Арава^® (Arava^®)

Содержание

rxlist.com, 2026.

Лефлуномид является ингибитором синтеза пиримидина.

Молекулярная масса: 270,2 Да.

Механизм действия

Лефлуномид является иммуномодулятором, производным изоксазола, способным ингибировать дигидрооротатдегидрогеназу (митохондриальный фермент, участвующий в синтезе пиримидина de novo) и обладающим антипролиферативной активностью. Несколько экспериментальных моделей in vivo и in vitro продемонстрировали противовоспалительный эффект лефлуномида.

Фармакокинетика

После перорального применения лефлуномид метаболизируется с образованием активного метаболита — терифлуномида, который отвечает практически за всю активность лефлуномида in vivo. В плазме крови иногда наблюдались очень низкие концентрации исходного вещества — лефлуномида. В ходе исследований фармакокинетики лефлуномида в основном изучали концентрации активного метаболита, терифлуномида, в плазме крови.

Всасывание

После перорального применения терифлуномида его показатели C_max достигались через 6–12 ч. В связи с очень длительным T_1/2 терифлуномида (18–19 дней) в ходе клинических исследований для быстрого достижения C_ss терифлуномида применяли нагрузочную дозу 100 мг в течение 3 дней. Без применения нагрузочной дозы для достижения C_ss в плазме крови потребовалось бы около 2 мес терапии. Полученные показатели концентрации в плазме крови как после применения нагрузочных доз, так и после продолжения применения терапевтической дозы указывают на то, что показатели концентрации терифлуномида в плазме крови зависят от дозы.

Влияние приема пищи. Применение лефлуномида (в виде таблеток) одновременно с пищей с высоким содержанием жиров не оказывало значимого влияния на показатели концентрации терифлуномида в плазме крови.

Распределение

Терифлуномид в значительной степени (>99%) связывается с белками плазмы крови и распределяется в основном в плазме крови. После в/в введения однократной дозы V_d составляет 11 л.

Элиминация

У здоровых добровольцев медиана показателей T_1/2 терифлуномида, активного метаболита лефлуномида, составляет от 18 до 19 дней. Элиминация терифлуномида может быть ускорена путем применения колестирамина или активированного угля. Без использования процедуры ускоренного выведения вещества из организма из-за индивидуальных различий в клиренсе терифлуномида может потребоваться до 2 лет для достижения показателей концентрации терифлуномида в плазме крови значений <0,02 мг/л (см. «Меры предосторожности»). После однократного в/в введения терифлуномида показатель его общего клиренса составлял 30,5 мл/ч.

Метаболизм. Результаты исследований по ингибированию на микросомах печени человека in vitro позволяют предполагать, что в метаболизме лефлуномида участвуют изоферменты CYP1A2, CYP2C19 и CYP3A4 системы цитохромы P450. In vivo лефлуномид метаболизируется с образованием одного основного (терифлуномида) и нескольких второстепенных метаболитов. In vitro терифлуномид не метаболизируется ферментами CYP450 или флавинмоноаминооксидазой. Исходное соединение в плазме крови обнаруживается редко.

Выведение. Терифлуномид, активный метаболит лефлуномида, выводится путем прямой экскреции с желчью в неизмененном виде, а также путем почечной экскреции метаболитов. В течение 21 дня 60,1% от введенной дозы выводится с калом (37,5%) и мочой (22,6%). После процедуры ускоренного выведения с применением колестирамина дополнительно выводится еще 23,1% (в основном с калом).

Результаты исследований, проведенных как с применением гемодиализа, так и с применением постоянного амбулаторного перитонеального диализа, показывают, что терифлуномид не поддается диализу.

Особые группы пациентов

Пол. Пол не оказывал какого-либо значимого влияния на фармакокинетические параметры терифлуномида in vivo.

Курение. Результаты популяционного фармакокинетического анализа данных клинических исследований указывают на то, что у курящих пациентов показатель клиренса увеличивается на 38% по сравнению с таковым у некурящих пациентов; однако каких-либо различий в клинической эффективности между курящими и некурящими пациентами не наблюдалось.

Исследования лекарственного взаимодействия

Исследования лекарственного взаимодействия проводились как с лефлуномидом, так и с его активным метаболитом, терифлуномидом, при этом метаболит вводили непосредственно участникам исследования.

Возможное влияние других ЛС на лефлуномид

Сильные индукторы CYP450 и транспортеров. После одновременного введения однократной дозы лефлуномида пациентам, получавшим многократные дозы рифампина, показатели C_max терифлуномида повышались (~40%) по сравнению с таковыми, наблюдаемыми при применении лефлуномида в качестве монопрепарата (см. «Взаимодействие»).

Циметидин. Результаты in vivo исследования взаимодействия лефлуномида с циметидином (неспецифический слабый ингибитор CYP450) продемонстрировали отсутствие значимого влияния на показатели экспозиции терифлуномида.

Возможное влияние лефлуномида на другие ЛС

Субстраты CYP2C8. После применения многократных доз терифлуномида с однократной дозой 0,25 мг репаглинида наблюдалось повышение средних показателей C_max и AUC репаглинида (в 1,7 и 2,4 раза соответственно), что указывает на то, что терифлуномид является ингибитором изофермента CYP2C8 in vivo. Величина взаимодействия может быть выше при применении репаглинида в рекомендуемой дозе (см. «Взаимодействие»).

Субстраты CYP1A2. Применение многократных доз терифлуномида снижало средние показатели C_max и AUC кофеина на 18% и 55% соответственно, что указывает на то, что терифлуномид может являться слабым индуктором изофермента CYP1A2 in vivo.

Субстраты OAT3. После применения многократных доз терифлуномида наблюдалось повышение средних показателей C_max и AUC цефаклора (в 1,43 и 1,54 раза соответственно), что указывает на то, что терифлуномид является ингибитором транспортера органических анионов 3 (OAT3) in vivo (см. «Взаимодействие»).

Субстраты BCRP и OATP1B1/1B3. После применения многократных доз терифлуномида наблюдалось повышение средних показателей C_max и AUC розувастатина (в 2,65 и 2,51 раза соответственно), что указывает на то, что терифлуномид является ингибитором транспортера BCRP и полипептидов 1B1 и 1B3, транспортирующих органические анионы (OATP1B1/1B3) (см. «Взаимодействие»).

Контрацептивы для перорального применения. После применения многократных доз терифлуномида наблюдалось повышение средних показателей C_max и AUC_0–24 этинилэстрадиола (в 1,58 и 1,54 раза соответственно) и C_max и AUC_0–24 левоноргестрела (в 1,33 и 1,41 раза соответственно) (см. «Взаимодействие»).

Другие субстраты CYP450. Терифлуномид не оказывал влияния на показатели фармакокинетических параметров бупропиона (субстрат изофермента CYP2B6), мидазолама (субстрат изофермента CYP3A4), S-варфарина (субстрат изофермента CYP2C9), омепразола (субстрат изофермента CYP2C19) и метопролола (субстрат изофермента CYP2D6).

