Скайризи

Содержание

rxlist.com, 2026.

Рисанкизумаб является антагонистом ИЛ-23 и представляет собой гуманизированное моноклональное антитело IgG₁. Рисанкизумаб продуцируется в клетках яичников китайского хомячка по технологии рекомбинантной ДНК.

Молекулярная масса: ≈149 кДа.

Механизм действия

Рисанкизумаб представляет собой гуманизированное моноклональное антитело IgG₁, которое селективно связывается с субъединицей p19 цитокина ИЛ-23 человека и ингибирует его взаимодействие с рецептором ИЛ-23. ИЛ-23 — это естественный цитокин, участвующий в воспалительном и иммунном ответе.

Рисанкизумаб ингибирует высвобождение провоспалительных цитокинов и хемокинов.

Фармакодинамика

Каких-либо официальных исследований фармакодинамики рисанкизумаба не проводилось.

Фармакокинетика

У здоровых добровольцев после введения однократной дозы показатели концентрации рисанкизумаба в плазме крови увеличивались пропорционально дозе в диапазоне от 18 до 360 мг при п/к введении (от составляющих 0,12 до в 2,4 раза превышающих самую низкую рекомендуемую дозу и составляющих от 0,05 до 1 от самой высокой рекомендуемой дозы) и в диапазоне доз от 200 до 1800 мг при введении путем в/в инфузии продолжительностью до 3 ч (от составляющих 0,2 до в 3 раз превышающих рекомендуемую дозу).

У пациентов с бляшечным псориазом, получавших терапию с п/к введением рисанкизумаба в дозе 150 мг на 0-й и 4-й нед с последующим введением 1 раз/12 нед, показатели C_max и C_trough (наименьшая концентрация вещества в крови непосредственно перед введением следующей дозы) в равновесном состоянии составляли 12 и 2 мкг/мл соответственно.

У пациентов с псориатическим артритом при таком же режиме дозирования с п/к введением показатели фармакокинетических параметров рисанкизумаба были сходны с таковыми у пациентов с бляшечным псориазом.

У пациентов с болезнью Крона, получавших терапию рисанкизумабом с в/в введением начальной дозы 600 мг на 0, 4 и 8-й нед с последующим п/к введением поддерживающей дозы 180 или 360 мг на 12-й нед и затем — 1 раз/8 нед, медиана показателей C_max и C_trough в течение периода с 8-й по 12-ю нед составляла 156 и 38,8 мкг/мл соответственно; медиана показателей C_max и C_trough в равновесном состоянии в течение периода с 40-й по 48-ю нед составляла 14,0 и 4,1 мкг/мл соответственно для дозы 180 мг или 28,0 мкг/мл и 8,1 мкг/мл соответственно для дозы 360 мг.

У пациентов с язвенным колитом, получавших терапию рисанкизумабом с в/в введением начальной дозы 1200 мг на 0, 4 и 8-й нед с последующим п/к введением поддерживающей дозы 180 или 360 мг на 12-й нед и затем — 1 раз/8 нед, медиана показателей C_max и C_trough в течение периода индукционной терапии (с 8-й по 12-ю нед) составляла 350 и 87,7 мкг/мл соответственно; медиана показателей C_max и C_trough в равновесном состоянии в течение периода поддерживающей терапии (с 40-й по 48-ю нед) составляла 19,6 и 4,64 мкг/мл соответственно для дозы 180 мг или 39,2 и 9,29 мкг/мл соответственно для дозы 360 мг.

Согласно результатам популяционного фармакокинетического анализа, показатели фармакокинетических параметров рисанкизумаба у пациентов с язвенным колитом в целом были сходны с таковыми у пациентов с болезнью Крона.

Всасывание

Абсолютная биодоступность рисанкизумаба после п/к инъекции по оценкам составляла 74–89%. У здоровых добровольцев после п/к введения однократной дозы показатели C_max достигались через 3–14 дней.

