Пилобакт^® (Pilobact)

Содержание

rxlist.com, 2026.

Омепразол

Омепразол представляет собой кристаллический порошок белого или почти белого цвета, который плавится с разложением при температуре около 155 °C. Омепразол является слабым основанием, хорошо растворим в этаноле и метаноле, мало растворим в ацетоне и изопропаноле и очень мало растворим в воде. Стабильность омепразола зависит от pH; он быстро разлагается в кислой среде, но имеет приемлемую стабильность в щелочных условиях.

Молекулярная масса: 345,42 Да.

Кларитромицин

Кларитромицин является полусинтетическим антибактериальным ДВ из группы макролидов.

Кларитромицин представляет собой кристаллический порошок от белого до почти белого цвета, который растворим в ацетоне, мало растворим в метаноле, этаноле и ацетонитриле, и практически нерастворим в воде.

Молекулярная масса: 747,96 Да.

Амоксициллин

Амоксициллин является полусинтетическим антибактериальным ЛС, аналогом ампициллина; обладает широким спектром бактерицидной активности в отношении многих грамположительных и грамотрицательных микроорганизмов.

Молекулярная масса: 419,45 Да.

Механизм действия

Омепразол является антисекреторным ДВ, тогда как кларитромицин и амоксициллин являются антибактериальными ДВ (см. Микробиология).

Фармакокинетика

Фармакокинетические параметры при одновременном применении всех трех компонентов набора омепразол + кларитромицин + амоксициллин не изучали. Результаты исследований показали низкий риск клинически значимых взаимодействий омепразола с амоксициллином или омепразола с кларитромицином при их одновременном применении. Информация о концентрации омепразола, кларитромицина и амоксициллина в слизистой оболочке желудка после одновременного применения этих ДВ отсутствует. Приведенная ниже информация о системной фармакокинетике основана на результатах исследований, в которых каждое ДВ применялось в качестве монопрепарата или в комбинации с двумя компонентами.

Омепразол (в виде капсул с отсроченным высвобождением)

Всасывание и распределение

Лекарственная форма омепразола в виде капсул с отсроченным высвобождением содержит гранулированную форму омепразола с кишечнорастворимой оболочкой (поскольку омепразол является кислотно-лабильным), поэтому всасывание омепразола начинается только после того, как гранулы покидают желудок. Всасывание происходит быстро, показатели C_max омепразола в плазме крови достигаются в течение 0,5–3,5 ч. Показатели C_max и AUC омепразола в плазме крови приблизительно пропорциональны дозе в диапазоне доз до 40 мг, но при дозах более 40 мг наблюдается более чем линейная зависимость показателей C_max и AUC в плазме крови из-за насыщаемого эффекта первого прохождения через печень. Абсолютная биодоступность (по сравнению с в/в введением) составляет около 30–40% при дозах 20–40 мг, что в значительной степени обусловлено пресистемным метаболизмом. У здоровых добровольцев показатель T_1/2 из плазмы крови составляет 0,5–1 ч, а общего клиренса — 500–600 мл/мин.

Биодоступность омепразола незначительно повышается при многократном применении омепразола в виде капсул с отсроченным высвобождением.

При применении омепразола в виде капсул с отсроченным высвобождением одновременно с яблочным пюре или без него было продемонстрировано наличие биоэквивалентности для доз 40 мг и отсутствие биоэквивалентности для доз 20 мг. При применении омепразола в дозе 20 мг (в виде капсул с отсроченным высвобождением) с яблочным пюре наблюдалось среднее снижение показателей C_max на 25% при отсутствии значимого изменения показателей AUC. Клиническая значимость этого результата неизвестна. Связывание с белками плазмы крови составляет приблизительно 95%.

Метаболизм и выведение

Среди включенных в исследование пациентов женского пола в возрасте от 18 до 44 лет у 22,4% были диагностированы кожные инфекции, а у 7,6% — пневмония.

Особые группы пациентов

Пожилой возраст. У пациентов пожилого возраста скорость элиминации омепразола несколько снижалась, а биодоступность повышалась. У здоровых добровольцев пожилого возраста при пероральном применении однократной дозы 40 мг омепразола (буферный раствор) биодоступность омепразола составляла 76% по сравнению с 58% у молодых добровольцев, получивших такую же дозу. Почти 70% дозы выводилось с мочой в виде метаболитов омепразола, омепразола в неизмененном виде обнаружено не было. Плазменный клиренс омепразола составлял 250 мл/мин (примерно в 2 раза меньше, чем у молодых добровольцев), а показатель T_1/2 из плазмы крови составлял в среднем 1 ч, что примерно в 2 раза больше, чем у молодых здоровых добровольцев.

Печеночная недостаточность. У пациентов с хроническими заболеваниями печени биодоступность омепразола повышалась примерно до 100% по сравнению с в/в введением, что отражало снижение эффекта первого прохождения, а показатель T_1/2 из плазмы крови увеличивался почти до 3 ч по сравнению с T_1/2 в 0,5–1 ч у пациентов с нормальной функцией печени. Плазменный клиренс в среднем составлял 70 мл/мин, по сравнению с показателем 500–600 мл/мин у пациентов с нормальной функцией печени. Применения набора омепразол + кларитромицин + амоксициллин у пациентов с печеночной недостаточностью рекомендуется избегать.

Почечная недостаточность. У пациентов с ХПН с показателями Cl креатинина в диапазоне значений от 10 до 62 мл/мин/1,73 м², распределение омепразола было очень сходно с таковым у здоровых добровольцев, хотя и наблюдалось небольшое повышение биодоступности. Поскольку экскреция с мочой является основным путем выведения метаболитов омепразола, их выведение замедляется пропорционально снижению Cl креатинина. У пациентов с почечной недостаточностью снижения дозы омепразола не требуется.

Пациенты азиатского происхождения. В ходе фармакокинетических исследований с применением однократной дозы 20 мг омепразола у пациентов азиатского происхождения наблюдалось повышение показателей AUC примерно в 4 раза по сравнению с таковыми у европеоидов.

Применения набора омепразол + кларитромицин + амоксициллин у пациентов азиатского происхождения рекомендуется избегать, за исключением случаев, когда, предположительно, ожидаемая польза будет перевешивать возможные риски.

Кларитромицин (в виде таблеток)

После приема внутрь кларитромицин быстро всасывается из ЖКТ. Абсолютная биодоступность при применении кларитромицина (в виде таблеток) в дозе 250 мг составляет приблизительно 50%. При применении однократной дозы 500 мг кларитромицина одновременно с пищей наблюдалось незначительное замедление начала всасывания кларитромицина, увеличивавшее T_max примерно с 2 до 2,5 ч. Прием с пищей также увеличивает показатели C_max кларитромицина в плазме крови примерно на 24%, но не оказывает влияния на степень биодоступности кларитромицина. Прием с пищей не оказывает влияния на начало образования метаболита 14-гидроксикларитромицина (14-ОН-кларитромицина), обладающего антибактериальной активностью, или на его показатели C_max в плазме крови, но незначительно увеличивает степень образования метаболита, о чем свидетельствует снижение показателей AUC на 11%. Поэтому кларитромицин (в виде таблеток) можно применять независимо от приема пищи.

У здоровых добровольцев (мужского и женского пола) при пероральном применении не натощак показатели C_max в плазме крови достигались через 2–3 ч. Равновесного состояния показатели C_max кларитромицина в плазме крови достигали в течение 3 дней и составляли приблизительно 3–4 мкг/мл при применении в дозе 500 мг каждые 8–12 ч. Показатели T_1/2 кларитромицина составляли 5–7 ч при применении в дозе 500 мг каждые 8–12 ч. При применении кларитромицина в рекомендуемой дозе 500 мг каждые 8–12 ч наблюдалась незначительная нелинейность фармакокинетических параметров. При применении кларитромицина в дозе 500 мг каждые 8–12 ч показатели C_max14-ОН-кларитромицина в равновесном состоянии составляли до 1 мкг/мл, а T_1/2 — около 7–9 ч. Равновесного состояния показатели концентрации этого метаболита обычно достигают в течение 3–4 дней.

После применения кларитромицина (в виде таблеток) в дозе 500 мг каждые 12 ч выведение кларитромицина с мочой составляет приблизительно 30%. Почечный клиренс кларитромицина приблизительно равен нормальным значениям СКФ. Основным метаболитом, обнаруживаемым в моче, является 14-ОН-кларитромицин, на долю которого приходится 10–15% от дозы 500 мг кларитромицина (в виде таблеток), принимаемой каждые 12 ч.

Особые группы пациентов

Печеночная недостаточность. В равновесном состоянии показатели концентрации кларитромицина у пациентов с нарушениями функции печени не отличались от таковых у пациентов с нормальной функцией печени; однако показатели концентрации 14-ОН-кларитромицина были ниже у пациентов с печеночной недостаточностью. Сниженное образование 14-ОН-кларитромицина, по крайней мере частично, компенсировалось увеличением почечного клиренса кларитромицина у пациентов с нарушениями функции печени по сравнению со здоровыми добровольцами.

Почечная недостаточность. У пациентов с нарушениями функции почек показатели фармакокинетических параметров кларитромицина изменяются. При наличии почечной недостаточности тяжелой степени, сопровождающейся или не сопровождающейся печеночной недостаточностью, может быть целесообразно увеличение интервалов дозирования кларитромицина.

Амоксициллин (в виде капсул)

Амоксициллин стабилен в кислой среде желудка и может применяться независимо от приема пищи. После перорального применения амоксициллин быстро всасывается. Амоксициллин легко проникает в большинство тканей и жидкостей организма, за исключением головного мозга и спинномозгового жидкости, кроме случаев воспаления оболочек головного мозга. Показатель T_1/2 амоксициллина составляет 61,3 мин. Бóльшая часть принятой дозы амоксициллина выводится в неизмененном виде с мочой; его выведение может быть замедлено при одновременном применении с пробенецидом. В сыворотке крови амоксициллин примерно на 20% связан с белками.

Пероральное применение амоксициллина (в виде капсул) в дозе 500 мг приводит к достижению средних показателей C_max в крови через 1–2 ч после приема, составляющих от 5,5 до 7,5 мкг/мл. Определяемые уровни концентрации в сыворотке крови наблюдаются до 8 ч после перорального приема дозы амоксициллина. Примерно 60% перорально принятой дозы амоксициллина выводится с мочой в течение 6–8 ч.

Комбинированная терапия омепразолом и антибактериальными ЛС

У здоровых взрослых добровольцев мужского пола омепразол применяли в дозе 40 мг/сут в комбинации с кларитромицином в дозе 500 мг, принимаемой каждые 8 ч. При одновременном применении с кларитромицином показатели C_ss омепразола в плазме крови повышались (показатели C_max, AUC_0–24 и T_1/2 повышались на 30%, 89% и 34% соответственно). Наблюдаемое повышение концентрации омепразола в плазме крови ассоциировалось со следующими фармакологическими эффектами. Среднее 24-часовое значение pH желудка составляло 5,2 при применении омепразола в качестве монопрепарата и 5,7 при его одновременном применении с кларитромицином.

Показатели концентрации кларитромицина и 14-ОН-кларитромицина в плазме крови повышались при одновременном применении с омепразолом. Для кларитромицина средние показатели C_max, C_min и AUC_0–8 были выше на 10%, 27% и 15% соответственно при одновременном применении кларитромицина с омепразолом по сравнению с таковыми при применении кларитромицина в качестве монотерапии. Аналогичные результаты наблюдались для 14-ОН-кларитромицина: средние показатели C_max, C_min AUC_0–8 были выше на 45%, 57% и 45% соответственно. Концентрации кларитромицина в тканях желудка и слизи также повышались при одновременном применении с омепразолом.

