое действие, применение лефлуномида у пациентов с нарушением функции печени противопоказано. У пациентов, имеющих заболевания печени применение лефлуномида не рекомендуется.

Необходимо точно выполнять рекомендации по наблюдению за пациентами в процессе лечения.

До начала лечения, а также, по крайней мере, 1–2 раза в месяц в первые 6 месяцев лечения, и впоследствии через каждые 6–8 недель, следует проверять активность аланинаминотрансферазы (АЛТ) в крови.

Рекомендации по коррекции режима дотирования или прекращению приема препарата в зависимости от выраженности и стойкости повышения уровня АЛТ

При подтвержденном 2–3 кратном превышении верхней границы нормы АЛТ снижение дозы с 20 мг до 10 мг в сутки может позволить продолжить прием лефлуномида при условии тщательного контроля за этим показателем.

Если 2–3 кратное превышение верхней границы нормы АЛТ сохраняется, или если имеется подтвержденный подъем уровня АЛТ, превышающий верхнюю границу нормы более чем в 3 раза, прием лефлуномида должен быть прекращен и следует начать процедуру «отмывания».

Из-за возможных дополнительных гепатотоксических эффектов рекомендуется воздержаться от приема алкоголя.

Гематологические и иммунные реакции

У больных с ранее имевшей место анемией, лейкопенией и/или тромбоцитопенией, а также у больных с нарушениями функции костного мозга или с риском развития таких нарушений возрастает опасность возникновения гематологических нарушений.

Полный клинический анализ крови, включая определение лейкоцитарной формулы и количества тромбоцитов, необходимо проводить до начала лечения, а также каждые 2 недели в течение первых 6 месяцев лечения и затем каждые 6–8 недель.

Частый контроль гематологических показателей (общий анализ крови, включая лейкоцитарную формулу и количество тромбоцитов) должен проводиться в следующих случаях:

  •      у пациентов с недавно или одновременно принимающих иммуносупрессивные или гематотоксичные препараты, а также при приеме этих препаратов после окончания лечения лефлуномидом без периода «отмывания»,
  •      у пациентов с наличием в анамнезе соответствующих отклонений со стороны крови;
  •      у пациентов с соответствующими изменениями в анализах крови до начала лечения, не связанными с воспалительными заболеваниями суставов.

В случае развития серьезных гематологических реакций, включая панцитопению, необходимо прекратить прием лефлуномида и любого другого сопутствующего препарата, угнетающего костномозговое кроветворение, и начать процедуру отмывания.

Переход на другие виды лечения

Поскольку лефлуномид долго сохраняется в организме, переход на прием другого базисного препарата (например, метотрексата) без соответствующего проведения процедуры «отмывания» может увеличить возможность возникновения дополнительного риска даже спустя длительное время после перехода (например, кинетическое взаимодействие, органотоксичность).

Аналогичным образом недавнее лечение гепатотоксичными или гематотоксичными препаратами (например, метотрексатом) может привести к увеличению числа побочных явлений, поэтому, при лечении лефлуномидом необходимо тщательно рассмотреть все положительные и отрицательные аспекты, связанные с приемом данного препарата.

Кожные реакции

У пациентов, получающих лефлуномид, возможно развитие лекарственной реакции с эозинофилией и системными симптомами (DRESS-синдрома).

В случае развития язвенного стоматита следует прекратить прием лефлуномида.

В случае возникновения синдрома Стивенса-Джонсона, эпидермального некролиза, или других кожных реакций и/или реакций со стороны слизистых оболочек необходимо отменить прием лефлуномида и немедленно начать процедуру «отмывания». Необходимо достигнуть полного выведения препарата из организма. В подобных случаях повторное назначение препарата противопоказано.

Инфекции

Препараты подобные лефлуномиду и обладающие иммуносупрессивными свойствами, делают больных более чувствительными к различного рода инфекциям, включая оппортунистические инфекции (инфекции, вызываемые грибками и микроорганизмами, способными вызывать инфекции только в условиях снижения иммунитета). Возникшие инфекционные заболевания протекают тяжело и требуют раннего и интенсивного лечения. При возникновении тяжелого инфекционного заболевания может понадобиться прервать лечение лефлуномидом и начать процедуру «отмывания».

Необходимо тщательно наблюдать за больными с положительной реакцией на туберкулин из-за риска реактивации туберкулеза.

