Действующее вещество

Дабигатрана этексилат* (Dabigatran etexilate)

АТХ

B01AE07 Дабигатран этексилат

Фармакологическая группа

Нозологическая классификация (МКБ-10)

список кодов МКБ-10

3D-изображения

Состав

Капсулы 1 капс.
действующее вещество:  
дабигатрана этексилата мезилат 172,95 мг
что соответствует дабигатрана этексилату — 150 мг  
вспомогательные вещества  
содержимое капсул: акации камедь; винная кислота, крупнозернистая; винная кислота, порошок; винная кислота, кристаллическая; гипромеллоза; диметикон; тальк; гипролоза (гидроксипропилцеллюлоза)  
состав капсульной оболочки: капсула из гипромелозы (ГПМЦ) с надпечаткой черными чернилами  
состав ГПМЦ капсул: каррагинан (Е407); калия хлорид; титана диоксид (Е171); индигокармин (Е132); гипромеллоза (гидроксипропилцеллюлоза); вода очищенная  
состав черных чернил: шеллак; бутанол; изопропанол; краситель железа оксид черный (Е172); вода очищенная; пропиленгликоль; этанол; аммиак водный; калия гидроксид  

Описание лекарственной формы

Капсулы 150 мг: продолговатые, размер 0. Крышка — непрозрачная светло-синего цвета, корпус — непрозрачный белого цвета. На крышке напечатан символ компании Берингер Ингельхайм, на корпусе — «R150». Цвет надпечатки — черный.

Содержимое капсул — желтоватые пеллеты.

Фармакологическое действие

Фармакологическое действие — ингибирующее тромбин.

Фармакодинамика

Дабигатрана этексилат является низкомолекулярным, не обладающим фармакологической активностью предшественником активной формы — дабигатрана. После приема внутрь дабигатрана этексилат быстро всасывается в желудочно-кишечном тракте (ЖКТ) и, путем гидролиза, катализируемого эстеразами, в печени и плазме крови превращается в дабигатран. Дабигатран является мощным конкурентным обратимым прямым ингибитором тромбина и основным активным веществом в плазме крови.

Так как тромбин (сериновая протеаза) в процессе коагуляции превращает фибриноген в фибрин, угнетение активности тромбина препятствует образованию тромба. Дабигатран оказывает ингибирующее воздействие на свободный тромбин, тромбин, связанный с фибриновым сгустком, и вызванную тромбином агрегацию тромбоцитов.

В экспериментальных исследованиях на различных моделях тромбоза in vivo и ex vivo подтверждено антитромботическое действие и антикоагулянтная активность дабигатрана после внутривенного введения и дабигатрана этексилата — после приема внутрь.

Установлена прямая корреляция между концентрацией дабигатрана в плазме крови и выраженностью антикоагулянтного эффекта. Дабигатран удлиняет активированное частичное тромбопластиновое время (АЧТВ) , экариновое время свертывания (ЭВС) и тромбиновое время (ТВ).

Профилактика венозных тромбоэмболий (ВТЭ) после эндопротезирования крупных суставов

Результаты клинических исследований у пациентов, перенесших ортопедические операции — эндопротезирование коленного и тазобедренного суставов, — подтвердили сохранение параметров гемостаза и эквивалентность применения 75 мг или 110 мг дабигатрана этексилата через 1–4 часа после операции и последующей поддерживающей дозы 150 мг или 220 мг 1 раз в сутки в течение 6–10 дней (при операции на коленном суставе) и 28–35 дней (на тазобедренном суставе), по сравнению с эноксапарином в дозе 40 мг 1 раз в сутки, который применяли накануне и после операции.

Показана эквивалентность антитромботического эффекта дабигатрана этексилата при применении 150 мг или 220 мг по сравнению с эноксапарином в дозе 40 мг в сутки при оценке основной конечной точки, которая включает все случаи венозных тромбоэмболий и смертность от любых причин.

Профилактика инсульта и системных тромбоэмболий у пациентов с фибрилляцией предсердий

При длительном, в среднем около 20 месяцев, применении у пациентов с фибрилляцией предсердий и умеренным или высоким риском инсульта или системных тромбоэмболий было показано, что дабигатрана этексилат в дозе 110 мг, назначенный 2 раза в сутки, не уступал варфарину по эффективности предотвращения инсульта и системных тромбоэмболий у пациентов с фибрилляцией предсердий; также в группе дабигатрана было отмечено снижение риска внутричерепных кровоизлияний и общей частоты кровотечений.

Применение более высокой дозы препарата (150 мг 2 раза в сутки) достоверно снижало риск ишемического и геморрагического инсультов, сердечно-сосудистой смертности, внутричерепных кровоизлияний и общей частоты кровотечений по сравнению с варфарином. Меньшая доза дабигатрана характеризовалась существенно более низким риском больших кровотечений по сравнению с варфарином.

Чистый клинический эффект оценивался путем определения комбинированной конечной точки, включавшей частоту инсульта, системных тромбоэмболий, легочных тромбоэмболий, острого инфаркта миокарда, сердечно-сосудистой смертности и больших кровотечений.

Ежегодная частота перечисленных событий у пациентов, получавших дабигатрана этексилат, была ниже, чем у пациентов, получавших варфарин.

Изменения в лабораторных показателях функции печени у пациентов, получавших дабигатрана этексилат, отмечались со сравнимой или меньшей частотой по сравнению с пациентами, получавшими варфарин.

Дополнительное изучение дабигатрана этексилата в наблюдательных исследованиях у пациентов с фибрилляцией предсердий свидетельствует, что показатели эффективности и безопасности препарата в клинической практике соответствуют результатам рандомизированных исследований.

Результаты проспективного рандомизированного исследования RE-CIRCUIT продемонстрировали, что выполнение катетерной аблации у пациентов с пароксизмальной или персистирующей фибрилляцией предсердий, получающих непрерывный курс дабигатрана этексилата в дозе 150 мг (1 капсула) 2 раза в сутки, характеризуется меньшим риском больших кровотечений в сравнении с пациентами, у которых процедура выполнялась на фоне непрерывного курса варфарина. Различий между группами сравнения в отношении частоты комбинированной конечной точки, включающей инсульты, системные эмболии или транзиторные ишемические атаки, выявлено не было.

Результаты открытого рандомизированного исследования RE-DUAL PCI продемонстрировали, что применение дабигатрана этексилата в дозе 150 мг 2 раза в сутки либо в дозе 110 мг 2 раза в сутки в комбинации с клопидогрелом или тикагрелором у пациентов с неклапанной фибрилляцией предсердий, перенесших чрескожное коронарное вмешательство со стентированием, характеризуется меньшим риском развития первичной конечной точки (большие и клинически значимые кровотечения по классификации ISTH) в сравнении с комбинированной терапией, включающей в себя варфарин в сочетании с клопидогрелом или тикагрелором и ацетилсалициловую кислоту (АСК). При этом в отношении комбинированной конечной точки эффективности, включавшей в себя смерть, тромбоэмболические события (инфаркт миокарда, инсульт или системные эмболии) либо незапланированную реваскуляризацию, объединенная группа пациентов, получавших дабигатрана этексилат (обе дозы препарата) в комбинации с клопидогрелом или тикагрелором, не уступала по эффективности группе пациентов, получавших комбинированную терапию варфарином в сочетании с клопидогрелом или тикагрелором и АСК.

Профилактика тромбоэмболий у пациентов с протезированными клапанами сердца

В ходе клинических исследований фазы II применения дабигатрана и варфарина у пациентов, перенесших операцию по замене клапана сердца механическим протезом (недавно проведенные операции и операции, проведенные более 3 месяца назад), было выявлено повышение частоты тромбоэмболий и общего числа кровотечений (преимущественно за счет малых кровотечений) у пациентов, получавших дабигатрана этексилат. В раннем послеоперационном периоде большие кровотечения в основном характеризовались геморрагическим выпотом в перикард, особенно у пациентов, которым дабигатран этексилат был назначен в раннем периоде (на 3-й день) после хирургической замены клапанов сердца.

Лечение острого тромбоза глубоких вен (ТГВ) и/или тромбоэмболии легочной артерии (ТЭЛА) и профилактика смертельных исходов, вызываемых этими заболеваниями

Результаты клинических исследований у пациентов с наличием острого ТГВ и/или ТЭЛА, которые первоначально получали парентеральную терапию в течение, как минимум, 5 дней, подтвердили, что дабигатрана этексилат в дозе 150 мг, назначенный 2 раза в сутки, не уступал варфарину по эффективности в отношении снижения частоты рецидивирующего симптоматического ТГВ и/или ТЭЛА и случаев смерти, обусловленных этими заболеваниями, на протяжении 6-месячного периода лечения. У пациентов, получавших дабигатрана этексилат, кровотечения отмечались значительно реже, чем у пациентов, получавших варфарин.