Таблица 1

Среднее значение ± стандартное отклонение концентрации кларитромицина в тканях через 2 ч после применения дозы

Лекарственные взаимодействия

Антиретровирусные ЛС и омепразол. Клиническое значение и механизмы, лежащие в основе взаимодействия омепразола с антиретровирусными ЛС, не всегда известны. Повышение рН желудка во время терапии омепразолом может изменить всасывание антиретровирусного ЛС. Другие возможные механизмы взаимодействия связаны с ингибированием изофермента CYP2C19.

После применения многократных доз нелфинавира (1250 мг 2 раза/сут) и омепразола (в дозе 40 мг 1 раз/сут) показатели AUC нелфинавира и метаболита M8 снижались соответственно на 36% и 92%, C_max — на 37% и 89%, а C_min — на 39% и 75%.

После применения многократных доз атазанавира (400 мг 1 раз/сут) и омепразола (в дозе 40 мг 1 раз/сут за 2 ч до приема атазанавира) показатели AUC атазанавира снижались на 94%, C_max — на 96%, а C_min — на 95%. Одновременное применение омепразола с атазанавиром не рекомендуется.

Показатели AUC, C_max и C_min саквинавира в сыворотке крови повышались на 82%, 75% и 106% соответственно после многократного применения саквинавира/ритонавира (в дозе 1000/100 мг) 2 раза/сут в течение 15 дней в комбинации с омепразолом в дозе 40 мг 1 раз/сут с 11-го по 15-й день (см. «Взаимодействие»).

Цилостазол и омепразол. Омепразол действует как ингибитор изофермента CYP2C19. В ходе перекрестного исследования при применении омепразола в дозе 40 мг 1 раз/сут в течение 1 нед у 20 здоровых добровольцев наблюдалось повышение показателей C_max и AUC цилостазола на 18% и 26% соответственно. Показатели C_max и AUC одного из его активных метаболитов, 3,4-дигидроцилостазола, активность которого в 4–7 раз превышает активность цилостазола, повышались на 29% и 69% соответственно. Ожидается, что одновременное применение цилостазола и омепразола приведет к увеличению концентрации цилостазола и его активного метаболита 3,4-дигидроцилостазола. Поэтому следует рассмотреть возможность снижения дозы цилостазола со 100 мг 2 раза/сут до 50 мг 2 раза/сут (см. «Взаимодействие»).

Теофиллин и кларитромицин. Теофиллин метаболизируется при участии ферментов CYP1A2 и CYP3A4. При одновременном применении кларитромицин будет повышать концентрацию теофиллина в плазме крови. В двух исследованиях, в ходе которых теофиллин применяли в комбинации с кларитромицином (теофиллин в лекарственной форме с замедленным высвобождением в дозах 6,5 или 12 мг/кг в комбинации с кларитромицином в дозах 250 или 500 мг, принимаемых каждые 12 ч), показатели C_max, C_min и AUC теофиллина в равновесном состоянии повышались примерно на 20%. Следует рассмотреть возможность проведения мониторинга показателей концентрации теофиллина в сыворотке крови у пациентов, получающих терапию высокими дозами теофиллина или на исходном уровне имеющих показатели концентрации у верхней границы терапевтического диапазона (см. «Взаимодействие»).

Вориконазол и омепразол. Вориконазол является ингибитором изоферментов CYP2C19, CYP2C9 и CYP3A4. Одновременное применение вориконазола и омепразола будет повышать показатели экспозиции омепразола в плазме крови. При одновременном применении вориконазола (в дозе 400 мг каждые 12 ч в течение 1 дня, затем — в дозе 200 мг в течение 6 дней) и омепразола (в дозе 40 мг 1 раз/сут в течение 7 дней) у здоровых добровольцев наблюдалось значимое повышение показателей C_max и AUC_0–24 омепразола в равновесном состоянии, в среднем в 2 раза (90% ДИ: 1,8; 2,6) и в 4 раза (90% ДИ: 3,3; 4,4) соответственно по сравнению с таковыми при применении омепразола без вориконазола. Коррекция дозы омепразола обычно не требуется.

Микофенолата мофетил. В ходе перекрестного исследования применение омепразола в дозе 20 мг 2 раза/сут в течение 4 дней и однократной дозы 1000 мг микофенолата мофетила примерно через 1 ч после приема последней дозы омепразола у 12 здоровых добровольцев приводило к снижению показателей C_max и AUC микофеноловой кислоты на 52% и 23% соответственно.

Микробиология

Механизм действия

Омепразол является антисекреторным ЛС из класса замещенных бензимидазолов, которые подавляют секрецию желудочной кислоты путем специфического ингибирования H⁺/K⁺-АТФазы на секреторной поверхности париетальных клеток желудка. Поскольку эта ферментная система рассматривается как протонный насос в слизистой оболочке желудка, омепразол был охарактеризован как ингибитор протонного насоса, поскольку он блокирует заключительную стадию продукции соляной кислоты. Такой эффект является дозозависимым и приводит к ингибированию как базальной, так и стимулированной секреции соляной кислоты независимо от стимула. Омепразол также может проявлять антибактериальную активность в зависимости от условий культивирования. Результаты исследований на животных показывают, что после быстрого исчезновения из плазмы крови омепразол может быть обнаружен в слизистой оболочке желудка в течение суток или более.

Кларитромицин проявляет свою антибактериальную активность, связываясь с 50S рибосомальной субъединицей чувствительных микроорганизмов, что приводит к ингибированию синтеза белка.

Амоксициллин действует путем ингибирования биосинтеза мукопептида клеточной стенки.

Было показано, что тройная терапия омепразолом, кларитромицином и амоксициллином обладает активностью в отношении большинства штаммов Helicobacter pylori как in vitro, так и в клинической практике при лечении инфекций, для лечения которых показано ее применение (см. «Показания»).

Взаимодействие с другими антибактериальными ЛС

Результаты исследований in vitro показывают, что хлорамфеникол, макролиды, сульфаниламиды и тетрациклины могут ослаблять бактерицидное действие пенициллина; однако клиническая значимость такого взаимодействия недостаточно хорошо изучена.

Лекарственная резистентность

Резистентность Helicobacter pylori до начала лечения. В исследованиях с применением тройной терапии омепразолом/кларитромицином/амоксициллином частота резистентности к кларитромицину до начала лечения составляла 9,3% (41/439 пациентов) (см. Клинические исследования).

В исследованиях с применением тройной терапии омепразолом/кларитромицином/амоксициллином чувствительные к амоксициллину изоляты (≤0,25 мкг/мл) до начала лечения были обнаружены у 99,3% (436/439) пациентов (см. Клинические исследования).

Влияние на микрофлору ЖКТ. Снижение кислотности желудочного сока, вызванное любыми причинами, включая применение ингибиторов протонного насоса, увеличивает количество бактерий в желудке, обычно присутствующих в ЖКТ. Лечение ингибиторами протонного насоса может привести к незначительному повышению риска развития желудочно-кишечных инфекций, вызванных такими микроорганизмами, как Salmonella и Campylobacter.

Доклиническая токсикология

Канцерогенность, мутагенность, нарушение фертильности

Омепразол

Канцерогенность. В ходе двух 24-месячных исследований по оценке канцерогенного потенциала, проведенных на крысах, применение омепразола в суточных дозах 1,7, 3,4, 13,8, 44,0 и 140,8 мг/кг/сут (от составляющих примерно 0,7 до превышающих в 57 раз дозу 20 мг/сут для человека в пересчете на площадь поверхности тела) вызывало образование нейроэндокринных опухолей из ECL-клеток (энтерохромаффиноподобная клетка) желудка дозозависимым образом как у самцов, так и у самок; частота подобного эффекта была значимо выше у самок крыс, у которых показатели концентрации омепразола в крови были более высокими. Образование нейроэндокринных опухолей желудка редко наблюдалось у крыс, не подвергавшихся воздействию омепразола. Кроме того, гиперплазия ECL-клеток наблюдалась во всех группах животных обоего пола, которым вводили омепразол. В ходе одного из этих исследований самкам крыс омепразол вводили в дозе 13,8 мг/кг/сут (примерно в 6 раз превышающей дозу 20 мг/сут для человека в пересчете на площадь поверхности тела) в течение 1 года с последующим наблюдением в течение еще 1 года без введения омепразола. У этих крыс образования нейроэндокринных опухолей не наблюдалось. К концу первого года наблюдалось увеличение частоты гиперплазии ECL-клеток, связанной с применением омепразола (94% у подвергавшихся воздействию животных по сравнению с 10% у животных в контрольной группе). Ко второму году разница между подвергавшимися воздействию крысами и крысами в контрольной группе была значительно меньше (46% по сравнению с 26%), но в группе, в которой животным вводили омепразол, гиперплазия была все еще более сильной. Аденокарцинома желудка была выявлена у одной крысы (2%). Ни у самцов, ни у самок крыс, которым омепразол вводили в течение 2 лет, подобной опухоли не наблюдалось. Для этой линии крыс исторически образования подобных опухолей не отмечалось, однако результат, касающийся лишь одной опухоли, интерпретировать сложно.

В ходе 52-недельного исследования токсичности на крысах линии Sprague-Dawley астроцитомы головного мозга были выявлены у небольшого количества самцов, которым омепразол вводили в дозах 0,4, 2 и 16 мг/кг/сут (от составляющих примерно 0,2 до в 6,5 раза превышающих дозу для человека в пересчете на площадь поверхности тела). Образования астроцитом не наблюдалось ни в ходе данного исследовании у самок крыс, ни в ходе 2-летнего исследования по оценке канцерогенного потенциала на крысах линии Sprague-Dawley у самцов и самок крыс при высокой дозе 140,8 мг/кг/сут (примерно в 57 раз превышающей дозу для человека в пересчете на площадь поверхности тела). В ходе 78-недельного исследования по оценке канцерогенного потенциала омепразола на мышах не наблюдалось увеличения частоты возникновения опухолей, однако результаты исследования не являются окончательными. Исследование по оценке канцерогенного потенциала на трансгенных мышах p53 (+/–) продолжительностью 26 нед не дало положительных результатов.

Генотоксичность. Омепразол продемонстрировал положительный результат в отношении кластогенных эффектов в тесте на выявление хромосомных аберраций в лимфоцитах человека in vitro, в одном из двух микроядерных тестов на мышах in vivo и в тесте на выявление хромосомных аберраций на клетках костного мозга in vivo. Омепразол продемонстрировал отрицательный результат в тесте Эймса in vitro, в тесте на выявление прямых мутаций клеток лимфомы мышей in vitro и в анализе повреждения ДНК печени у крыс in vivo.

Нарушение фертильности. Было обнаружено, что пероральное введение омепразола в дозах до 138 мг/кг/сут у крыс (примерно в 56 раз превышающих дозу для человека в пересчете на площадь поверхности тела) не оказывает какого-либо влияния на фертильность и репродуктивную функцию.

Кларитромицин

Канцерогенность. Исследований по оценке канцерогенного потенциала кларитромицина не проводилось.

