Энциклопедия лекарств
и товаров
аптечного ассортимента

Дарунавир (Darunavir)

Фильтруемый список

Действующее вещество:

Дарунавир* (Darunavir*)

Фармакологическая группа

Инструкция

Официальная актуальная инструкция ГРЛС

Дата последнего изменения: 16.03.2017

Лекарственная форма

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой.

Состав

Дарунавир 75 мг

1 таблетка, покрытая пленочной оболочкой, содержит:

действующее вещество : дарунавира этанолат 81,31 мг (эквивалентно дарунавиру 75,0 мг); вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая 72,00 мг, кросповидон 3,12 мг, кремния диоксид коллоидный 3,50 мг, магния стеарат 1,00 мг;

оболочка: пленочное покрытие 6,25 мг, в состав которого входят поливиниловый спирт %, титана диоксид (Е171) 25,00 %, макрогол 20,20 %, тальк 14,80 %.

Дарунавир 150 мг

1 таблетка, покрытая пленочной оболочкой, содержит:

действующее вещество: дарунавира этанолат 162,62 мг (эквивалентно дарунавиру 150,0 мг);

вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая 144,00 мг, кросповидон 6,24 мг, кремния диоксид коллоидный 7,00 мг, магния стеарат 2,00 мг;

оболочка: пленочное покрытие 12,50 мг, в состав которого входят поливиниловый спирт %, титана диоксид (Е171) 25,00 %, макрогол 20,20 %, тальк 14,80 %.

Дарунавир 300 мг

1 таблетка, покрытая пленочной оболочкой, содержит:

действующее вещество : дарунавира этанолат 325,24 мг (эквивалентно дарунавиру 300,0 мг);

вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая 288,00 мг, кросповидон 12,48 мг, кремния диоксид коллоидный 14,00 мг, магния стеарат 4,00 мг;

оболочка: пленочное покрытие 25,00 мг, в состав которого входят поливиниловый спирт %, титана диоксид (Е171) 21,50 %, макрогол 20,20 %, тальк 14,80 %, лак алюминиевый на основе красителя солнечный закат желтый (Е110) 2,40 %, краситель железа оксид желтый 0,66 %, лак алюминиевый на основе индигокармина (Е132) 0,44 %.

Дарунавир 400 мг

1 таблетка, покрытая пленочной оболочкой, содержит:

действующее вещество : дарунавира этанолат 433,65 мг (эквивалентно дарунавиру 400,0 мг);

вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая 384,00 мг, кросповидон 16,64 мг, кремния диоксид коллоидный 18,67 мг, магния стеарат 5,33 мг;

оболочка: пленочное покрытие 33,33 мг, в состав которого входят поливиниловый спирт %, титана диоксид (Е171) 11,10 %, макрогол 20,20 %, тальк 14,80 %, лак алюминиевый на основе красителя солнечный закат желтый (Е110) 8,40 %, лак алюминиевый на основе красителя красный очаровательный (Е129) 5,50 %.

Дарунавир 600 мг

1 таблетка, покрытая пленочной оболочкой, содержит:

действующее вещество : дарунавира этанолат 650,48 мг (эквивалентно дарунавиру 600,0 мг);

вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая 576,00 мг, кросповидон 24,96 мг, кремния диоксид коллоидный 28,00 мг, магния стеарат 8,00 мг;

оболочка: пленочное покрытие 50,00 мг, в состав которого входят поливиниловый спирт %, титана диоксид (Е171) 21,50 %, макрогол 20,20 %, тальк 14,80 %, лак алюминиевый на основе красителя солнечный закат желтый (Е110) 2,40 %, краситель железа оксид желтый 0,66 %, лак алюминиевый на основе индигокармина (Е132) 0,44 %.

Описание лекарственной формы

75 мг: двояковыпуклые таблетки капсуловидной формы, покрытые пленочной оболочкой белого цвета. На поперечном разрезе таблетки белого или почти белого цвета.

150 мг: двояковыпуклые таблетки капсуловидной формы, покрытые пленочной оболочкой белого цвета. На поперечном разрезе таблетки белого или почти белого цвета.

300 мг: двояковыпуклые таблетки капсуловидной формы, покрытые пленочной оболочкой светло-оранжевого цвета. На поперечном разрезе таблетки белого ли почти белого цвета.

400 мг: двояковыпуклые таблетки капсуловидной формы, покрытые пленочной оболочкой оранжевого цвета. На поперечном разрезе таблетки белого или почти белого цвета.

600 мг: двояковыпуклые таблетки капсуловидной формы, покрытые пленочной оболочкой светло-оранжевого цвета. На поперечном разрезе таблетки белого или почти белого цвета.

Фармакологическая группа

Противовирусное (ВИЧ) средство.

Фармакодинамика

Дарунавир является ингибитором димеризации и каталитической активности протеазы вируса иммунодефицита человека 1-го типа (ВИЧ-1). Препарат избирательно ингибирует расщепление полипротеинов Gag - Pol ВИЧ в инфицированных вирусами клетках, предотвращая образование полноценных вирусных частиц. Дарунавир прочно связывается с протеазой ВИЧ-1 (Kd 4,5*10-12 М). Дарунавир устойчив к мутациям, вызывающим резистентность к ингибиторам протеазы. Дарунавир не ингибирует ни одну из 13 исследованных клеточных протеаз человека.

Фармакокинетика

Фармакокинетические свойства дарунавира, применявшегося в комбинации с ритонавиром, изучали у здоровых добровольцев и у ВИЧ-инфицированных пациентов. Концентрации дарунавира в плазме были выше у пациентов, инфицированных ВИЧ-1, чем у здоровых людей. Это различие можно объяснить более высокими концентрациями ai -кислого гликопротеина у пациентов, инфицированных ВИЧ-1. Вследствие этого большие количества дарунавира связываются с α 1 -кислым гликопротеином плазмы. Дарунавир интенсивно метаболизируется в печени в основном изоферментами CYP 3 A . Ритонавир ингибирует изоферменты CYP 3 A в печени и, тем самым, существенно повышает концентрацию дарунавира в плазме.

Всасывание

После приема внутрь дарунавир быстро абсорбируется из желудочно-кишечного тракта. Максимальная концентрация (С max ) дарунавира в плазме в присутствии низкой дозы ритонавира достигается через 2,5 - 4,0 ч. Абсолютная биодоступность дарунавира при приеме внутрь в однократной дозе 600 мг составила около 37 % и увеличивалась примерно до 82% в присутствии ритонавира (100 мг 2 раза/сут). Общий фармакокинетический эффект ритонавира состоял в примерно 14-кратном увеличении концентрации дарунавира в плазме после одного приема внутрь 600 мг дарунавира в комбинации с ритонавиром (100 мг 2 раза/сут). При приеме натощак относительная биодоступность дарунавира в присутствии низкой дозы ритонавира была на 30 % ниже, чем при приеме во время еды. Следовательно, таблетки дарунавира следует принимать вместе с ритонавиром во время еды. Характер пищи не влиял на концентрации дарунавира в плазме.

Распределение

Связывание дарунавира с белками плазмы (преимущественно с оц-кислым гликопротеином) составляет около 95 %.

Метаболизм

В экспериментах in vitro на микросомах печени человека было показано, что дарунавир подвергается преимущественно окислительному метаболизму. Дарунавир интенсивно метаболизируется в печени ферментной системой Р450, почти исключительно изоферментом CYP 3 A 4. Исследование, в котором здоровые добровольцы принимали 14С-дарунавир, показало, что большая часть радиоактивности в плазме после одного приема 400 мг дарунавира и 100 мг ритонавира приходилась на долю неизмененного дарунавира. У человека идентифицировано по меньшей мере 3 окислительных метаболита дарунавира. активность которых в отношении дикого типа ВИЧ составляла менее 1/10 от активности самого дарунавира.

Выведение

После однократного приема 14С-дарунавира в дозе 400 мг и ритонавира в дозе 100 мг около 79,5 % и 13,9 % радиоактивности обнаруживалось в кале и моче соответственно. На долю неизмененного дарунавира пришлось около 41,2 % и 7,7 % радиоактивности в кале и моче соответственно.

Конечный период полувыведения (Т½) дарунавира составил около 15 ч при его приеме в комбинации с ритонавиром. Клиренс дарунавира после внутривенного введения в дозе 150 мг составил 32,8 л/ч без ритонавира и 5,91 л/ч в присутствии низкой дозы ритонавира.

Фармакокинетика в особых группах пациентов

Пожилые пациенты. Популяционный фармакокинетический анализ у ВИЧ- инфицированных пациентов продемонстрировал отсутствие значимых различий фармакокинетических параметров дарунавира в возрастной группе 18-75 лет. В этот анализ были включены 12 ВИЧ-инфицированных пациентов в возрасте 65 лет и старше.

Половые различия. Популяционный фармакокинетический анализ выявил несколько более высокие (16,8 %) концентрации дарунавира у ВИЧ-инфицированных женщин, чем у ВИЧ- инфицированных мужчин. Данное различие не является клинически значимым.

Пациенты с нарушениями функции почек. Результаты исследования с использованием 14С-дарунавира в комбинации с ритонавиром показали, что около 7,7% принятой дозы дарунавира выделялось с мочой в неизмененном виде. У пациентов с нарушениями функции почек фармакокинетику дарунавира не изучали, но популяционный фармакокинетический анализ продемонстрировал отсутствие значимого изменения фармакокинетических параметров дарунавира у пациентов с умеренно выраженными нарушениями функции почек (клиренс креатинина (КК) 30-60 мл/мин, n = 20).

Пациенты с нарушениями функции печени. Дарунавир метаболизируется и выводится преимущественно печенью. Исследования у пациентов с нарушениями функции печени не проводились. В исследовании с применением дарунавира в нескольких дозах в комбинации с ритонавиром (600/100 мг) 2 раза/сут было показано, что стабильные фармакокинетические параметры дарунавира у пациентов с легким (класс А по Чайлд- Пью, n = 8) и умеренным нарушением функции печени (класс В по Чайлд-Пью, n = 8) были сравнимы с таковыми параметрами у здоровых лиц. Влияние тяжелых нарушений функции печени на фармакокинетику дарунавира не изучено.

Дети. Фармакокинетика дарунавира в комбинации с ритонавиром у детей в возрасте от 6 до 18 лет и массой не менее 20 кг сравнима с фармакокинетикой у взрослых пациентов, получающих дарунавир/ритонавир 600/100 мг 2 раза в сутки.

Беременность. При приеме комбинации дарунавир/ритонавир в дозе 600/100 мг 2 раза в сутки или 800/100 мг 1 раз в сутки в составе комбинированной антиретровирусной терапии концентрации дарунавира и ритонавира в плазме крови были ниже при приеме во время беременности по сравнению с таковыми при приеме в послеродовый период. Однако фармакокинетические параметры несвязанного (активного) дарунавира были снижены в меньшей степени, так как во время беременности наблюдается увеличение концентрации свободной фракции дарунавира по сравнению с таковой в послеродовом периоде.