Частота развития инфаркта миокарда во всех проводимых исследованиях при ВТЭ во всех лечебных группах была низкой.

Показатели функции печени

В исследованиях с применением активных препаратов сравнения возможные изменения показателей функции печени возникали у пациентов, получавших дабигатрана этексилат, со сравнимой или меньшей частотой, чем у пациентов, получавших варфарин. В исследовании с плацебо существенного различия в отношении изменений показателей функции печени, возможно, имеющих клиническое значение, между группами с применением дабигатрана и плацебо не отмечалось.

Профилактика рецидивирующего тромбоза глубоких вен (ТГВ) и/или тромбоэмболии легочной артерии (ТЭЛА) и смертельных исходов, вызываемых этими заболеваниями

Результаты клинического исследования у пациентов с рецидивирующим ТГВ и ТЭЛА, уже получавших в течение от 3 до 12 месяцев антикоагулянтную терапию и нуждавшихся в ее продолжении, подтвердили, что лечение дабигатрана этексилатом в дозе 150 мг 2 раза в сутки не уступало лечебному эффекту варфарина (p=0,0135). У пациентов, получавших дабигатрана этексилат, кровотечения отмечались значительно реже, чем у пациентов, получавших варфарин.

В исследовании сравнения дабигатрана этексилата с плацебо у пациентов, уже получавших в течение от 6 до 18 месяцев антагонисты витамина К, было установлено, что дабигатран превосходил плацебо в отношении профилактики рецидивирующего симптоматического ТГВ/ТЭЛА, включая случаи смерти от неустановленной причины; снижение риска за период лечения составило 92% (p<0,0001).

Частота развития инфаркта миокарда во всех проводимых исследованиях при ВТЭ во всех лечебных группах была низкой.

Показатели функции печени

В исследованиях с применением активных препаратов сравнения возможные изменения показателей функции печени возникали у пациентов, получавших дабигатрана этексилат, со сравнимой или меньшей частотой, чем у пациентов, получавших варфарин. В исследовании с плацебо существенного различия в отношении изменений показателей функции печени, возможно, имеющих клиническое значение, между группами с применением дабигатрана и плацебо не отмечалось.

Фармакокинетика

После приема внутрь дабигатрана этексилат быстро и полностью превращается в дабигатран, который является активной формой в плазме крови. Расщепление пролекарства дабигатрана этексилата с помощью катализируемого эстеразой гидролиза до действующего вещества дабигатрана является преобладающей метаболической реакцией. Абсолютная биодоступность дабигатрана после приема внутрь препарата ПРАДАКСА составляла приблизительно 6,5%.

После приема внутрь препарата ПРАДАКСА у здоровых добровольцев фармакокинетический профиль дабигатрана в плазме крови характеризуется быстрым увеличением плазменных концентраций с достижением Cmax в течение 0,5 и 2,0 часов после приема препарата.

Всасывание

Исследование, в котором оценивали всасывание дабигатрана этексилата в послеоперационном периоде через 1–3 часа после хирургического вмешательства, показало относительно низкую скорость всасывания по сравнению с всасыванием у здоровых добровольцев, AUC характеризуется постепенным повышением амплитуды без появления высокого пика концентрации в плазме.

Сmax в плазме крови достигается через 6 часов после применения препарата в послеоперационном периоде за счет влияния таких сопутствующих факторов, как анестезия, парез ЖКТ и выполнение хирургического вмешательства, независимо от лекарственной формы препарата.

Дальнейшее исследование показало, что медленное и отсроченное всасывание обычно наблюдается только в день хирургического вмешательства. В последующие дни всасывание дабигатрана происходит быстро, с достижением Сmax в плазме крови через 2 часа после приема препарата.

Прием пищи не влияет на биодоступность дабигатрана этексилата, но задерживает время достижения Сmax в плазме крови на 2 часа.

Cmax и AUC были пропорциональны дозе.

При пероральном приеме пеллет без гидроксипропилметилцеллюлозной (ГПМЦ) оболочки капсулы, биодоступность может возрастать на 75% после однократного приема и на 37% в равновесном состоянии по сравнению с биодоступностью при применении референсной капсульной лекарственной формы. Поэтому следует всегда сохранять целостность капсул из ГПМЦ при клиническом применении для предотвращения случайного повышения биодоступности дабигатрана этексилата (см. «Способ применения и дозы»).

Распределение

Наблюдалась низкая (34–35%), независимая от концентрации степень связывания дабигатрана с белками плазмы крови. Объем распределения дабигатрана составляет 60–70 л и превосходит объем общего содержания воды в организме, что указывает на умеренное распределение дабигатрана в тканях.

Метаболизм

Метаболизм и экскреция дабигатрана были изучены после однократного внутривенного введения меченого радиоактивным изотопом дабигатрана здоровым добровольцам мужского пола. После внутривенного введения меченный радиоактивным изотопом дабигатран выводился главным образом почками (85%). Экскреция через ЖКТ составила 6% введенной дозы. Установлено, что через 168 часов после введения меченого радиоактивного препарата 88–94% его дозы выводится из организма.

Дабигатран подвергается конъюгированию с образованием фармакологически активных ацилглюкуронидов. Существуют четыре позиционных изомера: 1-O-, 2-O-, 3-O-, 4-O-ацилглюкуронид, каждый из которых составляет менее 10% общего содержания дабигатрана в плазме крови. Следы других метаболитов можно было обнаружить только с помощью высокочувствительных аналитических методов. Дабигатран выводится в основном в неизмененном виде с мочой со скоростью приблизительно 100 мл/мин, что соответствует скорости клубочковой фильтрации.

Выведение

Концентрация дабигатрана в плазме снижается биэкспоненциально со средним терминальным периодом выведения 11 часов у здоровых добровольцев пожилого возраста. После многократного применения терминальный период полувыведения составлял около 12–14 часов. Период полувыведения не зависел от дозы. Период полувыведения удлинялся при нарушении функции почек (см. Нарушение функции почек).

Особые группы пациентов

Нарушение функции почек

В исследованиях I фазы экспозиция (AUC) дабигатрана после перорального приема препарата ПРАДАКСА была приблизительно в 2,7 раза выше у добровольцев с умеренной почечной недостаточностью (клиренс креатинина 30–50 мл/мин) по сравнению с экспозицией дабигатрана у добровольцев без почечной недостаточности.

У небольшого количества добровольцев с тяжелой степенью почечной недостаточности (клиренс креатинина 10–30 мл/мин) AUC дабигатрана была приблизительно в 6 раз выше, а период полувыведения — приблизительно в 2 раза длиннее по сравнению с популяцией пациентов без почечной недостаточности (см. «Способ применения и дозы», «Противопоказания» и «Особые указания»).

Таблица 1

Период полувыведения общего дабигатрана у здоровых добровольцев и пациентов с нарушением функции почек

СКФ (клиренс креатинина), мл/мин Геометрическое среднее значение (gCV%; диапазон) период полувыведения, ч
≥80 13,4 (25,7%; 11,0–21,6)
≥50–<80 15,3 (42,7%; 11,7–34,1)
≥30–<50 18,4 (18,5%; 13,3–23,0)
<30 27,2 (15,3%; 21,6-35,0)

Кроме того, экспозиция дабигатрана (в момент достижения минимальной концентрации препарата в крови и в момент достижения максимальной концентрации препарата в крови) была оценена в проспективном открытом рандомизированном фармакокинетическом исследовании у пациентов с неклапанной фибрилляцией предсердий (ФП) с тяжелым нарушением функции почек (определяемым как клиренс креатинина 15–30 мл/мин), которые получали дабигатрана этексилат 75 мг 2 раза в сутки. Этот режим дозирования обеспечивал геометрическое среднее значение концентрации в момент достижения минимальной концентрации препарата в крови 155 нг/мл (gCV 76,9%) при измерении непосредственно перед приемом следующей дозы и геометрическое среднее значение максимальной концентрации 202 нг/мл (gCV 70,6%) при измерении через 2 часа после приема последней дозы.