Доклиническая токсикология

Канцерогенность, мутагенность, нарушение фертильности

В ходе 2-летнего биологического исследования на крысах при пероральном введении лефлуномида в дозах до максимально переносимой дозы 6 мг/кг (при которой показатели экспозиции составляют приблизительно 1/40 от максимальных показателей системной экспозиции терифлуномида у человека, на основании показателей AUC) не наблюдалось каких-либо признаков наличия канцерогенного потенциала. Однако в ходе 2-летнего биологического исследования у самцов мышей наблюдалось увеличение частоты развития лимфомы при пероральном применении лефлуномида в самой высокой исследуемой дозе 15 мг/кг (при которой показатели экспозиции в 1,7 раза превышают показатели экспозиции терифлуномида у человека, на основании показателей AUC). В том же исследовании у самок мышей наблюдалось дозозависимое увеличение частоты развития бронхоальвеолярных аденом и карцином в совокупности, при применении в дозе, начиная с 1,5 мг/кг (при которой показатели экспозиции составляют приблизительно 1/10 от показателей экспозиции терифлуномида у человека, на основании показателей AUC). Значимость полученных на мышах результатов относительно клинического применения лефлуномида неизвестна.

Лефлуномид не проявлял признаков наличия мутагенного потенциала в тесте Эймса, тесте на внеплановый синтез ДНК или в тесте на выявление мутаций в гене HGPRT (гипоксантин-гуанинфосфорибозилтрансфераза). Кроме того, лефлуномид не проявлял признаков наличия кластогенного потенциала in vivo в микроядерном тесте на мышах или в цитогенетическом тесте in vivo на клетках костного мозга китайского хомячка. Однако 4-трифторметиланилин (TFMA), второстепенный метаболит лефлуномида, продемонстрировал наличие мутагенного потенциала в тесте Эймса и в тесте на выявление мутаций в гене HGPRT, а также наличие кластогенного потенциала в тесте in vitro на выявление хромосомных аберраций на клетках китайского хомячка. 4-трифторметиланилин продемонстрировал отсутствие кластогенного потенциала in vivo в микроядерном тесте на мышах или в цитогенетическом тесте in vivo на клетках костного мозга китайского хомячка.

Лефлуномид не оказывал влияния на фертильность или репродуктивную функцию ни у самцов, ни у самок крыс при пероральном введении в дозах до 4,0 мг/кг (при которых показатели экспозиции составляют приблизительно 1/30 от показателей экспозиции терифлуномида у человека, на основании показателей AUC) (см. «Применение при беременности и кормлении грудью»).

Клинические исследования

Эффективность применения лефлуномида при лечении ревматоидного артрита была продемонстрирована в ходе 3 контролируемых исследований, показавших снижение степени тяжести признаков и симптомов, а также ингибирование структурных повреждений тканей суставов. В ходе 2 плацебо-контролируемых исследований была продемонстрирована эффективность в отношении улучшения функционального состояния пациентов.

В ходе этих исследований эффективность применения лефлуномида оценивали в соответствии со следующим критериями.

Снижение степени тяжести признаков и симптомов. Облегчение признаков и симптомов оценивали в соответствии с критерием ответа ACR 20 Американской коллегии ревматологов (ACR), являющимся совокупностью клинических, лабораторных и функциональных показателей оценки при ревматоидном артрите. Достигшим ответа ACR 20 считался пациент, у которого наблюдалось ≥20% улучшение как по количеству болезненных, так и по количеству припухших суставов, а также по 3 из следующих 5 компонентов критерия ответа: общая оценка заболевания врачом, общая оценка заболевания пациентом, оценка функционального статуса (по модифицированному опроснику для оценки состояния здоровья (MHAQ), оценка интенсивности боли по визуальной аналоговой шкале, показатели СОЭ или С-реактивного белка. Достигшим ответа ACR 20 в конечной точке считался пациент, завершивший исследование и достигший ответа ACR 20 на момент его завершения.

Ингибирование структурных повреждений тканей суставов. Ингибирование структурных повреждений по сравнению с контрольной группой оценивали с использованием общего балла по шкале Шарпа (Sharp score), отражающего комплексную рентгенологическую оценку эрозий (количества суставов с эрозией и размера эрозий) и степени сужения суставной щели кистей рук/запястий и передних отделов стопы (плюсны и фаланг пальцев ног).

Улучшение функционального состояния. Улучшение функционального состояния пациентов оценивали с использованием опросника для оценки состояния здоровья (HAQ) и краткой формы опросника для оценки качества жизни (SF-36).

В ходе всех исследований по применению лефлуномида пациенты в возрасте ≥18 лет с функциональным классом I, II или III по классификации Американской ревматологической ассоциации (ARA) получали начальную нагрузочную дозу лефлуномида 100 мг/сут в течение 3 дней, с последующим применением в дозе 20 мг/сут.

К участию в исследовании не допускались пациенты с наличием в анамнезе реакций гиперчувствительности на исследуемое ДВ; беременные и кормящие грудью женщины, а также мужчины и женщины с сохраненным репродуктивным потенциалом, которые не принимали контрацептивы в течение по крайней мере 4 нед до включения в исследование и должны были продолжать их прием на протяжении всего исследования и в течение по крайней мере 6 мес после прекращения лечения; пациенты с наличием в анамнезе воспалительного заболевания, пациенты с почечной или печеночной недостаточностью, сердечной недостаточностью, врожденным или приобретенным иммунодефицитом, нарушением свертываемости крови или с наличием в анамнезе недавно полученной серьезной травмы; а также пациенты, получающие сопутствующую терапию ЛС для внутрисуставного введения или системными ЛС, которые могут оказывать влияние на безопасность и/или эффективность исследуемого ДВ.

Исследование 1

В исследовании 1, продолжительностью 2 года, 482 рандомизированных пациента с активной формой ревматоидного артрита продолжительностью по крайней мере 6 мес получали терапию лефлуномидом в дозе 20 мг/сут (n=182), метотрексатом в дозе 7,5 мг/нед с увеличением дозы до 15 мг/нед (n=182) или плацебо (n=118). Все пациенты получали терапию фолиевой кислотой в дозе 1 мг 2 раза/сут. Первичный анализ проводился через 52 нед, лечение в слепом режиме продолжалось до 104 нед.

В целом 235 из 508 рандомизированных и получавших лечение пациентов (482 пациента в первичном анализе данных и дополнительно еще 26 пациентов), продолжали получать терапию в рамках второго 12-месячного периода лечения в двойном слепом режиме (98 пациентов получали терапию лефлуномидом, 101 — метотрексатом, 36 — плацебо). Доза лефлуномида составляла 20 мг/сут, а доза метотрексата могла быть увеличена до максимальной дозы 20 мг/нед. В общей сложности 190 пациентов (83 пациентов получали терапию лефлуномидом, 80 — метотрексатом, 27 — плацебо) завершили 2-летний курс лечения в двойном слепом режиме.

Исследование 2

В исследовании 2 лефлуномид в дозе 20 мг/сут (n=133), сульфасалазин в дозе 2,0 г/сут (n=133) или плацебо (n=92) получали 358 рандомизированных пациентов с активной формой ревматоидного артрита. Продолжительность терапии составляла 24 нед. Дополнительный период исследования представлял собой необязательный 6-месячный период лечения в слепом режиме в рамках исследования 2 без группы плацебо, что позволило в течение 12 мес проводить сравнение лефлуномида и сульфасалазина.

Из 168 пациентов, завершивших 12-месячный период лечения, 146 (87%) пациентов приняли участие в дополнительном исследовании продолжительностью 1 год с лечением активным веществом в двойном слепом режиме (60 пациентов получали терапию лефлуномидом, 60 — сульфасалазином, 26 — плацебо/сульфасалазином). Пациенты продолжали получать терапию лефлуномидом или сульфасалазином в той же суточной дозе, которую они принимали на момент завершения исследования 2. В общей сложности 121 пациент (53 пациента получали терапию лефлуномидом, 47 — сульфасалазином, 21 — плацебо/сульфасалазином) завершили 2-летний курс лечения в двойном слепом режиме.