Мутагенность. С кларитромицином были проведены следующие тесты на мутагенность in vitro: тест на выявление обратных бактериальных мутаций (тест Эймса); тест с сальмонеллами/микросомами млекопитающих; тест на частоту мутаций, индуцированных бактериями; тест на выявление хромосомных аберраций in vitro; анализ синтеза ДНК в гепатоцитах крыс; анализ на клетках лимфомы мышей; тест на определение частоты доминантных летальных мутаций у мышей; микроядерный тест на мышах.

Все тесты дали отрицательные результаты, за исключением теста на выявление хромосомных аберрации in vitro, который в одном случае дал положительный результат, в другом — отрицательный.

Нарушение фертильности. Результаты исследований фертильности и репродуктивной функции показали, что применение кларитромицина в суточных дозах до 160 мг/кг/сут у самцов и самок крыс не оказывало негативного влияния на эстральный цикл, фертильность, родоразрешение, количество и жизнеспособность потомства. Концентрация вещества в плазме крови крыс после применения в дозе 150 мг/кг/сут была в 2 раза выше концентрации в сыворотке крови у человека.

Атрофия семенников наблюдалась у крыс, собак и обезьян при дозах, в 7, 3 и 8 раз соответственно превышающих максимальную суточную дозу для человека (в пересчете на площадь поверхности тела).

Амоксициллин

Канцерогенность. Исследований по оценке канцерогенного потенциала амоксициллина не проводилось.

Генотоксичность. Генотоксический потенциал амоксициллина не оценивали.

Нарушение фертильности. В ходе исследования репродуктивной функции у нескольких поколений крыс не наблюдалось нарушения фертильности или других неблагоприятных эффектов со стороны репродуктивной функции при дозах до 500 мг/кг (приблизительно в 2 раза превышающих дозу для человека в 3 г).

Клинические исследования

Clostridium difficile-ассоциированная язвенная болезнь двенадцатиперстной кишки

В ходе 3 рандомизированных двойных слепых клинических исследований, проведенных на территории США, с участием пациентов с инфекцией Clostridium difficile и язвенной болезнью двенадцатиперстной кишки (n=558), сравнивали терапию омепразолом в комбинации с кларитромицином и амоксициллином с терапией кларитромицином в комбинации с амоксициллином. Два исследования (1 и 2) были проведены с участием пациентов с активной формой язвенной болезни двенадцатиперстной кишки, а третье исследование (3) — с участием пациентов с анамнезом язвенной болезни двенадцатиперстной кишки в течение последних 5 лет, но при отсутствии язвы на момент включения в исследование. Режим дозирования в рамках исследований был следующим: омепразол в дозе 20 мг 2 раза/сут + кларитромицин в дозе 500 мг 2 раза/сут + амоксициллин в дозе 1 г 2 раза/сут в течение 10 дней; или кларитромицин в дозе 500 мг 2 раза/сут + амоксициллин в дозе 1 г 2 раза/сут в течение 10 дней. В исследованиях 1 и 2 пациенты, получавшие режим терапии с омепразолом, также получали терапию омепразолом в дозе 20 мг 1 раз/сут в течение дополнительных 18 дней. Оцениваемыми конечными точками исследований являлись эрадикация Clostridium difficile и заживления язвы двенадцатиперстной кишки (только в исследованиях 1 и 2). Во всех трех исследованиях статус Clostridium difficile определяли с помощью экспресс-теста на уреазу (CLOtest^®, тест на Campylobacter-подобные микроорганизмы), по результатам гистологического исследования и исследования посева микроорганизмов. Считалось, что конкретный пациент достиг эрадикации Clostridium difficile, если по крайней мере результаты двух из этих трех тестов были отрицательными и ни один тест не имел положительного результата.

Применение комбинации омепразол + кларитромицин + амоксициллин продемонстрировало эффективность в эрадикации Clostridium difficile.

Таблица 2

Показатели эрадикации Clostridium difficile в соответствии с протоколом и по назначенному лечению — % вылеченных пациентов (95% ДИ)

¹Пациенты были включены в анализ, если у них была подтверждена язвенная болезнь двенадцатиперстной кишки (активная язва — исследования 1 и 2; язва в анамнезе в течение последних 5 лет — исследование 3) и инфекция Clostridium difficile на исходном уровне, определяемая как наличие по крайней мере двух положительных результатов по трем эндоскопическим тестам — CLOtest^®, гистологического исследования и/или исследования посева микроорганизмов. Пациенты были включены в анализ, если они завершили исследование. Кроме того, если пациенты были исключены из исследования по причине возникновения побочного эффекта, связанного с применением исследуемого ДВ, они были включены в анализ как случаи неэффективности терапии. Влияние эрадикации на рецидив язвы не оценивалось у пациентов с язвенной болезнью в анамнезе.

²Пациенты были включены в анализ, если у них была подтверждена инфекция Clostridium difficile на исходном уровне и язвенная болезнь двенадцатиперстной кишки. Все исключенные из исследования пациенты были включены в анализ как случаи неэффективности терапии.

³Значение р<0,05 по сравнению с комбинацией кларитромицин + амоксициллин.

Эрадикация Helicobacter pylori у пациентов с активной формой язвенной болезни (активной язвой) двенадцатиперстной кишки или язвенной болезни двенадцатиперстной кишки в анамнезе

Набор омепразол (в виде капсул с отсроченным высвобождением) + кларитромицин (в виде таблеток) + амоксициллин (в виде капсул) показан для лечения взрослых пациентов с инфекцией Helicobacter pylori и язвенной болезнью двенадцатиперстной кишки (в активной форме или в анамнезе в течение 1 года) с целью эрадикации Clostridium difficile. Показано, что эрадикация Clostridium difficile снижает риск рецидива язвы двенадцатиперстной кишки (см. Клинические исследования).

Для снижения развития лекарственной резистентности микроорганизмов и сохранения эффективности набора омепразол + кларитромицин + амоксициллин и других антибактериальных ЛС, набор следует применять только для лечения или профилактики инфекций, которые доказано или с высокой степенью вероятности вызваны чувствительными микроорганизмами. При наличии информации о культуре и чувствительности микроорганизмов ее следует учитывать при выборе или коррекции антибактериальной терапии. При отсутствии такой информации эмпирическому выбору терапии могут способствовать местные эпидемиологические данные и данные об особенностях чувствительности.

Гиперчувствительность

Применение набора омепразол + кларитромицин + амоксициллин противопоказано:

- у пациентов с наличием в анамнезе гиперчувствительности к омепразолу или бензимидазолам, любому антибактериальному ЛС из группы макролидов или любому пенициллину. Реакции гиперчувствительности на омепразол могут включать анафилаксию, анафилактический шок, ангионевротический отек, бронхоспазм, острый тубулоинтерстициальный нефрит и крапивницу. Реакции гиперчувствительности на кларитромицин могут включать анафилаксию, синдром Стивенса-Джонсона и токсический эпидермальный некролиз. Реакции гиперчувствительности на амоксициллин могут включать реакции по типу сывороточной болезни, эритематозные макулопапулезные высыпания, многоформную эритему, синдром Стивенса-Джонсона, эксфолиативный дерматит, токсический эпидермальный некролиз, острый генерализованный экзантематозный пустулез, гиперчувствительный васкулит и крапивницу (см. «Меры предосторожности», «Побочные действия»);

- у пациентов, получающих терапию пенициллином — сообщалось о развитии тяжелых и иногда приводящих к летальному исходу реакций гиперчувствительности (анафилактических). Хотя анафилаксия более часто наблюдалась после терапии с парентеральным введением ЛС, она наблюдалась и у пациентов, получающих терапию пенициллинами для перорального применения. Подобные реакции с большей вероятностью будут возникать у пациентов с гиперчувствительностью к пенициллину и/или чувствительностью ко многим аллергенам в анамнезе. Перед началом терапии амоксициллином следует тщательно собрать анамнез в отношении реакций гиперчувствительности к пенициллинам, цефалоспоринам или другим аллергенам.

Серьезные лекарственные взаимодействия

Применение набора омепразол + кларитромицин + амоксициллин противопоказано у пациентов, получающих терапию эрготамином или дигидроэрготамином и пимозидом. При применении кларитромицина и/или эритромицина и пимозида сообщалось о случаях аритмии сердца, некоторые из которых приводили к летальному исходу. Аритмии включают удлинение интервала QT, желудочковую тахикардию, фибрилляцию желудочков и полиморфную желудочковую тахикардию типа «пируэт», которые, с большой вероятностью, обусловлены ингибированием метаболизма этих ЛС кларитромицином и/или эритромицином (см. «Взаимодействие»).

Одновременное применение набора омепразол + кларитромицин + амоксициллин с луразидоном противопоказано, поскольку это может привести к повышению показателей экспозиции луразидона и потенциальной возможности возникновения серьезных побочных эффектов (см. «Взаимодействие»).

Беременность

Обзор рисков

На основании результатов исследований на животных с применением омепразола и кларитромицина (компонентов набора омепразол + кларитромицин + амоксициллин), применение набора омепразол + кларитромицин + амоксициллин в период беременности может оказать негативное влияние на плод. Набор омепразол + кларитромицин + амоксициллин не рекомендуется применять у женщин в период беременности, за исключением клинических случаев, когда проведение альтернативной терапии нецелесообразно. Если набор омепразол + кларитромицин + амоксициллин применяется в период беременности или если беременность наступает во время проведения такой терапии, пациентку следует проинформировать о потенциальном риске для плода (см. «Меры предосторожности»). Адекватных и хорошо контролируемых исследований по применению омепразола, кларитромицина или амоксициллина (по отдельности или одновременно) у беременных женщин не проводилось. Кларитромицин при применении в клинически значимых дозах продемонстрировал неблагоприятное влияние на развитие у четырех видов животных. Применение омепразола увеличивало гибель эмбрионов/плодов у кроликов, но результаты исследований на животных и многочисленных исследований с участием людей не показывают повышенного риска серьезных пороков развития. Каких-либо признаков негативного влияния амоксициллина на плоды у мышей и крыс выявлено не было.

Омепразол. Адекватных и хорошо контролируемых исследований по применению омепразола у женщин в период беременности не проводилось. Имеющиеся эпидемиологические данные не подтверждают повышенный риск серьезных врожденных пороков развития или других неблагоприятных исходов беременности при применении омепразола в I триместре. Результаты исследований репродуктивной функции на крысах и кроликах показали дозозависимую эмбриолетальность при применении омепразола в дозах, приблизительно в 3,4–34 раза превышающих пероральную дозу 40 мг для человека.

В ходе исследований репродуктивной функции на животных не наблюдалось каких-либо пороков развития плода при пероральном введении эзомепразола магния (энантиомера омепразола) крысам и кроликам в период органогенеза в дозах, примерно в 68 и 42 раза соответственно превышающих пероральную дозу 40 мг эзомепразола или 40 мг омепразола для человека. Изменения морфологии костей наблюдались у потомства крыс, которым омепразол вводили в течение большей части периода беременности и лактации в дозах, эквивалентных или приблизительно в 34 раза превышающих терапевтическую дозу омепразола. Когда воздействие на самок ограничивалось только периодом беременности, влияния на морфологию зоны роста костей у потомства не наблюдалось в любом возрасте (см. Данные, полученные на животных).

Кларитромицин. Ограниченных данных, полученных из небольшого количества опубликованных исследований с участием людей по применению кларитромицина в период беременности, недостаточно для выявления ассоциированного с применением кларитромицина риска серьезных врожденных пороков развития, невынашивания беременности и неблагоприятных исходов для матери или плода. В ходе исследований репродуктивной функции на животных пероральное введение кларитромицина беременным мышам, крысам, кроликам и обезьянам в период органогенеза приводило к порокам развития у крыс (сердечно-сосудистые нарушения) и мышей (расщелина твердого неба) при клинически значимых дозах (в пересчете на площадь поверхности тела). Влияние на развитие плодов у мышей, крыс и обезьян (например, снижение выживаемости плодов, массы тела, прироста массы тела) и имплантационные потери у кроликов, как правило, считались следствием токсического действия на организм самок (см. Данные, полученные на животных).

