Действующее вещество

Гидрохлоротиазид + Ирбесартан (Hydrochlorothiazide + Irbesartan)

АТХ

C09DA04 Ирбесартан в комбинации с диуретиками

Фармакологическая группа

Нозологическая классификация (МКБ-10)

список кодов МКБ-10

3D-изображения

Состав

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой 1 табл.
активное вещество:  
ирбесартан 300 мг
гидрохлоротиазид 25 мг
вспомогательные вещества: лактозы моногидрат; МКЦ (90 мкм); кроскармеллоза натрия; крахмал прежелатизированный; магния стеарат; кремния диоксид; краситель железа оксид красный (Е172); краситель железа оксид желтый (Е172)  
оболочка пленочная: краситель розовый (содержит лактозы моногидрат, гипромеллозу, макрогол 3350, титана диоксид (Е171), краситель железа оксид красный и черный (Е172). Может использоваться Опадрай® II розовый 32F24304 с идентичным составом); воск карнаубский  

Описание лекарственной формы

Овальные двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой розового цвета, с гравировкой в виде сердца на одной стороне и номером 2788 на другой.

Фармакологическое действие

Фармакологическое действие — гипотензивное.

Фармакодинамика

Препарат Коапровель® является комбинацией АРА II — ирбесартана и тиазидного диуретика — гидрохлоротиазида. Комбинация этих действующих веществ обладает аддитивным антигипертензивным эффектом, снижая АД в большей степени, чем каждый из них по отдельности.

Ирбесартан является селективным АРА II (тип AT1). Ирбесартан не требует метаболической активации для приобретения фармакологической активности. Ангиотензин II является важным компонентом РААС и вовлечен в патогенез развития артериальной гипертензии, а также гомеостаз натрия. Ирбесартан блокирует все физиологически значимые эффекты ангиотензина II, независимо от источника или пути его синтеза, в т.ч. его сильно выраженные сосудосуживающий и альдостероносекретирующий эффекты, реализующиеся через рецепторы типа AT1, расположенные на поверхности гладкомышечных клеток сосудов и в коре надпочечников. Он не обладает агонистической активностью по отношению к АТ1-рецепторам и имеет гораздо большее (более чем в 8500 раз) сродство к АТ1-рецепторам, чем к АТ2-рецепторам (рецепторам, не связанным с регуляцией работы ССС).

Ирбесартан не ингибирует ферменты РААС (такие как ренин, АПФ) и не влияет на рецепторы других гормонов или ионные каналы, участвующие в регуляции АД и гомеостаза натрия. Блокирование ирбесартаном АТ1-рецепторов прерывает цепь обратной связи в системе ренин-ангиотензин, что приводит к увеличению концентрации ренина и ангиотензина II в плазме крови. После приема ирбесартана в рекомендуемых дозах плазменная концентрация альдостерона снижается, не оказывая при этом существенного влияния на содержание калия в сыворотке крови (среднее значение его увеличения составляет <0,1 мЭкв/л). Ирбесартан не оказывает заметного влияния на сывороточные концентрации триглицеридов, Хс и глюкозы. Ирбесартан не влияет на концентрацию мочевой кислоты в сыворотке крови или на скорость экскреции мочевой кислоты почками.

Гидрохлоротиазид является тиазидным диуретиком, обладающим диуретическим, натрийуретическим и антигипертензивным действием. Механизм антигипертензивного действия тиазидных диуретиков, например гидрохлоротиазида, до конца неизвестен. Тиазидные диуретики влияют на канальцевые механизмы реабсорбции электролитов в почках, увеличивая экскрецию натрия и хлоридов приблизительно в одинаковых количествах. Натрийурез приводит к вторичной потере калия и бикарбоната. Гидрохлоротиазид увеличивает активность ренина плазмы крови и секрецию альдостерона, а также снижает содержание калия в сыворотке крови. Одновременный прием АРА II способствует уменьшению потерь калия, связанных с действием тиазидных диуретиков.

Антигипертензивный эффект ирбесартана в комбинации с гидрохлоротиазидом проявляется уже после приема его первой дозы и становится значимым в течение 1–2 нед приема, максимальный антигипертензивный эффект достигается к 6–8 нед лечения. В долгосрочных клинических исследованиях наблюдалось сохранение антигипертензивного эффекта комбинации ирбесартан + гидрохлоротиазид в течение более одного года.

Комбинация ирбесартан + гидрохлоротиазид при ее приеме в терапевтическом диапазоне доз обладает дозозависимым и аддитивным антигипертензивным действием. У пациентов, для которых на фоне монотерапии ирбесартаном в дозе 300 мг не наблюдалось достаточного снижения АД, добавление к монотерапии ирбесартаном в дозе 300 мг 1 раз в сутки однократного в течение суток приема 12,5 мг гидрохлоротиазида приводило к дополнительному снижению дАД к концу междозового интервала (т.е. через 24 ч после приема препаратов) на 6,1 мм рт.ст. (по сравнению с добавлением плацебо). Наблюдалось общее снижение сАД/дАД при комбинации 300 мг ирбесартана и 12,5 мг гидрохлоротиазида (по сравнению с приемом плацебо) до −13,6/−11,5 мм рт.ст. Однократный прием в течение суток 150 мг ирбесартана и 12,5 мг гидрохлоротиазида продемонстрировал (по сравнению с приемом плацебо) среднее снижение сАД/дАД в конце междозового интервала на 12,9/6,9 мм рт.ст. соответственно. Максимальные антигипертензивные эффекты развивались через 3–6 ч. При суточном мониторировании АД прием препарата Коапровель® 12,5 + 150 мг 1 раз в сутки вызывал устойчивое снижение АД в течение суток (среднее снижение сАД/дАД составляло соответственно −15,8/−10,0 мм рт.ст. по сравнению с плацебо). Выраженные в процентах показатели T/P (отношения АД, измеряемого в конце междозового интервала (остаточное действие) к АД во время максимального действия комбинации ирбесартан + гидрохлоротиазид) составляли как минимум 68%.

В клиническом исследовании у пациентов с недостаточным снижением АД на фоне монотерапии гидрохлоротиазидом в дозе 25 мг добавление ирбесартана к гидрохлоротиазиду вызывало дополнительное среднее снижение сАД/дАД на 11,1/7,2 мм рт.ст. соответственно по сравнению с монотерапией гидрохлоротиазидом.