Исследование 3

В исследовании 3 терапию лефлуномидом в дозе 20 мг/сут (n=501) или метотрексатом в дозе 7,5 мг/нед с увеличением дозы до 15 мг/нед (n=498) получали 999 рандомизированных пациентов с активной формой ревматоидного артрита. 10% пациентов дополнительно получали терапию фолиевой кислотой. Продолжительность терапии составляла 52 нед.

Из 736 пациентов, завершивших 52-недельный период лечения в рамках исследования 3, 612 (83%) пациентов приняли участие в дополнительном исследовании продолжительностью 1 год с лечением в двойном слепом режиме (292 пациента получали терапию лефлуномидом, 320 — метотрексатом). Пациенты продолжали получать терапию лефлуномидом или метотрексатом в той же суточной дозе, которую они принимали на момент завершения исследования 3. В общей сложности 533 пациента (256 пациентов получали терапию лефлуномидом, 277 — метотрексатом) завершили 2-летний курс лечения в двойном слепом режиме.

Результаты клинических исследований

Клинический ответ. Показатели достижения ответа ACR 20 в конечной точке приведены в таблице 1. Согласно результатам анализа первичной конечной точки эффективности — показателю достижения ответа ACR 20 в конечной точке, в исследовании 1 — в первичной 12-месячной конечной точке и в исследовании 2 — в 6-месячной конечной точке, терапия лефлуномидом статистически значимо превосходила плацебо в отношении снижения степени тяжести признаков и симптомов ревматоидного артрита. Показатели достижения ответа ACR 20 в конечной точке при применении лефлуномида были сопоставимы в 6- и 12-месячных исследованиях (41–49%). Каких-либо существенных различий между лефлуномидом и метотрексатом, а также между лефлуномидом и сульфасалазином выявлено не было. Эффект при применении лефлуномида становился очевиден через 1 мес, стабилизировался через 3–6 мес и сохранялся на протяжении всего периода лечения.

Таблица 1

Процент пациентов, достигших ответа ACR 20 в конечной точке, среди пациентов с активной формой ревматоидного артрита, получавших лечение в рамках исследований 1, 2 и 3

NS = не определено.

Пациенты, достигшие ответов ACR 50 и ACR 70, определяются аналогично достигшим ответа ACR 20, но с использованием улучшения на 50% или 70% соответственно (см. таблицу 2). Данные по среднему изменению показателей отдельных компонентов критериев ответа ACR приведены в таблице 3.

Таблица 2

Обобщенные данные по показателю достижения ответа ACR у пациентов с активной формой ревматоидного артрита, полученные в ходе исследований 1, 2 и 3*

*Анализ данных в зависимости от назначенного лечения (ITT) с использованием метода переноса последнего документированного значения (LOCF) для пациентов, которые досрочно прекратили участие в исследовании.

¹n = количество пациентов, получавших назначенное лечение, для которых был доступен достаточный объем данных для расчета указанных показателей.

²Значение p<0,001 для лефлуномида по сравнению с плацебо.

³Значение p<0,02 для лефлуномида по сравнению с плацебо.

В таблице 3 приведены данные по показателям компонентов критериев ответа ACR, полученным в ходе исследований 1, 2 и 3. По результатам исследований 1 и 2 терапия лефлуномидом значимо превосходила плацебо по показателям всех компонентов критериев ответа ACR. Кроме того, терапия лефлуномидом значимо превосходила плацебо в отношении улучшения утренней скованности — показателю активности ревматоидного артрита, не включенного в критерии ответа ACR. Каких-либо существенных различий между лефлуномидом и активными веществами сравнения выявлено не было.

Таблица 3

Среднее изменение по показателям компонентов ответа ACR у пациентов с активной формой ревматоидного артрита, наблюдавшееся в ходе исследований 1, 2 и 3*

*С использованием метода LOCF; отрицательное значение изменения указывает на улучшение.

¹Исходя из учета состояния 28 суставов.

²Оценка по визуальной аналоговой шкале (VAS), где 0 = отсутствие боли/наилучшее состояние здоровья, 10 = непереносимая боль/наихудшее состояние здоровья.

Поддержание эффекта. После завершения 12-месячного периода лечения пациенты, получавшие терапию в рамках исследования, продолжили участие в исследовании в течение дополнительных 12 мес лечения в двойном слепом режиме (общая продолжительность лечения составляла 2 года). Полученные через 12 мес показатели ответа ACR сохранялись в течение 2 лет у большинства пациентов, продолжавших получать терапию в течение 2-го года.

Улучшение по сравнению с исходным уровнем по индивидуальным показателям компонентов критериев ответа ACR также сохранялось у большинства пациентов в течение 2-го года терапии лефлуномидом в ходе всех трех исследований.

Рентгенологический ответ. Данные по изменению прогрессирования структурных повреждений тканей суставов в конечной точке по сравнению с исходным уровнем, оцениваемому рентгенографически и измеряемому по изменению общего балла по шкале Шарпа, приведены в таблице 4. Терапия лефлуномидом статистически значимо превосходила плацебо в отношении ингибирования прогрессирования заболевания при оценке по шкале Шарпа. Каких-либо существенных различий между лефлуномидом и метотрексатом, а также между лефлуномидом и сульфасалазином выявлено не было.

Таблица 4

Изменение общего балла по шкале Шарпа у пациентов с активной формой ревматоидного артрита, наблюдавшееся в ходе исследований 1, 2 и 3

NS = не определено.

Оценка функционального состояния. Оценку функционального состояния пациентов и степень инвалидизации проводили на основании данных опросника HAQ. Данные по среднему изменению через 6 и 12 мес общего балла функционального состояния по сравнению с исходным уровнем, оцениваемое с помощью индекса инвалидизации опросника HAQ (Health Assessment Questionnaire–Disability Index, HAQ-DI), наблюдавшемуся в ходе плацебо-контролируемых и контролируемых по активному веществу сравнения исследований, приведены в таблице 5. Терапия лефлуномидом статистически значимо превосходила плацебо в отношении улучшения функционального состояния. Превосходство над плацебо было продемонстрировано по всем 8 подшкалам HAQ-DI (одевание и уход за собой, вставание, прием пищи, ходьба, гигиена, достижимый радиус действий, сила кистей и открывание предметов, прочие виды деятельности вне и по дому) в ходе обоих плацебо-контролируемых исследований.

На основании данных опросника SF-36, проводили дополнительную оценку физического состояния здоровья пациентов. В исследовании 1 через 12 мес при применении лефлуномида наблюдалось статистически значимое улучшение по сравнению с плацебо балла по показателю физического компонента здоровья опросника SF-36 (Physical Component Summary, PCS).

Таблица 5

Изменение функционального состояния пациентов с активной формой ревматоидного артрита, наблюдавшееся в ходе исследований 1, 2 и 3*

*На основании оценки по HAQ-DI.

Поддержание эффекта. Улучшение функционального состояния, продемонстрированное через 6 и 12 мес, сохранялось в течение 2 лет. У пациентов, продолжавших получать терапию в течение 2-го года, достигнутое улучшение функционального состояния, оцениваемое с помощью HAQ и SF-36 (показатель физического компонента здоровья), сохранялось.