Амоксициллин. На основании доступных данных, полученных из опубликованных результатов эпидемиологических исследований и отчетов о случаях применения амоксициллина, по данным Фармаконадзора за несколько десятилетий, не было установлено ассоциированного с применением амоксициллина риска серьезных врожденных пороков развития, невынашивания беременности и неблагоприятных исходов для матери или плода (см. Данные, полученные у человека). В ходе исследований репродуктивной функции на животных не наблюдалось каких-либо неблагоприятных последствий для развития при введении амоксициллина беременным мышам и крысам в дозах, в 3 и 6 раз соответственно превышающих рекомендуемую дозу для человека (см. Данные, полученные на животных).

Предполагаемый фоновый риск серьезных врожденных пороков развития и выкидыша для указанной популяции неизвестен. Все беременности имеют фоновый риск врожденных пороков развития, выкидыша или других неблагоприятных исходов. В общей совокупности населения США фоновый риск серьезных врожденных пороков развития и выкидыша при клинически подтвержденной беременности составляет 2–4% и 15–20% соответственно.

Данные, полученные на животных

Омепразол. Исследования репродуктивной функции, проведенные на крысах и кроликах, которым омепразол вводили перорально в дозах до 138 мг/кг/сут (крысам) (примерно в 34 раза превышающих пероральную дозу 40 мг для человека в пересчете на площадь поверхности тела) и до 69,1 мг/кг/сут (кроликам) (примерно в 34 раза превышающих пероральную дозу 40 мг для человека) в период органогенеза, не выявили каких-либо признаков тератогенного потенциала омепразола. У кроликов введение омепразола в дозах в диапазоне от 6,9 до 69,1 мг/кг/сут (примерно в 3,4–34 раза превышающих пероральную дозу 40 мг для человека) в период органогенеза приводило к дозозависимому повышению эмбриолетальности, резорбции плодов и прерыванию беременности. У потомства крыс, самцов и самок, которым омепразол вводили, начиная до спаривания и по период лактации, в дозах от 13,8 до 138,0 мг/кг/сут (примерно в 3,4–34 раза превышающих пероральную дозу 40 мг для человека), наблюдалось дозозависимое токсическое действие на эмбрион/плод и на постнатальное развитие.

Кларитромицин. Исследования репродуктивной функции на животных проводились на мышах, крысах, кроликах и обезьянах с пероральным и в/в введением кларитромицина. Беременным мышам кларитромицин вводили перорально в период органогенеза (с 6-го по 15-й день беременности) в дозах 15, 60, 250, 500 или 1000 мг/кг/сут. Снижение массы тела, наблюдаемое у самок при дозе 1000 мг/кг/сут (в пересчете в 3 раза превышающей МРДЧ), приводило к снижению выживаемости и массы тела плодов. При дозах ≥500 мг/кг/сут наблюдалось увеличение частоты постимплантационных потерь и расщелины неба у плодов. При дозах ≤250 мг/кг/сут (в пересчете ≤МРДЧ) у мышей какого-либо неблагоприятного влияния на развитие не наблюдалось.

У беременных крыс линии Sprague Dawley пероральное введение кларитромицина в период органогенеза (с 6-го по 15-й день беременности) в дозах 15, 50 или 150 мг/кг/сут приводило к снижению массы тела и потребления пищи у самок при дозе 150 мг/кг/сут. Снижение массы тела и потребления пищи наблюдалось у самок при дозе 150 мг/кг/сут. Увеличение количества резорбций и снижение массы тела плодов при введении такой дозы считалось следствием токсического действия на организм самок. Кроме того, при дозе 150 мг/кг/сут (в пересчете эквивалентной МРДЧ) у плодов наблюдалась низкая частота возникновения сердечно-сосудистых нарушений (полное обратное расположение внутренних органов, неразделенные туловища, дефект межжелудочковой перегородки). Кларитромицин не оказывал неблагоприятного влияния на развитие у крыс при дозе 50 мг/кг/сут ( составляющей 0,3 от МРДЧ). В/в введение кларитромицина у крыс в период органогенеза (с 6-го по 15-й день беременности) в дозах 15, 50 или 160 мг/кг/сут ассоциировалось с токсическим действием на организм самок (снижение массы тела, прироста массы тела и потребления пищи) при дозе 160 мг/кг/сут, при отсутствии признаков неблагоприятного влияния на развитие при любой дозе (в пересчете ≤МРДЧ).

У беременных крыс линии Wistar кларитромицин вводили перорально в период органогенеза (с 7-го по 17-й день беременности) в дозах 10, 40 или 160 мг/кг/сутки. При дозе 160 мг/кг/сут у самок наблюдалось снижение массы тела и потребления пищи, при отсутствии признаков неблагоприятного влияния на развитие при любой дозе (в пересчете ≤МРДЧ).

У беременных кроликов пероральное введение кларитромицина в период органогенеза (с 6-го по 18-й день беременности) в дозах 10, 35 или 125 мг/кг/сут приводило к снижению потребления пищи и массы тела у самок при самой высокой дозе, при отсутствии каких-либо признаков неблагоприятного влияния на развитие при любой дозе (в пересчете в ≤2 раза превышающей МРДЧ). В/в введение кларитромицина беременным кроликам в период органогенеза (с 6-го по 18-й день беременности) в дозах 20, 40, 80 или 160 мг/кг/сут (в пересчете составляющих ≥0,3 от МРДЧ) вызывало токсическое действие на организм самок и приводило к имплантационным потерям при всех дозах.

У беременных обезьян пероральное введение кларитромицина (с 20-го по 50-й день беременности) в дозах 35 или 70 мг/кг/сут, приводило к возникновению дозозависимой рвоты, плохому аппетиту, изменениям стула и снижению массы тела у самок при всех дозах (в пересчете составляющих ≥0,5 от МРДЧ). При дозе 70 мг/кг/сут задержка роста у одного плода считалась следствием токсического действия на организм самок. Признаков первичного неблагоприятного влияния на развитие, связанного с применением кларитромицина, не наблюдалось при всех исследуемых дозах.

В ходе исследования репродуктивной токсичности на крысах, которым кларитромицин вводили перорально на поздних сроках беременности и на протяжении периода лактации (с 17-го дня беременности до 21-го дня после рождения) в дозах 10, 40 или 160 мг/кг/сут (в пересчете ≤МРДЧ), наблюдалось снижение массы тела и потребления пищи у самок при дозе 160 мг/кг/сут. Снижение прироста массы тела у потомства, наблюдаемое при дозе 160 мг/кг/сут, считалось следствием токсического действия на организм самок. Какого-либо неблагоприятного влияние на развитие не наблюдалось при применении любой из исследуемых доз кларитромицина.

Амоксициллин. Исследования репродуктивной функции, проведенные на мышах и крысах с применением амоксициллина в дозах до 2000 мг/кг (в 3 и 6 раз соответственно превышающих дозу 3 г для человека, в пересчете на площадь поверхности тела), не выявили каких-либо признаков негативного влияния амоксициллина на плод.

Данные, полученные у человека

Омепразол. По результатам четырех опубликованных эпидемиологических исследований, сравнивали частоту врожденных пороков развития у младенцев, родившихся у женщин, получавших терапию омепразолом в период беременности, с частотой врожденных пороков развития у младенцев, родившихся у женщин, подвергавшихся воздействию антагонистов H₂-рецепторов или других ЛС.

В популяционном ретроспективном когортном эпидемиологическом исследовании, проведенном на основании данных Шведского медицинского регистра рождений (Swedish Medical Birth Registry), охватывающем приблизительно 99% случаев беременности с 1995 по 1999 год, сообщалось о 955 младенцах, матери которых получали терапию омепразолом в период беременности (824 младенца подвергались воздействию в I триместре, 39 из которых — и после I триместра, и 131 младенец — после I триместра). Количество младенцев, подвергшихся воздействию омепразола внутриутробно и имевших какие-либо пороки развития, низкую массу тела при рождении, низкий балл по шкале Апгар или случаи госпитализации, было сходно с количеством, наблюдаемым в этой популяции. Количество младенцев, родившихся с дефектом межжелудочковой перегородки, и количество мертворожденных детей было несколько выше среди младенцев, подвергавшихся воздействию омепразола, по сравнению с ожидаемым количеством в этой популяции.

В популяционном ретроспективном когортном исследовании, охватывающем все случаи рождения живых детей в Дании с 1996 по 2009 год, сообщалось о 1800 живых новорожденных, матери которых получали терапию омепразолом в I триместре беременности, и о 837317 живых новорожденных, матери которых не получали терапию какими-либо ингибиторами протонного насоса. Общая частота врожденных пороков развития у младенцев, родившихся у женщин, получавших терапию омепразолом в I триместре, составляла 2,9%, а у младенцев, родившихся у женщин, не получали терапию какими-либо ингибиторами протонного насоса в I триместре, — 2,6%.

В ретроспективном когортном исследовании сообщалось о 689 беременных женщинах, подвергавшихся воздействию либо блокаторов H₂-рецепторов, либо омепразола в I триместре (134 женщины подвергались воздействию омепразола), и 1572 беременных женщинах, не подвергавшихся такому воздействию в I триместре. Общая частота пороков развития у детей, родившихся у женщин, подвергавшихся воздействию омепразола, блокатора H₂-рецепторов, в I триместре или не подвергавшихся такому воздействию, составляла 3,6%, 5,5% и 4,1% соответственно.

Небольшое проспективное наблюдательное когортное исследование включало наблюдение за 113 женщинами, подвергавшимися воздействию омепразола в период беременности (89% из них с экспозицией в I триместре). Зарегистрированная частота серьезных врожденных пороков развития составляла 4% в группе женщин, получавших лечение омепразолом, 2% — в контрольных группах женщин, подвергавшихся воздействию нетератогенных ЛС, и 2,8% — в сравниваемых группах. Показатели самопроизвольных выкидышей и плановых абортов, преждевременных родов, гестационного возраста при рождении и средней массы тела при рождении были сходны между группами.

В ходе нескольких исследований при применении однократной пероральной или в/в дозы омепразола более чем у 200 беременных женщин в качестве премедикации перед проведением кесарева сечения под общей анестезией не сообщалось о каком-либо явном неблагоприятном краткосрочном влиянии на младенцев.

Амоксициллин. Хотя имеющиеся результаты исследований не позволяют однозначно установить отсутствие риска, на основании опубликованных эпидемиологических данных и отчетов о случаях применения в пострегистрационной период, не было выявлено четкой связи между применением амоксициллина и риском серьезных врожденных пороков развития, невынашивания беременности или неблагоприятными исходами для матери или плода при его применении в период беременности. Данные исследования имеют методологические ограничения, включая небольшой размер выборки, ретроспективный характер сбора данных, неполный учет случаев мертворождения, неправильную классификацию экспозиции и несоответствие групп сравнения.