АД снижалось в одинаковой степени в положении стоя и в положении лежа. Ортостатические эффекты наблюдались редко, однако их возникновение возможно у пациентов с гипонатриемией и/или гиповолемией.

Эффективность комбинации ирбесартан + гидрохлоротиазид не зависит от возраста, расовой принадлежности или пола. Общая антигипертензивная реакция на комбинацию у пациентов негроидной расы и пациентов других рас была подобной.

После отмены ирбесартана АД постепенно возвращалось к исходным значениям. Синдрома отмены у ирбесартана и гидрохлоротиазида не наблюдалось.

При приеме гидрохлоротиазида внутрь диуретический эффект наступал в течение первых 2 ч, диурез достигал максимума примерно через 4 ч и сохранялся около 6–12 ч. В двух клинических исследованиях оценивалось лечение препаратом Коапровель® в качестве первоначальной терапии у пациентов с умеренно выраженной (исходное среднее значение АД 162/98 мм рт.ст.) и тяжелой (исходное среднее значение АД 172/113 мм рт.ст.) артериальной гипертензией. В обоих исследованиях было показано достоверное преимущество антигипертензивного эффекта препарата Коапровель® (в дозах от 12,5 + 150 до 25 + 300 мг) в качестве начальной терапии по сравнению с применением в качестве начальной терапии монотерапии ирбесартаном (в дозах от 150 до 300 мг) и гидрохлоротиазидом (в дозах от 12,5 до 25 мг).

Данные эпидемиологических исследований

В ходе двух эпидемиологических исследований на базе национальных онкологических регистров Дании выявлена зависимость между приемом гидрохлоротиазида и риском развития немеланомного рака кожи и губы (базальноклеточная и плоскоклеточная карцинома). В одном исследовании применение гидрохлоротиазида в высоких дозах (кумулятивная доза >50000 мг) было связано с развитием базальноклеточной и плоскоклеточной карциномы. В другом исследовании наблюдалась возможная связь между риском развития рака губы и применением гидрохлоротиазида. Наблюдалась четкая взаимосвязь между кумулятивной дозой и развитием реакции у пациентов, получивших хотя бы одну дозу, пациентов, получивших высокую дозу (>25000 мг), и пациентов, получивших максимальную кумулятивную дозу (>100000 мг).

Фармакокинетика

Ни ирбесартан, ни гидрохлоротиазид не изменяют фармакокинетику друг друга.

Абсорбция

Ирбесартан и гидрохлоротиазид являются активными веществами при приеме внутрь и не нуждаются в биотрансформации для своего превращения в активную форму. После приема препарата Коапровель® внутрь абсолютная биодоступность ирбесартана составляет 60–80%, а гидрохлоротиазида — 50–80%. Прием пищи не влияет на биодоступность активных веществ препарата. После приема препарата Коапровель® внутрь Сmах достигается через 1,5–2 ч для ирбесартана и через 1–2,5 ч для гидрохлоротиазида.

Распределение

Связь ирбесартана с белками плазмы крови составляет приблизительно 96%, его связь с клеточными компонентами крови является незначительной. Vd ирбесартана составляет 53–93 л (0,72–1,24 л/кг). Связь гидрохлоротиазида с белками плазмы крови составляет 68%, а его Vd — 3,6–7,8 л/кг.

Метаболизм

После приема внутрь или в/в введения 14С-ирбесартана 80–85% радиоактивности, циркулирующей в плазме крови, приходится на неизмененный ирбесартан. Ирбесартан метаболизируется печенью путем окисления и конъюгации с глюкуроновой кислотой. Основным метаболитом, находящимся в системном кровотоке, является ирбесартана глюкуронид (приблизительно 6%). Окисление ирбесартана осуществляется главным образом с помощью изофермента CYP2C9, участие CYP3A4 в метаболизме ирбесартана является незначительным. Ирбесартан не метаболизируется с помощью большинства изоферментов, которые обычно участвуют в метаболизме лекарственных препаратов (изоферменты CYP1A1, CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2D6 или СYP2E1), и не вызывает их ингибирования или индукции. Ирбесартан не индуцирует и не ингибирует изофермент CYP3A4.

Выведение

Ирбесартан и его метаболиты выводятся из организма как через кишечник (с желчью), так и почками. После приема внутрь или в/в введения 14С-ирбесартана 20% радиоактивности обнаруживается в моче, а остальная часть — в кале. Менее 2% введенной дозы выделяется почками в неизмененном виде. Гидрохлоротиазид не метаболизируется и выводится почками. Средние значения плазменного T1/2 гидрохлоротиазида составляют 5–15 ч. Гидрохлоротиазид проникает через плацентарный барьер и выделяется в грудное молоко.

Конечный T1/2 ирбесартана составляет 11–15 ч. Общий клиренс в/в введенного ирбесартана составляет 157–176 мл/мин, а почечный — 3–3,5 мл/мин. При ежедневном однократном приеме ирбесартана в течение суток Css достигается через 3 дня, при этом наблюдается его ограниченное накопление в плазме крови (менее 20%).

Особые группы пациентов

Влияние пола на фармакокинетику ирбесартана. У женщин (по сравнению с мужчинами) отмечаются несколько более высокие плазменные концентрации ирбесартана. Однако связанных с полом различий в T1/2 и накоплении ирбесартана не выявляется. Коррекции дозы ирбесартана у женщин не требуется. Не наблюдалось связанных с половой принадлежностью различий в эффектах ирбесартана.

Фармакокинетика ирбесартана у пациентов пожилого возраста. Значения АUС и Сmax ирбесартана у пациентов пожилого возраста (65–80 лет) с клинически нормальной функцией почек и печени были приблизительно на 20–50% выше, чем у пациентов более молодого возраста (18–40 лет). Конечные T1/2 у них были сопоставимыми. Не наблюдалось связанных с возрастом различий в эффектах ирбесартана.

Фармакокинетика ирбесартана при нарушении функции печени. У пациентов с легкой (функциональный класс А или 5–6 баллов по шкале Чайлд-Пью) и умеренно выраженной (функциональный класс В или 7–9 баллов по шкале Чайлд-Пью) печеночной недостаточностью вследствие цирроза печени фармакокинетические параметры ирбесартана существенно не изменяются.