Лефлуномид показан для лечения взрослых пациентов с активной формой ревматоидного артрита.

Нозологическая классификация (МКБ-10)

Применение лефлуномида противопоказано:

- беременным женщинам (лефлуномид может оказывать негативное влияние на плод). Если беременность наступила во время терапии лефлуномидом, его применение следует прекратить, проинформировать пациентку о потенциальном риске для плода и начать процедуру ускоренного выведения вещества из организма (см. «Меры предосторожности» и «Применение при беременности и кормлении грудью»);

- пациентам с печеночной недостаточностью тяжелой степени (см. «Меры предосторожности»);

- пациентам с подтвержденной гиперчувствительностью к лефлуномиду; известные реакции включают анафилаксию (см. «Побочные действия»);

- пациентам, получающим терапию терифлуномидом (см. «Взаимодействие»).

Беременность

Регистр воздействия на беременных. Существует регистр воздействия на беременных, который отслеживает исходы беременности у женщин, подвергавшихся воздействию лефлуномида в период беременности.

Обзор рисков. Применение лефлуномида у беременных женщин противопоказано из-за возможного негативного влияния на плод. В ходе исследований репродуктивной функции на животных пероральное введение лефлуномида крысам и кроликам в период органогенеза в дозе, соответственно составляющей 1/10 от МРДЧ или эквивалентной МРДЧ на основании показателей AUC, вызывало тератогенность (у крыс и кроликов) и эмбриолетальность (у крыс) (см. Данные, полученные на животных). Данные регистра воздействия на беременных, которые указывали бы на наличие или отсутствие риска, ассоциированного с применением лефлуномида во время беременности, в настоящее время отсутствуют.

Предполагаемый фоновый риск серьезных врожденных пороков развития и выкидыша для указанной популяции неизвестен. В общей совокупности населения США фоновый риск серьезных врожденных пороков развития и выкидыша при клинически подтвержденной беременности составляет 2–4% и 15–20% соответственно.

В случае если лефлуномид применяется во время беременности или беременность наступает во время терапии лефлуномидом, применение лефлуномида следует прекратить, проинформировать пациентку о потенциальной опасности для плода и провести процедуру ускоренного выведения вещества из организма для достижения показателей концентрации терифлуномида значений <0,02 мг/л (0,02 мкг/мл) (см. «Меры предосторожности»).

Рассмотрение клинической значимости

Побочные эффекты у плода/новорожденного. Снижение концентрации активного метаболита, терифлуномида, в плазме крови путем проведения процедуры ускоренного выведения вещества из организма сразу после выявления беременности может снизить риск для плода, ассоциированный с применением лефлуномида. Процедура ускоренного выведения вещества из организма включает установление достижения показателей концентрации терифлуномида в плазме крови значений <0,02 мг/л (см. «Меры предосторожности» и «Фармакология»).

Данные, полученные на животных. В ходе исследования эмбриофетального развития, в котором лефлуномид вводили беременным крысам в период органогенеза с 7-го по 19-й день беременности в дозе, составляющей приблизительно 1/10 от МРДЧ (на основании показателей AUC при пероральной дозе для самок 15 мг/кг), наблюдались тератогенные эффекты, главным образом анофтальмия или микрофтальмия и внутренняя гидроцефалия. При таких условиях экспозиции применение лефлуномида также вызывало снижение массы тела у самок и повышение эмбриолетальности со снижением массы тела у выживших плодов.

В ходе исследования эмбриофетального развития, в котором лефлуномид вводили беременным кроликам в период органогенеза с 6-го по 18-й день беременности в дозе, приблизительно эквивалентной МРДЧ (на основании показателей AUC при пероральной дозе для самок 10 мг/кг), наблюдались тератогенные эффекты в виде сращенных, диспластических стернебр (сегментов грудины). Лефлуномид не оказывал тератогенного действия у крыс и кроликов при дозах, составляющих приблизительно 1/150 и 1/10 от МРДЧ соответственно (на основании показателей AUC при пероральной дозе для самок 1 мг/кг как у крыс, так и у кроликов).

В ходе исследования пре- и постнатального развития, в котором самкам крыс лефлуномид вводили в дозе, составляющей приблизительно 1/100 от МРДЧ (на основании показателей AUC при дозе для самок 1,25 мг/кг), начиная за 14 дней до спаривания и продолжая до конца периода лактации, у потомства наблюдалось заметное (более чем на 90%) снижение постнатальной выживаемости.

Период лактации

Обзор рисков. Клинические исследования по применению лефлуномида в период лактации для выявления присутствия лефлуномида в грудном молоке, оценки его влияния на ребенка, находящегося на грудном вскармливании, или выработку молока, не проводились. В связи с возможностью развития серьезных побочных эффектов у детей, находящихся на грудном вскармливании, в результате применения лефлуномида, грудное вскармливание во время терапии лефлуномидом не рекомендуется.

Женщины и мужчины с сохраненным репродуктивным потенциалом

Лефлуномид может оказывать негативное влияние на плод при применении у женщин в период беременности (см. Беременность).

Диагностика беременности. До начала терапии лефлуномидом женщинам с сохраненным репродуктивным потенциалом следует исключить наличие беременности. Следует проинформировать женщин о необходимости немедленно сообщить своему лечащему врачу о наступлении беременности или подозрении на ее наступление во время терапии лефлуномидом (см. Беременность и «Меры предосторожности»).

Контрацепция (женщины). Женщинам с сохраненным репродуктивным потенциалом рекомендуется использовать надежные методы контрацепции во время терапии лефлуномидом. Если применение лефлуномида прекращено, следует продолжать использование контрацепции до подтверждения достижения показателей концентрации терифлуномида в плазме крови значений <0,02 мг/л (0,02 мкг/мл — концентрация, которая, как ожидается на основании результатов исследований на животных, представляет минимальный риск для плода).

Женщинам с сохраненным репродуктивным потенциалом, планирующим беременность, следует прекратить применение лефлуномида и пройти процедуру ускоренного выведения вещества из организма. Надежные методы контрацепции следует использовать до подтверждения достижения показателей концентрации терифлуномида в плазме крови значений <0,02 мг/л (0,02 мкг/мл) (см. Беременность и «Меры предосторожности»).

Контрацепция (мужчины). Терифлуномид, активный метаболит лефлуномида, обнаруживается в семенной жидкости у человека. Исследований на животных, специально предназначенных для оценки опосредованного самцами риска токсического воздействия на плод, не проводилось. Чтобы минимизировать любой возможный риск, мужчинам, не планирующим отцовство, и их партнершам рекомендуется использовать надежные методы контрацепции. Мужчинам, планирующим отцовство, следует прекратить применение лефлуномида и либо пройти процедуру ускоренного выведения вещества из организма, либо дождаться подтверждения достижения показателей концентрации терифлуномида в плазме крови значений <0,02 мг/л (0,02 мкг/мл) (см. Беременность и «Меры предосторожности»).

Перорально.

Режим дозирования

Рекомендуемая доза лефлуномида составляет 20 мг 1 раз/сут. Терапию можно начинать с применения нагрузочной дозы или без нее, в зависимости от риска развития гепатотоксичности и миелосупрессии, ассоциированных с применением лефлуномида, у пациента. Применение нагрузочной дозы обеспечивает более быстрое достижение равновесного состояния показателей концентрации лефлуномида.