У женщин, получавших комбинацию дарунавир/ритонавир в дозе 600/100 мг 2 раза в сутки в течение второго триместра беременности, средние значения С max , AUC12 ч ( площадь под кривой «концентрация-время» за 12 часов после приема препарата) и Cmin (минимальная концентрация дарунавира в плазме) дарунавира были соответственно на 28%, 24% и 17% ниже по сравнению со значениями данных показателей в послеродовом периоде. Во время 3-го триместра беременности С max , AUC12 ч и Cmin дарунавира были соответственно на 19% и 17% ниже и на 2% выше по сравнению со значениями данных показателей в послеродовом периоде.

У женщин, получавших комбинацию дарунавир/ритонавир в дозе 800/100 мг 1 раз в сутки в течение 2-го триместра беременности, средние значения С max , AUC12 ч и Cmin дарунавира были соответственно на 34%, 34% и 32% ниже по сравнению со значениями данных показателей в послеродовом периоде. Во время 3-го триместра беременности С max , AUC12 ч и Cmin дарунавира были соответственно на 31%, 35% и 50% ниже по сравнению со значениями данных показателей в послеродовом периоде.

Показания

Лечение ВИЧ-инфекции у взрослых пациентов и детей в возрасте от 6 лет и с массой тела 20 кг и более (в комбинации с низкой дозой ритонавира и другими антиретровирусными препаратами).

Противопоказания

  •          Гиперчувствительность к дарунавиру или к любому вспомогательному веществу, входящему в состав препарата.
  •          Одновременный прием дарунавира и ритонавира в низких дозах с препаратами, клиренс которых преимущественно определяется изоферментом цитохрома Р450 CYP 3 A 4, и повышение концентрации которых в плазме сопряжено с возникновением серьезных и/или угрожающих жизни побочных эффектов (узкий терапевтический диапазон). К таким препаратам относятся астемизол, альфузозин, колхицин (у пациентов с почечной или печеночной недостаточностью), силденафил (применяющийся для терапии легочной артериальной гипертензии), терфенадин, мидазолам (перорально), триазолам, цизаприд, пимозид, ранолазин, сертиндол, кветиапин, препараты, содержащие алкалоиды спорыньи (эрготамин, дигидроэрготамин, эргометрин и метилэргометрин), комбинация лопинавир/ритонавир, амиодарон, бепридил, дронедарон, хинидин, лидокаин при системном введении, симвастатин, ловастатин (см. также раздел «Взаимодействия с другими лекарственными средствами»). При применении дарунавира и ритонавира в низких дозах пациенты не должны одновременно применять препараты, содержащие рифампицин, а также препараты, содержащие экстракт зверобоя продырявленного, поскольку одновременное применение может привести к понижению концентрации дарунавира в плазме. Это может привести к потере терапевтического эффекта и развитию резистентности.
  •          Тяжелая печеночная недостаточность (класс С по Чайлд-Пью).
  •          Детский возраст до 6 лет и массой тела до 20 кг (для дозировок 75 мг, 150 мг 300 мг, 600 мг).
  •          Детский возраст до 18 лет (для дозировки 400 мг).

С осторожностью

  •          У пациентов с нарушениями функции печени легкой и средней степени (класс А и В по Чайлд-Пью).
  •          У пациентов с аллергией к сульфонамидам.
  •          У пациентов, которые во время беременности и в послеродовом периоде одновременно принимают препараты, которые могут уменьшать концентрацию дарунавира в плазме крови.
  •          У пациентов пожилого возраста (от 65 лет и старше).

Применение при беременности и кормлении грудью

Полноценных исследований у беременных женщин по оценке влияния дарунавира на исход беременности не проводилось. Исследования на животных не выявили у дарунавира токсической активности или негативного влияния на репродуктивную функцию и фертильность. В исследованиях у крыс дарунавир не оказывал влияния на способность к размножению и фертильность. Для наблюдения за влиянием на плод и организм матери создан Регистр случаев приема антиретровирусных препаратов во время беременности ( www . apregistrv . com ). Данный регистр является добровольным проспективным наблюдательным исследованием с целью сбора и оценки данных о влиянии антиретровирусных препаратов на исход беременности. Данные о применении дарунавира в первом триместре беременности достаточны для оценки его влияния на увеличение риска появления врожденных дефектов плода.

К настоящему времени показано, что дарунавир не увеличивает риск возникновения врожденных дефектов плода.

Комбинация дарунавир/ритонавир при совместном приеме с базовой терапией оценивалась в клиническом исследовании с участием 34 беременных женщин во время второго и третьего триместров беременности. Фармакокинетические данные показали, что концентрации дарунавира и ритонавира во время беременности были ниже, чем в послеродовом периоде (6-12 недель). Вирусологический ответ сохранялся в обеих группах на протяжении всего исследования. Отсутствовала вертикальная передача вируса от матери к младенцу у 29 пациенток, принимавших антиретровирусную терапию вплоть до родоразрешения. Комбинация дарунавир/ритонавир хорошо переносилась при приеме во время беременности и в послеродовом периоде. Профиль безопасности в данном исследовании был сопоставим с таковым у взрослых пациентов, инфицированных ВИЧ и принимающих комбинацию дарунавир/ритонавир.

Комбинацию дарунавир/ритонавир можно назначать беременным женщинам только в тех случаях, когда ожидаемая польза еe применения для будущей матери перевешивает потенциальный риск для плода.

Неизвестно, способен ли дарунавир проникать в грудное молоко. Исследования на крысах показали, что препарат проникает в молоко. Учитывая возможность передачи ВИЧ с грудным молоком, а также риск развития серьезных побочных эффектов у детей, связанный с воздействием на них дарунавира, ВИЧ-инфицированные женщины, получающие дарунавир, должны воздерживаться от грудного вскармливания.

Способ применения и дозы

Препарат предназначен для приема внутрь. Дарунавир всегда следует назначать в комбинации со 100 мг ритонавира в качестве средства, улучшающего его фармакокинетические характеристики, также в комбинации с другими антиретровирусными препаратами. Возможность назначения ритонавира должна быть рассмотрена до начала терапии комбинацией дарунавир/ритонавир.

Пациенты должны быть проинструктированы о приеме дарунавира с низкой дозой ритонавира не позднее 30 минут после завершения еды.

После начала терапии дарунавиром пациенты не должны изменять или прекращать терапию без консультации с лечащим врачом.

Дозировки 75 мг и 150 мг разработаны для достижения терапевтических доз, данные дозировки требуют приема большого количества таблеток, что с одной стороны затрудняет их проглатывание, с другой - может вызвать аллергические реакции из-за повышенного поступления вспомогательных веществ, содержащихся в таблетках, поэтому они должны применяться только при недоступности других дозировок.

Взрослые пациенты:

Пациенты, ранее не получавшие ингибиторы протеазы:

Рекомендуемая доза дарунавира составляет 800 мг 1 раз в сутки в комбинации со 100 мг ритонавира 1 раз в сутки; комбинацию принимают во время еды.

Пациенты, ранее получавшие ингибиторы протеазы:

  • не имеющие мутаций, вызывающих резистентность к дарунавиру* (с плазменным уровнем РНК ВИЧ-1 <100 000 копий/мл и количеством CD4+ клеток e 100 х 106/л)

Рекомендуемая доза дарунавира составляет 800 мг 1 раз в сутки в комбинации со 100 мг ритонавира 1 раз в сутки; комбинацию принимают во время еды.

  • имеющие по крайней мере 1 мутацию, вызывающую резистентность к   дарунавиру*

Рекомендуемая доза дарунавира составляет 600 мг 2 раза в сутки в комбинации со 100 мг ритонавира 2 раза в сутки; комбинацию принимают во время еды.

*Мутации, вызывающие резистентность к дарунавиру: VIII, V 32 I , L 33 F , I 47 V , I 50 V , I 54 M , I 54 L , Т74Р, L 76 V , I 84 V и L 89 V .

Для пациентов, ранее получавших ингибиторы протеазы, рекомендуется проведение генотипических анализов. Однако при невозможности проведения генотипических анализов, пациентам, ранее не получавшим ингибиторы протеазы, рекомендуется принимать комбинацию дарунавир/ритонавир 1 раз в сутки 800 мг/100 мг, а пациентам, ранее получавшим ингибиторы протеазы, рекомендуется принимать комбинацию дарунавир/ритонавир 2 раза в сутки 600 мг/100 мг.

Тип пищи не влияет на абсорбцию дарунавира. Ритонавир (100 мг) используется в качестве усилителя фармакокинетики дарунавира.

Пожилые пациенты. Информация по применению у пожилых пациентов ограничена. Поэтому комбинация дарунавир/ритонавир должна применяться с осторожностью у пациентов данной возрастной группы.

Пациенты с нарушениями функции почек. У пациентов с нарушениями функции почек изменение доз в комбинации дарунавир/ритонавир не требуется.

Пациенты с нарушениями функции печени. У пациентов с легкой и средней степенью нарушения функции печени (класс А и В по Чайлд-Пью) коррекция дозы не требуется, однако необходимо соблюдать осторожность при применении комбинации дарунавир/ритонавир у этих пациентов. Информация по применению комбинированной терапии дарунавир/ритонавир при тяжелых нарушениях функции печени отсутствует. Поэтому дать специфические рекомендации по дозированию не представляется возможным. Прием комбинации дарунавир/ритонавир у пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью (класс С по Чайлд-Пью) противопоказан.

Пропуск приема комбинации дарунавир/ритонавир в зависимости от режима применения (1 или 2 раза в день). В случае если прием комбинации дарунавир/ритонавир назначен 1 раз в день и опоздание в приеме составило менее 12 часов, то пропущенную дозу следует как можно скорее принять вместе с пищей и возобновить обычный режим дозирования; если опоздание в приеме составило более 12 часов, то пропущенную дозу принимать не следует, и следующая доза принимается в обычное время. В случае если прием комбинации дарунавир/ритонавир назначен 2 раза в день и опоздание в приеме составило менее 6 часов, то пропущенную дозу следует как можно скорее принять вместе с пищей, и возобновить обычный режим дозирования; если опоздание в приeме составило более 6 часов, то пропущенную дозу принимать не следует, и следующая доза принимается в обычное время.

Дети.

Пациенты от 6 до 18 лет, получавшие ранее антиретровирусную терапию. Рекомендуемая доза дарунавир/ритонавир для детей в возрасте от 6 до 18 лет и массой тела не менее 20 кг зависит от массы тела (таблица 1) и не должна превышать 600/100 мг 2 раза в сутки. Таблетки дарунавира должны приниматься с ритонавиром 2 раза в сутки во время еды (таблица 1). Тип пищи не влияет на абсорбцию дарунавира.

 

Таблица 1. Рекомендуемая доза дарунавира и ритонавира для пациентов в возрасте от 6 до 18 лет, ранее получавших антиретровирусную терапию

Масса тела (кг)Доза
e20 кг - <30 кгДарунавир 375 мг/ритонавир 50 мг 2 раза в сутки
e30 кг - <40 кгДарунавир 450 мг/ритонавир 60 мг 2 раза в сутки
e40 кгДарунавир 600 мг/ритонавир 100 мг 2 раза в сутки

 

В случае пропуска дозы дарунавира и/или ритонавира в течение 6 часов после обычного времени приема, следует принять назначенную дозу дарунавира и/или ритонавира как можно скорее. В случае если после обычного времени приема препарата прошло более 6 часов, рекомендуется придерживаться установленной схемы приема препарата. Данные рекомендации основаны на 15-часовом периоде полувыведения дарунавира в присутствии ритонавира и установленном режиме приема препарата через каждые 12 часов.