Фармакокинетика ирбесартана при нарушении функции почек. У пациентов с нарушением функции почек или пациентов, которым проводится гемодиализ, показатели фармакокинетики ирбесартана существенным образом не изменяются. Ирбесартан не выводится из организма с помощью гемодиализа.

Влияние расовой принадлежности на фармакокинетику ирбесартана. У добровольцев без артериальной гипертензии значения AUC и T1/2 ирбесартана у лиц негроидной расы были примерно на 20–25% выше, чем у лиц европеоидной расы; Cmax ирбесартана у них была практически одинаковой.

Показания препарата Коапровель®

Артериальная гипертензия умеренной или тяжелой степени тяжести (лечение пациентов, которым показана комбинированная гипотензивная терапия).

Противопоказания

повышенная чувствительность к активным веществам, любому из вспомогательных веществ препарата Коапровель® (см. «Состав») или к другим производным сульфонамидa (гидрохлоротиазид является сульфонамидным производным);

одновременное применение с лекарственными препаратами, содержащими алискирен, у пациентов с сахарным диабетом или с умеренной и тяжелой почечной недостаточностью (СКФ <60 мл/мин/1,73 м2);

одновременное применение с ингибиторами АПФ у пациентов с диабетической нефропатией;

тяжелая почечная недостаточность (Cl креатинина <30 мл/мин);

анурия (в связи с наличием в составе препарата гидрохлоротиазида);

тяжелое нарушение функции печени, билиарный цирроз, холестаз;

рефрактерная гипокалиемия, гиперкальциемия;

наследственная непереносимость галактозы, недостаточность лактазы или синдром глюкозо-галактозной мальабсорбции;

беременность;

период грудного вскармливания;

возраст до 18 лет (эффективность и безопасность не установлены).

С осторожностью: стеноз аортального или митрального клапана, или гипертрофическая обструктивная кардиомиопатия; гиповолемия, гипонатриемия, возникающие, например, при интенсивной диуретической терапии, гемодиализе, соблюдении диеты с ограничением потребления поваренной соли, диарее, рвоте (опасность чрезмерного снижения АД, см. «Особые указания»); пациенты с функцией почек, зависящей от активности РААС, такие как пациенты с артериальной гипертензией с двухсторонним или односторонним стенозом почечных артерий или пациенты с ХСН III–IV функционального класса (по классификации NYHA) (см. «Особые указания»); ИБС и/или атеросклеротическое поражение сосудов головного мозга (риск усиления ишемии миокарда или головного мозга, вплоть до развития инфаркта миокарда или инсульта при чрезмерном снижении АД); почечная недостаточность легкой и умеренной степени тяжести (Cl креатинина 30–60 мл/мин) (риск увеличения азотемии, повышения концентрации мочевой кислоты в крови в связи с наличием в составе препарата гидрохлоротиазида и развития гиперкалиемии в связи с наличием в составе препарата ирбесартана); после трансплантации почки (отсутствие опыта клинического применения); печеночная недостаточность всех степеней тяжести или прогрессирующие заболевания печени (в связи с наличием в составе препарата гидрохлоротиазида, т.к. даже незначительные нарушения водно-электролитного баланса у таких пациентов могут спровоцировать печеночную кому); сахарный диабет (в связи с наличием в составе препарата гидрохлоротиазида возможно снижение толерантности к глюкозе, повышение потребности в инсулине и пероральных гипогликемических средствах); подагра (в связи с наличием в составе препарата гидрохлоротиазида возможно повышение концентрации солей мочевой кислоты в крови); гиперкалиемия, одновременный прием калийсберегающих препаратов и/или содержащих калий заменителей соли (риск развития гиперкалиемии); СКВ (в связи с наличием в составе препарата гидрохлоротиазида, т.к. имеются сообщения об обострении или усугублении течения СКВ при применении тиазидных диуретиков); одновременный прием других гипотензивных препаратов (возможность потенцирования их антигипертензивного действия); симпатэктомия (риск усиления антигипертензивного эффекта гидрохлоротиазида); применение в комбинации с ингибиторами АПФ или алискиреном, т.к. по сравнению с монотерапией при двойной блокаде РААС имеется повышенный риск развития чрезмерного снижения АД, гиперкалиемии и изменений функции почек (см. «Особые указания»); аллергические реакции на пенициллины и сульфаниламиды в анамнезе, являющиеся факторами риска развития идиосинкразической реакции, наблюдавшейся при приеме сульфаниламидов или производных сульфонамида, проявляющейся в виде острой закрытоугольной глаукомы и/или острой миопии (см. «Особые указания»); пациенты с псориазом (в т.ч. в анамнезе) ввиду возможного обострения течения псориаза.

Применение при беременности и кормлении грудью

Беременность

Опыт по применению препарата Коапровель® при беременности отсутствует. С учетом того, что при приеме ингибиторов АПФ беременными женщинами во II и III триместрах беременности наблюдались повреждение и гибель развивающегося плода, препарат Коапровель®, как и любой другой препарат, который воздействует непосредственно на РААС, нельзя применять во время беременности.

Тиазидные диуретики проникают через плацентарный барьер и обнаруживаются в пуповинной крови. Применение диуретиков у беременных не рекомендуется, т.к. возможно развитие фетальной или неонатальной желтухи, тромбоцитопении и, возможно, других нежелательных реакций, которые наблюдаются у взрослых. При диагностировании беременности во время лечения препаратом Коапровель® следует как можно скорее прекратить его прием.

Период грудного вскармливания

Неизвестно, проникает ли ирбесартан или его метаболиты в грудное молоко. Гидрохлоротиазид проникает в грудное молоко. Тиазидные диуретики при их применении в высоких дозах, вызывая интенсивный диурез, могут подавлять лактацию. Препарат Коапровель® противопоказан к применению в течение всего периода грудного вскармливания из-за потенциального риска для грудного ребенка. Поэтому после оценки соотношения предполагаемой пользы от приема препарата для матери и потенциального риска для ребенка, следует прекратить или грудное вскармливание, или прием препарата Коапровель®.