Распределение

Расчетный показатель V_ss (межиндивидуальный коэффициент вариации, %) составлял 11,2 л (34%) у пациентов с бляшечным псориазом и 7,68 л (64%) у пациентов с болезнью Крона.

Элиминация

Расчетный системный клиренс (межиндивидуальный коэффициент вариации, %) составлял 0,31 (24%) и 0,30 л/сут (34%), а показатель T_1/2 составлял приблизительно 28 и 21 день у пациентов с бляшечным псориазом и болезнью Крона соответственно.

Метаболизм. Метаболический путь рисанкизумаба не охарактеризован. Ожидается, что рисанкизумаб, как гуманизированное моноклональное антитело IgG₁, будет распадаться на небольшие пептиды и аминокислоты посредством катаболических путей, аналогично эндогенному IgG.

Особые группы пациентов

Показатели экспозиции (C_trough) рисанкизумаба у пациентов пожилого возраста (≥65 лет) сопоставимы с таковыми у более молодых взрослых пациентов по каждому показанию.

Каких-либо исследований по определению влияния почечной или печеночной недостаточности на фармакокинетические параметры рисанкизумаба не проводилось.

Масса тела. С увеличением массы тела клиренс и показатель V_d рисанкизумаба увеличиваются, а показатели концентрации в плазме крови снижаются; однако какая-либо коррекция дозы в зависимости от массы тела не рекомендуется.

Исследования лекарственного взаимодействия

Субстраты системы цитохрома P450. У пациентов с бляшечным псориазом (получавших терапию рисанкизумабом в дозе 150 мг, вводимой п/к на 0, 4, 8 и 12 нед) и у пациентов с болезнью Крона или язвенным колитом (получавших терапию рисанкизумабом в дозе 1800 мг, вводимой в/в на 0, 4 и 8-й нед, т.е. в 3 и 1,5 раза превышающей рекомендуемую дозу при лечении болезни Крона и язвенного колита соответственно) каких-либо клинически значимых изменений показателей экспозиции кофеина (субстрат изофермента CYP1A2), варфарина (субстрат изофермента CYP2C9), омепразола (субстрат изофермента CYP2C19), метопролола (субстрат изофермента CYP2D6) или мидазолама (субстрат изоферментов CYP3A) при одновременном применении с рисанкизумабом не наблюдалось.

Доклиническая токсикология

Канцерогенность, мутагенность, нарушение фертильности

Исследований по оценке канцерогенного или мутагенного потенциала рисанкизумаба не проводилось.

У половозрелых самцов яванских макак, которым рисанкизумаб вводили 1 раз/нед в течение 26 нед в дозе 50 мг/кг, обеспечивающей достижение показателей экспозиции (AUC) в 4 раза превышающих таковые у человека при применении рисанкизумаба в начальной МРДЧ (1200 мг) и в 39 раз — при применении в поддерживающей МРДЧ (360 мг), какого-либо влияния на параметры фертильности у самцов не наблюдалось.

Клинические исследования

Бляшечный псориаз

В 4 многоцентровых рандомизированных двойных слепых исследования — PsO-1 (NCT02684370), PsO-2 (NCT02684357), PsO-3 (NCT02672852) и PsO-4 (NCT02694523) — были включены 2109 пациентов в возрасте 18 лет и старше с бляшечным псориазом от средней до тяжелой степени с вовлечением ≥10% площади поверхности тела, с баллом ≥3 (умеренная степень проявления заболевания) по шкале статической общей оценки тяжести псориаза врачом (sPGA), отражающей общую оценку тяжести псориаза (по критериям толщина/уплотнение бляшек, эритема и шелушение) по шкале с диапазоном значений от 0 до 4 баллов, и показателем индекса площади поражения и тяжести псориаза (PASI) ≥12 баллов.