Клиренс дабигатрана при гемодиализе исследовался у 7 пациентов с терминальной хронической почечной недостаточностью (ТХПН) без фибрилляции предсердий. Диализ проводили со скоростью потока диализата 700 мл/мин, с продолжительностью 4 часа и скоростью кровотока 200 мл/мин или 350–390 мл/мин. Это приводило к снижению концентрации дабигатрана на 50% — 60% соответственно. Количество лекарственного средства, которое выводится с помощью диализа, пропорционально скорости кровотока до 300 мл/мин. Антикоагулянтная активность дабигатрана снижалась при уменьшении его концентрации в плазме крови, и процедура не влияла на фармакодинамические/фармакокинетические взаимосвязи.

Медиана клиренса креатинина в исследовании RE-LY составляла 68,4 мл/мин. Практически у половины (45,8%) пациентов в исследовании RE-LY клиренс креатинина составлял >50 — <80 мл/мин. У пациентов с умеренным нарушением функции почек (клиренс креатинина 30–50 мл/мин) концентрации дабигатрана в плазме крови до и после приема дозы были в среднем соответственно в 2,29 раза и 1,81 раза выше по сравнению с пациентами без нарушения функции почек (клиренс креатинина ≥80 мл/мин).

Медиана клиренса креатинина в исследовании RE-COVER составляла 100,4 мл/мин. У 21,7% пациентов было легкое нарушение функции почек (клиренс креатинина >50 — <80 мл/мин), и у 4,5% пациентов было умеренное нарушение функции почек (клиренс креатинина 30–50 мл/мин). У пациентов с легким и умеренным нарушением функции почек концентрации дабигатрана в плазме крови в равновесном состоянии перед приемом очередной дозы были в среднем соответственно в 1,8 раза и 3,6 раза выше по сравнению с пациентами с клиренсом креатинина >80 мл/мин. Аналогичные значения для клиренса креатинина были обнаружены в исследовании RE-COVER II.

Медиана клиренса креатинина в исследованиях RE-MEDY и RE-SONATE составляла 99,0 мл/мин и 99,7 мл/мин соответственно. У 22,9% и 22,5% пациентов в исследованиях RE-MEDY и RE-SONATE Cl креатинина составлял >50 — <80 мл/мин и у 4,1% и 4,8% пациентов клиренс креатинина составлял от 30 до 50 мл/мин.

Пожилые пациенты

В специальных фармакокинетических исследованиях I фазы у пациентов пожилого возраста наблюдалось увеличение AUC на 40% — 60% и Cmax более чем на 25% по сравнению с молодыми пациентами.

Влияние возраста на экспозицию дабигатрана было подтверждено в исследовании RE-LY: с увеличением минимальной концентрации препарата в крови (перед приемом очередной дозы) примерно на 31% у пациентов в возрасте ≥75 лет и снижением примерно на 22% у пациентов в возрасте <65 лет по сравнению с минимальной концентрацией препарата в крови (перед приемом очередной дозы) у пациентов в возрасте от 65 до 75 лет (см. «Способ применения и дозы» и «Особые указания»).

Нарушение функции печени

Не наблюдалось изменений в концентрации дабигатрана у 12 пациентов с умеренной печеночной недостаточностью (класс В по Чайлд-Пью) по сравнению с 12 пациентами из группы контроля (см. «Способ применения и дозы» и «Особые указания»).

Масса тела

Концентрации дабигатрана в момент достижения минимальной концентрации препарата в крови были примерно на 20% ниже у пациентов с массой тела >100 кг по сравнению с пациентами с массой тела 50–100 кг. Большинство (80,8%) пациентов были в категории массы тела ≥50 кг и <100 кг, в пределах этого диапазона явных различий концентраций дабигатрана не установлено (см. «Способ применения и дозы» и «Особые указания»). Клинические данные в отношении пациентов с массой тела <50 кг ограничены.

Пол

Пациенты женского пола с фибрилляцией предсердий имели минимальную концентрацию препарата в крови и концентрацию препарата в крови после приема очередной дозы в среднем на 30% выше. Корректировки дозы не требуется (см. «Способ применения и дозы»).

Этнические группы

Не выявлено клинически значимых этнических различий в фармакокинетике и фармакодинамике дабигатрана среди пациентов европеоидной расы, афроамериканцев, латиноамериканцев, японцев или китайцев.

Фармакокинетические взаимодействия

Исследования взаимодействия in vitro не показали ингибирования или индукции основных изоферментов цитохрома Р450. Это было подтверждено исследованиями in vivo с участием здоровых добровольцев, у которых не наблюдалось никаких взаимодействий между этим препаратом и следующими действующими веществами: аторвастатином (CYP3A4), дигоксином (взаимодействие с белком-переносчиком Р-гликопротеина) и диклофенаком (CYP2С9).

Показания препарата Прадакса®

профилактика инсульта, системных тромбоэмболий и снижение сердечно-сосудистой смертности у пациентов с неклапанной фибрилляцией предсердий и одним или более факторами риска, такими как перенесенный инсульт или транзиторная ишемическая атака (ТИА), возраст ≥75 лет, хроническая сердечная недостаточность (≥II функционального класса по классификации NYHA), сахарный диабет, артериальная гипертензия, сосудистое заболевание (перенесенный инфаркт миокарда, заболевание периферических артерий или атеросклеротическая бляшка в аорте);

лечение и профилактика рецидивов острого тромбоза глубоких вен (ТГВ) и/или тромбоэмболии легочной артерии (ТЭЛА) и профилактика смертельных исходов, вызываемых этими заболеваниями.

Противопоказания

известная гиперчувствительность к дабигатрану, дабигатрана этексилату или к любому из вспомогательных веществ;

тяжелая степень почечной недостаточности (клиренс креатинина <30 мл/мин);

активное клинически значимое кровотечение;

поражение органов в результате клинически значимого кровотечения, включая геморрагический инсульт в течение 6 месяцев до начала терапии;

наличие состояний, при которых повышен риск развития большого кровотечения в том числе имеющиеся или недавние изъязвления ЖКТ, наличие злокачественных образований с высоким риском кровотечения, недавнее повреждение головного или спинного мозга, недавняя операция на головном или спинном мозге или офтальмологическая операция, недавнее внутричерепное кровоизлияние, наличие или подозрение на варикозно-расширенные вены пищевода, врожденные артериовенозные дефекты, сосудистые аневризмы или большие внутрипозвоночные или внутримозговые сосудистые аномалии;

одновременное назначение любых других антикоагулянтов, в том числе нефракционированного гепарина (НФГ), низкомолекулярных гепаринов (НМГ) (эноксапарин, далтепарин и др.), производных гепарина (фондапаринукс и др.), пероральных антикоагулянтов (варфарин, ривароксабан, апиксабан и др.), за исключением случаев перехода лечения с или на препарат ПРАДАКСА или в случае применения НФГ в дозах, необходимых для поддержания проходимости центрального венозного или артериального катетера или при выполнении катетерной аблации при фибрилляции предсердий;

одновременное назначение кетоконазола для системного применения, циклоспорина, итраконазола, такролимуса и дронедарона;

нарушения функции печени и заболевания печени, которые могут повлиять на выживаемость;

наличие протезированного клапана сердца, требующего антикоагулянтной терапии;

беременность и период грудного вскармливания;

возраст до 18 лет.

С осторожностью

Таблица 2

Факторы риска, которые могут повышать вероятность кровотечения

Фармакодинамические и фармакокинетические факторы Возраст ≥75 лет
Факторы, повышающие концентрацию дабигатрана в плазме крови Большие:
- умеренное нарушение функции почек (клиренс креатинина 30–50 мл/мин);
- мощные ингибиторы P-гликопротеина (за исключением указанных в разделе «Противопоказания») — см. «Взаимодействие»)
- cлабые и умеренные ингибиторы P-гликопротеина (например, амиодарон, верапамил, хинидин и тикагрелор — см. «Взаимодействие»).
Малые:
- низкая масса тела (<50 кг)
Фармакодинамические взаимодействия (см. «Взаимодействие») Одновременное применение:
- АСК и других ингибиторов агрегации тромбоцитов, таких как клопидогрел;
- НПВП;
- селективных ингибиторов обратного захвата серотонина или селективных ингибиторов обратного захвата серотонина и норадреналина;
- других лекарственных препаратов, которые могут нарушать гемостаз
Заболевания/процедуры с особыми геморрагическими рисками - врожденные или приобретенные нарушения свертываемости крови;
- тромбоцитопения или функциональные дефекты тромбоцитов;
- недавно проведенная биопсия или перенесенная обширная травма;
- бактериальный эндокардит;
- эзофагит, гастрит или гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь

Применение при беременности и кормлении грудью

Данные о применении дабигатрана этексилата во время беременности отсутствуют.