Побочные действия

Частота возникновения нежелательных реакций определялась в соответствии с классификацией ВОЗ: очень часто (≥1/10); часто (≥1/100, <1/10); нечасто (≥1/1000, <1/100); редко (≥1/10000, <1/1000); очень редко (<1/10000); частота неизвестна (не может быть подсчитана на основании имеющихся данных).

Комбинация ирбесартан + гидрохлоротиазид

В клинических исследованиях безопасность комбинации ирбесартан + гидрохлоротиазид была оценена приблизительно у 2750 пациентов, включая 1540 пациентов с артериальной гипертензией, получавших это лечение в течение 6 мес, и более 960 пациентов, получавших его в течение одного года и более. Нежелательные явления у пациентов, получавших препарат Коапровель®, были обычно умеренно выраженными и преходящими, и их частота не была связана с величиной принимаемой дозы. Частота возникновения нежелательных явлений также не зависела от возраста, пола и расовой принадлежности.

В плацебо-контролируемых исследованиях с участием 898 пациентов, получавших комбинацию ирбесартан + гидрохлоротиазид (обычная продолжительность лечения 2–3 мес), прекращение лечения из-за какого-либо клинического или лабораторного нежелательного явления было достоверно менее частым у пациентов, принимавших комбинацию ирбесартан + гидрохлоротиазид (3,6%), чем у пациентов, принимавших плацебо (6,8%). Нежелательные явления, наблюдавшиеся при применении комбинации ирбесартан + гидрохлоротиазид в плацебо-контролируемых исследованиях у пациентов с артериальной гипертензией, перечислены ниже.

Со стороны нервной системы: часто — головокружение, головная боль; нечасто — ортостатическое головокружение.

Со стороны сердца: нечасто — тахикардия, изменения на ЭКГ.

Со стороны сосудов: нечасто — чрезмерное снижение АД, периферические отеки, в частности отеки нижних конечностей, приливы крови к коже лица, синкопальные состояния.

Со стороны ЖКТ: часто — тошнота/рвота; нечасто — диарея, сухость слизистой оболочки полости рта, боли в области живота.

Со стороны почек и мочевыводящих путей: часто — изменение частоты мочеиспускания.

Со стороны половых органов и молочной железы: нечасто — половая дисфункция (изменение либидо, эректильная дисфункция).

Общие расстройства и нарушения в месте введения: часто — повышенная утомляемость; нечасто — слабость.

Со стороны кожи и подкожных тканей: нечасто — кожная сыпь, кожный зуд.

Со стороны скелетно-мышечной системы и соединительной ткани: нечасто — миалгия, боль в костях, слабость в конечностях.

Нежелательные явления, наблюдавшиеся в плацебо-контролируемых исследованиях при применении комбинации ирбесартан + гидрохлоротиазид в качестве начального лечения у пациентов с артериальной гипертензией тяжелой и средней степени тяжести

Начальное лечение комбинацией ирбесартан + гидрохлоротиазид

Представленные ниже нежелательные явления комбинации ирбесартан + гидрохлоротиазид в исследованиях, проведенных среди пациентов с артериальной гипертензией тяжелой и средней степени тяжести, были аналогичны описанным выше нежелательным явлениям, наблюдавшимся в ранее проведенных исследованиях при артериальной гипертензии.

В клиническом исследовании, проведенном среди пациентов с артериальной гипертензией средней степени тяжести (среднее дАД в положении сидя 90–110 мм рт.ст.) и получавших препарат Коапровель® в качестве начальной терапии, виды и частота нежелательных явлений были аналогичны профилю нежелательных явлений у пациентов, получавших начальное лечение в виде монотерапии ирбесартаном или гидрохлоротиазидом. Не было зарегистрировано случаев синкопальных состояний в группе комбинированной терапии, а в группе монотерапии гидрохлоротиазидом был зарегистрирован один случай синкопального состояния.

Частота уже указанных выше нежелательных явлений при терапии препаратом Коапровель®, монотерапии ирбесартаном и монотерапии гидрохлоротиазидом соответственно составила: 0,9; 0 и 0% для чрезмерного снижения АД; 3,0; 3,8 и 1,0% для головокружения; 5,5; 3,8 и 4,8% для головной боли; 1,2; 0 и 1,0% для гиперкалиемии и 0,9; 0 и 0% для гипокалиемии.

Частота отмены лечения из-за нежелательных явлений при терапии препаратом Коапровель®, монотерапии ирбесартаном и монотерапии гидрохлоротиазидом составила 6,7; 3,8 и 4,8%.

В клиническом исследовании, проведенном среди пациентов с артериальной гипертензией тяжелой степени (дАД в положении сидя >110 мм рт.ст.) и получавших в качестве начальной терапии препарат Коапровель®, общая картина нежелательных явлений в течение 7 нед наблюдения была сходной как у этой группы пациентов, так и пациентов, получавших в качестве начальной терапии ирбесартан. Частота уже указанных выше нежелательных явлений для препарата Коапровель® и ирбесартана составила соответственно: 0 и 0% для синкопального состояния; 0,6 и 0% для чрезмерного снижения АД; 3,6 и 4,0% для головокружения; 4,3 и 6,6% для головной боли; 0,2 и 0% для гиперкалиемии и 0,6 и 0,4% для гипокалиемии.

Частота отмены лечения из-за нежелательных явлений на фоне применения препарата Коапровель® и при монотерапии ирбесартаном составила 2,1 и 2,2% соответственно.

Лабораторные и инструментальные данные

Клинически значимых изменений в результатах лабораторных исследований в ходе контролируемых клинических исследований препарата Коапровель® не выявлено.

Опыт пострегистрационного применения (частота неизвестна)

Ирбесартан. Как и в случае с другими АРА II, случаи развития реакций гиперчувствительности (ангионевротический отек, крапивница, анафилактические реакции, включая анафилактический шок) наблюдались при монотерапии ирбесартаном. Кроме этого, при применении ирбесартана после его выхода на рынок наблюдались следующие нежелательные реакции: вертиго, астения, гиперкалиемия, желтуха, миалгия, повышение показателей функциональных печеночных проб, гепатит, звон в ушах, тромбоцитопения (в т.ч. тромбоцитопеническая пурпура), псориаз (в т.ч. обострение псориаза), светочувствительность и нарушение функции почек, включая случаи развития острой почечной недостаточности у пациентов группы риска.