В целом на исходном уровне медиана показателя PASI у пациентов составляла 17,8 балла, а медиана показателя поражения площади поверхности тела составляла 20%. На исходном уровне у 19% пациентов балл по шкале sPGA составлял 4 (тяжелая степень проявления заболевания). В общей сложности 10% пациентов, принимавших участие в исследованиях, имели в анамнезе диагностированный псориатический артрит.

По данным всех исследований, для лечения псориаза ранее получали фототерапию — 38%, системную терапию небиологическими препаратами — 48% и терапию биопрепаратами — 42% пациентов.

Исследования PsO-1 и PsO-2. В исследования PsO-1 и PsO-2 были включены 997 пациентов (включая 598 пациентов, рандомизированных в группу терапии рисанкизумабом в дозе 150 мг, 200 пациентов, рандомизированных в группу плацебо, и 199 — в контрольную группу терапии биопрепаратом с активным веществом). Лечение проводилось на 0-й, 4-й нед и затем — 1 раз/12 нед.

В обоих исследованиях оценивали частоту достижения ответа на 16-й нед по сравнению с плацебо по показателям двух сопервичных конечных точек:

- процент пациентов, достигших балла 0 (чистая кожа) или 1 (почти чистая кожа) по шкале sPGA;

- процент пациентов, достигших по крайней мере 90% снижения по сравнению с исходным уровнем показателя PASI (PASI 90).

Вторичные конечные точки включали процент пациентов, достигших на 16-й нед ответа PASI 100, балла 0 по шкале sPGA и балла 0 по шкале оценки симптомов псориаза (PSS).

Результаты приведены в таблице 1.

Таблица 1

Результаты по эффективности на 16-й нед, полученные у взрослых пациентов с бляшечным псориазом в ходе исследований PsO-1 и PsO-2

¹Сопервичные конечные точки.

На 16-й нед сравнительный анализ по возрасту, полу, расовой принадлежности, массе тела, баллу по шкале PASI на исходном уровне и предшествующей терапии системными ЛС или биопрепаратами не выявил различий в частоте достижения ответа при применении рисанкизумаба в этих подгруппах.

В ходе исследований PsO-1 и PsO-2 на 52-й нед пациенты, получавшие терапию рисанкизумабом, достигли балла 0 по шкале sPGA (58% и 60% пациентов соответственно), ответа PASI 90 (82% и 81% пациентов соответственно) и ответа PASI 100 (56% и 60% пациентов соответственно).

Результаты, сообщаемые пациентами. В ходе обоих исследований, согласно оценке по шкале PSS, на 16-й нед наблюдалось улучшение по сравнению с плацебо в отношении признаков и симптомов, связанных с болью, покраснением, зудом и жжением. В исследованиях PsO-1 и PsO-2 на 16-й нед балла 0 (отсутствие признаков/симптомов) по шкале PSS достигли около 30% пациентов, получавших терапию рисанкизумабом, по сравнению с 1% пациентов в группе плацебо.

Исследование PsO-3. В исследование PsO-3 были включены 507 пациентов (407 были рандомизированы в группу терапии рисанкизумабом в дозе 150 мг, а 100 — применения плацебо). Лечение проводилось на 0-й, 4-й нед и затем — 1 раз/12 нед.

На 16-й нед терапия рисанкизумабом превосходила плацебо по показателям сопервичных конечных точек: достижению балла 0 или 1 по шкале sPGA (84% пациентов в группе терапии рисанкизумабом и 7% — в группе плацебо) и достижению ответа PASI 90 (73%пациентов в группе терапии рисанкизумабом и 2% — в группе плацебо). Соответствующие показатели ответа для рисанкизумаба и плацебо на 16-й нед составляли: достижение балла 0 по шкале sPGA (46% пациентов в группе терапии рисанкизумабом и 1% — в группе плацебо); достижение ответа PASI 100 (47% пациентов в группе терапии рисанкизумабом и 1% — в группе плацебо) и ответа PASI 75 (89% пациентов в группе терапии рисанкизумабом и 8% — в группе плацебо).