Побочные действия

Наиболее частыми побочными действиями во время клинических исследований и в пострегистрационном периоде были: диарея, тошнота, сыпь, головная боль и рвота. Наиболее частыми серьезными побочными действиями были: острая почечная недостаточность, инфаркт миокарда, синдром воспалительного восстановления иммунитета, тромбоцитопения, остеонекроз, диарея, гепатит и лихорадка.

Побочные действия приведены в таблице 2 в соответствии с системно-органной классификацией и с распределением по частоте возникновения. В каждой частотной группе побочные действия представлены в порядке уменьшения их серьезности.

Частота побочных эффектов определена следующим образом: очень часто (e1/10 случаев), часто (e1/100 и <1/10 случаев), нечасто (e1/1000 и <1/100 случаев), редко (e1/10000 и <1/1000 случаев) и частота неизвестна (невозможно оценить частоту из доступных данных).

 

Таблица 2. Частота побочных эффектов при применении дарунавира

 

 

Системно-органный класс

Категория частоты

Побочные эффекты
Инфекционные и паразитарные заболевания
НечастоГерпетическая инфекция.
Нарушения со стороны крови и лимфатической системы
НечастоТромбоцитопения, нейтропения, анемия, лейкопения.
РедкоЭозинофилия.
Нарушения со стороны иммунной системы
НечастоСиндром восстановления иммунитета, (лекарственная) гиперчувствительность.
Нарушения со стороны эндокринной системы
НечастоГипотиреоз, повышение концентрации тиреотропного гормона в крови.
Нарушения со стороны обмена веществ и питания
ЧастоЛиподистрофия (в том числе липогипертрофия, липодистрофия, липоатрофия), сахарный диабет, гипертриглицеридемия, гиперхолестеринемия, гиперлипидемия.
НечастоПодагра, анорексия, понижение аппетита, снижение массы тела, повышение массы тела, гипергликемия, инсулинорезистентность, понижение концентрации липопротеинов высокой плотности, повышение аппетита, полидипсия, повышение активности лактатдегидрогеназы в крови.
Нарушения психики
ЧастоБессонница.
НечастоДепрессия, дезориентация, тревога, нарушения сна, патологические сновидения, ночные кошмары, снижение либидо.
РедкоСпутанность сознания, смены настроения, беспокойство.
Нарушения со стороны нервной системы
ЧастоГоловная боль, периферическая нейропатия, головокружение.
НечастоЗаторможенность, парестезия, гипестезия, дисгевзия, нарушения внимания, нарушения памяти, сонливость.
РедкоОбморок, судороги, агевзия, нарушение ритма фаз сна.
Нарушения со стороны органа зрения
НечастоГиперемия конъюнктивы, сухость слизистой оболочки глаз.
РедкоНарушение зрения.
Нарушения со стороны органа слуха и равновесия
НечастоВестибулярное головокружение.
Нарушения со стороны сердца
НечастоИнфаркт миокарда, стенокардия, увеличения зубца QT на электрокардиограмме, тахикардия.
РедкоОстрый инфаркт миокарда, синусовая брадикардия, ощущение сердцебиения.
Нарушения со стороны сосудов
НечастоПовышение артериального давления, «приливы».
Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения
НечастоОдышка, кашель, носовое кровотечение, першение в горле.
РедкоРинорея.
Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта
Очень частоДиарея.
ЧастоТошнота, рвота, боль в области живота, повышение активности амилазы в крови, диспепсия, вздутие живота, метеоризм.
НечастоПанкреатит, гастрит, гастроэзофагеальный рефлюкс, афтозный стоматит, позывы к рвоте, сухость слизистой оболочки полости рта, дискомфорт в области живота, запор, повышение активности липазы, отрыжка, нарушение чувствительности в ротовой полости.
РедкоСтоматит, рвота с кровью, хейлит, сухость слизистой оболочки губ, налет на языке.
Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей
ЧастоПовышение активности аланинаминотрансферазы.
НечастоГепатит, цитолитический гепатит, стеатоз печени, гепатомегалия, повышение активности трансаминазы, повышение активности аспартатаминотрансферазы, повышение концентрации билирубина в крови, повышение активности щелочной фосфатазы в крови, повышение активности гаммаглутамилтрансферазы.
Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей
ЧастоСыпь (в том числе макулярная, макулопапулезная, папулезная, эритематозная и зудящая), зуд.
НечастоАнгионевротический отек, генерализованная сыпь, аллергический дерматит, крапивница, экзема, эритема, гипергидроз, ночная потливость, алопеция, акне, сухость кожи, пигментация ногтей.
РедкоЛекарственная сыпь с эозинофилией и системными проявлениями ( DRESS -синдром), синдром Стивенса- Джонсона, мультиформная эритема, дерматит, себорейный дерматит, повреждения кожи, ксеродермия.
Частота неизвестнаТоксический эпидермальный некролиз, острый генерализованный экзентематозный пустулез.
Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани
НечастоМиалгия, остеонекроз, мышечные спазмы, мышечная слабость, артралгия, боль в конечностях, остеопороз, повышение активности креатинфосфокиназы в крови.
РедкоСкелетно-мышечная скованность, артрит, скованность в суставах.
Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей
НечастоОстрая почечная недостаточность, почечная недостаточность, почечнокаменная болезнь, повышение концентрации креатинина в крови, протеинурия, билирубинурия, дизурия, ноктурия, поллакиурия.
РедкоСнижение почечного клиренса креатинина.
Нарушения со стороны половых органов и молочной железы
НечастоЭректильная дисфункция, гинекомастия.
Общие расстройства и нарушения в месте введения
ЧастоАстения, усталость.
НечастоЛихорадка, боль в грудной клетке, периферический отек, недомогание, ощущение жара, раздражительность, боль.
РедкоОзноб, плохое самочувствие, ксероз кожи.

 

Описание некоторых побочных действий

Сыпь. В клинических исследованиях в основном наблюдалась сыпь легкой или средней степени. Сыпь чаще всего появлялась в течение первых четырех недель терапии и исчезала при продолжении приема препарата. При развитии кожных реакций тяжелой степени см. раздел «Особые указания». В ходе клинических исследований у пациентов, ранее получавших терапию, сыпь, независимо от ее причины, более часто возникала при приеме схем лечения, содержащих дарунавир и ралтегравир, чем при приеме дарунавира без ралтегравира или ралтегравира без дарунавира. Сыпь, обусловленная приемом препарата, появлялась со сходной частотой. Возникавшая в клинических исследованиях сыпь была легкой и средней степени и не приводила к прекращению терапии.

Липодистрофия. Комбинированная антиретровирусная терапия вызывает перераспределение жира (липодистрофию) у пациентов с ВИЧ. Липодистрофия проявлялась в виде потери периферического и лицевого подкожного жира, увеличения внутрибрюшного и висцерального жира, гипертрофии молочных желез и накопления дорсоцервикального жира («бычий горб»).

Нарушения со стороны обмена веществ. Комбинированная антиретровирусная терапия вызывает нарушения обмена веществ, такие как гипертриглицеридемия, гиперхолестеринемия, инсулинорезистентность, гипергликемия и гиперлактатемия.

Нарушения со стороны скелетно-мышечной ткани. Повышение активности креатинфосфокиназы, миалгия, миозит и рабдомиолиз (редко) отмечались при использовании ингибиторов протеазы, особенно в сочетании с нуклеозидными ингибиторами обратной транскриптазы. Были отмечены случаи остеонекроза, осооенно у пациентов с общепризнанными факторами риска, с заболеванием ВИЧ на поздней стадии или длительное время получающих комбинированную антиретровирусную терапию.

Частота возникновения остеонекроза неизвестна.

Синдром восстановления иммунитета. У пациентов с ВИЧ и тяжелой степенью иммунодефицита в момент начала комбинированной антиретровирусной терапии могут возникать воспалительные реакции на бессимптомно протекающие или остаточные инфекции. Также наблюдались аутоиммунные заболевания (например, болезнь Грейвса). Однако время до начала заболевания может варьироваться, и такие заболевания могут начинаться спустя месяцы после начала терапии.

Кровотечения у больных гемофилией. Наблюдалось увеличение частоты спонтанных кровотечений у пациентов с гемофилией, получающих антиретровирусные ингибиторы протеазы.

Пациенты с коинфекциями вирусного гепатита В и/или С. У пациентов с данными инфекциями чаще обнаруживалось повышение активности печеночных трансаминаз, чем у пациентов без сопутствующих вирусных гепатитов В или С.

Передозировка

Сведения об острой передозировке при приеме дарунавира в комбинации с ритонавиром у людей ограничены. Здоровые добровольцы принимали однократно до 3200 мг дарунавира в виде раствора и до 1600 мг в виде таблеток дарунавира в комбинации с ритонавиром, при этом неблагоприятных эффектов не отмечено.

Специфический антидот неизвестен. При передозировке следует проводить общую поддерживающую терапию с мониторированием основных физиологических показателей. Для выведения не всосавшегося препарата показано промывание желудка или очистительная клизма. Может применяться активированный уголь. Дарунавир преимущественно связывается с белками плазмы, поэтому значимое удаление активной субстанции методом диализа маловероятно

Взаимодействие

Дарунавир, применяемый в комбинации с ритонавиром, является ингибитором изофермента CYP 3 A , CYP 2 D 6 и Р-гликопротеина. Одновременное применение комбинации дарунавир/ритонавир и препаратов, которые преимущественно метаболизируются изоферментами CYP 3 A , CYP 2 D 6 и переносятся Р-гликопротеином, может выбывать повышение концентрации таких препаратов в плазме, что, в свою очередь, может быть причиной усиления или пролонгирования терапевтического эффекта, а также причиной появления побочных эффектов.

Не допускается совместное применение комбинации дарунавир/ритонавир с лекарственными препаратами, клиренс которых в значительной степени зависит от изофермента CYP 3 A , и повышение системного уровня которых может сопровождаться развитием серьезных и/или угрожающих жизни явлений (узкий терапевтический диапазон).

Общий фармакокинетический усиливающий эффект ритонавира заключался в увеличении системного уровня дарунавира примерно в 14 раз при однократном приеме дарунавира в дозе 600 мг в сочетании с ритонавиром в дозе 100 мг 2 раза в сутки. Таким образом, дарунавир необходимо использовать в сочетании с только низкими дозами ритонавира как фармакокинетического «усилителя».