Гидрохлоротиазид. При монотерапии гидрохлоротиазидом наблюдались следующие нежелательные явления (вне зависимости от их связи с приемом гидрохлоротиазида): немеланомный рак кожи и губы (базальноклеточная и плоскоклеточная карцинома кожи), анорексия, раздражение слизистой оболочки желудка, диарея, запор, желтуха (связанная с внутрипеченочным холестазом), панкреатит, сиалоаденит, вертиго, парестезии, ксантопсия, лейкопения, нейтропения/агранулоцитоз, тромбоцитопения, апластическая анемия, гемолитическая анемия, реакции фотосенсибилизации, лихорадка, крапивница, некротизирующий ангиит (васкулит, кожный васкулит), респираторный дистресс-синдром (включая пневмонит и отек легких), анафилактические реакции, токсический эпидермальный некролиз, гипергликемия, глюкозурия, гиперурикемия, нарушения водно-электролитного баланса (включая гипонатриемию и гипокалиемию), нарушение функции почек, интерстициальный нефрит, мышечные спазмы, слабость, беспокойство, преходящее нарушение остроты зрения, вторичная острая закрытоугольная глаукома и/или острая миопия.

Взаимодействие

Ирбесартан

Исходя из данных исследований in vitro, не ожидается взаимодействия ирбесартана с лекарственными средствами, метаболизирующимися с помощью изоферментов CYP1A1, CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2D6, CYP2E1 или CYP3A4. Ирбесартан в основном метаболизируется с помощью изофермента CYP2C9 и в меньшей степени подвергается глюкуронированию. Не наблюдалось значительных фармакокинетических и фармакодинамических взаимодействий при совместном применении ирбесартана с варфарином — препаратом, метаболизирующимся с помощью изофермента CYP2C9.

Ирбесартан не изменяет фармакокинетику дигоксина и симвастатина. При совместном применении ирбесартана с гидрохлоротиазидом или нифедипином фармакокинетика ирбесартана не изменяется.

Лекарственные препараты, содержащие алискирен. Одновременное применение АРА II, включая ирбесартан, с лекарственными препаратами, содержащими алискирен, противопоказано у пациентов с сахарным диабетом или с умеренной и тяжелой почечной недостаточностью (СКФ <60 мл/мин/1,73 м2) и не рекомендуется у других пациентов (см. «Противопоказания», «Особые указания»).

Ингибиторы АПФ. Применение АРА II, включая ирбесартан, одновременно с ингибиторами АПФ противопоказано у пациентов с диабетической нефропатией и не рекомендуется у других пациентов (см. «Противопоказания», «Особые указания»).

Лекарственные средства, влияющие на содержание калия в крови. На основании опыта, полученного при применении других лекарственных средств, влияющих на РААС, одновременное применение ирбесартана с препаратами калия, заменителями соли, содержащими калий, калийсберегающими диуретиками или другими, способными повышать содержание калия в плазме крови лекарственными средствами (гепарин), иногда может значительно повысить сывороточное содержание калия, что требует тщательного наблюдения за показателями калия плазмы крови у пациентов во время лечения. Одновременный с ирбесартаном прием гидрохлоротиазида может уменьшить частоту развития этого эффекта.

Нестероидные противовоспалительные лекарственные препараты (НПВП) , включая селективные ингибиторы ЦОГ-2. У пациентов пожилого возраста, пациентов с гиповолемией или нарушенной функцией почек применение НПВП, включая ингибиторы ЦОГ-2, одновременно с АРА II, включая ирбесартан, может привести к ухудшению функции почек, включая возможное развитие острой почечной недостаточности. Эти эффекты обычно являются обратимыми. Следует периодически контролировать функцию почек у пациентов, одновременно принимающих ирбесартан и НПВП. При одновременном применении АРА II, включая ирбесартан, и НПВП, включая селективные ингибиторы ЦОГ-2, возможно ослабление антигипертензивного эффекта АРА II.

Гидрохлоротиазид

Этанол, барбитураты или наркотические средства. Может наблюдаться усиление ортостатической гипотензии, вызываемой тиазидными диуретиками.

Гипогликемические средства для приема внутрь и инсулин. Так как гидрохлоротиазид может повышать концентрацию глюкозы в крови, может потребоваться увеличение дозы гипогликемического средства.

Сердечные гликозиды, антиаритмические средства. При совместном применении с комбинацией ирбесартан + гидрохлоротиазид в случае возникновения гипокалиемии и гипомагниемии, вызванных входящим в его состав тиазидным диуретиком, возрастает опасность развития аритмий.

Лекарственные средства, влияющие на содержание калия в сыворотке крови. Рекомендуется проводить мониторинг содержания калия в сыворотке крови и ЭКГ при одновременном применении гидрохлоротиазида с лекарственными препаратами, влияющими на содержание калия в сыворотке крови (например, сердечные гликозиды, антиаритмические препараты), а также с препаратами, способными вызывать развитие желудочковой тахикардии типа «пируэт» (включая некоторые антиаритмические препараты):

- антиаритмические препараты Ia класса (например, хинидин, гидрохинидин, дизопирамид);

- антиаритмические препараты III класса (например, амиодарон, соталол, дофетилид, ибутилид);

- некоторые антипсихотические средства (например, тиоридазин, хлорпромазин, левомепромазин, трифлуоперазин, циамемазин, сульпирид, сультоприд, амисульприд, тиаприд, пимозид, галоперидол, дроперидол);

- другие лекарственные средства (например, бепридил, цизаприд, дифеманил, эритромицин в/в, галофантрин, мизоластин, пентамидин, терфенадин, винкамицин в/в). Гипокалиемия является предрасполагающим фактором к развитию полиморфной желудочковой тахикардии типа «пируэт».

Соли кальция. Тиазидные диуретики могут повышать содержание кальция в сыворотке крови. Если пациенту требуется применение препаратов кальция или кальцийсберегающих препаратов (например, витамина D), то необходимо контролировать содержание кальция в сыворотке крови и проводить соответствующую коррекцию режима дозирования препаратов кальция.

Колестираминовая смола или колестипол. Всасывание гидрохлоротиазида в присутствии анионообменных смол снижается. Следует разделять по времени прием препарата Коапровель® и этих препаратов не менее чем на 4 ч.