Потенциальный риск у человека неизвестен.

В экспериментальных исследованиях не установлено неблагоприятного воздействия на фертильность или постнатальное развитие новорожденных.

Женщинам репродуктивного возраста следует избегать наступления беременности при лечении препаратом ПРАДАКСА. При наступлении беременности применение препарата не рекомендуется, за исключением случаев, когда ожидаемая польза превышает возможный риск.

При необходимости применения препарата в период грудного вскармливания, в связи с отсутствием клинических данных, грудное вскармливание рекомендуется прекратить (в качестве меры предосторожности).

Побочные действия

Частота побочных реакций, которые могут возникать во время терапии, приведена в виде следующей градации: очень часто (≥1/10); часто (≥1/100, <1/10); нечасто (≥ 1/1000, <1/100); редко (≥1/10000, <1/1000); очень редко (<1/10000); неизвестно (частота не может быть оценена по доступным данным).

 

Таблица 5

Побочные реакции

Системно-органный класс/Побочный эффект Частота возникновения
Профилактика инсульта, системных тромбоэмболий и снижение сердечно-сосудистой смертности у взрослых пациентов с неклапанной фибрилляцией предсердий и одним или более факторами риска Лечение и профилактика рецидивов острого ТГВ и/или ТЭЛА и профилактика смертельных исходов, вызываемых этими заболеваниями
Нарушения со стороны кроветворной и лимфатической системы
анемия часто нечасто
снижение уровня гемоглобина нечасто неизвестно
тромбоцитопения нечасто редко
снижение гематокрита редко неизвестно
нейтропения* неизвестно неизвестно
агранулоцитоз* неизвестно неизвестно
Нарушения со стороны иммунной системы
реакции гиперчувствительности нечасто нечасто
кожная сыпь нечасто нечасто
кожный зуд нечасто нечасто
анафилактическая реакция редко редко
ангионевротический отек редко редко
крапивница редко редко
бронхоспазм неизвестно неизвестно
Нарушения со стороны нервной системы
внутричерепное кровоизлияние нечасто редко
Нарушения со стороны сосудов
гематома нечасто нечасто
кровотечение нечасто нечасто
Нарушения со стороны органов дыхания, грудной клетки и средостения
носовое кровотечение часто часто
кровохарканье нечасто нечасто
Нарушения со стороны ЖКТ
желудочно-кишечные кровотечения часто часто
боль в животе часто нечасто
диарея часто нечасто
диспепсия часто часто
тошнота часто нечасто
ректальные кровотечения нечасто часто
геморроидальные кровотечения нечасто нечасто
изъязвление слизистой оболочки ЖКТ нечасто нечасто
гастроэзофагит нечасто нечасто
гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь нечасто нечасто
рвота нечасто нечасто
дисфагия нечасто редко
Нарушения со стороны гепатобилиарной системы
нарушение функции печени нечасто нечасто
повышение активности аланинаминотрансферазы нечасто нечасто
повышение активности аспартатаминотрансферазы нечасто нечасто
повышение активности печеночных трансаминаз редко нечасто
гипербилирубинемия редко неизвестно
Изменения со стороны кожи и подкожных тканей
кожный геморрагический синдром часто часто
алопеция* неизвестно неизвестно
Скелетно-мышечные нарушения, нарушения со стороны соединительной ткани и костей
гемартроз редко нечасто
Изменения со стороны почек и мочевыводящих путей
урогенитальные кровотечения, в т.ч. гематурия часто часто
Нарушения общего характера и изменения в месте проведения инъекций
кровотечения из места инъекции редко редко
кровотечения из места введения катетера редко редко
Повреждения, токсичность и осложнения от процедур
посттравматическое кровотечение редко нечасто
кровотечения из места операционного доступа редко редко

*Данные побочные эффекты не были зарегистрированы в клинических испытаниях как побочные действия (только побочные эффекты); следовательно, частота не может быть рассчитана.

Расчет частоты побочных эффектов основан на постмаркетинговом опыте.

Взаимодействие

Взаимодействия с белками-переносчиками

Дабигатрана этексилат является субстратом эффлюксного белка-переносчика Р-гликопротеина. Ожидается, что одновременное назначение ингибиторов Р-гликопротеина приводит к повышению концентраций дабигатрана в плазме крови.

Если не указано иное, при одновременном применении дабигатрана и мощных ингибиторов Р-гликопротеина необходимо тщательное клиническое наблюдение (в отношении признаков кровотечения или анемии). При одновременном применении дабигатрана с некоторыми ингибиторами Р-гликопротеина может потребоваться снижение дозы (см. «Способ применения и дозы», «Противопоказания», «Особые указания» и «Фармакодинамика»).