В клиническом исследовании с использованием смеси лекарственных препаратов, метаболизируемых цитохромами CYP 2 C 9, CYP 2 C 19 и CYP 2 D 6, отмечалось повышение активности CYP 2 C 9 и CYP 2 C 19 и ингибирование активности CYP 2 D 6 в присутствии комбинации дарунавир/ритонавир, что может быть обусловлено присутствием низкой дозы ритонавира. Совместное применение дарунавира и ритонавира с лекарственными препаратами, метаболизируемыми преимущественно изоферментом CYP 2 D 6 (например, флекаинидом, пропафеноном, метопрололом), может приводить к повышению концентрации данных препаратов в плазме, что способно вызвать увеличение или продление их терапевтического эффекта и нежелательных реакций. Совместное применение дарунавира и ритонавира с лекарственными препаратами, преимущественно метаболизируемыми CYP 2 C 9 (например, варфарином) и изоферментом CYP 2 C 19 (например, метадоном), может приводить к снижению системного уровня этих лекарственных средств, что способно вызвать снижение или сокращение их терапевтического эффекта.

Хотя эффект в отношении CYP 2 C 8 изучался только in vitro , совместное применение комбинации дарунавир/ритонавир с лекарственными препаратами, преимущественно метаболизируемыми CYP 2 C 8 (например, паклитакселом, росиглитазоном, репаглинидом), может приводить к снижению системного уровня этих лекарственных средств, что способно вызвать снижение или сокращение их терапевтического эффекта. Лекарственные препараты, влияющие на концентрацию дарунавира/ритонавира В метаболизме дарунавира и ритонавира участвует изофермент CYP 3 A . Лекарственные препараты, индуцирующие активность изофермента CYP 3 A , предположительно усилят клиренс дарунавира и ритонавира, вызывая снижение концентраций этих препаратов в плазме (например, это касается рифампицина, зверобоя и лойинавира). Совместное применение дарунавира и ритонавира с другими лекарственными препаратами, ингибирующими изофермент CYP 3 A , может снижать клиренс дарунавира и ритонавира и повышать их концентрацию в плазме (например, это касается индинавира, системных азолов, в частности, кетоконазола и клотримазола). Эти взаимодействия описаны ниже в таблице.

Таблица взаимодействий между препаратами

Взаимодействия между комбинацией дарунавир/ритонавир и антиретровирусными и прочими лекарственными средствами приведены в таблице ниже (не определено сокращается как «Н/О»). Направление стрелки для каждого параметра фармакокинетики основано на 90% доверительном интервале для среднего геометрического соотношения, которое может находиться в пределах (), ниже () или выше () диапазона 80-125%.

Ряд исследований взаимодействия (обозначенный # в таблице ниже) был проведен с использованием доз дарунавира ниже рекомендуемых или с другим режимом терапии. Эффекты в отношении совместно применяемых лекарственных препаратов могут, таким образом, недооценены, вследствие этого может быть показан клинический мониторинг безопасности.

 

Лекарственный препарат, применяемый совместно с комбинацией дарунавир/ритонавир

Взаимодействие

Изменение геометрического среднего (%)

Рекомендации по совместному применению
АНТИРЕТРОВИРУСНЫЕ ПРЕПАРАТЫ ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ ВИЧ- ИНФЕКЦИИ
Ингибиторы интегразы
Долутегравир

AUC долутегравира 32%

С 24ч долутегравира 38%

С max долутегравира 11%

 дарунавир *

*На основании сравнений между исследованиями с использованием исторических данных по фармакокинетике

Комбинацию дарунавир/ритонавир и долутегравир можно применять без коррекции дозы.
Элвитегравир

AUC элвитегравира

Cmin элвитегравира

С max элвитегравира

AUC дарунавира

Cmin дарунавира 17%

С max дарунавира

При совместном применении дарунавира с низкими дозами ритонавира (600/100 мг 2 раза в день) в сочетании с элвигегравиром доза элвитегравира должна составлять 150 мг 1 раз в сутки.

Фармакокинетика и рекомендации по дозированию для других доз дарунавира или для комбинации с эл витегравир/кобицистат не установлены. Таким образом, совместное применение комбинации дарунавир/ритонавир в любой дозе, кроме 600/100 мг 2 раза в сутки, в сочетании элвитегравиром не рекомендуется. Совместное применение комбинации дарунавир/ритонавир и элвитегравира с кобицистатом не рекомендуется.

РалтегравирВ результате некоторых клинических исследований было предположено, что ралтегравир может вызывать умеренное снижение концентрации дарунавира в плазме.

В настоящее время предполагается, что эффект ралтегравира на концентрацию дарунавира в плазме не является клинически значимыми. Комбинацию

дарунавир/ритонавир и ралтегравир можно применять без коррекции дозы

Нуклеозидные/нуклеотидные ингибиторы обратной транскриптазы (НИОТ)

Диданозин

400 мг 1 раз в сутки

AUC диданозина 9%

Cmin диданозина Н/О

С max диданозина 16%

AUC дарунавира

Cmin дарунавира

С max   дарунавира

Комбинацию дарунавир/ритонавир и диданозин можно применять без коррекции

Диданозин необходимо принимать натощак, таким образом, его следует принимать за 1 час до или через 2 часа после приема комбинации дарунавир/ритонавир с пищей.

Тенофовир дизопроксил фумарат

300 м г 1 раз в сутки

AUC тенофовира 22%

Cmin тенофовира 37%

С max тенофовира 24%

# AUC дарунавира 21%

# Cmin дарунавира 24%

# С max дарунавира 16%

( концентрации тенофовира вследствие влияния на опосредованный MDR -1 транспорт в почечных канальцах)

При совместном применении комбинации дарунавир/ритонавир с тенофовиром может быть показан мониторинг функции почек, в особенности у пациентов с системными или почечными заболеваниями, либо при использовании нефротоксичных препаратов.

Абакавир

Эмтрицитабин

Ламивудин

Ставудин

Зидовудин

Не изучалось. На основании путей элиминации прочих НИОТ (зидовудина, эмтрицитабина, ставудина, ламивудина), которые экскретируются преимущественно почками, и абакавира, в метаболизме которого не участвует CYP 450, никаких взаимодействий между этими лекарственными препаратами и комбинацией дарунавир/ритонавир не предполагается.

Комбинация

дарунавир/ритонавир и может применяться с этими НИОТ без коррекции дозы.

Ненуклеозидные/ненуклеотидные ингибиторы обратной транскриптазы (ННИОТ)

Эфавиренз

600 мг 1 раз в сутки

AUC эфавиренза 21%

Cmin эфавиренза 17%

С max эфавиренза 15%

# AUC дарунавира 13%

# Cmin дарунавира 31 %

# С max дарунавира 15%

( концентрации эфавиренза вследствие ингибирования CYP 3 A )

( концентрации дарунавира вследствие индукции CYP 3 A )

При применении комбинации дарунавир/ритонавир в сочетании с эфавирензом может потребоваться клинический мониторинг токсичности в отношении центральной нервной системы, связанный с повышенной концентрацией эфавиренза.

Прием препарата эфавиренза в сочетании с комбинацией дарунавир/ритонавир в дозе 800/100 мг 1 раз в сутки может приводить к субоптимальному значению Cminдарунавира. Если эфавиренз потребуется принимать в сочетании комбинацией дарунавир/ритонавир, следует использовать режим 600/100 мг 2 раза в сутки.

Этравирин

100 мг 2 раза в сутки

AUC этравирина 37%

Cmin этравирина 49%

С max этравирина 32 %

AUC дарунавира 15%

Cmin дарунавира

С max дарунавира

Комбинацию

дарунавир/ритонавир с этравирином 200 мг 2 раза в сутки можно использовать без коррекции дозы.

Невирапин

200 мг 2 раза в сутки

AUC невирапина 27%

Cmin невирапина 47%

С max невирапина 18%

#дарунавира: концентрации соответствовали историческим данным

( концентрации невирапина вследствие ингибирования CYP 3 A )

Комбинацию дарунавир/ритонавир с невирапином можно использовать без коррекции дозы.

Рилпивирин

150 мг 1 раз в сутки

AUC рилпивирина 130%

Cmin рилпивирина 178%

С max рилпивирина 79%

AUC дарунавира

Cmin дарунавира 11%

С max дарунавира

Комбинацию дарунавир/ритонавир с рилпивирином можно использовать без коррекции дозы
Ингибиторы протеазы ВИЧ без дополнительного применения низких доз ритонавира **

Атазанавир

300 м г 1 раз в сутки

AUC атазанавира

Cmin атазанавира 52%

С max атазанавира 11%

# AUC дарунавира

# Cmin дарунавира

# С max дарунавира

 

Атазанавир: сравнение атазанавира/ритонавира 300/100 мг раз в сутки и атазанавира 300 мг 1 раз в сутки в сочетании с дарунавиром/ритонавиром 400/100 мг 2 раза в сутки.

Дарунавир: сравнение дарунавира/ритонавира 400/100 мг раза в сутки с дарунавиром/ритонавиром 400/100 мг 2 раза в сутки в сочетании с атазанавиром 300 мг 1 раз в сутки

Комбинацию

дарунавир/ритонавир и атазанавир можно использовать без коррекции дозы

Индинавир

800 мг 2 раза в сутки

AUC индинавира 23%

Cmin индинавира 125%

С max индинавира

# AUC дарунавира 24%

# Cmin дарунавира 44%

# С max дарунавира 11%

 

Индинавир: сравнение индинавира/ритонавира 800/100 мг 2 раза в сутки с индинавиром/дарунавиром/ритонавиром

800/400/100 мг 2 раза в сутки. Дарунавир: сравнение дарунавира/ритонавира 400/100 мг 2 в сутки с дарунавиром/ритонавиром 400/100 мг в сочетании с индинавиром 800 мг 2 раза в сутки.

При использовании в сочетании с комбинацией дарунавир/ритонавир может потребоваться коррекция дозы индинавира с 800 мг 2 раз в сутки на 600 мг 2 раза в сутки в случае непереносимости.

Саквинавир

1000 мг 2 раза в сутки

# AUC дарунавира 26%

# Cmin дарунавира 42%

# С max дарунавира 17%

AUC саквинавира 6%

Cmin саквинавира 18%

С max саквинавира 6%

 

Саквинавир: сравнение саквинавира/ритонавира 1000/100 мг 2 раза в сутки и саквинавира/дарунавира/

ритонавира 1000/400/100 мг 2 раза в сутки. Дарунавир: сравнение дарунавира/ритонавира 400/100 мг 2 раза в сутки и дарунавира/ритонавира 400/100 мг в сочетании с саквинавиром 1000 мг 2 раза в сутки.

Комбинацию дарунавир/ритонавир не рекомендуется применять с саквинавиром.
Ингибиторы протеазы ВИЧ - в сочетании с низкими дозами ритонавира**
Лопинавир/ритонавир 400/100 мг 2 раза в сутки

AUC лопинавира 9%

Cmin лопинавира 23%

С max лопинавира 2%

AUC дарунавира 38%*

Cmin дарунавира 51%*

С max дарунавира 21%*

Вследствие снижения концентрации ( AUC ) дарунавира на 40% подходящие дозы этой комбинации не установлены.

Таким образом, совместное применение комбинации дарунавир/ритонавир с комбинированным препаратом, включающим лопинавир/ритонавир, противопоказано.