Амфотерицин В (для парентерального введения) и слабительные средства, влияющие на моторику кишечника. Гидрохлоротиазид может усиливать дисбаланс электролитов, особенно гипокалиемию.

Недеполяризующие миорелаксанты (тубокурарин), средства для местной анестезии, средства для общей анестезии и средства для премедикации перед проведением общей анестезии. Эффекты недеполяризующих миорелаксантов (например, тубокурарина), средств для местной анестезии, средств для общей анестезии и средств для премедикации перед проведением общей анестезии могут потенцироваться гидрохлоротиазидом, и может потребоваться коррекция их режима дозирования. При сочетании с гидрохлоротиазидом средства для местной анестезии, средства для общей анестезии и средства для премедикации перед проведением общей анестезии должны применяться в сниженных дозах. Если возможно, то прием гидрохлоротиазида следует прекратить за одну неделю до хирургического вмешательства.

Соли лития. Диуретики уменьшают почечный клиренс лития, в свою очередь, ирбесартан увеличивает сывороточные концентрации лития. Все это увеличивает риск развития токсических эффектов лития. Следует соблюдать осторожность при одновременном применении препарата Коапровель® с солями лития, рекомендуется в этом случае контролировать содержание лития в сыворотке крови.

Амантадин. Тиазиды, включая гидрохлоротиазид, могут увеличить риск нежелательных эффектов амантадина.

Противоподагрические лекарственные средства (пробенецид, сульфинпиразон и аллопуринол). При одновременном приеме с лекарственными средствами, применяемыми для лечения подагры (пробенецид и сульфинпиразон) может потребоваться коррекция доз последних из-за возможности повышения сывороточных концентрации мочевой кислоты при приеме гидрохлоротиазида. Одновременное применение тиазидных диуретиков может повысить частоту развития реакций гиперчувствительности к аллопуринолу.

Ингибиторы синтеза эндогенных ПГ (например, НПВП). У некоторых пациентов эти лекарственные средства могут уменьшать эффекты тиазидных диуретиков.

Метилдопа. Имеются отдельные сообщения о развитии гемолитической анемии при одновременном применении гидрохлоротиазида и метилдопы.

Пероральные антикоагулянты. Тиазиды могут снижать эффект пероральных антикоагулянтов.

Йодсодержащие контрастные средства. В случае обезвоживания, вызванного приемом тиазидных диуретиков, повышается риск развития острой почечной недостаточности, особенно при применении больших доз йодсодержащих контрастных средств.

Другие диуретики и гипотензивные средства. Гидрохлоротиазид может потенцировать эффекты других гипотензивных средств, особенно ганглиоблокаторов и бета-адреноблокаторов. Гидрохлоротиазид может взаимодействовать с диазоксидом. При их одновременном применении следует мониторировать концентрацию глюкозы в крови, сывороточную концентрацию мочевой кислоты и АД.

Карбамазепин. Одновременное применение карбамазепина и гидрохлоротиазида может быть связано с риском развития гипонатриемии с клиническими проявлениями. Следует контролировать содержание электролитов в крови при одновременном применении этих лекарственных средств. При необходимости применения карбамазепина, по возможности, рекомендуется применять диуретики с другим механизмом действия.

ГКС, АКТГ. Увеличение риска развития гипокалиемии.

Катехоламины (например, норэпинефрин). Действие катехоламинов может быть ослаблено под влиянием тиазидных диуретиков.

Антихолинергические лекарственные средства (например, атропин, бипериден). Повышение биодоступности тиазидных диуретиков за счет замедления моторики ЖКТ.

Циклофосфамид, метотрексат. Тиазиды могут снижать выделение почками этих цитотоксических средств и усиливать их миелосупрессивные эффекты.

Способ применения и дозы

Внутрь, 1 раз в сутки, независимо от приема пищи.

Препарат Коапровель® 300+25 мг рекомендуется к применению пациентам, у которых не удается достичь целевых уровней АД при приеме комбинации лекарственных препаратов гидрохлоротиазида в дозе 12,5 мг/сут и ирбесартана в дозе 300 мг/сут. В качестве начальной терапии у пациентов, которые, как предполагается, будут нуждаться в комбинированной гипотензивной терапии, лечение начинают с применения комбинации гидрохлоротиазида в дозе 12,5 мг/сут и ирбесартана в дозе 150 мг/сут. При необходимости большего снижения АД доза может быть увеличена через 1–2 нед лечения до максимальной дозы гидрохлоротиазида 25 мг 1 раз в сутки и ирбесартана 300 мг 1 раз в сутки (1 табл. препарата Коапровель® 300+25 мг).

Если не удается достичь целевых значений АД при применении препарата Коапровель® 300+25 мг, к нему могут добавляться другие гипотензивные препараты (бета-адреноблокаторы, БКК длительного пролонгированного действия).

Применение у отдельных групп пациентов

Дети и подростки до 18 лет. Применение препарата противопоказано (недостаточно клинических данных по безопасности и эффективности препарата).

Пациенты пожилого возраста (старше 65 лет). Коррекции дозы не требуется.

Пациенты с нарушением функции печени. У пациентов с нарушением функции печени легкой и умеренной степени тяжести (5–9 баллов по шкале Чайлд-Пью) коррекции дозы не требуется. У пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью (более 9 баллов по шкале Чайлд-Пью) при приеме препарата следует соблюдать осторожность.

Пациенты с нарушением функции почек. У пациентов с почечной недостаточностью легкой и умеренной степени тяжести (Cl креатинина более 30 мл/мин) коррекции дозы не требуется. У пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (Cl креатинина менее 30 мл/мин) применение препарата противопоказано.

Пациенты с гиповолемией. У пациентов с выраженной гиповолемией и/или гипонатриемией, например у пациентов, получающих интенсивную диуретическую терапию, гиповолемия и гипонатриемия должны быть скорректированы до начала применения препарата Коапровель®.