Таблица 6

Взаимодействия с белками-переносчиками

Ингибиторы P-гликопротеина
Одновременное применение противопоказано (см. «Противопоказания»)
Кетоконазол Кетоконазол увеличивал общие значения AUC0–∞ и Cmax дабигатрана в 2,38 раза и в 2,35 раза соответственно, после однократного приема внутрь дозы 400 мг, и в 2,53 раза и 2,49 раза соответственно, после многократного приема внутрь дозы 400 мг кетоконазола 1 раз в сутки.
Дронедарон При одновременном применении дабигатрана этексилата и дронедарона общие значения AUC0–∞ и Cmax дабигатрана увеличивались примерно в 2,4 раза и 2,3 раза соответственно, после многократного приема 400 мг дронедарона 2 раза в сутки, и примерно в 2,1 раза и 1,9 раза соответственно, после однократного приема дозы 400 мг
Итраконазол, циклоспорин На основании результатов исследований in vitro можно ожидать эффект, сходный с кетоконазолом
Одновременное применение не рекомендуется
Такролимус В исследованиях in vitro обнаружено, что такролимус имеет такой же уровень ингибирующего эффекта на Р-гликопротеина, как итраконазол и циклоспорин. Применение дабигатрана этексилата вместе с такролимусом не было изучено в клинических исследованиях. Однако ограниченные клинические данные о применении вместе с другим субстратом Р-гликопротеина (эверолимусом) позволяют предположить, что ингибирование P-гликопротеина такролимусом слабее, чем при применении мощных ингибиторов Р-гликопротеина
Глекапревир/пибрентасвир Одновременное использование комбинации фиксированных доз ингибиторов Р-гликопротеина глекапревира/пибрентасвира приводит к увеличению концентрации дабигатрана в плазме крови и может повысить риск кровотечений
Следует соблюдать осторожность в случае одновременного применения (см. «Способ применения и дозы» и «Особые указания»)
Верапамил При одновременном применении дабигатрана этексилата (150 мг) и верапамила для приема внутрь Cmax и AUC дабигатрана увеличивались, но степень этого увеличения различалась в зависимости от времени приема и лекарственной формы верапамила (см. «Способ применения и дозы» и «Особые указания»).
Максимальное увеличение экспозиции дабигатрана наблюдалось при приеме первой дозы лекарственной формы верапамила с немедленным высвобождением за один час до приема дабигатрана этексилата (увеличение Cmax примерно в 2,8 раза и увеличение AUC примерно в 2,5 раза). Эффект постепенно уменьшался при приеме лекарственной формы верапамила с длительным высвобождением (увеличение Cmax примерно в 1,9 раза и увеличение AUC примерно в 1,7 раза) или при приеме многократных доз верапамила (увеличение Cmax примерно в 1,6 раза и увеличение AUC примерно в 1,5 раза). Не наблюдалось значимых взаимодействий при приеме верапамила через 2 ч после приема дабигатрана этексилата (увеличение Cmax примерно в 1,1 раза и увеличение AUC примерно в 1,2 раза). Это объясняется полным всасыванием дабигатрана через 2 часа
Амиодарон При одновременном применении препарата ПРАДАКСА с однократной пероральной дозой 600 мг амиодарона степень и скорость всасывания амиодарона и его активного метаболита дезэтиламиодарона существенно не изменялись. Значения AUC и Cmax дабигатрана возрастали примерно в 1,6 раза и 1,5 раза соответственно. Учитывая длительный период полувыведения амиодарона, возможность взаимодействия может сохраняться в течение нескольких недель после отмены амиодарона (см. «Способ применения и дозы» и «Особые указания»)
Хинидин Хинидин назначали в дозе 200 мг каждые 2 часа до достижения общей дозы 1000 мг. Дабигатрана этексилат назначали 2 раза в сутки в течение 3 дней подряд, на 3-й день – с хинидином или без хинидина. Значения AUCτ,ss и Cmax,ss дабигатрана увеличивались в среднем в 1,53 раза и 1,56 раза соответственно, при одновременном применении с хинидином (см. «Способ применения и дозы» и «Особые указания»)
Кларитромицин При одновременном применении кларитромицина (500 мг 2 раза в сутки) с дабигатрана этексилатом у здоровых добровольцев наблюдалось увеличение AUC примерно в 1,19 раза и увеличение Cmax примерно в 1,15 раза
Тикагрелор При одновременном применении однократной дозы 75 мг дабигатрана этексилата с нагрузочной дозой 180 мг тикагрелора значения AUC и Cmax дабигатрана увеличивались в 1,73 раза и 1,95 раза соответственно. После многократного приема тикагрелора 90 мг 2 раза в сутки увеличение экспозиции дабигатрана составляло 1,56 раза и 1,46 раза для Cmax и AUC соответственно.
Одновременное назначение нагрузочной дозы 180 мг тикагрелора и 110 мг дабигатрана этексилата (в равновесном состоянии) увеличивало значения AUCτ,ss и Cmax,ss дабигатрана в 1,49 раза и 1,65 раза соответственно, по сравнению с приемом одного дабигатрана этексилата. При назначении нагрузочной дозы 180 мг тикагрелора через 2 часапосле приема 110 мг дабигатрана этексилата (в равновесном состоянии) степень увеличения AUCτ,ss и Cmax,ss дабигатрана снижалась до 1,27 раза и 1,23 раза соответственно, по сравнению с приемом одного дабигатрана этексилата. Такой раздельный прием рекомендуется для начала терапии тикагрелором с нагрузочной дозы.
Одновременное назначение 90 мг тикагрелора 2 раза в сутки (поддерживающая доза) с 110 мг дабигатрана этексилата увеличивало скорректированные значения AUCτ,ss и Cmax,ss дабигатрана в 1,26 раза и 1,29 раза соответственно, по сравнению с приемом только дабигатрана этексилата
Позаконазол Позаконазол также в определенной степени ингибирует P-глиеклрпротеин, но он не был изучен в клинических исследованиях. Следует соблюдать осторожность, когда препарат ПРАДАКСА назначается одновременно с позаконазолом
Индукторы Р-гликопротеина
Следует избегать одновременного применения
Например, рифампицин, зверобой продырявленный (Hypericum perforatum), карбамазепин или фенитоин Ожидается, что одновременное назначение приводит к снижению концентраций дабигатрана.
Предварительный прием индуктора P-гликопротеина рифампицина в дозе 600 мг 1 раз в сутки в течение 7 дней уменьшал максимальную и общую экспозицию дабигатрана и общий уровень воздействия на 65,5% и 67% соответственно. Индуцирующий эффект уменьшался, что приводило к экспозиции дабигатрана, близкой к референсному значению, к 7-му дню после прекращения лечения рифампицином. Дальнейшего увеличения биодоступности еще через 7 дней не наблюдалось
Ингибиторы протеазы, такие как ритонавир
Одновременное применение не рекомендуется
Например, ритонавир и его комбинации с другими ингибиторами протеазы Эти препараты влияют на P-гликопротеин (либо в качестве ингибитора, либо в качестве индуктора). Они не изучались и поэтому не рекомендуются для одновременного назначения с препаратом ПРАДАКСА
Субстрат Р-гликопротеина
Дигоксин В ходе исследования, проведенного с участием 24 здоровых добровольцев, при одновременном применении препарата ПРАДАКСА и дигоксина не наблюдалось никаких изменений экспозиции дигоксина и клинически значимых изменений в экспозиции дабигатрана

Антикоагулянты и лекарственные средства, которые ингибируют агрегацию тромбоцитов

Лекарственные средства, терапия которыми не исследовалась или опыт применения которых ограничен, и которые могут повысить риск кровотечений при одновременном применении с препаратом ПРАДАКСА: антикоагулянты, такие как нефракционированный гепарин (НФГ), низкомолекулярные гепарины (НМГ) и производные гепарина (фондапаринукс, дезирудин), тромболитические лекарственные препараты и антагонисты витамина К, ривароксабан или другие пероральные антикоагулянты (см. «Противопоказания»), а также лекарственные средства, которые ингибируют агрегацию тромбоцитов, такие как антагонисты рецепторов GPIIb/IIIa, тиклопидин, прасугрел, тикагрелор, декстран и сульфинпиразон (см. «Особые указания»).

На основании данных, собранных в исследовании III фазы RE-LY (см. «Фармакодинамика»), было отмечено, что сопутствующее использование других пероральных или парентеральных антикоагулянтов увеличивает частоту больших кровотечений при лечении как дабигатрана этексилатом, так и варфарином приблизительно в 2,5 раза, главным образом при переводе с одного антикоагулянта на другой (см. «Противопоказания»). Кроме того, сопутствующее применение антиагрегантов, АСК или клопидогрела приблизительно удваивало частоту больших кровотечений при лечении как дабигатрана этексилатом, так и варфарином (см. «Особые указания»).

НФГ можно применять в дозах, необходимых для поддержания проходимости центрального венозного или артериального катетера (см. «Противопоказания»).

Таблица 7

Взаимодействия с антикоагулянтами и лекарственными средствами, которые ингибируют агрегацию тромбоцитов

НПВП Показано, что применение НПВП для кратковременной анальгезии не было связано с повышением риска кровотечения при одновременном применении с дабигатрана этексилатом. При длительном применении в ходе исследования RE-LY НПВП повышали риск кровотечения приблизительно на 50% для дабигатрана этексилата и варфарина
Клопидогрел У здоровых молодых добровольцев мужского пола одновременное назначение дабигатрана этексилата и клопидогрела не вызывало дополнительного увеличения времени капиллярного кровотечения по сравнению с монотерапией клопидогрелом. К тому же значения AUCτ,ss и Cmax,ss дабигатрана и показатели коагуляции, использующиеся для оценки влияния дабигатрана или показатели влияния клопидогрела на подавление агрегации тромбоцитов, оставались неизменными при сравнении комбинированной терапии и соответствующей монотерапии. При приеме нагрузочной дозы клопидогрела 300 мг или 600 мг значения AUCτ,ss и Cmax,ss дабигатрана увеличивались примерно на 30–40% (см. «Особые указания»)
АСК Одновременное применение с дабигатрана этексилатом в дозе 150 мг 2 раза в сутки может повысить риск любых кровотечений с 12% до 18% и 24% при дозах АСК 81 мг и 325 мг соответственно (см. «Особые указания»)
НМГ Одновременное применение НМГ, таких как эноксапарин, и дабигатрана этексилата, специально не исследовалось. После перевода с трехдневной терапии эноксапарином 40 мг 1 раз в сутки п/к, через 24 часа после введения последней дозы эноксапарина экспозиция дабигатрана была несколько ниже, чем после применения только дабигатрана этексилата (однократная доза 220 мг).
Наблюдалось повышение анти-FXa/FIIa активности после применения дабигатрана этексилата с предварительным назначением эноксапарина по сравнению с анти-FXa/FIIa активностью при лечении только дабигатрана этексилатом. Считается, что это обусловлено остаточным эффектом лечения эноксапарином и не является клинически значимым. Предварительное назначение эноксапарина существенно не влияло на другие антикоагуляционные показатели дабигатрана

Другие взаимодействия

Таблица 8

Другие взаимодействия

Селективные ингибиторы обратного захвата серотонина (СИОЗС) или селективные ингибиторы обратного захвата серотонина и норадреналина (СИОЗСН)
СИОЗС, СИОЗСН СИОЗС и СИОЗСН повышали риск кровотечения в исследовании RE-LY во всех группах лечения
Вещества, влияющие на pH желудочного содержимого
Пантопразол При одновременном применении препарата ПРАДАКСА с пантопразолом наблюдалось уменьшение AUC дабигатрана приблизительно на 30%. В клинических исследованиях пантопразол и другие ингибиторы протонного насоса (ИПН) назначались одновременно с препаратом ПРАДАКСА, и одновременное применение ИПН не снижало эффективности препарата ПРАДАКСА
Ранитидин Одновременное применение ранитидина с препаратом ПРАДАКСА не оказывало клинически значимого влияния на степень всасывания дабигатрана

Взаимодействия, связанные с метаболическим профилем дабигатрана этексилата и дабигатрана

Дабигатрана этексилат и дабигатран не метаболизируются системой цитохрома P450 и не оказывают in vitro никакого влияния на ферменты цитохрома P450. Поэтому взаимодействия дабигатрана с соответствующими лекарственными средствами не ожидается.