Лопинавир/ритонавир

533/133,3 мг 2 раза в сутки

AUC лопинавира

Cmin лопинавира 13%

С max лопинавира 11%

AUC дарунавира 41%

Cmin дарунавира 55%

С max дарунавира 21%

*на основании не нормализованных

по дозе значений

АНТАГОНИСТЫ РЕЦЕПТОРОВ CCR5

Маравирок

150 мг 2 раза в сутки

AUC маравирока 305%

Cmin маравирока Н/О

С max маравирока 129%

Концентрации дарунавира и

ритонавира согласовывались с

историческими данными.

При применении в

сочетании с комбинацией

дарунавир/ритонавир

доза маравирока должна

составлять 150 мг 2

раза в сутки.

АНЕСТЕТИКИ
Алфентанил

Не изучалось. В метаболизме

алфентанила участвует изофермент CYP 3 A , вследствие этого он может ингибироваться дарунавиром, применяемым с низкими дозами ритонавира.

При совместном

применении с комбинацией дарунавир/ритонавир может потребоваться снижение дозы алфентанила, а также мониторинг рисков длительного или отсроченного угнетения дыхания.

АНТИАНГИНАЛЬНЫЕ/АНТИАРИТМИЧЕСКИЕ СРЕДСТВА

Дизопирамид

Флекаинид

Мексилетин

Пропафенон

Не изучалось. Предполагается, что дарунавир повысит концентрацию этих антиаритмических препаратов в плазме

(ингибирование изофермента CYP3A).

Необходимо соблюдение мер предосторожности, кроме того, рекомендуется мониторинг терапевтической концентрации (при наличии такой возможности) этих антиаритмических препаратов при совместном применении с комбинацией дарунавир/ритонавир

Амиодарон

Бепридил

Дронедарон

Лидокаин (системно)

Хинидин

Ранолазин

Противопоказано применение комбинации дарунавир/ритонавир с амиодароном, бепридилом, дронедароном, лидокаином (системно), хинидином или ранолазином.

Дигоксин

0,4 мг однократно

AUC дигоксина 61%

Cmin дигоксина Н/О

С max дигоксина 29%

( концентрации дигоксина вследствие вероятного ингибирования Р-гликопротеина)

Поскольку дигоксин характеризуется узким терапевтическим диапазоном, в случае назначения дигоксина пациентам, получающим дарунавир/ритонавир, первоначально рекомендуется использовать минимальную возможную дозу дигоксина. Далее следует проводить аккуратную титрацию дозы дигоксина с целью достижения желаемого клинического эффекта на фоне оценки общего клинического состояния пациента.
АНТИБИОТИКИ

Кларитромицин

500 мг 2 раза в сутки

AUC кларитромицина 57%

Cmin кларитромицина 174%

С max кларитромицина 26%

# AUC дарунавира 13%

# Cmin дарунавира 1%

# С max дарунавира 17%

 

Концентрации

14-ОН-кларитромицина не выявлялись при совместном применении с комбинацией дарунавир/ритонавир.

( концентрации кларитромицина вследствие ингибирования изофермента CYP 3 A и возможного ингибирования Р-гликопротеина).

Рекомендуется соблюдать осторожность при совместном применении кларитромицина в сочетании с комбинацией дарунавир/ритонавир
АНТИКОАГУЛЯНТЫ

Апиксабан

Дабигатрана этексилат Ривароксабан

Не изучалось. Совместное применение дарунавира с антикоагулянтами может повысить их концентрацию (ингибирование изофермента CYP3A и/или Р- гликопротеина).Применение комбинации дарунавир/ритонавир с этими антикоагулянтами не рекомендуется.
ВарфаринНе изучалось. При совместном применении с дарунавиром и низкими дозами ритонавира возможно изменение концентрации варфарина.При совместном применении варфарина с комбинацией дарунавир/ритонавир рекомендуется мониторинг международного нормализованного отношения (МНО).
ПРОТИВОСУДОРОЖНЫЕ ПРЕПАРАТЫ

Фенобарбитал

Фенитоин

Не изучалось. Фенобарбитал и фенитоин предположительно вызовут снижение концентраций дарунавира в плазме (индукция ферментов CYP450).Комбинацию дарунавир/ритонавир не следует применять в сочетании с этими лекарственными средствами.

Карбамазепин

200 мг 2 раза в сутки

AUC карбамазепина 45%

Cmin карбамазепина 54%

С max карбамазепина 43%

AUC дарунавира

Cmin дарунавира 15%

С max дарунавира

Никакой коррекции дозы комбинации дарунавир/ритонавир не рекомендуется. Если потребуется применение комбинации дарунавир/ритонавир с карбамазепином, не обходим мониторинг потенциальных связанных с карбамазепином нежелательных явлений. Следует контролировать концентрацию карбамазепина, кроме того, требуется титрация его дозы с целью обеспечения адекватного ответа. На основании полученных результатов дозу карбамазепина в присутствии комбинации дарунавир/ритонавир может потребоваться снизить на 25%-50%.
АНТИДЕПРЕССАНТЫ

Пароксетин

20 мг 1 раз в сутки

AUC пароксетина 39%

Cmin пароксетина 37%

С max пароксетина 36%

# AUC дарунавира

# Cmin дарунавира

# С max дарунавира

В случае совместного применения антидепрессантов с комбинацией дарунавир/ритонавир рекомендуемым подходом является титрация дозы антидепрессанта на основании клинической оценки ответа на этот препарат.

Кроме того, за пациентами, получающими стабильные дозы антидепрессантов, которые начинают терапию комбинацией дарунавир/ритонавир, следует наблюдать на предмет ответа на антидепрессанты

Сертралин

50 мг 1 раз в сутки

AUC сертралина 49%

Cmin сертралина 49%

С max сертралина 44%

# AUC дарунавира

# Cmin дарунавира 6%

# С max дарунавира

Амитриптилин

Дезипрамин

Имипрамин

Нортриптилин

Тразодон

Совместное применение комбинации дарунавир/ритонавир с этими антидепрессантами может повысить концентрацию антидепрессантов (ингибирование CYP2D6 и/или CYP3A).При совместном применении комбинации дарунавир/ритонавир с этими антидепрессантами рекомендуется клинический мониторинг, кроме того, может потребоваться коррекция дозы этих антидепрессантов.
ПРОТИВОГРИБКОВЫЕ ПРЕПАРАТЫ
ВориконазолНе изучалось. Ритонавир может снижать концентрацию вориконазола в плазме (индукция ферментов CYP450 под действием ритонавира).Вориконазол не следует применять в сочетании с комбинацией дарунавир/ритонавир за исключением случаев, когда на основании оценки соотношения риска и пользы необходимо применение вориконазола

Кетоконазол

200 мг 2 раза в сутки

AUC кетоконазола 212%

Cmin кетоконазола 868%

С max кетоконазола 111%

AUC дарунавира 42%

Cmin дарунавира 73%

С max дарунавира 21%

(ингибирование CYP 3 A )

Необходимо соблюдать осторожность, рекомендуется клинический мониторинг.

Если требуется совместное применение, то суточная доза кетоконазола не должна превышать 200 мг.

Флуконазол

Позаконазол

Не изучалось. Дарунавир может повышать концентрацию

противогрибковых препаратов в плазме (ингибирование Р-гликопротеина), позаконазол может повышать концентрацию дарунавира (ингибирование изофермента CYP3A).

Необходимо соблюдать осторожность, рекомендуется клинический мониторинг.
ИтраконазолНе изучалось. Совместное системное применение итраконазола и дарунавира в сочетании с низкими дозами ритонавира может повышать концентрацию дарунавира в плазме. Одновременно возможно повышение концентрации итраконазола в плазме под действием дарунавира с низкими дозами ритонавира (ингибирование изофермента CYP3A).Необходимо соблюдать осторожность, рекомендуется клинический мониторинг. Если требуется совместное применение, то суточная доза итраконазола не должна превышать 200 мг.
КлотримазолНе изучалось. Совместное системное применение клотримазола и дарунавира с низкими дозами ритонавира может повышать концентрацию дарунавира в плазме. AUC244 дарунавира 33% (на основании популяционной модели фармакокинетики).Если требуется совместное применение с клотримазолом, необходимо соблюдать осторожность, рекомендуется клинический мониторинг.
ПРОТИВОПОДАГРИЧЕСКИЕ ПРЕПАРАТЫ
КолхицинНе изучалось. Совместное применение колхицина и дарунавира с низкими дозами ритонавира может повышать концентрацию колхицина.Если требуется терапия комбинацией дарунавир/ритонавир, пациентам с нормальной функцией печени или почек рекомендуется снижение дозы колхицина или приостановка приема этого препарата. Пациентам с нарушением функции печени или почек не следует применять колхицин в сочетании с комбинацией дарунавир/ритонавир.
ПРОТИВОМАЛЯРИЙНЫЕ СРЕДСТВА

Артеметер/Лумефантрин

80/480 мг,

6 доз через 0, 8, 24, 36, 48 и 60 часов

AUC артеметера 16%

Cmin артеметера

С max артеметера 18%

AUC дигидроартемизинина 18%

Cmin дигидроартемизинина

С max дигидроартемизинина 18%

AUC лумефантрина 175%

Cmin лумефантрина 126%

С max лумефантрина 65%

AUC дарунавира

Cmin дарунавира 13%

С max дарунавира

Дарунавир может применяться в сочетании с артеметером/ лумефантрином без коррекции дозы; тем не менее, вследствие повышения концентрации лумефантрина данную комбинацию следует применять с осторожностью.
ПРОТИВОТУБЕРКУЛЕЗНЫЕ ПРЕПАРАТЫ

Рифампицин

Рифапентин

Не изучалось. Рифапентин и рифампицин являются мощными индукторами изофермента CYP3A, они вызывали выраженное снижение концентраций других ингибиторов протеаз, что может приводить к вирусологической неэффективности и развитию резистентности (индукция ферментов CYP450). В ходе попыток преодолеть снижение концентрации посредством повышения дозы других ингибиторов протеаз в сочетании с низкими дозами ритонавира наблюдалась высокая частота реакций со стороны печени.Применение рифапентина с комбинацией дарунавир/ритонавир не рекомендуется. Противопоказана комбинированная терапия рифампицином с комбинацией дарунавир/ритонавир.

Рифабутин

150 мг 1 раз в 2 дня

AUC*** рифабутина 55%

Cmin *** рифабутина Н/О

С max *** рифабутина

AUC дарунавира 53%

Cmin дарунавира 68%

С max дарунавира 39%

 

***сумма активных производных рифабутина (исходный препарат - 25-О-дезацетильный метаболит)

В исследовании взаимодействия наблюдались сравнимые суточные системные концентрации рифабутина при приеме в дозе 300 мг 1 раз в сутки в виде монотерапии и 150 мг через день в сочетании с комбинацией дарунавир/ритонавир (600/100 мг 2 раза в сутки) с примерно десятикратным увеличением суточного уровня активного метаболита (25-О-дезацетил рифабутина). Кроме того, AUC суммы активных производных рифабутина (исходного препарата + 25-О-дезацетильного метаболита) повысилось в 1,6 раза, в то время как значение С max оставалось сопоставимым.

В настоящее время отсутствуют данные по сравнению со стандартной дозой 150 мг раз в сутки.