Передозировка

Симптомы: наиболее распространенными симптомами, наблюдавшимися у взрослых при передозировке гидрохлоротиазида, являлись симптомы, вызванные нарушениями электролитного состава крови (гипокалиемия, гипохлоремия, гипонатриемия) и дегидратацией, возникающие вследствие чрезмерного диуретического эффекта. В случае одновременного приема сердечных гликозидов (например, дигоксина) или антиаритмиков (например, соталола) гипокалиемия может способствовать развитию нарушений ритма. При передозировке препарата возможно чрезмерное снижение АД, развитие брадикардии и тахикардии. Имеется опыт приема ирбесартана в дозах до 900 мг/сут в течение 8 нед без развития токсических эффектов.

Лечение: отсутствует какая-либо специфическая информация в отношении лечения передозировки препарата Коапровель®. Следует установить постоянное наблюдение за состоянием пациента и при необходимости проводить симптоматическую и поддерживающую терапию, включая восстановление потерь жидкости и электролитов. При передозировке рекомендуется вызвать рвоту и/или провести промывание желудка. Ирбесартан не выводится из организма с помощью гемодиализа. Степень выведения гидрохлоротиазида с помощью гемодиализа не установлена.

Особые указания

Немеланомный рак кожи и рак губы

В ходе двух эпидемиологических исследований на базе национальных онкологических регистров Дании зафиксировано повышение риска развития немеланомного рака кожи и рака губы (базальноклеточная и плоскоклеточная карцинома кожи) при увеличении кумулятивной дозы гидрохлоротиазида.

Гидрохлоротиазид обладает фотосенсибилизирующим действием, что может являться причиной развития немеланомного рака кожи и губы. Пациентов, принимающих гидрохлоротиазид, необходимо проинформировать о риске развития немеланомного рака кожи и губы и необходимости регулярного осмотра кожи на предмет появления каких-либо новых изменений, а также изменений уже существующих. При обнаружении любых подозрительных поражений кожи пациент должен немедленно обратиться к врачу. Особое внимание следует уделять пациентам, у которых имеются известные факторы риска развития рака кожи, включая фототипы кожи I и II (бледная и светлая кожа), наличие рака кожи в семейном анамнезе, наличие в анамнезе повреждений кожи, вызванных солнечным или УФ-излучением и лучевой терапией, курение и прием препаратов с фотосенсибилизирующим действием. Пациентам следует рекомендовать применять меры по профилактике развития рака кожи, такие как ограничение времени пребывания на солнце и под воздействием УФ-лучей, а также применять соответствующие солнцезащитные средства во время пребывания на солнце. Любые подозрительные повреждения кожи должны быть незамедлительно исследованы, включая гистологическое исследование материала, полученного путем биопсии ткани в месте повреждения. Также может возникнуть необходимость пересмотра решения о применении гидрохлоротиазида у пациентов, ранее имевших немеланомный рак кожи и рак губы.

Чрезмерное снижение АД — пациенты с гиповолемией

Применение препарата Коапровель® редко сопровождается чрезмерным снижением АД у пациентов с артериальной гипертензией без других факторов риска для развития чрезмерного снижения АД. Чрезмерное снижение АД, сопровождающееся клинической симптоматикой, может развиться у пациентов с гипонатриемией/гиповолемией. Гиповолемия и/или гипонатриемия должны быть скорректированы до начала приема препарата Коапровель®. Тиазидные диуретики могут потенцировать действие других гипотензивных средств (см. С осторожностью, «Способ применения и дозы», «Взаимодействие»).

Нарушения функции почек

Применение препарата Коапровель® противопоказано у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (Cl креатинина <30 мл/мин) (см. «Противопоказания»). У пациентов с нарушениями функции почек возможно увеличение азотемии, связанное с содержанием в составе препарата гидрохлоротиазида. Нет клинических данных относительно применения препарата у пациентов, недавно перенесших пересадку почки. При приеме препарата Коапровель® у пациентов с нарушенной функцией почек рекомендуется периодический контроль содержания калия, концентрации креатинина и мочевой кислоты в сыворотке крови. При прогрессировании почечной недостаточности следует рассмотреть вопрос о прекращении терапии диуретиками.

Нарушения функции печени

Препарат Коапровель® должен применяться с осторожностью у пациентов с нарушениями функции печени или прогрессирующими заболеваниями печени, поскольку даже небольшие изменения водно-электролитного баланса могут спровоцировать развитие печеночной комы. Нет опыта клинического применения препарата Коапровель® у пациентов с заболеваниями печени.

Нарушения водно-электролитного баланса и метаболические нарушения

Тиазиды, включая гидрохлоротиазид, могут вызывать нарушение водно-электролитного баланса (гипокалиемию, гипонатриемию и гипохлоремический алкалоз). Хотя при применении тиазидных диуретиков в монотерапии, особенно в высоких дозах, возможно развитие гипокалиемии, одновременный прием ирбесартана может уменьшать гипокалиемию, вызываемую гидрохлоротиазидом. Наоборот, ирбесартан, входящий в состав препарата Коапровель®, может привести к развитию гиперкалиемии, особенно при наличии почечной недостаточности, сердечной недостаточности, сахарного диабета. Рекомендуется регулярный контроль содержания калия в сыворотке крови у пациентов группы риска. Калийсберегающие диуретики, калиевые добавки или калийсодержащие солезаменители должны с осторожностью применяться вместе с препаратом Коапровель® (см. «Взаимодействие»). Дефицит хлоридов обычно бывает незначительным и, как правило, не требует лечения. Тиазиды снижают выведение кальция через почки и вызывают непостоянное и незначительное увеличение содержания кальция в сыворотке крови. Развитие клинически значимой гиперкальциемии может указывать на возможное наличие у пациента гиперпаратиреоза. Прием тиазидов следует прекратить перед проведением исследования функции паращитовидных желез. Тиазиды увеличивают выведение ионов магния почками, что может привести к развитию гипомагниемии.

При лечении тиазидными диуретиками может увеличиться потребность в инсулине у пациентов с сахарным диабетом и возможна манифестация латентного сахарного диабета. Лечение тиазидными диуретиками связано с увеличением концентраций Хс и триглицеридов в крови, однако доза 12,5 мг практически не влияет на концентрации Хс и триглицеридов в крови. При терапии тиазидными диуретиками у некоторых пациентов может наблюдаться гиперурикемия или обострение течения подагры. Пациентам с риском развития нарушений водно-электролитного баланса и метаболических нарушений может потребоваться мониторинг лабораторных показателей.