Для пациентов с низким риском развития гепатотоксичности и миелосупрессии, ассоциированных с применением лефлуномида, рекомендуемая нагрузочная доза лефлуномида составляет 100 мг 1 раз/сут в течение 3 дней с последующим применением лефлуномида в дозе 20 мг 1 раз/сут.

Для пациентов с высоким риском развития гепатотоксичности (например, одновременно получающих терапию метотрексатом) или миелосупрессии (например, одновременно получающих терапию иммунодепрессантами), ассоциированных с применением лефлуномида, рекомендуемая доза лефлуномида составляет 20 мг 1 раз/сут без применения нагрузочной дозы (см. «Меры предосторожности»).

Максимальная рекомендуемая суточная доза лефлуномида составляет 20 мг 1 раз/сут. Для пациентов с непереносимостью дозы 20 мг/сут (т.е. для пациентов, у которых наблюдаются какие-либо побочные эффекты, перечисленные в таблице 6), следует рассмотреть возможность снижения дозы до 10 мг 1 раз/сут.

Поскольку активный метаболит лефлуномида, терифлуномид, медленно выводится из плазмы крови, необходимо тщательно наблюдать пациентов после снижения дозы и прекращения терапии лефлуномидом (см. «Фармакология»). После прекращения терапии лефлуномидом рекомендуется проведение процедуры его ускоренного выведения из организма для снижения показателей концентрации активного метаболита, терифлуномида, в плазме крови (см. «Меры предосторожности»). Без применения процедуры ускоренного выведения лефлуномида из организма после прекращения терапии лефлуномидом может потребоваться до 2 лет для достижения неопределяемых в плазме крови показателей концентрации терифлуномида (см. «Фармакология»).

Следующие серьезные побочные эффекты более подробно описаны в разделе «Меры предосторожности»:

- гепатотоксичность;

- иммуносупрессия;

- подавление функции костного мозга;

- тяжелые инфекции;

- синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз и лекарственно-индуцированная реакция с эозинофилией и системными симптомами (DRESS-синдром);

- кожные язвы;

- периферическая невропатия;

- интерстициальная болезнь легких.

Данные клинических исследований

Поскольку клинические исследования проводятся в самых разных условиях, показатели частоты возникновения побочных эффектов, наблюдаемые в клинических исследованиях одного ЛС, не следует сравнивать с показателями, наблюдаемыми в клинических исследованиях другого ЛС, и они могут не отражать показатели, наблюдаемые на практике.

В ходе клинических исследований (исследования 1, 2 и 3) лефлуномид применяли у 1865 пациентов либо в качестве монотерапии, либо в комбинации с метотрексатом или сульфасалазином. Возраст пациентов варьировал от 19 до 85 лет, общая медиана возраста составляла 58 лет. Средняя продолжительность ревматоидного артрита составляла 6 лет, варьируя от 0 до 45 лет.

Повышение активности печеночных ферментов. Применение лефлуномида ассоциировалось с повышением активности печеночных ферментов, главным образом АЛТ и АСТ, у значительного количества пациентов; подобные эффекты, как правило, были обратимы. Большинство случаев повышения активности трансаминаз были легкой степени тяжести (≤2×ВГН) и обычно разрешались при продолжении терапии. Выраженное повышение (>3×ВГН) наблюдалось нечасто и разрешалось при снижении дозы или прекращении терапии. В таблице 6 приведены данные по повышению активности печеночных ферментов, полученные в ходе клинических исследований 1 и 2 при ежемесячном контроле. Было отмечено, что отсутствие применения фолиевой кислоты в ходе исследования 3 ассоциировалось со значительно более высокой частотой повышения активности печеночных ферментов при применении метотрексата.

Таблица 6

Повышение активности ферментов печени до уровня >3×ВГН, наблюдавшееся у пациентов с ревматоидным артритом в ходе исследований 1, 2 и 3*

*Только 10% пациентов получали терапию фолиевой кислотой в ходе исследования 3; все пациенты получали терапию фолиевой кислотой в ходе исследования 1.

В ходе 6-месячного исследования с участием 263 пациентов с активной формой персистирующего ревматоидного артрита, сохраняющейся на фоне проведения терапии метотрексатом, и с биохимическими показателями функции печени в диапазоне нормальных значений, группа из 130 пациентов получала терапию лефлуномидом в дозе, начиная с 10 мг/сут и с увеличением при необходимости до 20 мг. Повышение активности АЛТ до уровня ≥3×ВГН наблюдалось у 3,8% пациентов по сравнению с 0,8% в группе из 133 пациентов, продолжавших получать терапию метотрексатом в комбинации с плацебо.

Наиболее часто возникавшие побочные эффекты. Наиболее часто возникающие побочные эффекты у пациентов с ревматоидным артритом, получающих терапию лефлуномидом, включают диарею, повышение активности ферментов печени (АЛТ и АСТ), алопецию и кожную сыпь. В таблице 7 приведены данные по наиболее часто возникавшим в ходе контролируемых исследований побочным эффектам у пациентов с ревматоидным артритом через 1 год терапии (≥5% пациентов в любой группе терапии лефлуномидом).

Таблица 7

Процент пациентов с побочными эффектами, возникавшими с частотой ≥5% в любой группе терапии лефлуномидом, наблюдавшимися у пациентов с ревматоидным артритом в ходе всех исследований по применению лефлуномида для лечения ревматоидного артрита

*Только 10% пациентов получали терапию фолиевой кислотой в ходе исследования 3; все пациенты получали терапию фолиевой кислотой в ходе исследования 1; ни один пациент не получал терапию фолиевой кислотой в ходе исследования 2.

¹Включает все контролируемые и неконтролируемые исследования по применению лефлуномида (продолжительностью до 12 мес).

²АГ как предсуществующее заболевание наблюдалась у весьма большого количества пациентов во всех группах терапии лефлуномидом в ходе исследований 3-й фазы.

Побочные эффекты, наблюдавшиеся в ходе 2-го года терапии лефлуномидом в рамках клинических исследований, соответствовали тем, которые наблюдались в течение 1-го года терапии, и возникали со сходной или меньшей частотой.

Менее часто возникавшие побочные эффекты. Кроме того, в ходе контролируемых клинических исследований следующие побочные эффекты в группе терапии лефлуномидом возникали с более высокой частотой, чем в группе плацебо. Такие побочные эффекты были расценены как возможно имеющие связь с применением исследуемого ДВ.

Со стороны крови и лимфатической системы: лейкоцитоз, тромбоцитопения.

Со стороны ССС: боль в области грудной клетки, ощущение сердцебиения, тромбофлебит вен нижних конечностей, варикозное расширение вен.

Со стороны органа зрения: затуманивание зрения, нарушение зрения, отек диска зрительного нерва, поражение сетчатки, кровоизлияние в сетчатку.

Со стороны ЖКТ: повышение активности ЩФ, анорексия, билирубинемия, метеоризм, повышение активности ГГТ, увеличение слюнных желез, боль в горле, рвота, сухость слизистой оболочки полости рта.

Общие расстройства и нарушения в месте введения: чувство общего недомогания.

Со стороны иммунной системы: анафилактическая реакция.

Инфекционные и паразитарные заболевания: абсцесс, гриппоподобный синдром, вагинальный кандидоз.

Со стороны нервной системы: головокружение, головная боль, сонливость.

Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: одышка.