Период лактации

Обзор рисков

На основании ограниченных данных, полученных у человека, кларитромицин и его активный метаболит 14-ОН-кларитромицин присутствуют в женском грудном молоке в концентрации менее 2% от дозы матери, скорректированной по массе тела (см. Данные, полученные у человека). В ходе отдельного наблюдательного исследования сообщалось о возникновении побочных эффектов у детей, находящихся на грудном вскармливании (кожная сыпь, диарея, потеря аппетита, сонливость), которые были сопоставимы с побочными эффектами амоксициллина (см. Данные, полученные у человека).

Данные для оценки влияния кларитромицина или 14-ОН-кларитромицина на выработку молока отсутствуют.

Ограниченные данные, полученные из одного отчета о случае применения, свидетельствуют о том, что омепразол может присутствовать в женском грудном молоке. Клинические данные о влиянии омепразола на ребенка, находящегося на грудном вскармливании, или на выработку молока, отсутствуют.

Данные, полученные из опубликованных результатов клинического исследования по применению амоксициллина в период лактации, указывают на то, что амоксициллин присутствует в женском грудном молоке. Опубликованные побочные эффекты при экспозиции амоксициллина у младенца, находящегося на грудном вскармливании, включают диарею. Данные о влиянии амоксициллина на выработку молока отсутствуют.

Пользу грудного вскармливания для развития и здоровья ребенка следует учитывать наряду с клинической потребностью матери в терапии омепразолом или кларитромицином, или амоксициллином и любыми потенциальными побочными эффектами на кларитромицин или неблагоприятными последствиями основного заболевания матери у ребенка, находящегося на грудном вскармливании.

Данные, полученные у человека

Кларитромицин. По данным одного опубликованного исследования с участием 12 кормящих грудью женщин, получавших терапию кларитромицином в дозе 250 мг/перорально 2 раза/сут, забор образцов сыворотки крови и молока был проведен через 3 дня терапии, по достижении равновесного состояния кларитромицина. На основании ограниченных данных, полученных в ходе этого исследования, при условии потребления молока в количестве 150 мл/кг/сут, ожидается, что младенец, находящийся исключительно на грудном вскармливании, при таком режиме дозирования для матери получит в среднем 136 мкг/кг/сут кларитромицина и его активного метаболита. Это составляет менее 2% от дозы матери, скорректированной по массе тела (7,8 мг/кг/сут на основании средней массы тела матери 64 кг), и менее 1% от дозы для детей (15 мг/кг/сут) в возрасте старше 6 мес.

В ходе проспективного наблюдательного исследования данные 55 младенцев, находящихся на грудном вскармливании, матери которых получали терапию антибактериальным ЛС из группы макролидов (из них 6 женщин подвергались воздействию кларитромицина), сравнивали с данными 36 младенцев, находящихся на грудном вскармливании, матери которых получали терапию амоксициллином. Профили побочных эффектов были сопоставимы в обеих группах. Побочные эффекты наблюдались у 12,7% младенцев, подвергавшихся воздействию макролидов, и включали кожную сыпь, диарею, потерю аппетита и сонливость.

Амоксициллин. Пенициллины выделяются с женском грудным молоком. Данные, полученные из опубликованных результатов клинического исследования по применению амоксициллина в период лактации, указывают на то, что уровень концентрации амоксициллина в грудном молоке низкий. Опубликованные побочные эффекты при экспозиции амоксициллина у младенца, находящегося на грудном вскармливании, включают диарею и кожную сыпь.

Женщины и мужчины с сохраненным репродуктивным потенциалом

Бесплодие

Кларитромицин. Применение кларитромицина приводило к атрофии семенников у крыс, собак и обезьян (см. Доклиническая токсикология).

Перорально.

Режим дозирования

Рекомендуемая пероральная доза для взрослых пациентов составляет: 20 мг омепразола (в виде капсул с отсроченным высвобождением) + 500 мг кларитромицина + 1000 мг амоксициллина, которые принимают 2 раза/сут (утром и вечером перед приемом пищи) в течение 10 дней.

У пациентов с наличием язвы на момент начала терапии, рекомендуется проводить дополнительный 18-дневный курс терапии омепразолом в дозе 20 мг 1 раз/сут для заживления язвы и облегчения симптомов.

Следующие серьезные побочные эффекты описаны в разделе «Противопоказания»:

- гиперчувствительность;

и «Меры предосторожности»:

- лекарственноиндуцированный синдром энтероколита;

- миастения gravis;

- Clostridium difficile-ассоциированная диарея;

- острый тубулоинтерстициальный нефрит.

Данные клинических исследований

Поскольку клинические исследования проводятся в самых разных условиях, показатели частоты возникновения побочных эффектов, наблюдаемые в клинических исследованиях одного ЛС, не следует сравнивать с показателями, наблюдаемыми в клинических исследованиях другого ЛС, и они могут не отражать показатели, наблюдаемые на практике.

В ходе клинических исследований с применением тройной терапии омепразолом, кларитромицином и амоксициллином не наблюдалось побочных эффектов, характерных только для тройной терапии. Наблюдаемые побочные эффекты ограничивались теми, о которых ранее сообщалось при применении омепразола, кларитромицина или амоксициллина в качестве монотерапии. Наиболее часто возникавшими побочными эффектами, наблюдавшимися в ходе клинических исследований с применением комбинированной терапии омепразолом, кларитромицином и амоксициллином (n=274), были диарея (14%), извращение вкуса (10%) и головная боль (7%). Частота возникновения ни одного из этих побочных эффектов не была выше по сравнению частотой, о которой сообщалось у пациентов, получавших терапию только антибактериальными ЛС.

Побочные эффекты, согласно инструкции по медицинскому применению отдельных компонентов набора омепразол + кларитромицин + амоксициллин

Приведенные ниже данные по безопасности применения отражают экспозицию омепразола в виде капсул с отсроченным высвобождением и кларитромицина при их применении в рамках клинических исследований, проведенных по всему миру, по различным показаниям с использованием доз и продолжительности терапии, которые могут отличаться от таковых при их применении в качестве компонентов набора омепразол + кларитромицин + амоксициллин. Для получения полной информации об этих побочных эффектах, см. полную инструкцию по медицинскому применению омепразола в виде капсул с отсроченным высвобождением и кларитромицина.

Омепразол. Наиболее часто возникавшие побочные эффекты (т.е. с частотой ≥2%), о которых сообщалось у 3096 пациентов, получавших терапию омепразолом в виде капсул с отсроченным высвобождением и принимавших участие в клинических исследованиях, включали головную боль (6,9%), абдоминальную боль (5,2%), тошноту (4,0%), диарею (3,7%), рвоту (3,2%) и метеоризм (2,7%).

Дополнительные побочные эффекты, о которых сообщалось с частотой ≥1%, включали кислотную регургитацию (1,9%), инфекцию верхних дыхательных путей (1,9%), запор (1,5%), головокружение (1,5%), кожную сыпь (1,5%), астению (1,3%), боль в спине (1,1%) и кашель (1,1%).

Профиль безопасности, наблюдаемый в рамках клинических исследований, у пациентов в возрасте старше 65 лет был сходен с таковым у пациентов в возрасте 65 лет или младше.

Кларитромицин. У взрослых пациентов наиболее часто сообщалось о таких побочных эффектах, как диарея (3%), тошнота (3%), изменение вкуса (3%), диспепсия (2%), абдоминальная боль/дискомфорт в животе (2%) и головная боль (2%). Большинство из этих побочных эффектов были описаны как имеющие легкую или среднюю степень тяжести. Из наблюдаемых побочных эффектов только 1% были описаны как имеющие тяжелую степень. Терапию кларитромицином по причине возникновения связанных с его применением побочных эффектов, прекратили менее 3% взрослых пациентов без микобактериальной инфекции.

Данные пострегистрационного периода (для отдельных компонентов набора омепразол + кларитромицин + амоксициллин)

Поскольку данные об этих побочных эффектах получены из спонтанных сообщений от популяции неопределенного размера, как правило, нет возможности достоверно оценить частоту их возникновения или установить причинно-следственную связь с экспозицией ДВ.

Омепразол

Со стороны организма в целом: реакции гиперчувствительности, включая анафилаксию, анафилактический шок, ангионевротический отек, бронхоспазм, интерстициальный нефрит, крапивницу (см. Со стороны кожи и подкожной клетчатки); повышение температуры тела; боль; повышенная утомляемость; чувство общего недомогания.

Со стороны ССС: боль в области грудной клетки или стенокардия, тахикардия, брадикардия, ощущение сердцебиения, повышение АД, периферические отеки.

Со стороны эндокринной системы: гинекомастия.

Со стороны ЖКТ: панкреатит (в некоторых случаях с летальным исходом), анорексия, синдром раздраженной толстой кишки, изменение цвета кала, кандидоз пищевода, атрофия слизистой оболочки языка, стоматит, вздутие живота, сухость слизистой оболочки полости рта. Во время терапии омепразолом редко отмечались полипы фундальных желез желудка. Эти полипы были доброкачественными и, по-видимому, обратимыми после прекращения терапии. У пациентов с синдромом Золлингера-Эллисона, получавших долговременную терапию омепразолом, сообщалось о нейроэндокринных опухолях желудка и двенадцатиперстной кишки. Считается, что такой результат является проявлением основного заболевания, которое, как известно, ассоциировано с образованием таких опухолей.

Со стороны печени и желчевыводящих путей: заболевания печени, включая печеночную недостаточность (в некоторых случаях с летальным исходом), некроз печени (в некоторых случаях с летальным исходом), печеночную энцефалопатию, гепатоцеллюлярную болезнь, холестатическую болезнь, смешанный гепатит, желтуху и повышение биохимических показателей функции печени (повышение активности АЛТ, АСТ, ГГТ, ЩФ и уровня билирубина).

Со стороны обмена веществ и питания: гипогликемия, гипомагниемия с гипокальциемией и/или гипокалиемией или без них, гипонатриемия, прирост массы тела.

Со стороны скелетно-мышечной системы и соединительной ткани: мышечная слабость, миалгия, мышечные судороги, боли в суставах, боль в ногах.

Со стороны нервной системы/психики: психические расстройства и нарушения сна, включая депрессию, тревожное возбуждение, агрессию, галлюцинации, спутанность сознания, бессонницу, нервозность, апатию, сонливость, беспокойство и необычные сновидения; тремор, парестезия; вертиго.

Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: носовое кровотечение, фарингальная боль.

Со стороны кожи и подкожной клетчатки: тяжелые побочные эффекты со стороны кожи (Severe Cutaneous Adverse Reactions, SCAR), включая токсический эпидермальный некролиз (в некоторых случаях с летальным исходом), синдром Стивенса-Джонсона, лекарственно-индуцированную реакцию с эозинофилией и системными симптомами (DRESS-синдром), острый генерализованный экзантематозный пустулез; многоформная эритема; фоточувствительность; крапивница; кожная сыпь; воспаление кожи; кожный зуд; петехии; пурпура; алопеция; сухость кожи; повышенное потоотделение.

Со стороны органов чувств: шум в ушах, извращение вкуса.

Со стороны органа зрения: атрофия зрительного нерва, передняя ишемическая оптическая невропатия, неврит зрительного нерва, синдром сухого глаза, раздражение глаз, затуманивание зрения, двоение в глазах.

Со стороны мочеполовой системы: интерстициальный нефрит, гематурия, протеинурия, повышение уровня креатинина в сыворотке крови, пиурия в поле зрения микроскопа, инфекция мочевыводящих путей, глюкозурия, учащенное мочеиспускание, боль в яичках, эректильная дисфункция.

Со стороны крови и лимфатической системы: агранулоцитоз (в некоторых случаях с летальным исходом), гемолитическая анемия, панцитопения, нейтропения, анемия, тромбоцитопения, лейкопения, лейкоцитоз.