Сохранение и продолжительность ответа. В ходе исследований PsO-1 и PsO-2 среди пациентов, получавших терапию рисанкизумабом и достигших ответа PASI 100 на 16-й нед, у 80% (206/258) пациентов, продолжавших получать терапию рисанкизумабом, ответ PASI 100 наблюдался и на 52-й нед. Среди пациентов, достигших ответа PASI 90 на 16-й нед, на 52-й нед ответ PASI 90 наблюдался у 88% (398/450) пациентов.

В ходе исследования PsO-3 пациенты, которые изначально получали терапию рисанкизумабом и достигли балла 0 или 1 по шкале sPGA на 28-й нед, были повторно рандомизированы для продолжения терапии рисанкизумабом с введением дозы 1 раз/12 нед или для прекращения терапии. На 52-й нед балла 0 или 1 по шкале sPGA достигли 87% (97/111) пациентов в группе, продолжавшей получать терапию рисанкизумабом, по сравнению с 61% (138/225) пациентов в группе, прекратившей терапию рисанкизумабом.

Псориатический артрит

Безопасность и эффективность применения рисанкизумабаоценивали в ходе 2 рандомизированных двойных слепых плацебо-контролируемых исследований с участием 1407 пациентов (964 — в исследовании PsA-1 (NCT03675308) и 443 — в исследовании PsA-2 (NCT03671148) в возрасте 18 лет и старше с активной формой псориатического артрита.

У пациентов, принимавших участие в этих исследованиях, псориатический артрит был диагностирован по крайней мере за 6 мес до начала исследования в соответствии с критериями (на основании критериев) классификации псориатического артрита (CASPAR), а медиана продолжительности псориатического артрита на исходном уровне составляла 4,9 года; у пациентов было ≥5 болезненных и ≥5 припухших суставов, а также активная форма бляшечного псориаза или псориатическое поражение ногтей (псориатическая ониходистрофия) на исходном уровне. В отношении клинической картины на исходном уровне: у 55,9% пациентов с активной формой бляшечного псориаза поражение площади поверхности тела составляло ≥3%; 63,4% и 27,9% пациентов страдали энтезитом и дактилитом соответственно. В исследовании PsA-1, в ходе которого дополнительно оценивали псориатическое поражение ногтей, у 67,3% пациентов было выявлено псориатическое поражение ногтей.

В исследовании PsA-1 у всех пациентов ранее наблюдался недостаточный ответ на терапию небиологическими болезньмодифицирующими антиревматическими средствами (DMARDs) или непереносимость такой терапии, и они ранее не получали терапию биопрепаратами. В исследовании PsA-2 у 53,5% пациентов ранее наблюдался недостаточный ответ на терапию небиологическими болезньмодифицирующими антиревматическими средствами или непереносимость такой терапии, а у 46,5% пациентов ранее наблюдался недостаточный ответ на терапию биопрепаратами или непереносимость такой терапии.

В обоих исследованиях пациенты были рандомизированы в группу терапии рисанкизумабом в дозе 150 мг или плацебо, которые они получали на 0, 4 и 16 нед. Начиная с 28-й нед все пациенты получали терапию рисанкизумабом 1 раз/12 нед. Оба исследования включали долгосрочный дополнительный период лечения продолжительностью до 204 нед. В отношении применения сопутствующих ЛС: 59,6% пациентов получали сопутствующую терапию метотрексатом, 11,6% — сопутствующую терапию небиологическими болезньмодифицирующими антиревматическими средствами отличными от метотрексата, а 28,9% — монотерапию рисанкизумабом.

В обоих исследованиях первичной конечной точкой являлся процент пациентов, достигших на 24-й нед ответа ACR 20 в соответствии с критериями Американской коллегии ревматологов (ACR).