(Рифабутин является индуктором и субстратом изофермента CYP3A). При совместном применении комбинации дарунавир/ритонавир с рифабутином (150 мг через день) наблюдалось повышение системной концентрации дарунавира.

Пациентам, получающим комбинированную терапию, рекомендуется снижение дозы рифабутина на 75% от обычной дозы 300 мг/сут (например, 150 мг через день), а также более частый мониторинг по поводу связанных с рифабутином нежелательных явлений. В случае проблем со стороны безопасности необходимо рассмотреть дальнейшее увеличение интервала между приемами рифабутина и / или мониторинг концентрации рифабутина.

Необходимо изучить официальные рекомендации по надлежащей терапии туберкулеза у ВИЧ-инфицированных пациентов.

На основании профиля безопасности комбинации дарунавир/ритонавир увеличение дозы ритонавира на фоне терапии рифабутином не требует коррекции дозы комбинации дарунавир/ритонавир. На основании фармакокинетического моделирования это снижение дозы на 75% также касается пациентов, получающих рифабутин в дозе, отличающейся от 300 мг/сут.

 

ПРОТИВООПУХОЛЕВЫЕ ПРЕПАРАТЫ

Дазатиниб

Нилотиниб

Винбластин

Винкристин

Не изучалось. Предполагается, что комбинация дарунавир/ритонавир будет повышать концентрацию этих противоопухолевых препаратов в плазме (ингибирование изофермента CYP3A).При совместном применении этих лекарственных препаратов с комбинацией дарунавир/ритонавир возможно повышение их концентрации, таким образом, возможно увеличение нежелательных явлений, обычно наблюдаемых при применении данных лекарственных средств. Необходимо соблюдать осторожность при назначении какого-либо из этих противоопухолевых препаратов в сочетании с комбинацией дарунавир/ритонавир.
ЭверолимусСовместное применение эверолимуса с комбинацией дарунавир/ритонавир не рекомендуется.
АНТИТРОМБОЦИТАРНЫЕ ПРЕПАРАТЫ
ТикагрелорНе изучалось. Совместное применение с комбинацией дарунавир/ритонавир может приводить к существенному повышению концентрации тикагрелора.Сопутствующее применение комбинации дарунавир/ритонавир с тикагрелором противопоказано. Рекомендуется применение   других антитромбоцитарных препаратов, на которые не влияет ингибирование или индукция CYP (например, прасугрел)
АНТИПСИХОТИЧЕСКИЕ ПРЕПАРАТЫ / НЕЙРОЛЕПТИКИ
КветиапинВследствие ингибирования изофермента CYP3A дарунавиром предполагается повышение концентрации антипсихотических препаратов/нейролептиков.Совместное применение комбинации дарунавир/ритонавир с кветиапином противопоказано, поскольку возможно увеличение связанной с кветиапином токсичности. Повышение концентраций кветиапина может приводить к коме.

Перфеназин

Рисперидон

Тиоридазин

Не изучалось. Предполагается, что комбинация дарунавир/ритонавир повысит концентрацию этих антипсихотических препаратов в плазме, (ингибирование изофермента CYP2D6 и/или Р-гликопротеина).В случае совместного применения этих препаратов с комбинацией дарунавир/ритонавир может потребоваться снижение их дозы.

Пимозид

Сергиидол

Совместное применение комбинации дарунавир/ритонавир с пимозидом или сергиидолом противопоказано.
БЕТА-АДРЕНОБЛОКАТОРЫ

Карведилол

Метопролол

Тимолол

Не изучаюсь. Предполагается, что дарунавир повысит концентрацию этих бега-адреноблокаторов в плазме. (ингибирование изофермента CYP2D6)При совместном применении дарунавира с бета-адреноблокаторам и рекомендуется клинический мониторинг. Следует решить вопрос о снижении дозы бета- адреноблокатора.
БЛОКАТОРЫ «МЕДЛЕННЫХ» КАЛЬЦИЕВЫХ КАНАЛОВ

Амлодииин

Дилтиазем

Фелодипин

Никардипин

Пифединин

Веранамил

Не изучалось. Можно предположить, что комбинация дарунавир/ритонавир может повысить концентрацию блокаторов «медленных» кальциевых каналов в плазме (ингибирование изоферментов CYP3A и/или CYP2D6).При совместном применении этих препаратов с комбинацией дарунавир/ритонавир рекомендуется клинический мониторинг терапевтических и побочных эффектов.
ГЛЮКОКОРТИКОСТЕРОИДЫ

Флутиказон

Будесонид

В клиническом исследовании, в котором ритонавир в дозе 100 мг в капсулах 2 раза в сутки применяли в сочетании с 50 мкг флутиказона пропионата интраназально (4 раза в сутки) в течение 7 дней у здоровых добровольцев наблюдалось существенное повышение концентраций флутиказона пропионата в плазме, в то время как концентрации эндогенного кортизола снижались примерно на 86% (90% доверительный интервал 82-89%). При ингаляционном применении флутиказона могут наблюдаться более выраженные эффекты. У пациентов, получающих ритонавир и флутиказон ингаляционно или перорально, отмечались системные глюкокортикостероидные эффекты, включая синдром Кушинга и супрессию надпочечников; это может также наблюдаться и при применении других глюкокортикостероидов, метаболизируемых с участием Р4503А, например, будесонида. Эффекты высокой концентрации флутиказона на концентрацию ритонавира в плазме неизвестны.Совместное применение комбинации дарунавир/ритонавир с этими глюкокортикоидами не рекомендуется за исключением случаев, когда потенциальная польза лечения перевешивает риск системных глюкокортикостероидных эффектов. Следует решить вопрос о снижении дозы глюкокортикостероида с тщательным мониторингом локальных и системных эффектов либо о переходе на другой кортикостероид, не являющийся субстратом изофермента CYP3A (например, беклометазон). Более того, в случае отмены глюкокортикоидов может потребоваться постепенное снижение дозы на протяжении более длительного периода.

Дексаметазон

(системно)

Не изучалось. Дексаметазон может снижать концентрацию дарунавира в плазме. (индукция изофермента CYP3A)Дексаметазон в качестве системного препарата следует применять с осторожностью в сочетании с комбинацией дарунавир/ритонавир.
ПреднизолонНе изучалось. Дарунавир может повышать концентрацию преднизона в плазме (ингибирование изофермента CYP 3 A ).Совместное применение комбинации дарунавир/ритонавиро с преднизоном может повысить риск развития системных глюкокортикостероидных эффектов, включая синдром Кушинга и супрессию функции надпочечников. При совместном применении комбинации дарунавир/ритонавир с глюкокортикостероидами рекомендуется клинический мониторинг.
АНТАГОНИСТЫ ЭНДОТЕЛИНОВЫХ РЕЦЕПТОРОВ
БозентанНе изучалось. Совместное применение бозентана с комбинацией дарунавир/ритонавир может повышать концентрацию бозентана в плазме.При совместном применении комбинации дарунавир/ритонавир рекомендуется мониторинг переносимости бозентана.
АНТИВИРУСНЫЕ ПРЕПАРАТЫ ПРЯМОГО ДЕЙСТВИЯ ДЛЯ ТЕРАПИИ ГЕПАТИТА С
Ингибиторы протеазы NS3-4A

Телапревир

750 мг каждые 8 часов

AUC телапревира 35%

Cmin телапревира 32%

С max телапревира 36%

AUC 12ч дарунавира 40%

Cmin Дарунавира 42%

С max дарунавира 40%

Комбинацию дарунавир/ритонавир не рекомендуется применять в сочетании с телапревиром.

Боцепревир

800 мг 3 раза в сутки

AUC боцепревира 32%

Cmin боцепревира 35%

С max боцепревира 25%

AUC дарунавира 44%

Cmin дарунавира 59%

С max дарунавира 36%

Комбинацию дарунавир/ритонавир не рекомендуется применять в сочетании с боцепревиром.
Симепревир

AUC симепревира 159%

Cmin симепревира 358%

С max симепревира 79%

AUC дарунавира 18%

Cmin дарунавира 31%

С max дарунавира

Доза симепревира в этом исследовании взаимодействия составляла 50 мг при совместном применении с дарунавиром/ритонавиром и 150 мг в группе монотерапии симепревиром.

Комбинацию дарунавир/ритонавир не рекомендуется применять в сочетании с симепревиром.
РАСТИТЕЛЬНЫЕ ПРЕПАРАТЫ
Зверобой продырявленный ( Hypericum perforatum )Не изучалось. Предполагается, что зверобой продырявленный будет снижать концентрацию дарунавира и ритонавира в плазме (индукция CYP 450).

Комбинацию дарунавир/ритонавир противопоказано применять в сочетании с препаратами, содержащими экстракт зверобоя продырявленного { Hypericum perforatum ). Если пациент уже получает зверобой продырявленный, необходимо его отменить и, по возможности, провести анализ уровня вирусов. Концентрация дарунавира (а также ритонавира) может повыситься при отмене зверобоя продырявленного.

Данный индуцирующий эффект может сохраняться в течение по крайней мере 2 недель после отмены Зверобоя продырявленного.

ИНГИБИТОРЫ ГМГ-КО-А-РЕДУКТАЗЫ (СТАТИНЫ)

Ловастатин

Симвастатин

Не изучалось. Предполагается значительное повышение концентраций ловастатина и симвастатина в плазме при совместном применении с дарунавиром и низкими дозами ритонавира (ингибирование изофермента CYP 3 A ).Повышение концентрации ловастатина или симвастатина в плазме может вызвать миопатию, в том числе рабдомиолиз. Таким образом, совместное применение комбинации дарунавир/ритонавир с ловастатином или симвастатином противопоказано.

Аторвастатин

10 мг 1 раз в сутки

AUC аторвастатина в 3-4 раза

Cmin аторвастатина в H5,5-10 раз

С max аторвастатина в H 2 раза #дарунавира

В случае применения аторвастатина с комбинацией дарунавир/ритонавир рекомендуемая начальная доза аторвастатина составляет 10 мг 1 раз в сутки. Возможно постепенное повышение дозы аторвастатина в соответствии с клиническим ответом.

Правастатин

40 мг однократно

AUC правастатина 81%*

Cmin правастатина Н/О

С max правастатина 63%

* в ограниченной субпопуляции пациентов наблюдалось увеличение до 5 раз

Если требуется совместное применение правастатина с комбинацией дарунавир/ритонавир, рекомендуется начинать с минимальной возможной дозы правастатина с титрацией до желаемого клинического эффекта с мониторингом безопасности.
Розувастатин 10 мг 1 раз в сутки

AUC розувастатина 48%*

С max розувастатина 144%*

* на основании опубликованных данных

Если требуется совместное применение розувастатина с комбинацией дарунавир/ритонавир, рекомендуется начинать с минимальной возможной дозы розувастатина с титрацией до желаемого клинического эффекта с безопасности.
Нг-гистаминовых рецепторов блокаторы
Ранитидин 150 мг 2 раза в сутки

# AUC дарунавира

# Cmin дарунавира

# С max дарунавира

Комбинацию дарунавир/ритонавир можно применять в сочетании с Нг- гистаминовых рецепторов блокаторами без коррекции дозы.
Иммуносупрессанты

Циклоспорин

Сиролимус

Такролимус

Эверолимус

Не изучалось. Концентрация этих иммунодепрессантов повысится при совместном применении с комбинацией дарунавир/ритонавир (ингибирование изофермента CYP 3 A ).