Кларитромицин

Реакции гиперчувствительности: наблюдались аллергические реакции, варьирующие от крапивницы и кожных высыпаний легкой степени тяжести до редких случаев анафилаксии.

Со стороны ЖКТ: глоссит, стоматит, кандидоз слизистой оболочки полости рта, анорексия, рвота, панкреатит, изменение цвета языка.

Со стороны крови и лимфатической системы: тромбоцитопения, лейкопения, нейтропения.

Прочие: сообщалось об изменении цвета зубов у пациентов, получавших терапию кларитромицином. Изменение цвета зубов обычно устранялось с помощью профессиональной чистки зубов.

Со стороны нервной системы/психики: имеются отдельные сообщения о потере слуха, которая обычно обратима, преимущественно у пациентов женского пола пожилого возраста. Также сообщалось об изменениях обоняния, обычно в сочетании с извращением вкуса или потерей вкуса.

В ходе периода пострегистрационного наблюдения сообщалось о транзиторных нарушениях со стороны ЦНС, включая беспокойство, изменения поведения, спутанность сознания, судороги, деперсонализацию, дезориентацию, галлюцинации, бессонницу, маниакальное поведение, кошмарные сновидения, психоз, шум в ушах, тремор, головокружение и вертиго. Подобные нарушения обычно разрешались после прекращения терапии кларитромицином.

Со стороны печени и желчевыводящих путей: при применении кларитромицина о случаях нарушениях функции печени, включая повышение активности ферментов печени, и гепатоцеллюлярный и/или холестатический гепатит с желтухой или без нее, сообщалось нечасто. Такие нарушения функции печени могут быть тяжелыми и обычно обратимы. В очень редких случаях сообщалось о печеночной недостаточности с летальным исходом, которая, как правило, ассоциировалась с тяжелым первичным заболеванием и/или одновременным применением других ЛС.

Со стороны обмена веществ и питания: в редких случаях сообщалось о гипогликемии, некоторые из которых наблюдались у пациентов, получающих терапию гипогликемическими ЛС для перорального применения или инсулином.

Со стороны сердца: как и в случае применения других ЛС из группы макролидов, применение кларитромицина ассоциируется с удлинением интервала QT и желудочковыми аритмиями, включая желудочковую тахикардию и полиморфную желудочковую тахикардию типа «пируэт».

Со стороны почек и мочевыводящих путей: имеются сообщения о развитии интерстициального нефрита, совпадающие по времени с применением кларитромицина.

Со стороны кожи и подкожной клетчатки: тяжелые побочные эффекты со стороны кожи, включая токсический эпидермальный некролиз, синдром Стивенса-Джонсона, лекарственно-индуцированную реакцию с эозинофилией и системными симптомами (DRESS-синдром) и острый генерализованный экзантематозный пустулез.

Амоксициллин

Со стороны ЖКТ: лекарственноиндуцированный синдром энтероколита, тошнота, рвота, диарея, анорексия, гастрит, черный «волосатый» язык, глоссит, стоматит и геморрагический/Clostridium difficile-ассоциированный колит (см. «Меры предосторожности»).

Реакции гиперчувствительности: сообщалось о реакциях по типу сывороточной болезни, эритематозных макулопапулезных высыпаниях, многоформной эритеме, эксфолиативном дерматите, гиперчувствительном васкулите и крапивнице. Реакции с большей вероятностью будут возникать у пациентов, у которых ранее наблюдалась гиперчувствительность к пенициллинам, и у пациентов с аллергией, астмой, сенной лихорадкой или крапивницей в анамнезе.

Со стороны печени и желчевыводящих путей: отмечалось повышение активности АСТ и/или АЛТ средней степени тяжести, но значимость такого явления неизвестна. Сообщалось о случаях нарушения функции печени, включая холестатическую желтуху, печеночный холестаз и острый цитолитический гепатит.

Со стороны почек и мочевыводящих путей: сообщалось о кристаллурии (см. «Передозировка»).

Со стороны крови и лимфатической системы: во время терапии пенициллинами сообщалось о случаях анемии, включая гемолитическую анемию, тромбоцитопении, тромбоцитопенической пурпуры, эозинофилии, лейкопении и агранулоцитоза. Подобные реакции обычно обратимы после прекращения терапии и считаются эффектами проявления гиперчувствительности.

Со стороны нервной системы/психики: о случаях обратимой гиперактивности, тревожного возбуждения, беспокойства, бессонницы, спутанности сознания, асептического менингита, изменения поведения и/или головокружения сообщалось редко.

Неклассифицированные: о случаях изменения цвета зубов (окрашивание в коричневый, желтый или серый цвет) сообщалось редко. Большинство сообщений касалось детей. В большинстве случаев изменение цвета зубов уменьшалось или полностью устранялось при обычной или профессиональной чистке зубов.

Со стороны кожи и подкожной клетчатки: тяжелые побочные эффекты со стороны кожи, включая токсический эпидермальный некролиз, синдром Стивенса-Джонсона, лекарственноиндуцированную реакцию с эозинофилией и системными симптомами (DRESS-синдром), острый генерализованный экзантематозный пустулез и линейный IgA-зависимый буллезный дерматоз.

Лабораторные и инструментальные данные: изменения лабораторных показателей, имеющие возможное клиническое значение, были следующими: со стороны печени — повышение активности АЛТ (менее 1%), АСТ (менее 1%), ГГТ (менее 1%), ЩФ (менее 1%), ЛДГ (менее 1%), повышение уровня общего билирубина (менее 1%); со стороны крови — снижение количества лейкоцитов (менее 1%), повышение ПВ (1%); со стороны почек — повышение уровня азота мочевины в крови (4%), повышение уровня креатинина в сыворотке крови (менее 1%). Данные по изменению активности ГГТ, ЩФ и показателей ПВ получены только в ходе исследований с участием взрослых пациентов.

Лекарственные взаимодействия для набора омепразол + кларитромицин + амоксициллин

Влияние омепразола. Омепразол является субстратом и ингибитором изофермента CYP2C19 in vivo, субстратом изофермента CYP3A4 in vivo и ингибитором изофермента CYP2C19 in vitro. Поэтому омепразол может оказывать влияние на метаболизм и концентрацию в плазме крови ЛС, метаболизирующихся при участии этих ферментов CYP. Хотя у здоровых добровольцев о взаимодействии омепразола с теофиллином или пропранололом не сообщалось, имеются сообщения о взаимодействии с другими ЛС, метаболизирующимися при участии ферментной системы CYP (например, циклоспорин, дисульфирам, бензодиазепины). Пациентов, получающих лечение такими ЛС, следует тщательно наблюдать, чтобы определить, необходима ли коррекция дозы этих ЛС при одновременном применении с омепразолом.

Влияние кларитромицина. Кларитромицин является субстратом и ингибитором ферментов CYP3A. Одновременное применение кларитромицина с ЛС, метаболизирующимися при участии изоферментов CYP3A, может ассоциироваться с повышением концентрации ЛС в крови, что может усилить терапевтические и побочные эффекты сопутствующего ЛС. Имеются сообщения о взаимодействии эритромицина и/или кларитромицина с циклоспорином, такролимусом, алфентанилом, рифабутином, метилпреднизолоном, цилостазолом, бромокриптином и луразидоном, обусловленном изоферментами CYP3A. Применение набора омепразол + кларитромицин + амоксициллин противопоказано у пациентов, получающих терапию луразидоном (см. «Противопоказания»). Кроме того, имеются сообщения о взаимодействии эритромицина или кларитромицина с ЛС, которые, как считается, метаболизируются не при участии изоферментов CYP3A, включая гексобарбитал, фенитоин и вальпроат.

Колхицин. Одновременное применение колхицина и набора омепразол + кларитромицин + амоксициллин может приводить к повышению концентрации колхицина в плазме крови. Колхицин является субстратом как изоферментов CYP3A, так и эффлюксного белка-переносчика P-gp. Известно, что кларитромицин, входящий в состав набора, является ингибитором изоферментов CYP3A и P-gp. При одновременном применении кларитромицина и колхицина ингибирование P-gp и/или изоферментов CYP3A кларитромицином может привести к повышению экспозиции колхицина в плазме крови. Необходимо наблюдать пациентов на предмет появления клинических симптомов токсического действия колхицина (см. «Меры предосторожности»).

Эрготамин/дигидроэрготамин. При одновременном применении с набором омепразол + кларитромицин + амоксициллин концентрация эрготамина/дигидроэрготамина в плазме крови может повышаться. Пострегистрационные отчеты указывают на то, что одновременное применение кларитромицина с эрготамином или дигидроэрготамином ассоциировалось с острой токсичностью эрготамина, характеризующейся спазмом сосудов и ишемией конечностей и других тканей, включая ЦНС. Одновременное применение кларитромицина с эрготамином или дигидроэрготамином противопоказано (см. «Противопоказания»).

Пимозид. Одновременное применение пимозида и набора омепразол + кларитромицин + амоксициллин может приводить к повышению концентрации пимозида в плазме крови вследствие взаимодействия с кларитромицином, входящим в состав набора. Пострегистрационные отчеты указывают на то, что одновременное применение кларитромицина с пимозидом ассоциируется с аритмиями сердца (удлинение интервала QT, желудочковая тахикардия, фибрилляция желудочков и полиморфная желудочковая тахикардия типа «пируэт»). Сообщалось о двух случаях наступления внезапной смерти при добавлении кларитромицина к проводящейся терапии пимозидом. Пимозид частично метаболизируется при участии фермента CYP3A4. При одновременном применении кларитромицина и пимозида ингибирование изофермента CYP3A4 кларитромицином может привести к повышению экспозиции пимозида в плазме крови. Применение набораомепразол + кларитромицин + амоксициллин противопоказано у пациентов, получающих терапию пимозидом (см. «Противопоказания»).

Антиаритмические ЛС. Одновременное применение антиаритмических ЛС и набора омепразол + кларитромицин + амоксициллин может усиливать антиаритмический эффект вследствие взаимодействия с кларитромицином, входящим в состав набора. Имеются пострегистрационные отчеты о случаях полиморфной желудочковой тахикардии типа «пируэт» при одновременном применении кларитромицина и хинидина или дизопирамида. В ходе периода пострегистрационного наблюдения также сообщалось о повышении концентрации дигоксина в сыворотке крови у пациентов, получающих одновременно терапию кларитромицином и дигоксином. У некоторых пациентов наблюдались клинические признаки, соответствующие проявлениям токсичности дигоксина, включая потенциально фатальные аритмии. При одновременном применении набора омепразол + кларитромицин + амоксициллин с антиаритмическими ЛС следует контролировать результаты ЭКГ на предмет удлинения интервала QTc. Также следует контролировать концентрацию в сыворотке крови антиаритмических ЛС, включая дигоксин.

Антикоагулянты. Одновременное применение антикоагулянтов и набора омепразол + кларитромицин + амоксициллин может изменять антикоагулянтный эффект варфарина и других антикоагулянтов для перорального применения вследствие взаимодействия с омепразолом и кларитромицином, входящими в состав набора омепразол + кларитромицин + амоксициллин. Необходимо контролировать показатели ПВ и МНО у пациентов, получающих одновременно терапию набором омепразол + кларитромицин + амоксициллин и антикоагулянтами для перорального применения.

Сообщалось о случаях повышения МНО и ПВ у пациентов, получающих одновременно терапию ингибиторами протонного насоса, включая омепразол, и варфарином. Повышение МНО и ПВ может привести к аномальным кровотечениям и даже наступлению смерти.