Данные пострегистрационного периода

Следующие дополнительные побочные эффекты были выявлены в ходе пострегистрационного периода применения лефлуномида. Поскольку данные об этих побочных эффектах получены из спонтанных сообщений от популяции неопределенного размера, нет возможности достоверно оценить частоту их возникновения или установить причинно-следственную связь с действием лефлуномида.

Со стороны крови и лимфатической системы: агранулоцитоз, лейкопения, нейтропения, панцитопения.

Инфекционные и паразитарные заболевания: оппортунистические инфекции, тяжелые инфекции, включая сепсис.

Со стороны ЖКТ: острый некроз печени; колит, включая микроскопический колит; гепатит, желтуха/холестаз, панкреатит; тяжелое поражение печени, такое как печеночная недостаточность.

Со стороны иммунной системы: ангионевротический отек.

Со стороны нервной системы: периферическая невропатия.

Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: интерстициальная болезнь легких, включая интерстициальный пневмонит и фиброз легких, которые могут привести к летальному исходу; легочная гипертензия.

Со стороны кожи и кожных придатков: многоформная эритема; васкулит, включая кожный некротизирующий васкулит; кожная красная волчанка, пустулезный псориаз или ухудшение течения псориаза.

После перорального применения лефлуномид метаболизируется с образованием активного метаболита, терифлуномида, который отвечает практически за всю активность лефлуномида in vivo. Исследования лекарственного взаимодействия проводились как с лефлуномидом, так и с его активным метаболитом, терифлуномидом, при этом метаболит вводили непосредственно участникам исследования.

Влияние сильных индукторов CYP450 и транспортеров

Лефлуномид метаболизируется с участием системы CYP450. Одновременное применение лефлуномида с рифампином, сильным индуктором CYP450 и транспортеров, приводило к повышению показателей концентрации терифлуномида в плазме крови на 40%. Однако при одновременном применении с метаболитом, терифлуномидом, рифампин не оказывал влияния на его фармакокинетические параметры. Коррекция дозы лефлуномида при одновременном применении с рифампином не рекомендуется. Следует соблюдать осторожность при одновременном применении лефлуномида и рифампина у пациентов в связи с возможностью дальнейшего повышения концентрации лефлуномида при многократном применении (см. «Фармакология»).

Влияние на субстраты CYP2C8

Терифлуномид является ингибитором изофермента CYP2C8 in vivo. У пациентов, получающих терапию лефлуномидом, могут повышаться показатели экспозиции ЛС, метаболизирующихся при участии изофермента CYP2C8 (например, паклитаксела, пиоглитазона, репаглинида, росиглитазона). Необходимо наблюдать таких пациентов и при необходимости корректировать дозу сопутствующих ЛС, метаболизирующихся при участии изофермента CYP2C8 (см. «Фармакология»).

Влияние на варфарин

Одновременное применение лефлуномида с варфарином требует тщательного контроля показателей МНО, поскольку терифлуномид, активный метаболит лефлуномида, может снижать пиковые значения МНО приблизительно на 25%.

Влияние на контрацептивы для перорального применения

Терифлуномид может повышать показатели системной экспозиции этинилэстрадиола и левоноргестрела. Следует принимать во внимание тип или дозу контрацептивов, применяемых в комбинации с лефлуномидом (см. «Фармакология»).

Влияние на субстраты CYP1A2

Терифлуномид, активный метаболит лефлуномида, может являться слабым индуктором изофермента CYP1A2 in vivo. У пациентов, получающих терапию лефлуномидом, показатели экспозиции ЛС, метаболизирующихся при участии изофермента CYP1A2 (например, алосетрон, дулоксетин, теофиллин, тизанидин), могут быть снижены. Необходимо наблюдать таких пациентов и при необходимости корректировать дозу сопутствующих ЛС, метаболизирующихся при участии изофермента CYP1A2 (см. «Фармакология»).

Влияние на субстраты OAT3

Терифлуномид ингибирует активность OAT3 in vivo. У пациентов, получающих терапию лефлуномидом, могут повышаться показатели экспозиции ЛС, являющихся субстратами OAT3 (например, цефаклор, циметидин, ципрофлоксацин, пенициллин G, кетопрофен, фуросемид, метотрексат, зидовудин). Необходимо наблюдать таких пациентов и при необходимости корректировать дозу сопутствующих ЛС, являющихся субстратами OAT3 (см. «Фармакология»).

Влияние на субстраты BCRP и OATP1B1/1B3

Терифлуномид ингибирует активность BCRP и OATP1B1/1B3 in vivo. Для пациентов, получающих терапию лефлуномидом, доза розувастатина не должна превышать 10 мг 1 раз/сут. Для других субстратов BCRP (например, митоксантрона) и субстратов семейства OATP (например, метотрексата, рифампина), особенно ингибиторов ГМГ-Ко-редуктазы (например, аторвастатина, натеглинида, правастатина, репаглинида и симвастатина), следует рассмотреть возможность снижения дозы таких ЛС и тщательно наблюдать пациентов на предмет развития признаков и симптомов повышения показателей экспозиции этих ЛС во время терапии лефлуномидом (см. «Фармакология»).

Сообщалось о случаях хронической передозировки у пациентов, получавших терапию лефлуномидом в суточной дозе, до 5 раз превышающей рекомендуемую суточную дозу, а также о случаях острой передозировки у взрослых пациентов и детей. Побочные эффекты соответствовали профилю безопасности лефлуномида (см. «Побочные действия»). Наиболее часто наблюдавшимися побочными эффектами были диарея, абдоминальная боль, лейкопения, анемия и повышение биохимических показателей функции печени.

В случае значительной передозировки или токсичности следует провести процедуру ускоренного выведения вещества из организма (см. «Меры предосторожности»).

Результаты исследований, проведенных как с применением гемодиализа, так и с применением постоянного амбулаторного перитонеального диализа, показали, что терифлуномид, основной метаболит лефлуномида, не подвергается диализу (см. «Фармакология»).

Токсичность для эмбриона/пода

Лефлуномид может оказывать негативное влияние на плод при применении у женщин в период беременности. Тератогенность и эмбриолетальность наблюдались в ходе исследований репродуктивной функции на животных при введении лефлуномида в дозах, при которых показатели экспозиции были ниже таковых у человека (см. «Применение при беременности и кормлении грудью»).

Применение лефлуномида у беременных женщин противопоказано (см. «Противопоказания»). Перед началом терапии лефлуномидом у женщин с сохраненным репродуктивным потенциалом следует исключить наличие беременности. Женщинам с сохраненным репродуктивным потенциалом рекомендуется использовать надежные методы контрацепции во время терапии лефлуномидом и во время проведения процедуры его ускоренного выведения из организма после завершения терапии лефлуномидом (см. «Применение при беременности и кормлении грудью»). В случае, если беременность наступает во время терапии лефлуномидом, его применение следует прекратить, проинформировать пациентку о потенциальном риске для плода и провести процедуру ускоренного выведения лефлуномида из организма для достижения неопределяемых в плазме крови показателей концентрации терифлуномида, активного метаболита лефлуномида (см. Процедура ускоренного выведения лефлуномида и его активного метаболита из организма).