Реакция дыхательных путей

При терапии лефлуномидом были отмечены редкие случаи интерстициального легочного процесса. Риск возникновения возрастает у пациентов с наличием в анамнезе интерстициальных заболеваний легких. Интерстициальные заболевания легких являются заболеваниями с потенциальным летальным исходом, который может случиться остро у получающих лечение больных. Такие симптомы как кашель и одышка могут служить причиной для прекращения терапии лефлуномидом и дальнейшего обследования при необходимости.

Периферическая нейропатия

Возраст старше 60 лет, сопутствующий прием нейротоксичных препаратов и диабет могут повысить риск периферической нейропатии. При развитии периферической нейропатии у пациента, принимающего лефлуномид, следует рассмотреть вопрос о прекращении лечения препаратом и проведении процедуры «отмывания».

Артериальное давление

Перед началом лечения лефлуномидом и периодически после его начала следует контролировать артериальное давление, так как во время лечения лефлуномидом возможно его повышение Рекомендации для мужчин

Отсутствуют данные о риске возникновения фетотоксичности (связанной с токсическим влиянием препарата на сперматозоиды отца) при использовании лефлуномида мужчинами. Для максимального уменьшения возможного риска мужчинам при планировании появления ребенка необходимо прекратить прием лефлуномида и провести процедуру «отмывания».

Почечная недостаточность

Имеющегося в настоящее время опыта недостаточно для специальных рекомендаций по режиму дозирования у пациентов с нарушенной функцией почек. При назначении лефлуномида пациентам данной группы следует соблюдать осторожность. Следует учитывать, что активный метаболит лефлуномида А771726 обладает высокой связью с белками крови.

Влияние на способность к вождению автотранспорта и управлению механизмами

Во время лечения следует соблюдать осторожность при управлении транспортными средствами и занятии другими потенциально опасными видами деятельности.

Взаимодействие

Усиление побочных явлений может иметь место в случае недавнего или сопутствующего применения гепатотоксичных (включая алкоголь) или гематотоксичных и иммуносупрессивных препаратов или когда прием этих препаратов начинают после лечения лефлуномидом без процедуры «отмывания».

Колестирамин и активированный уголь быстро и значительно снижают концентрацию А771726 (активного метаболита лефлуномида) в плазме. Считается, что это обусловлено нарушением кишечно-печеночной рециркуляции А771726 и/или нарушением его желудочно-кишечного диализа.

Возможно совместное применение с нестероидными противовоспалительными препаратами (НПВП) и глюкокортикостероидами.

Ферменты, участвующие в метаболизме лефлуномида и его метаболитов, точно неизвестны. Клинически значимое взаимодействие с циметидином (неспецифическим ингибитором цитохрома Р450) отсутствует. После сопутствующего введения однократной дозы лефлуномида на фоне многократных доз рифампицина (неспецифического индуктора цитохрома Р450) максимальные концентрации А771726 возрастают примерно на 40%, тогда как площадь под кривой концентрация-время существенно не изменяется.

А771726 угнетает активность цитохрома Р4502С9 (CYP2C9). С особой осторожностью следует принимать лефлуномид с другими препаратами, не являющимися НПВП, метаболизирующимися с помощью CYP2C9, такими как фенитоин, толбутамид, так как нельзя исключить возможности их взаимодействия с лефлуномидом на уровне метаболизма. Одновременное применение лефлуномида и варфарина может привести к увеличению протромбинового времени.

Не наблюдается снижения контрацептивного эффекта при совместном применении с трехфазными пероральными противозачаточными лекарственными средствами, содержащими 30 мкг этинилэстрадиола, при этом фармакокинетика А771726 не изменяется.

Нет сведении относительно совместного применения лефлуномида с противомалярийными препаратами, используемыми в ревматологии (например, хлорохина и гидроксихлорохина), препаратами золота (внутримышечно или перорально), пеницилламином, азатиоприном и другими иммунодепрессивными лекарственными средствами (за исключением метотрексата). Неизвестен риск, связанный с проведением комплексной терапии, особенно при длительном лечении. Поскольку такого рода терапия может привести к развитию дополнительной или даже синергичной токсичности (например, гепато- или гематотоксичности), комбинации данного препарата с другими базисными препаратами (например, метотрексатом) нежелательны.