Спонтанные сообщения, полученные в ходе пострегистрационного периода применения, позволяют предположить, что одновременное применение кларитромицина и пероральных антикоагулянтов может усиливать эффект пероральных антикоагулянтов.

Антиретровирусные ЛС. Одновременное применение антиретровирусных ЛС и набора омепразол + кларитромицин + амоксициллин может изменять антиретровирусный эффект вследствие взаимодействия с омепразолом и кларитромицином, входящими в состав набора. Сообщалось о взаимодействии омепразола с некоторыми антиретровирусными ЛС, такими как атазанавир, нелфинавир и саквинавир.

Одновременное применение атазанавира или нелфинавира с омепразолом не рекомендуется, если только ожидаемая польза от применения атазанавира или нелфинавира с набором омепразол + кларитромицин + амоксициллин не перевешивает возможные риски. Ожидается, что одновременное применение атазанавира или нелфинавира с ингибиторами протонного насоса существенно снизит концентрацию атазанавира или нелфинавира в плазме крови и, следовательно, уменьшит терапевтический эффект какого-либо из этих ДВ (см. «Фармакология»).

Одновременное применение саквинавира с омепразолом может привести к повышению концентрации саквинавира в сыворотке крови. При одновременном применении с набором омепразол + кларитромицин + амоксициллин следует рассмотреть возможность снижения дозы саквинавира (см. «Фармакология»).

Цилостазол. Одновременное применение набора омепразол + кларитромицин + амоксициллин и цилостазола может повышать системную экспозицию цилостазола вследствие взаимодействия с омепразолом, входящим в состав набора . Поэтому при одновременном применении с набором омепразол + кларитромицин + амоксициллин следует рассмотреть возможность снижения дозы цилостазола на 50% (см. «Фармакология»).

Такролимус. Одновременное применение набора омепразол + кларитромицин + амоксициллин и такролимуса может повышать концентрацию такролимуса в сыворотке крови вследствие взаимодействия с омепразолом, входящим в состав набора омепразол + кларитромицин + амоксициллин. При одновременном применении такролимуса с набором рекомендуется частый контроль показателей C_trough (наименьшая концентрация ДВ в крови непосредственно перед применением следующей дозы) такролимуса в цельной крови.

Теофиллин. Применение набора омепразол + кларитромицин + амоксициллин у пациентов, получающих терапию теофиллином, может ассоциироваться с повышением концентрации теофиллина в сыворотке крови вследствие взаимодействия с кларитромицином, входящим в состав набора омепразол + кларитромицин + амоксициллин. Следует рассмотреть возможность проведения мониторинга показателей концентрации теофиллина в сыворотке крови у пациентов, получающих терапию высокими дозами теофиллина или на исходном уровне имеющих показатели концентрации у верхней границы терапевтического диапазона (см. «Фармакология»).

Карбамазепин. Одновременное применение карбамазепина и набора омепразол + кларитромицин + амоксициллин может изменять эффект карбамазепина вследствие взаимодействия с кларитромицином, входящим в состав набора. Было показано, что одновременное применение однократных доз кларитромицина и карбамазепина приводит к повышению концентрации карбамазепина в плазме крови. При одновременном применении карбамазепина с набором омепразол + кларитромицин + амоксициллин следует рассмотреть возможность контроля концентрации карбамазепина в крови.

Силденафил. При одновременном применении с набором омепразол + кларитромицин + амоксициллин показатели системной экспозиции силденафила могут повышаться вследствие взаимодействия с кларитромицином, входящим в состав набора; следует рассмотреть возможность снижения дозы силденафила (см. полную инструкцию по медицинскому применению силденафила).

Ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы (статины). Одновременное применение ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы (статинов) и набора омепразол + кларитромицин + амоксициллин может изменять эффект ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы вследствие взаимодействия с кларитромицином, входящим в состав набора. Сообщалось, что, как и в случае применения других макролидов, применение кларитромицина повышает концентрацию статинов (например, ловастатина и симвастатина). В редких случаях сообщалось о развитии рабдомиолиза у пациентов, получающих терапию такими ЛС одновременно.

Триазолобензодиазепины (например, триазолам и алпразолам) и родственные бензодиазепины (например, мидазолам). Эффект триазолобензодиазепинов/родственных бензодиазепинов может изменяться при одновременном применении с набором омепразол + кларитромицин + амоксициллин вследствие взаимодействия с кларитромицином. Имеются пострегистрационные сообщения о лекарственном взаимодействии и действии на ЦНС (например, сонливость и спутанность сознания) при одновременном применении кларитромицина и триазолама.

Пробенецид. Пробенецид снижает канальцевую секрецию амоксициллина почками. Одновременное применение набора омепразол + кларитромицин + амоксициллин и пробенецида может привести к повышению концентрации в крови и удлинению действия амоксициллина, входящего в состав набора.

ЛС, для которых рН желудка может влиять на биодоступность. Благодаря своему влиянию на секрецию соляной кислоты омепразол может снижать всасывание ЛС, для которых рН желудка является важным определяющим фактором их биодоступности. Как и в случае с другими ЛС, снижающими кислотность желудочного сока, всасывание таких ЛС, как кетоконазол, атазанавир, соли железа, эрлотиниб и микофенолата мофетил, может уменьшаться, в то время как всасывание таких ЛС, как дигоксин, может увеличиваться во время терапии омепразолом.

У здоровых добровольцев одновременное применение омепразола (в дозе 20 мг/сут) и дигоксина увеличивало биодоступность дигоксина на 10% (у двух добровольцев — на 30%). Ожидается, что одновременное применение дигоксина и омепразола увеличит системную экспозицию дигоксина. Поэтому при одновременном применении дигоксина с омепразолом может потребоваться наблюдение таких пациентов.

Сообщалось, что одновременное применение омепразола у здоровых добровольцев и пациентов, перенесших трансплантацию органов, получающих терапию микофенолата мофетилом, приводило к снижению экспозиции активного метаболита — микофеноловой кислоты, возможно, за счет снижения растворимости микофеноловой кислоты при повышенном рН желудка. Клиническая значимость снижения экспозиции микофеноловой кислоты на отторжение органов у пациентов, перенесших трансплантацию органов и получающих терапию ингибиторами протонного насоса и микофенолата мофетилом, не установлена. Следует соблюдать осторожность при применении омепразола у пациентов, перенесших трансплантацию органов и получающих терапию микофенолата мофетилом (см. «Фармакология»).

Влияние лекарственного взаимодействия на результаты лабораторных исследований

Высокие концентрации ампициллина в моче могут приводить к ложноположительным реакциям при определении содержания глюкозы в моче с помощью тестов на глюкозу, основанных на реакции Бенедикта по восстановлению меди, которая позволяет определить количество восстанавливающих веществ, таких как глюкоза, в моче. Поскольку подобный эффект может также наблюдаться при применении амоксициллина, рекомендуется использовать тесты на глюкозу, основанные на ферментативных реакциях глюкозооксидазы.

После применения ампициллина у беременных женщин наблюдалось транзиторное снижение концентрации в плазме крови общего конъюгированного эстрадиола, глюкуронида эстриола, конъюгированного эстрона и эстрадиола. Подобный эффект может также наблюдаться и при применении амоксициллина.

В случае передозировки пациентам следует обращаться к врачу, в информационно-консультативные токсикологические центры или в отделение неотложной помощи. Отсутствуют как фармакологические основания, так и данные, свидетельствующие о повышенной токсичности комбинации омепразол + кларитромицин + амоксициллин по сравнению с отдельными ее компонентами.

Как и при лечении любой передозировки, следует учитывать возможность одновременного применения нескольких ЛС. Для получения актуальной информации о лечении передозировки (по оказанию помощи при передозировке) каким-либо ЛС следует обращаться в местные информационно-консультативные токсикологические центры (на базе структурных подразделений медицинских организаций, оказывающих медицинскую помощь больным с острыми химическими отравлениями).

Омепразол

Имеются сообщения о передозировке омепразола у людей. Дозы варьировали до 2400 мг (в 120 раз превышающих обычно рекомендуемую терапевтическую дозу). Проявления передозировки были различными, но включали спутанность сознания, сонливость, затуманивание зрения, тахикардию, тошноту, рвоту, повышенное потоотделение, гиперемию, головную боль, сухость слизистой оболочки полости рта и другие побочные эффекты, подобные тем, которые наблюдались в обычной клинической практике (см. «Побочные действия»). Симптомы были преходящими, и о каких-либо серьезных клинических последствиях при применении омепразола в качестве монотерапии не сообщалось.

Специфический антидот при передозировке омепразола неизвестен. Омепразол в значительной степени связывается с белками плазмы крови и, следовательно, плохо поддается диализу. В случае передозировки лечение должно быть симптоматическим и поддерживающим.

Однократные пероральные дозы омепразола 1350, 1339 и 1200 мг/кг были летальными для мышей, крыс и собак соответственно. У животных, которым вводили такие дозы, наблюдались седация, птоз, тремор, судороги, снижение активности, температуры тела, частоты дыхания и увеличение глубины дыхания.

Кларитромицин

Передозировка кларитромицина может вызывать желудочно-кишечные симптомы, такие как абдоминальная боль, рвота, тошнота и диарея.

Побочные эффекты, сопровождающие передозировку, следует лечить путем немедленного выведения неабсорбированного ДВ из ЖКТ и проводить поддерживающие меры. Как и в случае с другими ЛС из группы макролидов, ожидается, что гемодиализ или перитонеальный диализ не будут оказывать существенного влияния на концентрацию кларитромицина в сыворотке крови.

Амоксициллин

В случае передозировки амоксициллина следует прекратить применение ДВ, провести симптоматическое лечение и при необходимости поддерживающие меры. Если с момента передозировки прошло очень мало времени и при отсутствии противопоказаний, может быть целесообразна индукция рвоты или использование других способов удаления ДВ из желудка. Проспективное исследование с участием 51 ребенка в токсикологическом центре показало, что передозировки амоксициллина в дозах менее 250 мг/кг не связаны со значительными клиническими симптомами и не требуют опорожнения желудка.

У небольшого количества пациентов после передозировки амоксициллина наблюдался интерстициальный нефрит, приводящий к олигурической почечной недостаточности. Также после передозировки амоксициллина у взрослых пациентов и детей сообщалось о кристаллурии, в некоторых случаях приводящей к почечной недостаточности. В случае передозировки следует поддерживать адекватное потребление жидкости и диурез для снижения риска кристаллурии амоксициллина. Почечная недостаточность, по-видимому, обратима при прекращении применения амоксициллина. Высокие показатели концентрация амоксициллина в крови могут наблюдаться более часто у пациентов с нарушением функции почек из-за снижения почечного клиренса амоксициллина. Амоксициллин может быть удален из кровотока путем гемодиализа.

Токсичность для эмбриона/плода

Кларитромицин, входящий в состав набора омепразол + кларитромицин + амоксициллин, продемонстрировал неблагоприятное влияние на исходы беременности и/или эмбриофетальное развитие у обезьян, крыс, мышей и кроликов при дозах, при которых показатели концентрации в плазме крови в 2–17 раз превышали показатели концентрации в сыворотке крови у человека при МРДЧ.

На основании результатов исследований на животных применение набора омепразол + кларитромицин + амоксициллин у женщин в период беременности не рекомендуется, за исключением клинических случаев, когда проведение альтернативной терапии нецелесообразно. Если набор применяется в период беременности или беременность наступает во время проведения такой терапии, пациентку следует проинформировать о потенциальном риске для плода (см. «Применение при беременности и кормлении грудью»).