После прекращения терапии лефлуномидом всем женщинам с сохраненным репродуктивным потенциалом рекомендуется пройти процедуру ускоренного выведения вещества из организма. Женщинам, получающим терапию лефлуномидом и планирующим беременность, следует прекратить применение лефлуномида и пройти процедуру его ускоренного выведения из организма, которая включает установление достижения показателей концентрации активного метаболита лефлуномида, терифлуномида, в плазме крови значений <0,02 мг/л (0,02 мкг/мл). На основании данных, полученных на животных, ожидается, что при показателях концентрации терифлуномида в плазме крови человека <0,02 мг/л (0,02 мкг/мл) риск для эмбриона/плода будет минимальным (см. Процедура ускоренного выведения лефлуномида и его активного метаболита из организма, «Противопоказания» и «Применение при беременности и кормлении грудью»).

Гепатотоксичность

У некоторых пациентов, получавших терапию лефлуномидом, сообщалось о случаях тяжелого поражениях печени, включая печеночную недостаточность с летальным исходом. У пациентов с предсуществующими острыми или хроническими заболеваниями печени, или у пациентов с уровнем активности АЛТ в сыворотке крови >2×ВГН до начала лечения, применение лефлуномида не рекомендуется. Следует соблюдать осторожность при применении лефлуномида одновременно с другими потенциально гепатотоксическими ЛС. Уровень активности АЛТ рекомендуется контролировать по крайней мере 1 раз/мес в течение 6 мес после начала терапии лефлуномидом, а затем — 1 раз/6–8 нед. Если наблюдается повышение активности АЛТ до уровня >3×ВГН, терапию лефлуномидом следует временно прекратить и провести обследование пациента для установления причины. Если есть подозрение, что повышение активности ферментов печени вызвано применением лефлуномида, следует начать проведение процедуры его ускоренного выведения из организма и контролировать показатели функции печени 1 раз/нед до их нормализации (см. Процедура ускоренного выведения лефлуномида и его активного метаболита из организма). Если вызванное применением лефлуномида поражение печени является маловероятным, по причине выявления другой вероятной причины, может быть рассмотрен вопрос о возобновлении терапии лефлуномидом.

При одновременном применении лефлуномида и метотрексата следует руководствоваться рекомендациями ACR по мониторингу гепатотоксичности метотрексата с помощью определения показателей активности АЛТ, АСТ и уровня альбумина в сыворотке крови.

Процедура ускоренного выведения лефлуномида и его активного метаболита из организма

Активный метаболит лефлуномида, терифлуномид, из плазмы крови выводится медленно (см. «Фармакология»).

Проведение процедуры ускоренного выведения вещества из организма быстро снижает показатели концентрации в плазме крови лефлуномида и его активного метаболита, терифлуномида. Поэтому процедура ускоренного выведения может быть проведена в любой момент после прекращения терапии лефлуномидом, и в особенности если у пациента наблюдались серьезные побочные эффекты (например, гепатотоксичность, тяжелая инфекция, подавление функции костного мозга, синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз, периферическая невропатия, интерстициальная болезнь легких), подозрение на гиперчувствительность или наступление беременности. Всем женщинам с сохраненным репродуктивным потенциалом после прекращения терапии лефлуномидом рекомендуется пройти процедуру его ускоренного выведения из организма.

Без применения процедуры ускоренного выведения вещества из организма может потребоваться до 2 лет для достижения показателей концентрации терифлуномида в плазме крови значений <0,02 мг/л, т.е. такого уровня концентрации в плазме крови, который не ассоциировался с эмбриофетальной токсичностью у животных.

Выведение можно ускорить путем проведения следующих процедур:

- применение колестирамина в дозе 8 г/перорально 3 раза/сут в течение 11 дней;

- в качестве альтернативы, применение порошка активированного угля (приготовленного в виде суспензии) в дозе 50 г/перорально каждые 12 ч в течение 11 дней.

Подтвердить достижение показателей концентрации терифлуномида в плазме крови значений <0,02 мг/л (0,02 мкг/мл) следует путем проведения двух отдельных тестов с интервалом по крайней мере в 14 дней. Если показатели концентрации терифлуномида в плазме крове превышают 0,02 мг/л, терапию колестирамином и/или активированным углем следует повторить.

Продолжительность процедуры ускоренного выведения терифлуномида из организма может быть изменена в зависимости от клинического состояния пациента и переносимости процедуры выведения. При необходимости проведение процедуры можно повторить, исходя из показателей концентрации терифлуномида и клинического состояния пациента.

Если пациент успешно отвечал на терапию лефлуномидом, то есть вероятность, что проведение процедуры ускоренного выведения вещества из организма может привести к возобновлению активности заболевания.

Иммуносупрессия, подавление функции костного мозга и риск развития тяжелых инфекций

Применение лефлуномида не рекомендуется у пациентов с тяжелым иммунодефицитом, дисплазией костного мозга или тяжелыми неконтролируемыми инфекциями. В случае развития тяжелой инфекции следует рассмотреть возможность временного прекращения терапии лефлуномидом и проведения процедуры его ускоренного выведения из организма (см. Процедура ускоренного выведения лефлуномида и его активного метаболита из организма). Применение ЛС, обладающих иммунодепрессивным потенциалом, таких как лефлуномид, может повышать восприимчивость пациентов к развитию инфекций, включая оппортунистические инфекции, особенно пневмонию, вызванную Pneumocystis jirovecii, туберкулез (включая внелегочный туберкулез) и аспергиллез. У пациентов, получающих терапию лефлуномидом, сообщалось о развитии тяжелых инфекций, включая сепсис (с возможным летальным исходом), особенно пневмонии, вызванной Pneumocystis jirovecii, и аспергиллеза. Большинство сообщений были искажены сопутствующей иммунодепрессивной терапией и/или сопутствующими заболеваниями, которые, в дополнение к ревматоидному артриту, могут вызывать у пациентов предрасположенность к развитию инфекции.

В ходе клинических исследований по применению терифлуномида, метаболита лефлуномида, наблюдались случаи развития туберкулеза. Перед началом терапии лефлуномидом следует проводить обследование всех пациентов на наличие активной и неактивной (латентной) формы туберкулезной инфекции с помощью широко используемых диагностических тестов. Применение лефлуномида у пациентов с положительным результатом обследования на туберкулез не изучалось, и безопасность его применения у пациентов с латентной формой туберкулезной инфекции неизвестна. Пациентам с положительным результатом обследования на туберкулез до начала терапии лефлуномидом необходимо пройти лечение в соответствии со стандартной медицинской практикой; таких пациентов во время терапии лефлуномидом следует тщательно наблюдать на предмет возможной реактивации инфекции.

У пациентов, получавших монотерапию лефлуномидом, сообщалось о случаях развития панцитопении, агранулоцитоза и тромбоцитопении. О развитии таких побочных эффектов более часто сообщалось у пациентов, получавших сопутствующую терапию метотрексатом или другими иммунодепрессивными ЛС, или у пациентов, у которых такая терапия была недавно прекращена; в некоторых случаях у пациентов в анамнезе имелись значимые гематологические нарушения (значимые отклонения от нормы гематологических показателей).

У пациентов, получающих терапию лефлуномидом, контроль количества тромбоцитов, лейкоцитов и уровня Hb или гематокрита следует проводить на исходном уровне и 1 раз/мес в течение 6 мес после начала терапии, а затем — 1 раз/6–8 нед. При одновременном применении с метотрексатом и/или другими ЛС, обладающими иммунодепрессивным потенциалом, контроль показателей следует проводить 1 раз/мес. В случае возникновения у пациента, получающего терапию лефлуномидом, признаков подавления функции костного мозга, применение лефлуномида следует прекратить и провести процедуру его ускоренного выведения из организма для снижения показателей концентрации в плазме крови терифлуномида, активного метаболита лефлуномида (см. Процедура ускоренного выведения лефлуномида и его активного метаболита из организма).