У больных ревматоидным артритом не было обнаружено никакого фармакокинетического взаимодействия между лефлуномидом (10–20 мг/сут) и метотрексатом (10–25 мг/нед).

Недавнее сопутствующее или последующее использование потенциально миелотоксичных агентов может быть связано с большей степенью риска гематологических воздействий.

Иммунодепрессанты повышают риск развития инфекций, а также злокачественных, особенно лимфопролиферативных, заболеваний.

Нет данных относительно эффективности и безопасности вакцинации на фоне лечения лефлуномидом. Тем не менее, не рекомендуется проводить вакцинацию живыми вакцинами. При планировании вакцинации живой вакциной следует учитывать длительный период полувыведения препарата после его отмены.

Влияние лефлуномида на субстраты транспортного белка резистентности рака молочной железы (BCRP)

После повторных доз А771726 наблюдается увеличение средних значений максимальной плазменной концентрации и площади под кривой концентрация-время розувастатина (в 2,65 и 2,51 раза, соответственно).

Однако не наблюдается заметного влияния этого увеличения плазменной экспозиции розувастатина на активность ГМГ-КоА-редуктазы При одновременном применении доза розувастатина не должна превышать 10 мг один раз в сутки.

Влияние лефлуномида на кофеин (субстрат CYP1A2)

Применение повторных доз А771726 снижает средние значения максимальной плазменной концентрации и площади под кривой концентрация-время кофеина (субстрата CYP1A2) на 18% и 55%, соответственно, что подтверждает то, что А771726 может быть слабым индуктором изофермента CYP1A2 in vivo. Поэтому при совместном применении с лекарственными средствами, метаболизирующимися с помощью изофермента CYP1A2, такими как дулоксетин, алосетрон, теофиллин и тизанидин, следует соблюдать осторожность, так как это может приводить к уменьшению эффективности этих лекарственных средств

Влияние лефлуномида на репаглинид (субстрат CYP2C8)

После повторных доз А771726 наблюдается увеличение средних значений максимальной плазменной концентрации и площади под кривой концентрация-время репаглинида (в 1,7 и 2,4 раза, соответственно), подтверждающее, что А771726 является ингибитором изофермента CYP2C8 in vivo. Поэтому рекомендуется проведение наблюдения за пациентами, одновременно принимающими лекарственные средства, метаболизирующиеся с помощью изофермента CYP2C8, такие как репаглинид, паклитаксел, пиоглитазон или росиглитазон, так как при этом возможно увеличение их системной экспозиции.

Влияние лефлуномида на субстраты транспортера органических анионов 3 (ОАТ3)

После повторных доз А771726 наблюдается увеличение средних значений максимальной плазменной концентрации и площади под кривой концентрация-время цефаклора (в 1,43 и 1,54 раза, соответственно), подтверждающее, что А771726 является ингибитором ОАТ3 in vivo. Поэтому при одновременном применении субстратов ОАТ3, таких как цефаклор, бензилпенициллин, ципрофлоксацин, фуросемид, зидовудин, индометацин, кетопрофен, циметидин, метотрексат, рекомендуется соблюдать осторожность.

Форма выпуска

Таблетки покрытые пленочной оболочкой 10 мг, 20 мг, 100 мг.

По 3 таблетки дозировкой 100 мг, 10 или 20 таблеток дозировкой 10 мг и 20 мг в контурную ячейковую упаковку из пленки поливинилхлоридной и фольги алюминиевой печатной лакированной.

По 3 или 30 таблеток дозировкой 100 мг, 30 или 100 таблеток дозировкой 10 мг и 20 мг в банки полимерные.

Каждую банку, 1 контурную ячейковую упаковку с таблетками дозировкой 100 мг, 3 контурных ячейковых упаковки по 10 таблеток или 5 контурных ячейковых упаковок по 20 таблеток дозировкой 10 мг, 20 мг с инструкцией по применению помещают в пачку из картона.

Условия отпуска из аптек

Отпускают по рецепту.

Срок годности

2 года.

Не использовать по истечении срока годности, указанного на упаковке.

Условия хранения препарата Лефомид®

В защищенном от света месте при температуре не выше 25 ºС.

Хранить в местах, недоступных для детей.

Оставьте свой комментарий

События

Внимание!
Материалы сайта предназначены исключительно для медицинских и фармацевтических работников и носят справочно-информационный характер.

ОК