Клинический ответ. В обоих исследованиях применение рисанкизумаба привело к значимому улучшению показателей активности заболевания на 24-й нед по сравнению с таковым при применении плацебо. Основные результаты по эффективности приведены в таблицах 2 и 3.

В обоих исследованиях наблюдалась сходная частота достижения ответа на терапию независимо от применения сопутствующих небиологических болезньмодифицирующих антиревматических средств, количества курсов предшествующей терапии небиологическими болезньмодифицирующими антиревматическими средствами, возраста, пола, расовой принадлежности и показателя ИМТ. В исследовании PsA-2 достижение ответа на терапию наблюдалось независимо от предшествующей терапии биопрепаратами.

Таблица 2

Результаты по эффективности, полученные в ходе исследования PsA-1

¹Контролируемое комплексное значение p≤0,001 при сравнении рисанкизумаба с плацебо.

*Пациент считался не ответившим на терапию после начала применения ЛС экстренной терапии или сопутствующих ЛС для лечения псориатического артрита, которые могли оказывать существенное влияние на оценку эффективности.

Таблица 3

Результаты по эффективности, полученные в ходе исследования PsA-2

¹Контролируемое комплексное значение p ≤0,001 при сравнении рисанкизумаба с плацебо.

*Пациент считался не ответившим на терапию после начала применения ЛС неотложной (экстренной) терапии или сопутствующих ЛС для лечения псориатического артрита, которые могли оказывать существенное влияние на оценку эффективности.

Результаты по оценке параметров критериев ответа ACR для обоих исследований приведены в таблице 4.

Таблица 4

Среднее изменение по сравнению с исходным уровнем параметров ответа ACR

¹Оценку проводили с использованием визуальной аналоговой шкалы (VAS) (диапазон значений: от 0 до 100 мм), где 0 (левый конец) обозначает «отсутствие боли» (оценка боли пациентом), «наилучшее состояние здоровья» (общая оценка заболевания пациентом) или «отсутствие активности артрита» (общая оценка заболевания врачом), а 100 (правый конец) — «непереносимая боль» (оценка боли пациентом), «наихудшее состояние здоровья» (общая оценка заболевания пациентом) или «наивысшая степень активности артрита» (общая оценка заболевания врачом).

²Индекс инвалидизации оценивали по данным опросника HAQ-DI (опросник для оценки состояния здоровья — индекс инвалидизации) — инструмента для оценки способности пациента выполнять следующие действия: одевание и уход за собой, вставание, прием пищи, ходьба, гигиена, достижимый радиус действий, сила кистей и открывание предметов, прочие виды деятельности вне и по дому, где 0 = отсутствие трудностей, а 3 = неспособность выполнить действие.

Терапия рисанкизумабом приводила к снижению степени тяжести дактилита и энтезита у пациентов с предсуществующим дактилитом или энтезитом.

У пациентов с сопутствующим бляшечным псориазом, получавших терапию рисанкизумабом, на фоне терапии наблюдалось улучшение состояния очагов поражения кожи по сравнению с таковым при применении плацебо, оцениваемое по показателю PASI (PASI 90) на 24-й нед.

Оценка функционального статуса. В ходе обоих исследований у пациентов, получавших терапию рисанкизумабом, на 24-й нед по сравнению с исходным уровнем наблюдалось статистически значимое улучшение функционального состояния по сравнению с таковым при применении плацебо, оцениваемое по баллу по HAQ-DI (таблица 4). Средняя разница (95% ДИ) по сравнению с плацебо в изменении балла по HAQ-DI на 24-й нед по сравнению с исходным уровнем составляла −0,20 (−0,26; −0,14) в ходе исследования PsA-1 и −0,16 (−0,26; −0,07) в ходе исследования PsA-2.

В обоих исследованиях на 24-й нед снижения показателя по HAQ-DI по крайней мере на 0,35 балла по сравнению с исходным уровнем достиг больший процент пациентов в группе терапии рисанкизумабом по сравнению с таковым в группе плацебо.