В любой ситуации, если принимается решение о переходе с терапии лефлуномидом на терапию другим противоревматическим ЛС, обладающим потенциалом гематологической супрессии, целесообразно проведение мониторинга гематологической токсичности, поскольку будет перекрывание системной экспозиции обоих ДВ.

Синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз и лекарственно-индуцированная реакция с эозинофилией и системными симптомами (DRESS-синдром)

У пациентов, получающих терапию лефлуномидом, редко сообщалось о случаях развития синдрома Стивенса-Джонсона, токсического эпидермального некролиза и лекарственноиндуцированной реакции с эозинофилией и системными симптомами (DRESS-синдром). Если у пациента, получающего терапию лефлуномидом, развивается какое-либо из этих состояний, применение лефлуномида следует прекратить и провести процедуру его ускоренного выведения из организма (см. Процедура ускоренного выведения лефлуномида и его активного метаболита из организма).

Кожные язвы

Во время терапии лефлуномидом у пациентов могут возникать кожные язвы. При подозрении на образование кожных язв, ассоциированных с применением лефлуномида, или в случае, если кожные язвы сохраняются, несмотря на проведение соответствующей терапии, следует рассмотреть возможность прекращения терапии лефлуномидом и проведения процедуры его ускоренного выведения из организма (см. Процедура ускоренного выведения лефлуномида и его активного метаболита из организма). Решение о возобновлении терапии лефлуномидом после появления кожных язв должно основываться на клинической оценке адекватного заживления ран.

Злокачественные новообразования и лимфопролиферативные заболевания

Риск развития злокачественных новообразований, особенно лимфопролиферативных заболеваний, повышается при применении некоторых иммунодепрессивных ЛС. Существует вероятность иммуносупрессии при применении лефлуномида. В ходе клинических исследований по применению лефлуномида не наблюдалось явного увеличения частоты развития злокачественных новообразований и лимфопролиферативных заболеваний, однако для определения наличия повышенного риска развития злокачественных новообразований или лимфопролиферативных заболеваний при применении лефлуномида требуется проведение долгосрочных исследований и исследований с применением более высоких доз.

Периферическая невропатия

Сообщалось о случаях развития периферической невропатии у пациентов, получавших терапию лефлуномидом, а также в ходе клинических исследований по применению терифлуномида, активного метаболита лефлуномида. Большинство пациентов выздоравливали после прекращения терапии, но у некоторых пациентов симптомы сохранялись. Возраст старше 60 лет, применение сопутствующих нейротоксических ЛС и наличие сахарного диабета могут повышать риск развития периферической невропатии. Если у пациента, получающего терапию лефлуномидом, развивается периферическая невропатия, следует рассмотреть вопрос о прекращения терапии лефлуномидом и возможность проведения процедуры его ускоренного выведения из организма (см. Процедура ускоренного выведения лефлуномида и его активного метаболита из организма).

Интерстициальная болезнь легких

Во время терапии лефлуномидом сообщалось о случаях развития интерстициальной болезни легких и ухудшении течения предсуществующей интерстициальной болезни легких, ассоциированных с летальным исходом (см. «Побочные действия»). Риск развития интерстициальной болезни легких, ассоциированной с применением лефлуномида, повышается у пациентов с анамнезом интерстициальной болезни легких. Интерстициальная болезнь легких является потенциально фатальным заболеванием, которое может возникать в острой форме в любое время в ходе терапии с различной клинической картиной. Развитие новых или ухудшение существующих легочных симптомов, таких как кашель и одышка, с сопутствующим повышением температуры тела или без него, может стать причиной для прекращения терапии лефлуномидом и проведения при необходимости соответствующего обследования пациента. В случае необходимости прекращения терапии лефлуномидом следует рассмотреть возможность начала проведения процедуры его ускоренного выведения из организма (см. Процедура ускоренного выведения лефлуномида и его активного метаболита из организма).

Вакцинация

Какие-либо клинические данные об эффективности и безопасности вакцинации во время терапии лефлуномидом отсутствуют. Проведение вакцинации живыми вакцинами не рекомендуется. При рассмотрении вопроса о введении живой вакцины после прекращения терапии лефлуномидом следует учитывать длительный T_1/2 активного метаболита лефлуномида.

Контроль показателей АД

В ходе плацебо-контролируемых исследований по применению активного метаболита лефлуномида, терифлуномида, у некоторых пациентов наблюдалось повышение показателей АД. Контролировать показатели АД необходимо до начала терапии лефлуномидом и периодически в дальнейшем (см. «Побочные действия»).

Особые группы пациентов

Дети. Безопасность и эффективность применения лефлуномида у детей не установлены.

Безопасность и эффективность применения лефлуномида для лечения полиартикулярной формы ювенильного идиопатического артрита оценивали в ходе многоцентрового двойного слепого контролируемого по активному веществу сравнения исследования с участием 94 детей (рандомизированных в соотношении 1:1) с полиартикулярной формой ювенильного идиопатического артрита, в соответствии с определением ACR. В этой выборке пациентов применение лефлуномида оказалось неэффективным.

Безопасность применения лефлуномида изучали у 74 пациентов с полиартикулярной формой ювенильного идиопатического артрита в возрасте от 3 до 17 лет (47 пациентов из исследования, контролируемого по активному веществу сравнения, и 27 пациентов из открытого исследования по оценке безопасности и фармакокинетики). Наиболее часто возникавшие побочные эффекты включали абдоминальную боль, диарею, тошноту, рвоту, язвы в полости рта, инфекции верхних дыхательных путей, алопецию, кожную сыпь, головную боль и головокружение. Менее часто возникавшие побочные эффекты включали анемию, АГ и потерю массы тела. У 14 детей наблюдалось повышение активности АЛТ и/или АСТ, у 9 пациентов — до уровня 1,2–3×ВГН, а у 5 пациентов — до уровня 3–8×ВГН.

Пожилой возраст. Из общего количества пациентов, принимавших участие в контролируемых клинических исследованиях (исследования 1, 2 и 3) по применению лефлуномида, 234 пациента были в возрасте 65 лет и старше (см. Клинические исследования). Каких-либо общих различий в безопасности или эффективности применения лефлуномида между пациентами пожилого возраста и более молодыми пациентами выявлено не было. Другие сообщения о клиническом опыте применения не выявили различий в ответной реакции между пациентами пожилого возраста и более молодыми пациентами, однако нельзя исключать более высокую чувствительность некоторых пациентов пожилого возраста. Коррекция дозы у пациентов в возрасте старше 65 лет не требуется.

Печеночная недостаточность. Специальных исследований по оценке влияния печеночной недостаточности на фармакокинетические параметры лефлуномида не проводилось. С учетом необходимости метаболизма лефлуномида до активного вещества, роли печени в элиминации/рециркуляции вещества и возможного риска повышения гепатотоксичности, применение лефлуномида у пациентов с печеночной недостаточностью не рекомендуется.

Почечная недостаточность. Специальных исследований по оценке влияния почечной недостаточности на фармакокинетические параметры лефлуномида не проводилось. Учитывая тот факт, что почки играют важную роль в элиминации ДВ, следует соблюдать осторожность при применении лефлуномида у таких пациентов.