В случае совместного применения рекомендуется терапевтический мониторинг концентрации иммуносупрессантов.

Совместное применение эверолимуса с комбинацией дарунавир/ритонавир не рекомендуется.

ИНГАЛЯЦИОННЫЕ БЕТА-АДРЕНОМИМЕТИКИ
СалмегеролНе изучалось. Совместное применение салметерола и дарунавира с низкими дозами ритонавира может привести к повышению концентраций салметерола в плазме.Совместное применение салметерола с комбинацией дарунавир/ритонавир не рекомендуется. В результате использования этой комбинации возможно повышение риска сердечно-сосудистых нежелательных явлений, связанных с салметеролом, включая удлинение интервала QT , сильное сердцебиение и синусовую тахикардию.
НАРКОТИЧЕСКИЕ АНАЛГЕТИКИ/ТЕРАПИЯ ОПИОИДНОЙ ЗАВИСИМОСТИ

Метадон

индивидуальные дозы в диапазоне от 55 до 150 мг 1 раз в сутки

AUC R (-) метадона 16%

Cmin R (-) метадона 15%

С max R (-) метадона 24%

В начале совместного применения с комбинацией дарунавир/ритонавир коррекция дозы метадона не требуется. Тем не менее, в случае совместного применения на протяжении более длительного периода времени может потребоваться увеличение дозы метадона вследствие индукции его метаболизма под действием ритонавира. Таким образом, рекомендуется клинический мониторинг, поскольку у некоторых пациентов может потребоваться коррекция поддерживающей терапии.

Бупренорфин / налоксон

8/2 мг - 16/4 мг 1 раз в сутки

AUC бупренорфина 11%

Cmin бупренорфина

С max бупренорфина 8%

AUC норбупренорфина 46%

Cmin норбупренорфина 71%

С max норбупренорфина 36%

AUC налоксона

Cmin налоксона Н/О

С max налоксона

Клиническая значимость увеличения параметров фармакокинетики норбупренорфина не установлена. При совместном применении с комбинацией дарунавир/ритонавир коррекция дозы бупренорфина может не потребоваться, тем не менее, рекомендуется тщательный клинический мониторинг на предмет симптомов опиатной токсичности.
ЭСТРОГЕН-СОДЕРЖАЩИЕ ПЕРОРАЛЬНЫЕ КОНТРАЦЕПТИВНЫЕ ПРЕПАРАТЫ
Этинилэстрадиол Норэтиндрон 35 мкг/1 мг 1 раз в сутки

AUC этинилэстрадиола 44%

Cmin этинилэстрадиола 62%

С max этинилэстрадиола 32%

AUC норэтиндрона 14%

Cmin норэтиндрона 30%

С max норэтиндрона

Если эстрогенсодержащие контрацептивы применяются в сочетании с комбинацией дарунавир/ритонавир рекомендуется использование альтернативных или дополнительных средств контрацепции. За пациентками, получающими эстрогены в качестве гормонозаместительной терапии, необходимо наблюдать на предмет симптомов эстрогеновой н едостаточности.
ИНГИБИТОРЫ ФОС ЮДИЭСТЕРАЗЫ 5-ГО ТИПА (ФДЭ-5)

Для лечения

эректильной

дисфункции

Аванафил

Силденафил

Тадалафил

Варденафил

В исследовании взаимодействия# сопоставимые системные концентрации силденафила наблюдались после однократного приема силденафила в дозе 100 мг в виде монотерапии и в дозе 25 мг в сочетании с комбинацией дарунавир/ритонавир.Применение аванафила в сочетании с комбинацией дарунавир/ритонавир не рекомендуется. Другие ингибиторы ФДЭ-5 для лечения эректильной дисфункции в сочетании с комбинацией дарунавир/ритонавир следует применять с осторожностью. Если показано сопутствующее применение комбинации дарунавир/ритонавир с силденафилом, варденафилом или тадалафилом, рекомендуется прием силденафила в разовой дозе не выше 25 мг за 48 часов, варденафила в разовой дозе не выше 2,5 мг за 72 часа или тадалафила в разовой дозе не выше 10 мг за 72 часа.

Для лечения легочной

артериальной

гипертензии

Силденафил

Тадалафил

Не изучалось. Совместное применение силденафила или тадалафила в качестве препаратов для лечения легочной артериальной гипертензии и дарунавира с низкими дозами ритонавира может приводить к повышению концентрации силденафила или тадалафила в плазме.

Безопасная и эффективная доза силденафила для лечения легочной артериальной гипертензии при применении в сочетании с комбинацией дарунавир/ритонавир не установлена.

Потенциально возможно увеличение связанных с силденафилом нежелательных явлений (включая зрительные расстройства, гипотензию, длительную эрекцию и синкопальное состояние). Таким образом, сопутствующее применение комбинации дарунавир/ритонавир с силденафилом для лечения легочной артериальной гипертензии противопоказано. Совместное применение тадалафила для лечения легочной артериальной гипертензии с комбинацией дарунавир/ритонавир не рекомендуется.

ИНГИБИТОРЫ ПРОТОННОЙ ПОМПЫ

Омепразол

20 мг 1 раз в сутки

# AUC дарунавира

# Cmin дарунавира

#Стах дарунавира

Комбинацию дарунавир/ритонавир можно применять в сочетании с ингибиторами протонной помпы без коррекции дозы.
СЕДАТИВНЫЕ/СНОТВОРНЫЕ ПРЕПАРАТЫ

Буспирон

Клоразепат

Диазепам

Эстазолам

Флуразепам

Триазолам

Золпидем

Не изучалось Седативные/снотворные препараты в значительном объеме мегаболизируются изоферментом CYP3A. Совместное применение с комбинацией дарунавир/ритонавир может вызвать значительное повышение концентрации этих препаратов.При совместном применении препарата дарунавир с этими седативными/снотворным и средствами рекомендуется клинический мониторинг, кроме того, следует решить вопрос о снижении дозы этих препаратов. Применение комбинации дарунавир/ритонавир с триазоламом противопоказано.

Мидазолам

 

На основании данных по другим ингибиторам изофермента CYP3A предполагается, что при совместном применении мидазолама перорально с препаратом дарунавир с низкими дозами ритонавира будет наблюдаться значительное повышение концентраций мидазолама в плазме.

При совместном применении мидазолама парентерально с препаратом дарунавир с низкими дозами ритонавира возможно значительное повышение концентрации этого бензодиазепина. Данные по совместному применению мидазолама парентерально с другими ингибиторами протеазы указывают на возможность повышения уровня мидазолама в плазме в 3-4 раза.

Применение препарата дарунавир с низкими дозами ритонавира и мидазоламом перорально противопоказано (См. Раздел «Противопоказания»); в то время как при применении препарата дарунавир с низкими дозами ритонавира и мидазоламом парентерально необходимо соблюдать осторожность. Если мидазолам парентерально будет применяться в сочетании с препаратом дарунавир с низкими дозами ритонавира, лечение необходимо начинать в условиях отделения интенсивной терапии (ОИТ) или в аналогичных условиях, в которых может быть обеспечен тщательный клинический мониторинг и надлежащая терапия в случае угнетения дыхательного центра и / или длительной седации. Следует решить вопрос о коррекции дозы мидазолама, в особенности в случае применения этого препарата более чем однократно.

 

** Эффективность и безопасность использования дарунавира с ритонавиром 100 мг и любыми другими ингибиторами ВИЧ (например, (фос)ампренавиром, нелфинавиром и типранавиром) у ВИЧ-инфицированных пациентов не установлена. Согласно текущим рекомендациям по лечению ВИЧ-инфицированных пациентов, режимы терапии, включающие 2 ингибитора протеазы, как правило, не рекомендуются.

Особые указания

Пациентов необходимо проинформировать о том, что современные антиретровирусные препараты не излечивают ВИЧ-инфекцию и не предотвращают передачу ВИЧ, в том числе половым путем. Пациентам следует разъяснить необходимость соблюдения соответствующих мер предосторожности. На фоне терапии препаратом необходимо проводить регулярную оценку вирусологического ответа. В случае отсутствия или потери вирусологического ответа необходимо провести исследование на наличие резистентности.

Пациенты . ранее получавшие лечение - прием 1 раз в сутки. Комбинация дарунавир/ритонавир не должна применяться с частотой 1 раз в сутки у пациентов, ранее получавших ингибиторы протеазы и имеющих, по крайней мере, одну мутацию, вызывавшую резистентность к дарунавиру (VIII, V 32 I , L 33 F , I 47 V , I 50 V , I 54 M , I 54 L , Т74Р, L 76 V , I 84 V и L 89 V ) или с плазменным уровнем РНК ВИЧ-1 >100 000 копий/мл и количеством CD 4- клеток <100 х 106/л. Применение комбинации дарунавир/ритонавир совместно с оптимизированной базовой терапией (ОБТ), включающей 2 и более препарата класса НИОТ, не изучалось у таких пациентов. Данные о применении у пациентов с ВИЧ- 1 других групп, за исключением группы В, ограничены.

Пожилые пациенты. Информация о лечении комбинацией дарунавир/ритонавир пациентов в возрасте 65 лет и старше весьма огран ичена необходимо соблюдать осторожность при лечении таких пациентов дарунавиром, поскольку у них чаще встречается дисфункция печени, и они чаше страдают сопутствующими заболеваниями или принимают комбинированную терапию.

Абсолютная биодоступность после разового приема 600 мг дарунавира составила примерно 37 % и увеличилась примерно до 82% после приема дарунавира в комбинации со 100 мг ритонавира два раза в сутки. Суммарный эффект улучшения фармакокинетики дарунавира ритонавиром выразился примерно в 14-кратном увеличении концентрации дарунавира в плазме после приема одной дозы этого препарата (600 мг) в комбинации со 100 мг ритонавира два раза в сутки. Таким образом, дарунавир необходимо принимать только в комбинации с низкой дозой ритонавира в качестве фармакокинетического усилителя. Повышение указанной дозы ритонавира не приводит к значимому увеличению концентрации дарунавира в плазме, и поэтому дозу ритонавира не рекомендуется повышать.

Кожные реакции тяжелой степени. У 0,4 % пациентов при приеме дарунавира были зафиксированы кожные реакции тяжелой степени, которые могут сопровождаться лихорадкой и/или увеличением активности печеночных трансаминаз. Синдром Стивенса- Джонсона фиксировался редко (<0,1 %). В пострегистрационном периоде токсический эпидермальный некролиз и острый генерализованный экзентематозный пустулез фиксировались очень редко (<0,01%). При возникновении признаков или симптомов кожных реакций тяжелой степени (сыпь тяжелого течения или сыпь, сопровождаемая лихорадкой, общим недомоганием, усталостью, болями в мышцах или суставах, волдырями, поражениями ротовой полости, конъюнктивитом, гепатитом и/или эозинофилией и др.) прием дарунавира необходимо немедленно прекратить.