Другие результаты, связанные со здоровьем. В обоих исследованиях общее состояние здоровья оценивали с использованием краткой формы (36 пунктов) опросника по качеству жизни, версия 2 (SF-36 v. 2). Степень утомляемости оценивали с помощью шкалы FACIT — степень усталости (функциональная оценка терапии хронических заболеваний).

В обоих исследованиях на 24-й нед у пациентов, получавших терапию рисанкизумабом, наблюдалось улучшение балла по показателю физического компонента здоровья (PCS) опросника SF-36 по сравнению с таковым при применении плацебо. В обоих исследованиях на 24-й нед у пациентов, получавших терапию рисанкизумабом, также наблюдалось количественное улучшение в отношении физического функционирования, ролевого функционирования, обусловленного физическим состоянием, физической боли, общего состояния здоровья, жизнеспособности, социального функционирования, психического здоровья, оценки в ролевой эмоциональной сфере и балла по показателю психического компонента здоровья (MCS) по сравнению с таковым при применении плацебо. В обоих исследованиях на 24-й нед у пациентов, получавших терапию рисанкизумабом, наблюдалось улучшение показателя по шкале FACIT — степень усталости по сравнению с таковым у пациентов в группе плацебо.

Болезнь Крона

Исследования индукционной терапии (CD-1 и CD-2). В ходе 2 исследований индукционной терапии продолжительностью 12 нед (исследование CD-1 (NCT03105128) и CD-2 (NCT03104413) пациенты с активной формой болезни Крона от средней до тяжелой степени были рандомизированы в группу терапии рисанкизумабом в дозе 600 мг, рисанкизумабом в дозе 1200 мг или применения плацебо, которые они получали на 0, 4 и 8 нед в виде в/в инфузии. Активная форма болезни Крона от средней до тяжелой степени определялась как индекс активности болезни Крона (CDAI) от 220 до 450 баллов и простой эндоскопический индекс активности болезни Крона (SES-CD) ≥6 баллов (или ≥4 баллов при изолированном поражении подвздошной кишки). В исследования были включены пациенты с недостаточным ответом или потерей ответа на терапию пероральными аминосалицилатами, кортикостероидами, иммунодепрессантами и/или терапию биопрепаратами, или с непереносимостью такой терапии.

В исследованиях CD-1 и CD-2 на исходном уровне медиана показателя CDAI составляла 307 баллов (диапазон: от 76 до 634 баллов) и 307 баллов (диапазон: от 72 до 651 балла) соответственно, а медиана показателя SES-CD — 12 баллов (диапазон: от 4 до 45 баллов) и 13 баллов (диапазон: от 4 до 40 баллов) соответственно. В исследовании CD-1 58% (491/850) пациентов имели в анамнезе неэффективность или непереносимость терапии одним или более биопрепаратами (отсутствие эффективности предшествующей терапии биопрепаратами). В исследовании CD-2 все пациенты имели в анамнезе неэффективность предшествующей терапии биопрепаратами. В исследования CD-1 и CD-2 на исходном уровне соответственно 30% и 34% пациентов получали терапию кортикостероидами, 24% и 23% пациентов — терапию иммуномодуляторами (азатиоприн, 6-меркаптопурин, метотрексат) и 31% и 19% пациентов — терапию аминосалицилатами. Согласно объединенным данным исследований CD-1 и CD-2, медиана возраста пациентов составляла 36 лет (диапазон: от 16 до 80 лет); 81% (1145/1419) пациентов были европеоидами; 53% (753/1419) пациентов были мужского пола.

В исследованиях CD-1 и CD-2 сопервичными конечными точками являлись показатель достижения клинической ремиссии и ответа на терапию по результатам эндоскопии на 12-й нед. Вторичные конечные точки включали показатели достижения клинического ответа и ремиссии по результатам эндоскопии (см. таблицы 5 и 6). Режим терапии рисанкизумабом с дозой 1200 мг не продемонстрировал дополнительных преимуществ по сравнению с режимом терапии с дозой 600 мг и не рекомендуется к применению.