Способ применения и дозы

Внутрь, независимо от времени приема пищи, запивая стаканом воды для облегчения прохождения препарата в желудок. Не следует вскрывать капсулу.

Особые указания при изъятии капсул из блистера:

- оторвите один индивидуальный блистер от блистер-упаковки по линии перфорации;

- выньте капсулу из блистера, отслаивая фольгу;

- не выдавливайте капсулы через фольгу.

Препарат ПРАДАКСА выпускается в виде капсул 75 мг, 110 мг, 150 мг.

Таблица 3

Рекомендуемые дозы

  Рекомендуемая доза
Профилактика инсульта, системных тромбоэмболий и снижение сердечно-сосудистой смертности у взрослых пациентов с неклапанной фибрилляцией предсердий и одним или более факторами риска Суточная доза 300 мг (1 капсула по 150 мг 2 раза в сутки). В некоторых клинических ситуациях может быть рассмотрено использование сниженной дозы – 220 мг (1 капсула по 110 мг 2 раза в сутки) – см. таблицу 3 ниже и раздел Применение в особых группах пациентов
Лечение и профилактика рецидивов острого тромбоза глубоких вен (ТГВ) и/или тромбоэмболии легочной артерии (ТЭЛА) и профилактика смертельных исходов, вызываемых этими заболеваниями Суточная доза 300 мг (1 капсула по 150 мг 2 раза в сутки) после парентерального лечения антикоагулянтом, проводящегося в течение, как минимум, 5 дней.
В некоторых клинических ситуациях может быть рассмотрено использование сниженной дозы — 220 мг (1 капсула по 110 мг 2 раза в сутки) – см. таблицу 3 ниже и раздел Применение в особых группах пациентов
Рекомендовано снижение дозы
Пациенты старше 80 лет Суточная доза 220 мг (1 капсула по 110 мг 2 раза в сутки)
Пациенты, получающие верапамил
Снижение дозы по усмотрению врача
Пациенты 75–80 лет Суточная доза 300 мг или 220 мг должна выбираться на основе индивидуальной оценки риска тромбоэмболии и риска кровотечения
Пациенты с умеренным нарушением функции почек (клиренс креатинина 30–50 мл/мин)
Пациенты с эзофагитом, гастритом или гастроэзофагеальной рефлюксной болезнью
Другие пациенты с повышенным риском кровотечения

Для показания лечение и профилактика рецидивов острого тромбоза глубоких вен (ТГВ) и/или тромбоэмболии легочной артерии (ТЭЛА) и профилактика смертельных исходов, вызываемых этими заболеваниями, — рекомендация по использованию дозы препарата ПРАДАКСА 220 мг (1 капсула по 110 мг 2 раза в сутки) основана на фармакокинетических и фармакодинамических данных, данные клинических исследований отсутствуют.

Оценка функции почек до и во время терапии препаратом ПРАДАКСА

Для всех пациентов, особенно пожилых (>75 лет), поскольку почечная недостаточность может быть частой в этой возрастной группе:

- перед терапией, во избежание назначения препарата пациентам с тяжелыми нарушениями функции почек (клиренс креатинина <30 мл/мин), необходимо предварительно оценить клиренс креатинина;

- функция почек должна оцениваться в процессе лечения, когда возникает подозрение о возможном снижении или ухудшении функции почек (например, при гиповолемии, дегидратации, одновременном применении определенных лекарственных препаратов).

Дополнительные требования для пациентов с легкой и умеренной почечной недостаточностью и у пациентов старше 75 лет. При терапии препаратом ПРАДАКСА почечная функция должна оцениваться как минимум один раз в год или чаще, в зависимости от клинической ситуации, когда возникает подозрение о возможном снижении или ухудшении функции почек (например, при гиповолемии, дегидратации, одновременном применении определенных лекарственных препаратов).

В качестве метода оценки функции почек используется расчет клиренса креатинина по формуле Кокрофта-Голта (Cockcroft-Gault method).

Длительность применения

Длительность применения препарата ПРАДАКСА для профилактики инсульта при фибрилляции предсердий, ТГВ и ТЭЛА приведена в таблице 4.

Таблица 4

Длительность применения для профилактики инсульта при фибрилляции предсердий и ТГВ/ТЭЛА

Показание Длительность применения
Профилактика инсульта при фибрилляции предсердий Терапия должна продолжаться пожизненно
ТГВ/ТЭЛА Продолжительность терапии должна быть определена индивидуально после тщательной оценки эффективности лечения и риска кровотечения (см. «Особые указания»). Короткая продолжительность терапии (по крайней мере 3 месяца) должна рассматриваться при наличии транзиторных факторов риска (например, недавняя операция, травма, иммобилизация), а более длительная продолжительность терапии — при наличии постоянных факторов риска или при идиопатическом ТГВ или ТЭЛА

Пропущенная доза

Пропущенную дозу препарата ПРАДАКСА можно принять в том случае, если до приема очередной дозы препарата остается 6 часов и более; если срок составил менее 6 часов, пропущенную дозу принимать не следует.

В случае пропуска отдельных доз не следует принимать двойную дозу препарата.

Отмена препарата ПРАДАКСА

Лечение препаратом ПРАДАКСА не должно быть прекращено без медицинской консультации. Пациенты должны быть проинструктированы о необходимости обращаться к лечащему врачу, если у них развиваются желудочно-кишечные симптомы, такие как диспепсия.

Изменение антикоагулянтной терапии

Переход от применения препарата ПРАДАКСА к парентеральному применению антикоагулянтов

Парентеральное применение антикоагулянтов следует начинать через 12 часов после приема последней дозы препарата ПРАДАКСА (см. «Взаимодействие»).

Переход от парентерального применения антикоагулянтов к применению препарата ПРАДАКСА

Первая доза препарата ПРАДАКСА назначается вместо отменяемого антикоагулянта в интервале 0–2 часов перед временем введения его очередной дозы или одновременно с прекращением в случае непрерывного введения (например, внутривенного применения нефракционированного гепарина, НФГ).

Переход от применения препарата ПРАДАКСА к применению антагонистов витамина К. При клиренсе креатинина ≥50 мл/мин прием антагонистов витамина К может быть начат за 3 дня, а при клиренсе креатинина ≥30–50 мл/мин — за 2 дня до отмены препарата ПРАДАКСА. Поскольку препарат ПРАДАКСА может влиять на международное нормализованное отношение (МНО) , МНО будут лучше отражать эффект антагонистов витамина К только спустя не менее 2 дней после отмены препарата ПРАДАКСА. До этого значения МНО должны быть интерпретированы с осторожностью.

Переход от применения антагонистов витамина К к применению препарата ПРАДАКСА

Применение антагонистов витамина К прекращают, применение препарата ПРАДАКСА возможно при МНО <2,0.

Кардиоверсия

Проведение плановой или экстренной кардиоверсии не требует отмены терапии препаратом ПРАДАКСА®.

Катетерная аблация при фибрилляции предсердий

Катетерная аблация может быть проведена у пациентов, применяющих препарат ПРАДАКСА по 150 мг (1 капсула) 2 раза в сутки. Выполнение катетерной аблации не требует перерыва в приеме препарата ПРАДАКСА (см. «Фармакодинамика»).

Чрескожные коронарные вмешательства (ЧКВ) со стентированием коронарных артерий

У пациентов с неклапанной фибрилляцией предсердий, которым выполнено ЧКВ со стентированием коронарных артерий, дабигатрана этексилат может применяться в комбинации с антитромбоцитарными препаратами. Лечение дабигатрана этексилатом может быть начато после достижения гемостаза (см. «Фармакодинамика»).

Применение в особых группах пациентов

Применение у пожилых пациентов

Принципы выбора дозы препарата у пожилых пациентов указаны в таблице 3.