Тяжелые побочные эффекты со стороны кожи

Сообщалось о возникновении тяжелых побочных эффектов со стороны кожи, включая синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз, лекарственноиндуцированную реакцию с эозинофилией и системными симптомами (DRESS-синдром) и острый генерализованный экзантематозный пустулез при применении компонентов омепразола, кларитромицина и амоксициллина, входящих в состав набора омепразол + кларитромицин + амоксициллин (см. «Побочные действия»).

Применение набора омепразол + кларитромицин + амоксициллин следует прекратить при появлении первых признаков или симптомов тяжелых побочных эффектов со стороны кожи или других признаков гиперчувствительности и рассмотреть возможность проведения дальнейшего обследования.

Лекарственноиндуцированный синдром энтероколита

О возникновении лекарственноиндуцированного синдрома энтероколита сообщалось при применении амоксициллина — компонента набора омепразол + кларитромицин + амоксициллин (см. «Побочные действия»), причем большинство случаев наблюдалось у детей в возрасте ≤18 лет. Лекарственноиндуцированный синдром энтероколита — это не-IgE-опосредованная реакция гиперчувствительности, характеризующаяся длительной рвотой, возникающей через 1–4 ч после применения амоксициллина при отсутствии кожных или респираторных симптомов. Лекарственноиндуцированный синдром энтероколита может сопровождаться бледностью, выраженной вялостью, артериальной гипотензией, шоком, диареей в течение 24 ч после применения амоксициллина, а также лейкоцитозом и нейтрофилией. В случае возникновения лекарственноиндуцированного синдрома энтероколита применение набора следует прекратить и назначить соответствующую терапию.

Токсическое действие колхицина при одновременном применении с кларитромицином

Имеются пострегистрационные отчеты о случаях токсического действия колхицина, некоторые из которых имели летальный исход, при одновременном применении кларитромицина и колхицина, особенно у пациентов пожилого возраста, а некоторое количество случаев наблюдалось у пациентов с почечной недостаточностью. Следует наблюдать пациентов на предмет клинических симптомов токсического действия колхицина (см. «Взаимодействие»).

Миастения gravis 

У пациентов, получающих терапию кларитромицином, сообщалось об усилении симптомов миастении gravis и впервые развившихся симптомах миастенического синдрома. Следует наблюдать пациентов на предмет появления симптомов.

Clostridium difficile-ассоциированная диарея

При применении кларитромицина и амоксициллина сообщалось о Clostridium difficile-ассоциированной диарее, степень тяжести которой может варьировать от легкой диареи до колита с летальным исходом (см. «Побочные действия»).

Применение антибактериальных ЛС нарушает нормальную флору толстой кишки, что приводит к чрезмерному росту Clostridium difficile.

C. difficile вырабатывает токсины A и B, которые способствуют развитию Clostridium difficile-ассоциированной диареи. Штаммы C. difficile, продуцирующие гипертоксин, вызывают повышенную заболеваемость и смертность, поскольку данные инфекции могут быть рефрактерны к антибактериальной терапии и потребовать проведения колэктомии. Возможность развития Clostridium difficile-ассоциированной диареи следует предполагать у всех пациентов, у которых на фоне применения антибактериальных ЛС развивается диарея. Необходим тщательный сбор анамнеза, поскольку, по имеющимся данным, развитие Clostridium difficile-ассоциированной диареи может наблюдаться и более чем через 2 мес после окончания применения антибактериальных ЛС.

При подозрении на Clostridium difficile-ассоциированную диарею или ее подтверждении может потребоваться прекращение применения антибактериальных ЛС, не активных против C. difficile. В соответствии с клиническими показаниями следует контролировать объем жидкости и электролитов, проводить обогащение белком, лечение антибактериальными ЛС, активными в отношении C. difficile, и хирургическое обследование.

Сопутствующее злокачественное новообразование желудка

Симптоматический ответ на терапию омепразолом не исключает наличия злокачественного новообразования желудка.

Острый тубулоинтерстициальный нефрит

Острый тубулоинтерстициальный нефрит наблюдался у пациентов, получающих терапию ингибиторами протонного насоса, включая омепразол, входящий в состав набора омепразол + кларитромицин + амоксициллин. Острый тубулоинтерстициальный нефрит может возникнуть в любой момент во время терапии ингибиторами протонного насоса. У пациентов могут наблюдаться различные признаки и симптомы, от симптоматических реакций гиперчувствительности до неспецифических симптомов снижения функции почек (например, чувство общего недомогания, тошнота, анорексия). В описанных случаях некоторым пациентам диагноз был поставлен на основании результатов биопсии и при отсутствии внепочечных проявлений (например, повышенная температура тела, кожная сыпь или артралгия). У пациентов с подозрением на острый тубулоинтерстициальный нефрит применение набора следует прекратить и провести обследование (см. «Противопоказания»).

Кожная и системаная красная волчанка

Сообщалось о случаях кожной и системной красной волчанки у пациентов, получающих терапию ингибиторами протонного насоса, включая омепразол. Подобные явления наблюдались как в виде впервые возникшего заболевания, так и в виде обострения существующего аутоиммунного заболевания. Большинство случаев волчанки, индуцированной ингибиторами протонного насоса, представляли собой случаи кожной красной волчанки.

Наиболее часто наблюдавшейся формой кожной красной волчанки, о которой сообщалось у пациентов, получавших терапию ингибиторами протонного насоса, была подострая кожная красная волчанка, которая возникала в течение нескольких недель или лет после непрерывной медикаментозной терапии у пациентов в возрастном диапазоне от младенцев до людей пожилого возраста. Как правило, наблюдались гистологические изменения без поражения органов.

У пациентов, получающих терапию ингибиторами протонного насоса, о случаях СКВ сообщалось менее часто, чем о случаях кожной красной волчанки. СКВ, ассоциированная с применением ингибиторов протонного насоса, обычно протекает в более легкой форме, чем не лекарственноиндуцированная СКВ. Начало СКВ обычно наблюдалось в течение нескольких дней или лет после начала лечения, преимущественно у пациентов — от молодых взрослых до людей пожилого возраста. У большинства пациентов присутствовала кожная сыпь; однако также сообщалось об артралгии и цитопении.

Применения ингибиторов протонного насоса в течение более длительного периода времени, чем определено медицинскими показаниями, следует избегать. Если у пациентов, получающих терапию набором омепразол + кларитромицин + амоксициллин, наблюдаются признаки или симптомы, соответствующие кожной или системной красной волчанке, применение набора следует прекратить и направить пациента к соответствующему специалисту для обследования. У большинства пациентов после прекращения применения только ингибитора протонного насоса улучшение наступало в течение 4–12 нед. Результаты серологических тестов (например, на антинуклеарные антитела) могут быть положительными, и повышенные показатели результатов серологических тестов могут разрешаться дольше, чем клинические проявления.

Развитие бактериальных суперинфекций

Возможность развития суперинфекций, вызванных грибковыми или бактериальными патогенами следует учитывать во время терапии набором омепразол + кларитромицин + амоксициллин в связи с наличием в его составе кларитромицина и амоксициллина. В случае развития суперинфекции применение набора следует прекратить и назначить соответствующую терапию.

Мононуклеоз и применение ампициллина

У высокого процента пациентов с мононуклеозом, получающих терапию ампициллином, развивается эритематозная кожная сыпь. В связи с этим применение антибиотиков класса ампициллина не рекомендуется у пациентов с мононуклеозом.

Развитие лекарственнорезистентных микроорганизмов

Применение набора омепразол + кларитромицин + амоксициллин (из-за компонентов кларитромицина или амоксициллина) при отсутствии подтвержденной или с большой долей вероятности предполагаемой бактериальной инфекции или показаний для проведения профилактической терапии вряд ли принесет пользу пациенту, но повысит риск развития лекарственно-резистентных микроорганизмов.

Особые группы пациентов

Дети

Безопасность и эффективность применения набора омепразол + кларитромицин + амоксициллин у детей с инфекцией Clostridium difficile не установлены.

Пожилой возраст

Омепразол. В рамках клинических исследований, проведенных на территории США и Европы, терапию омепразолом получали более чем 2000 пациентов пожилого возраста (≥65 лет). Каких-либо различий в безопасности и эффективности применения между пациентами пожилого возраста и более молодыми пациентами выявлено не было. Другие сообщения о клиническом опыте применения не выявили различий в ответной реакции между пациентами пожилого возраста и более молодыми пациентами, однако нельзя исключать более высокую чувствительность некоторых пациентов пожилого возраста.

Результаты фармакокинетических исследований показали, что у пациентов пожилого возраста скорость элиминации была несколько снижена, а биодоступность — повышена. Плазменный клиренс омепразола составлял 250 мл/мин (примерно в 2 раза ниже по сравнению с таковым у молодых добровольцев), а показатель T_1/2 из плазмы крови в среднем составлял 1 ч, что примерно в 2 раза выше по сравнению с таковым у молодых здоровых добровольцев. Однако коррекция дозы у пациентов пожилого возраста не требуется (см. «Фармакология»).

Кларитромицин. В ходе исследования в условиях равновесного состояния, в котором здоровые добровольцы пожилого возраста (возрастной диапазон: от 65 лет до 81 года) получали терапию кларитромицином в дозе 500 мг каждые 12 ч, показатели C_max и AUC кларитромицина и 14-ОН-кларитромицина в сыворотке крови были повышены по сравнению с показателями, достигнутыми у здоровых молодых взрослых. Подобные изменения фармакокинетических параметров соответствуют известному возрастному снижению функции почек. В ходе клинических исследований у пациентов пожилого возраста не наблюдалось увеличения частоты возникновения побочных эффектов по сравнению с таковой у более молодых пациентов.

Амоксициллин. Был проведен анализ результатов клинических исследований по применению амоксициллина, чтобы определить, отличается ли ответная реакция на терапию у пациентов в возрасте 65 лет и старше от таковой у более молодых пациентов. Из 1811 пациентов, получавших терапию амоксициллином, 85% были в возрасте <60 лет, 15% — в возрасте ≥61 года и 7% — в возрасте ≥71 года. Данный анализ и другие данные клинического опыта применения не выявили различий в ответной реакции между пациентами пожилого возраста и более молодыми пациентами, однако нельзя исключать более высокую чувствительность некоторых пациентов пожилого возраста.

Известно, что амоксициллин в значительной степени выводится почками, и риск возникновения токсических реакций может быть выше у пациентов с нарушениями функции почек. Поскольку пациенты пожилого возраста имеют более высокую вероятность снижения функции почек, следует соблюдать осторожность при подборе дозы, и может быть полезен контроль функции почек.

Почечная недостаточность

При наличии почечной недостаточности тяжелой степени с сопутствующей печеночной недостаточностью или без нее, может быть целесообразно увеличение интервала дозирования компонента кларитромицина, входящего в состав набора омепразол + кларитромицин + амоксициллин.

Печеночная недостаточность

Применения набора омепразол + кларитромицин + амоксициллин у пациентов с печеночной недостаточностью рекомендуется избегать (см. «Фармакология»).

Пациенты азиатского происхождения

Применения набораомепразол + кларитромицин + амоксициллин у пациентов азиатского происхождения рекомендуется избегать, за исключением случаев, когда, предположительно, ожидаемая польза будет перевешивать возможные риски (см. «Фармакология»).