Таблица 5

Процент пациентов, достигших конечных точек эффективности на 12-й нед в ходе исследования CD-1

¹Рисанкизумаб в дозе 600 мг вводили путем в/в инфузии на 0, 4 и 8-й нед.

²Скорректированная разница между группами лечения (95% ДИ) рассчитывалась по методу Кохрана-Мантеля-Хензеля с поправкой на факторы стратификации при рандомизации.

³Сопервичные конечные точки.

⁴Показатель CDAI<150 баллов.

⁵Значение p<0,001.

⁶Отсутствие эффективности предшествующей терапии биопрепаратами определялось как недостаточный ответ, потеря ответа или непереносимость терапии одним или более биопрепаратами для лечения болезни Крона.

⁷Снижение показателя SES-CD на >50% по сравнению с исходным уровнем или снижение по крайней мере на 2 балла у пациентов с показателем 4 балла на исходном уровне и изолированным поражением подвздошной кишки, на основании центрального считывания.

⁸Снижение показателя CDAI на ≥100 баллов по сравнению с исходным уровнем.

⁹Показатель SES-CD ≤4 баллов и снижение показателя по крайней мере на 2 балла по сравнению с исходным уровнем при отсутствии показателя, превышающего 1 балл по какой-либо отдельной подшкале, на основании центрального считывания.

Таблица 6

Процент пациентов, достигших конечных точек эффективности на 12-й нед в ходе исследования CD-2¹

¹Все пациенты, включенные в исследование CD-2, имели в анамнезе отсутствие эффективности предшествующей терапии биопрепаратами. Отсутствие эффективности предшествующей терапии биопрепаратами определялось как недостаточный ответ, потеря ответа или непереносимость терапии одним или более биопрепаратами для лечения болезни Крона.

²Рисанкизумаб в дозе 600 мг вводили путем в/в инфузии на 0, 4 и 8-й нед.

³Скорректированная разница между группами лечения (95% ДИ) рассчитывалась по методу Кохрана-Мантеля-Хензеля с поправкой на факторы стратификации при рандомизации.

⁴Сопервичные конечные точки.

⁵Показатель CDAI<150 баллов.

⁶Значение p<0,001.

⁷Снижение показателя SES-CD на >50% по сравнению с исходным уровнем или снижение по крайней мере на 2 балла у пациентов с показателем 4 балла на исходном уровне и изолированным поражением подвздошной кишки, на основании центрального считывания.

⁸Снижение показателя CDAI на ≥100 баллов по сравнению с исходным уровнем.

⁹Показатель SES-CD ≤4 баллов и снижение показателя по крайней мере на 2 балла по сравнению с исходным уровнем при наличии и отсутствии показателя, превышающего 1 балл по какой-либо отдельной подшкале, на основании центрального считывания.

Начало клинического ответа и клинической ремиссии, оцениваемых по показателю CDAI, наблюдалось уже на 4-й нед у большего количества пациентов, получавших терапию рисанкизумабом в индукционном режиме в дозе 600 мг, по сравнению с таковым в группе плацебо.

На 12-й нед снижение частоты стула и абдоминальной боли наблюдалось у большего количества пациентов, получавших терапию рисанкизумабом в индукционном режиме в дозе 600 мг, по сравнению с таковым в группе плацебо.

Исследование CD-3. В ходе исследования поддерживающей терапии (исследование CD-3) оценивали результаты 382 пациентов, которые достигли клинического ответа, определяемого как снижение показателя CDAI по крайней мере на 100 баллов по сравнению с исходным уровнем после 12 нед индукционной терапии рисанкизумабом с в/в введением в рамках исследований CD-1 и CD-2. Пациенты были рандомизированы в группу терапии рисанкизумабом в поддерживающем режиме (с п/к введением) в дозах 180 или 360 мг или применения плацебо, которые они получали на 12-й нед и затем — 1 раз/8 нед в течение дополнительного периода продолжительностью до 52 нед.