Применение у пациентов с повышенным риском кровотечений

Пациентам с повышенным риском кровотечения показано тщательное клиническое наблюдение (на предмет выявления признаков кровотечений или анемии) (см. «Особые указания», «Взаимодействие», «Фармакодинамика»). Решение о выборе дозы препарата принимается по усмотрению врача на основании оценки потенциальной пользы и риска для пациентов (см. таблицу 3). Оценка параметров коагуляции (см. «Особые указания») может помочь выявить пациентов с повышенным риском кровотечения, вызванным чрезмерным воздействием дабигатрана. Если у пациентов с высоким риском кровотечения выявлено чрезмерное воздействие дабигатрана, рекомендуется уменьшить дозу до 220 мг (1 капсула по 110 мг 2 раза в сутки). Когда возникает клинически значимое кровотечение, лечение следует прервать.

У пациентов с гастритом, эзофагитом или гастроэзофагеальной рефлюксной болезнью может быть рассмотрено снижение дозы из-за повышенного риска желудочно-кишечного кровотечения (см. таблицу 3 и «Особые указания»).

Нарушение функции почек

Терапия препаратом ПРАДАКСА у пациентов с тяжелым нарушением функции почек (клиренс креатинина <30) противопоказана (см. «Противопоказания»).

Коррекции дозы не требуется у пациентов с легким нарушением функции почек (Cl креатинина 50 — ≤80 мл/мин). Для пациентов с умеренным нарушением функции почек (клиренс креатинина 30–50 мл/мин) рекомендуемая доза препарата ПРАДАКСА также составляет 300 мг (1 капс. по 150 мг 2 раза в сутки). Тем не менее для пациентов с высоким риском кровотечения может быть рассмотрена возможность снижения дозы препарата ПРАДАКСА® до 220 мг (1 капсула по 110 мг 2 раза в сутки) (см. «Особые указания» и «Фармакокинетика»). У пациентов с нарушением функции почек рекомендуется тщательное клиническое наблюдение.

Одновременное применение препарата ПРАДАКСА с активными ингибиторами P-гликопротеина (такими как амиодарон, хинидин, верапамил)

При одновременном применении амиодарона или хинидина коррекции дозы не требуется (см. «Особые указания», «Взаимодействие» и «Фармакокинетика»).

Снижение дозы рекомендуется для пациентов, которые одновременно получают верапамил (см. таблицу 3 и «Особые указания», «Взаимодействие»). В этой ситуации препарат ПРАДАКСА и верапамил следует принимать одновременно.

Влияние массы тела

В соответствии с фармакокинетическими и клиническими данными коррекции дозы не требуется. Однако, за пациентами с массой тела менее 50 кг рекомендуется клиническое наблюдение.

Передозировка

Дозы препарата ПРАДАКСА, превышающие рекомендуемые, приводят к повышению риска кровотечения у пациента.

В случае подозрения на передозировку коагуляционные тесты могут помочь определить риск кровотечения (см. «Особые указания» и «Фармакодинамика»).

Калиброванный количественный тест (разведенное тромбиновое время, рТВ) или повторные измерения рТВ дают возможность прогнозировать время, когда будут достигнуты определенные уровни дабигатрана (см. «Фармакодинамика»), также в качестве дополнительной меры можно начать диализ.

Чрезмерная антикоагуляция может потребовать временного прекращения лечения препаратом ПРАДАКСА. Поскольку дабигатран в основном выводится почками, следует поддерживать адекватный диурез. В связи с тем, что степень связывания с белками плазмы крови низкая, дабигатран может выводиться с помощью диализа; клинический опыт, демонстрирующий пользу применения диализа в клинических исследованиях, ограничен (см. «Фармакокинетика»).

Лечение кровотечений

В случае геморрагических осложнений лечение препаратом ПРАДАКСА® следует прекратить и установить источник кровотечения. В зависимости от клинической ситуации следует использовать соответствующие поддерживающие методы лечения, например, хирургический гемостаз или восстановление ОЦК, по решению врача.

Для ситуаций, когда требуется быстрое устранение антикоагулянтной активности, существует специфический антагонист фармакодинамического действия дабигатрана, препарат ПРАКСБАЙНД® (идаруцизумаб), введение которого позволяет нейтрализовать антикоагулянтный эффект препарата ПРАДАКСА.

Можно рассмотреть целесообразность применения концентратов факторов свертывания крови (активированных или не активированных) или рекомбинантного фактора VIIa.

Имеются некоторые экспериментальные данные, свидетельствующие о возможности их применения для прекращения антикоагулянтного эффекта дабигатрана, но данные относительно их пользы в клинических ситуациях, а также относительно возможного риска рикошетной тромбоэмболии очень ограничены. Результаты коагуляционных тестов могут стать недостоверными после применения предлагаемых концентратов факторов свертывания крови. Следует соблюдать осторожность при интерпретации этих тестов. Также следует соблюдать осторожность при применении концентратов тромбоцитов при наличии тромбоцитопении или применении антиагрегантных лекарственных средств длительного действия. Все симптоматическое лечение проводят по решению врача.

В случае значительного кровотечения следует рассмотреть вопрос о консультации специалиста по гемостазу (при наличии данного специалиста).

Особые указания

Риск развития кровотечений

Применение препарата ПРАДАКСА, также как и других антикоагулянтов, рекомендуется с осторожностью при состояниях, характеризующихся повышенным риском кровотечений. Во время терапии препаратом ПРАДАКСА возможно развитие кровотечений различной локализации. Снижение уровня гемоглобина и/или гематокрита по невыясненным причинам или снижение АД, является основанием для поиска источника кровотечения.

В ситуациях опасного для жизни или неконтролируемого кровотечения, когда требуется быстрое прекращение антикоагулянтного эффекта дабигатрана, доступен специфический антагонист ПРАКСБАЙНД® (идаруцизумаб) (см. «Передозировка»).

В клинических исследованиях применение препарата ПРАДАКСА было связано с повышением частоты больших ЖК кровотечений. Повышенный риск наблюдался у пациентов пожилого возраста (≥75 лет) при применении препарата ПРАДАКСА в дозе 150 мг 2 раза в сутки. Дополнительные факторы риска включают одновременное применение ингибиторов агрегации тромбоцитов, например, клопидогрела и АСК или НПВП, а также наличие эзофагита, гастрита или гастроэзофагеальной рефлюксной болезни.

Тщательное клиническое наблюдение

Тщательное наблюдение в отношении признаков кровотечения или анемии рекомендуется на протяжении всего периода лечения, особенно если присутствуют сразу несколько факторов риска (см. С осторожностью). Особую осторожность следует соблюдать, когда препарат ПРАДАКСА назначается одновременно с верапамилом, амиодароном, хинидином или кларитромицином (ингибиторы P-гликопротеина) и в частности при возникновении кровотечения, особенно у пациентов, имеющих легкое или умеренное нарушение функции почек (см. «Взаимодействие»).

Тщательное наблюдение в отношении признаков кровотечения рекомендуется у пациентов, одновременно получающих НПВП (см. «Взаимодействие»).

Прекращение приема препарата

При развитии острой почечной недостаточности прием препарата ПРАДАКСА необходимо прекратить (см. также «Противопоказания»).

При развитии тяжелого кровотечения лечение необходимо прекратить, начать поиск источника кровотечения и рассмотреть возможность применения специфического антагониста — препарата ПРАКСБАЙНД® (идаруцизумаб) (см. «Передозировка»).

Снижение дозы

Снижение дозы должно рассматриваться или рекомендоваться, как описано в разделе «Способ применения и дозы».

Применение ингибиторов протонного насоса (ИПН)

Возможно назначение ингибиторов протонного насоса (ИПН) для профилактики ЖК кровотечений.

Лабораторные показатели свертывания крови

Несмотря на то что препарат ПРАДАКСА в целом не требует регулярного антикоагулянтного мониторинга, измерение антикоагулянтного эффекта, связанного с дабигатраном, может быть полезным для обнаружения чрезмерно высокой экспозиции дабигатрана при наличии дополнительных факторов риска.

Разведенное тромбиновое время (рТВ), экариновое время свертывания (ЭВС), и активированное чапстичное тромбопластиновое время (АЧТВ) могут предоставить полезную информацию, но их значения следует интерпретировать с осторожностью из-за вариабельности результатов, полученных разными методами анализа. Значение международного нормализованного отношения (МНО) является недостоверным у пациентов, принимающих препарат ПРАДАКСА, и были описаны случаи ложноположительного повышения МНО. Поэтому измерение МНО проводить не следует.