Сыпь (всех видов) наблюдалась у 10,3% пациентов, принимающих дарунавир. Сыпь в основном была легкой или средней степени, и часто наблюдалась в течение первых четырех недель лечения и уменьшалась при продолжении терапии. В 0,5 % случаев сыпь была причиной отмены комбинации дарунавир/ритонавир. Сыпь чаще наблюдалась у пациентов, принимающих одновременно ралтегравир и комбинацию дарунавир/ритонавир по сравнению с пациентами, получавшими по отдельности ралтегравир или комбинацию дарунавир/ритонавир. Сыпь, возникновение которой связывали с приемом препарата, возникала с одинаковой частотой во всех трех группах. Сыпь была легкой или умеренной степени тяжести и не ограничивала терапию. Сыпь не была причиной отмены терапии.

Дарунавир содержит сульфонамидную группу. Назначение дарунавира пациентам с аллергией на сульфонамиды должно производиться с осторожностью. В клинических исследованиях комбинации дарунавир/ритонавир степень и частота возникновения сыпи были одинаковы у пациентов независимо от наличия аллергии на сульфонамиды в анамнезе.

Пациенты с сопутствующими заболеваниями

Пациенты с заболеваниями печени

Данные по применению комбинации дарунавир/ритонавир у пациентов с тяжелым нарушением функции печени отсутствуют, следовательно, дать специфические рекомендации по дозированию не представляется возможным. Основываясь на данных, что стабильные фармакокинетические параметры при применении дарунавира у пациентов с легким и умеренной степени нарушением функции печени (класс А и В по Чайлд-Пью) сравнимы с параметрами у здоровых лиц, коррекции дозы пациентам с легким и умеренной степени нарушением функции печени (класс А и В по Чайлд-Пью) не требуется. Прием комбинации дарунавир/ритонавир у пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью (класс С по Чайлд-Пью) противопоказан.

Гепатотоксичность

При применении комбинации дарунавир/ритонавир возможно развитие гепатита, вызванного применением лекарственных препаратов (например, острый гепатит, цитологический гепатит). Гепатит наблюдался у 0,5% пациентов, получающих комбинированную терапию дарунавир/ритонавир. У пациентов с нарушениями функции печени, в т. ч. с хроническим активным гепатитом В или С, имеется повышенный риск развития тяжелых побочных эффектов со стороны печени. Необходимо проводить мониторинг соответствующих лабораторных показателей перед назначением комбинированной терапии дарунавир/ритонавир и во время лечения. Следует рассмотреть возможность контроля увеличения активности АСТ/АЛТ у пациентов с хроническим гепатитом, циррозом или у пациентов, у которых наблюдалась повышенная активность трансаминаз перед началом терапии и, особенно, в течение первых нескольких месяцев комбинированной терапии комбинацией дарунавир/ритонавир.

В случае обнаружения нарушений функции печени или ухудшения их тяжести (в т. ч. клинически значимое увеличение активности печеночных ферментов и/или таких симптомов, как усталость, анорексия, тошнота, желтуха, моча темного цвета, болезненность при пальпации печени, гепатомегалия) следует рассмотреть возможность прерывания или отмены терапии комбинацией дарунавир/ритонавир.

Пациенты с заболеваниями почек

Почки играют незначительную роль в клиренсе дарунавира, и поэтому у пациентов с заболеваниями почек общий клиренс дарунавира практически не уменьшается. Дарунавир и ритонавир обладают высокой степенью связывания с белками плазмы, и поэтому гемодиализ или перитонеальный диализ не играют существенной роли в выведении этих препаратов из организма.

Больные гемофилией

Имеются сообщения об усилении кровотечений, включая спонтанные кожные гематомы и гемартроз, у пациентов с гемофилией типа А и В, леченных ингибиторами протеазы. Некоторые из этих пациентов получали фактор свертывания крови VIII. Более чем в половине описанных случаев лечение ингибиторами протеазы продолжалось без перерыва или возобновлялось после временной приостановки. Было высказано предположение о причинной связи между лечением ингибиторами протеазы и усилением кровотечения у больных гемофилией, однако механизм такой связи не установлен. Больных гемофилией, получающих комбинацию дарунавир/ритонавир, следует проинформировать о возможности усиления кровотечений.

Сахарный диабет/Гипергликемия

У пациентов, получающих антиретровирусную терапию, включая ингибиторы протеазы, описаны впервые выявленные случаи сахарного диабета, гипергликемия или ухудшение течения уже существующего сахарного диабета. У некоторых из этих пациентов гипергликемия была тяжелой и в ряде случаев сопровождалась кетоацидозом. У многих пациентов имели место сопутствующие заболевания, некоторые из которых требовали лечения препаратами, способствующими развитию сахарного диабета или гипергликемии.

Перераспределение жира и метаболические нарушения

Комбинированная антиретровирусная терапия может вызывать у ВИЧ-инфицированных пациентов перераспределение жировой ткани (липодистрофию). В настоящее время нет данных об отдаленных последствиях этого явления, а его механизм во многом не ясен. Высказана гипотеза о связи между висцеральным липоматозом и ингибиторами протеазы, а также между липоатрофией и нуклеозидными ингибиторами обратной транскриптазы. Повышенный риск возникновения липодистрофии связан с такими факторами, как пожилой возраст, а также с длительной терапией антиретровирусными препаратами и сопутствующими ей метаболическими нарушениями. При клинических обследованиях ВИЧ-инфицированных пациентов, получающих антиретровирусные препараты, необходимо обращать внимание на физические признаки перераспределения жира

Рекомендуется измерять содержание сывороточных липидов и глюкозы крови натощак.

Нарушения липидного метаболизма необходимо лечить соответствующими препаратами. Остеонекроз

Несмотря на многофакторную этиологию (использование глюкокортикостероидных гормонов, употребление алкоголя, тяжелая степень иммуносупрессии, повышенный индекс массы тела), были отмечены случаи остеонекроза, в особенности у пациентов с заболеванием ВИЧ на поздней стадии и/или у пациентов, длительное время получающих комбинированную антиретровирусную терапию. Пациенты должны быть проинформированы о необходимости незамедлительного посещения врача в случае появления болей в суставах, скованности в суставах или затруднения движений.

Синдром восстановления иммунитета

У ВИЧ-инфицированных пациентов с тяжелым иммунодефицитом в начале комбинированной антиретровирусной терапии может появляться воспалительный ответ организма на бессимптомные или остаточные оппортунистические инфекции, который вызывает серьезные клинические осложнения или ухудшение симптоматики. Обычно такие реакции наблюдаются в первые недели или месяцы применения комбинированной антиретровирусной терапии. В качестве примеров можно привести цитомегаловирусный ретинит, генерализованные и/или местные микобактериальные инфекции и пневмонию, вызванную Pneumocystis carinii . Необходимо определять тяжесть любых симптомов воспаления и проводить соответствующую терапию. Аутоиммунные заболевания (такие как болезнь Грейвса) также отмечались при возникновении иммунной реактивации. Однако время до начала заболевания может варьироваться, и такие заболевания могут начинаться спустя месяцы после начала терапии.

Взаимодействие с другими лекарственными препаратами

Дарунавир и ритонавир являются ингибиторами изоферментов CYP 3 A и CYP 2 D 6, а также ингибиторами Р-гликопротеина. Одновременное применение комбинации дарунавир/ритонавир и других препаратов, которые метаболизируются преимущественно изоферментами CYP 3 A , CYP 2 D 6 и переносятся Р-гликопротеином может приводить к повышению концентрации таких препаратов в плазме, вследствие чего могут усиливаться или удлиняться их терапевтические и побочные эффекты.

Дарунавир метаболизируется ферментом CYP 3 A . Одновременный прием препаратов, индуцирующих активность CYP 3 A , может увеличить клиренс дарунавира, в результате чего уменьшится концентрация дарунавира в плазме. Одновременный прием дарунавира с ингибиторами CYP 3 A может уменьшить клиренс дарунавира, в результате чего увеличится концентрация дарунавира в плазме. Одновременное использование комбинации дарунавир/ритонавир с комбинацией лопинавир/ригонавир, рифампицином и растительными препаратами, содержащими экстракт зверобоя продырявленного ( Hypericum perforatum ), противопоказано. Использование эфавиренза совместно комбинацией дарунавир/ритонавир 800/100 мг один раз в сутки может приводить к достижению недостаточного значения Cmin дарунавира. Если эфавиренз необходимо использовать совместно с комбинацией дарунавир/ритонавир, то целесообразно применять комбинацию дарунавир/ритонавир 600/100 мг два раза в сутки. У пациентов, получавших терапию колхицином и сильными ингибиторами изофермента CYP 3 A и Р- гликопротеина, отмечались жизнеугрожающие и смертельные лекарственные взаимодействия.

Влияние на способность управлять транспортными средствами, механизмами

Не проводилось исследований по изучению влияния комбинации дарунавир/ритонавир на способность управлять транспортными средствами и механизмами. Однако необходимо принимать во внимание тот факт, что у некоторых пациентов во время лечения, включающего прием комбинации дарунавир/ритонавир, наблюдалось головокружение. При появлении головокружения следует воздержаться от выполнения указанных видов деятельности.

Форма выпуска

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 75 мг, 150 мг, 300 мг, 400 мг, 600 мг.

По 10 таблеток (для дозировок 75 мг, 150 мг, 300 мг, 400 мг и 600 мг) или по 15 таблеток (для дозировки 600 мг) в контурную ячейковую упаковку из фольги алюминиевой и пленки ПВХ.

75 мг: По 48 контурных ячейковых упаковок вместе с инструкцией по применению в пачку из картона.

150 мг: По 24 контурные ячейковые упаковки вместе с инструкцией по применению в пачку из картона.

300 мг: По 12 контурных ячейковых упаковок вместе с инструкцией по применению в пачку из картона.

400 мг: По 6 контурных ячейковых упаковок вместе с инструкцией по применению в пачку из картона.

600 мг: По 6 контурных ячейковых упаковок (по 10 таблеток) или по 4 контурные ячейковые упаковки (по 15 таблеток) вместе с инструкцией по применению в пачку из картона.

Условия хранения

Хранить в оригинальной упаковке в защищенном от света месте при температуре не выше

30 °С.

Хранить в недоступном для детей месте.

Срок годности

2 года.

Не применять по истечении срока годности, указанного на упаковке.

Условия отпуска из аптек

По рецепту.

Производитель

Владелец регистрационного удостоверения/Пронзводитель

ЗАО «БИОКАД», Россия, 198515, г. Санкт-Петербург, Петродворцовый район, п. Стрельна, ул. Связи, д. 34, лит. А.

Произведено для ЗАО «БИОКАД»: ОАО «Фармстандарт-Томскхимфарм», Россия, 634009, г. Томск, проспект Ленина, д. 211.

Телефон/факс: +7(3822) 40-28-56.

Организация, принимающая претензии потребителей

ЗАО «БИОКАД», Россия, 198515, г. Санкт-Петербург, Петродворцовый район, п. Стрельна, ул. Связи, д. 34, лит. А.

Телефон: +7(812) 380-49-33 факс: +7(812) 380-49-34

e-mail: biocad@biocad.ru