СКВ

Сообщалось об обострении или усугублении течения СКВ при приеме тиазидных диуретиков.

Острая миопия и вторичная острая закрытоугольная глаукома

Сульфаниламиды или производные сульфонамида могут вызывать идиосинкразические реакции, приводящие к развитию вторичной острой закрытоугольной глаукомы и/или острой миопии. Несмотря на то что гидрохлоротиазид является производным сульфонамида, до настоящего времени сообщалось только о случаях острой закрытоугольной глаукомы, частоту развития которых и причинно-следственную связь на основании имеющихся данных установить не представляется возможным. Симптомами острой закрытоугольной глаукомы являются острое снижение остроты зрения или глазная боль, обычно возникающие в периоде от нескольких часов до нескольких недель после начала приема препарата. При отсутствии лечения острая закрытоугольная глаукома может привести к стойкой потере зрения. При возникновении этих симптомов следует как можно скорее прекратить прием препарата. Если при этом не удастся нормализовать ВГД, то может потребоваться срочное терапевтическое или хирургическое лечение. Факторами риска для развития острой закрытоугольной глаукомы являются аллергические реакции на сульфаниламиды и пенициллины в анамнезе.

Двойная блокада РААС при сочетании препарата Коапровелъ® с ингибиторами АПФ или с алискиреном

Двойная блокада РААС при применении комбинации препарата Коапровель® с ингибиторами АПФ или алискиреном не рекомендуется, т.к. по сравнению с монотерапией имеется повышенный риск резкого снижения АД, развития гиперкалиемии и нарушения функции почек. Применение препарата Коапровель® в комбинации с алискиреном противопоказано у пациентов с сахарным диабетом или почечной недостаточностью с СКФ <60 мл/мин/1,73 м2 (см. «Противопоказания», «Взаимодействие») и не рекомендуется у других пациентов.

Применение препарата Коапровель® в сочетании с ингибиторами АПФ противопоказано у пациентов с диабетической нефропатией (см. «Противопоказания», «Взаимодействие») и не рекомендуется у других пациентов.

Пациенты с функцией почек, зависящей от активности РААС

Как следствие ингибирования РААС можно ожидать ухудшения функции почек у предрасположенных к этому пациентов. У пациентов с функцией почек, зависящей от активности РААС (пациенты с артериальной гипертензией и стенозом почечной артерии одной или обеих почек, пациенты с ХСН III и IV функционального класса по классификации NYHA), лечение лекарственными препаратами, которые воздействуют на РААС, сопровождалось олигурией и/или прогрессирующей азотемией и редко острой почечной недостаточностью и/или летальным исходом. Нельзя исключить возможность возникновения подобного эффекта при применении АРА II, включая препарат Коапровель®.

Пациенты после симпатэктомии

У пациентов после симпатэктомии может усиливаться антигипертензивный эффект тиазидных диуретиков.

Стеноз устья аорты и стеноз митрального клапана, гипертрофическая обструктивная кардиомиопатия

Необходима особая осторожность при применении у таких пациентов вазодилататоров, включая препарат Коапровель®.

Первичный гиперальдостеронизм

Применение препарата Коапровель® нецелесообразно, т.к. такие пациенты обычно не реагируют на гипотензивные препараты, влияющие на РААС.

Антидопинговый тест

Гидрохлоротиазид может давать положительный результат при проведении допинг-контроля.

Пациенты с отягощенным аллергологическим анамнезом или бронхиальной астмой

Развитие аллергических реакций на гидрохлоротиазид более вероятно у пациентов с отягощенным аллергологическим анамнезом или пациентов с бронхиальной астмой.

Влияние на лабораторные показатели

В связи с наличием гидрохлоротиазида возможно влияние препарата Коапровель® на лабораторные показатели функции паращитовидных желез.

Псориаз

У пациентов с псориазом (в т.ч. в анамнезе) решение о применении препарата должно приниматься только после тщательной оценки соотношения риск/польза ввиду возможного обострения течения псориаза.

Другие указания

Сообщалось о случаях развития реакций фоточувствительности при применении тиазидных диуретиков. Если при применении гидрохлоротиазида возникают подобные реакции, рекомендуется прекратить прием препарата. Если повторное лечение диуретиками неизбежно, рекомендуется защитить участки, подверженные воздействию солнечных лучей или искусственного УФ-излучения.

Препарат Коапровель® содержит лактозу. Пациенты с редкими наследственными заболеваниями, связанными с непереносимостью галактозы, недостаточностью лактазы или глюкозо-галактозной мальабсорбцией, не должны принимать этот лекарственный препарат.

Влияние на способность управлять транспортными средствами, механизмами. Влияние препарата Коапровель® на способность управлять транспортными средствами или заниматься другими потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенного внимания и высокой скорости психомоторных реакций, не изучалось. Однако, исходя из его фармакодинамических свойств, препарат Коапровель® не должен влиять на способность управлять транспортными средствами и заниматься другими потенциально опасными видами деятельности (работа на высоте, работа авиадиспетчера, работа с механизмами и т.п.). Однако при занятии потенциально опасными видами деятельности следует соблюдать осторожность (по причине возможности развития головокружения, слабости и в связи с этим снижения внимания и замедления скорости психомоторных реакций, см. «Побочные действия»).

Форма выпуска

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 300 мг + 25 мг. По 14 табл. в блистере из ПВХ/алюминиевой фольги.

По 1, 2, 4, 6 или 7 блистеров вместе с инструкцией по применению в картонной пачке.

Производитель

Санофи Винтроп Индустрия, 1 рю де ла Вьерж, Амбарэс-Э-Лаграв, 33565 Карбон-Блан Седекс, Франция.

Юридическое лицо, на имя которого выдано регистрационное удостоверение: Санофи Клир ЭсЭнСи, Франция.

Претензии потребителей направлять по адресу АО «Санофи Россия»: 125009, Москва, ул. Тверская, 22.

Тел.: (495) 721-14-00; факс: (495) 721-14-11.

Условия отпуска из аптек

По рецепту.

Условия хранения препарата Коапровель®

При температуре не выше 30 °C.

Хранить в недоступном для детей месте.

Срок годности препарата Коапровель®

3 года.

Не применять по истечении срока годности, указанного на упаковке.