Таблица 9

Пороговые значения коагуляционных тестов в момент достижения минимальной концентрации препарата в крови, которые могут быть ассоциированы с повышенным риском кровотечений

Показатель (в момент достижения минимальной концентрации препарата в крови) Показание
ФП и ТГВ/ТЭЛА
рТВ, нг/мл >200
ЭВС (кратность превышения ВГН) >3
аЧТВ (кратность превышения ВГН) >2
МНО Не следует выполнять

Применение фибринолитических препаратов для лечения острого ишемического инсульта

Применение фибринолитических препаратов для лечения острого ишемического инсульта может быть рассмотрено, если результаты измерения рТВ, ЭВС или аЧТВ у пациента не превышают верхней границы нормы (ВГН) в соответствии с местным референсным диапазоном.

Хирургические вмешательства и инвазивные процедуры

Пациенты, которые принимают препарат ПРАДАКСА, имеют повышенный риск кровотечения при выполнении хирургических или инвазивных процедур. Выполнение хирургического вмешательства может потребовать временного прекращения приема препарата ПРАДАКСА.

Проведение кардиоверсии не требует перерыва в приеме препарата ПРАДАКСА.

Выполнение катетерной аблации при фибрилляции предсердий у пациентов, получающих препарат ПРАДАКСА в дозе 150 мг (1 капсула) 2 раза в сутки, не требует перерыва в приеме препарата (см. «Способ применения и дозы»).

Следует проявлять осторожность при временном прекращении лечения для выполнения хирургического вмешательства и обеспечить мониторинг антикоагуляции. Выведение дабигатрана из организма у пациентов с почечной недостаточностью может происходить дольше (см. «Фармакокинетика»). Это следует учитывать при выполнении любых процедур. В таких случаях коагуляционные тесты (см. «Фармакодинамика») могут помочь определить, сохраняются ли нарушения гемостаза.

Экстренные хирургические вмешательства и процедуры

Препарат ПРАДАКСА следует временно отменить. Если для выполнения вмешательства/процедуры требуется быстрое прекращение антикоагулянтного эффекта, следует рассмотреть возможность введения специфического антагониста препарата ПРАДАКСА®, препарата ПРАКСБАЙНД® (идаруцизумаб).

Прекращение терапии дабигатраном подвергает пациентов тромботическому риску, связанному с их основным заболеванием. Прием препарата ПРАДАКСА может быть возобновлен через 24 часа после введения специфического антагониста дабигатрана ПРАКСБАЙНД® (идаруцизумаб) при условии достижения полного гемостаза и стабильного состояния пациента.

Срочные хирургические вмешательства/процедуры

Препарат ПРАДАКСА следует временно отменить. Срочное хирургическое вмешательство или процедуру, при наличии такой возможности, целесообразно выполнять не ранее чем через 12 часов после последнего приема препарата ПРАДАКСА. Если операция или процедура не может быть отложена, ее выполнение у пациента, получающего дабигатран, может быть ассоциировано с повышенным риском кровотечения. Этот риск кровотечения следует сопоставить со срочностью вмешательства.

Плановые хирургические вмешательства. Если возможно, препарат ПРАДАКСА следует отменить по крайней мере за 24 часов до выполнения инвазивных или хирургических процедур. У пациентов с повышенным риском кровотечения или при обширном хирургическом вмешательстве, где может потребоваться полный гемостаз, следует рассмотреть возможность отмены препарата ПРАДАКСА за 2–4 дня до хирургического вмешательства.

Таблица 10

Правила отмены препарата ПРАДАКСА перед инвазивными или хирургическими процедурами

Функция почек (клиренс креатинина, мл/мин) T1/2 Прекращение приема препарата перед плановой хирургической операцией
Высокий риск кровотечения или проведение большой операции Стандартный риск
≥80 13 За 2 дня За 24 часа
≥50 — <80 15 За 2–3дня За 1–2 дня
≥30 — <50 18 За 4 дня За 2–3 дня (>48 ч)

Спинальная анестезия/эпидуральная анестезия/люмбальная пункция

Такие процедуры, как спинномозговая анестезия, могут потребовать полного восстановления гемостаза.

В случае травматичной или повторной спинномозговой пункции и длительного использования эпидурального катетера может повышаться риск развития спинномозгового кровотечения или эпидуральной гематомы. Первую дозу препарата ПРАДАКСА следует принимать не ранее, чем через 2 часа после удаления катетера. Необходим контроль состояния пациентов для исключения неврологических симптомов, которые могут быть обусловлены спинномозговым кровотечением или эпидуральной гематомой.

Послеоперационная фаза

После инвазивной процедуры/хирургического вмешательства прием препарата ПРАДАКСА следует возобновить/начать как можно быстрее, если это позволяет клиническая ситуация и достигнут адекватный гемостаз.

У пациентов с риском кровотечения или имеющих риск чрезмерной экспозиции препарата, особенно у пациентов с умеренным нарушением функции почек (клиренс креатинина 30–50 мл/мин), терапию следует проводить с осторожностью (см. «Фармакодинамика»).

Пациенты с высоким риском хирургической смертности и внутренними факторами риска тромбоэмболических осложнений

Данные по эффективности и безопасности препарата ПРАДАКСА в данной группе пациентов ограничены, поэтому терапию следует проводить с осторожностью.

Нарушение функции печени

Пациенты с повышением активности печеночных ферментов >2 ВГН были исключены из основных клинических исследований. Опыта применения препарата ПРАДАКСА в этой подгруппе пациентов нет. Нарушение функции печени или заболевание печени, которое, как ожидается, может повлиять на выживаемость, является противопоказанием для применения препарата ПРАДАКСА (см. «Противопоказания»).

Взаимодействие с индукторами P-гликопротеина

Ожидается, что одновременное назначение индукторов P-гликопротеина приведет к снижению концентраций дабигатрана в плазме крови, и их одновременного применения следует избегать (см. «Фармакокинетика» и «Взаимодействие»).

Пациенты с антифосфолипидным синдромом

У пациентов с антифосфолипидным синдромом (особенно при тройном положительном результате на антифосфолипидные антитела) повышен риск тромбоэмболических событий. Несмотря на то что эффективность препарата ПРАДАКСА установлена для лечения и профилактики венозной тромбоэмболии, она не была изучена конкретно в подгруппе пациентов с антифосфолипидным синдромом.

Поэтому перед применением препарата ПРАДАКСА у пациентов с антифосфолипидным синдромом рекомендуется тщательно рассмотреть все возможные варианты лечения (включая стандартное лечение, такое как антагонистами витамина К).

Пациенты с активными злокачественными новообразованиями (ТГВ/ТЭЛА)

Эффективность и безопасность применения препарата ПРАДАКСА для лечения ТГВ/ТЭЛА у пациентов с активными злокачественными новообразованиями не установлены.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами. Влияние препарата ПРАДАКСА на способность управлять транспортными средствами и заниматься другими потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций, не изучалось, но учитывая, что применение препарата ПРАДАКСА может сопровождаться повышенным риском кровотечений, следует соблюдать осторожность при выполнении таких видов деятельности.

Форма выпуска

Капсулы, 150 мг. По 10 капсул в блистер с перфорацией из Al-Al фольги. 1, 3 или 6 блистеров с инструкцией по применению в пачку картонную.

Мультиупаковка: по 10 капсул в блистер с перфорацией из Al-Al фольги. 6 блистеров с инструкцией по применению в пачку картонную. По 3 пачки картонные в пленку из полипропилена.

Производитель

Берингер Ингельхайм Фарма ГмбХ и Ко.КГ Бингер Штрассе, 173, 55216, Ингельхайм-на-Рейне, Германия.

Владелец регистрационного удостоверения/организация, принимающая претензии от потребителей

Владелец регистрационного удостоверения. Берингер Ингельхайм Интернешнл ГмбХ. Бингер Штрассе, 173, 55216, Ингельхайм-на-Рейне, Германия.

Организация, принимающая претензии от потребителей: ООО «Берингер Ингельхайм» 125171, Москва, Ленинградское ш., 16А, стр. 3.

Тел.: (495) 544-50-44; факс: (495) 544-56-20.

Условия отпуска из аптек

По рецепту.

PC-RU-102094 09.2021

Условия хранения препарата Прадакса®

В защищенном от влаги месте, при температуре не выше 25 °C, в оригинальной упаковке. Не помещать капсулы в таблетницы и органайзеры для лекарств, за исключением тех, в которых они могут оставаться в оригинальной упаковке (блистере)

Хранить в недоступном для детей месте.

Срок годности препарата Прадакса®

3 года.

Не применять по истечении срока годности, указанного на упаковке.