В исследовании CD-3 сопервичными конечными точками являлись показатель достижения клинической ремиссии и ответа на терапию по результатам эндоскопии на 52-й нед (таблица 7).

Таблица 7

Процент пациентов, достигших конечных точек эффективности на 52-й нед в ходе исследования CD-3

¹Группа плацебо состояла из пациентов, достигших ответа на терапии рисанкизумабом и рандомизированных в группу плацебо в начале периода терапии в поддерживающем режиме.

²Рисанкизумаб в дозе 180 мг вводили на 12-й нед и затем — 1 раз/8 нед в течение дополнительного периода продолжительностью до 52 нед.

³Рисанкизумаб в дозе 360 мг вводили на 12-й нед и затем — 1 раз/8 нед в течение дополнительного периода продолжительностью до 52 нед.

⁴Скорректированная разница между группами лечения и 95% ДИ рассчитывались по методу Кохрана-Мантеля-Хензеля с поправкой на факторы стратификации при рандомизации.

⁵Сопервичные конечные точки.

⁶Показатель CDAI<150 баллов.

⁷Значение p<0,05.

⁸Отсутствие эффективности предшествующей терапии биопрепаратами определялось как недостаточный ответ, потеря ответа или непереносимость терапии одним или более биопрепаратами для лечения болезни Крона.

⁹Снижение показателя SES-CD на >50% по сравнению с исходным уровнем или снижение по крайней мере на 2 балла у пациентов с показателем 4 балла на исходном уровне и изолированным поражением подвздошной кишки, на основании центрального считывания.

На 52-й нед достижение ремиссии, по результатам эндоскопии, наблюдалось у 33% (44/135) и 41% (48/117) пациентов, получавших терапию рисанкизумабом в поддерживающем режиме в дозе 180 и 360 мг соответственно, по сравнению с 13% (17/130) пациентов в группе плацебо. Эта конечная точка не имела статистической значимости в рамках предварительно определенной процедуры множественных сравнений.

Язвенный колит

Исследование индукционной терапии (UC-1). В исследовании индукционной терапии продолжительностью 12 нед (исследование UC-1 (NCT03398148) 966 пациентов с активной формой язвенного колита от средней до тяжелой степени были рандомизированы в отношении терапии рисанкизумабом в дозе 1200 мг или плацебо, которые они получали на 0, 4 и 8-й нед в виде в/в инфузии. Активность заболевания оценивали по показателю модифицированной шкалы клиники Mayo, определяемому по общему баллу (допустимый диапазон: от 0 до 9 баллов) по 3 подшкалам Mayo (допустимый диапазон: от 0 до 3 баллов для каждой из подшкал): частота стула, ректальное кровотечение, результаты эндоскопического исследования при центральном считывании. Балл 2 по эндоскопической подшкале характеризовался наличием выраженной эритемы, отсутствием сосудистого рисунка, наличием рыхлости и/или эрозии; балл 3 по эндоскопической подшкале характеризовался спонтанными кровотечениями и наличием изъязвлений. У включенных в исследование пациентов балл по модифицированной шкале Mayo составляла от 5 до 9, при этом балл по эндоскопической подшкале составлял 2 или 3. В исследование были включены пациенты с недостаточным ответом или непереносимостью терапии аминосалицилатами для перорального применения, кортикостероидами, иммуномодуляторами, биопрепаратами, ингибиторами JAK и/или модуляторами рецепторов сфингозин-1-фосфата (S1P).

В исследовании UC-1 на исходном уровне медиана балла по модифицированной шкале Mayo составляла 7; 37% пациентов имели активную форму заболевания тяжелой степени (>7 баллов по модифицированной шкале Mayo); у 69% пациентов балл по эндоскопической подшкале составлял 3. В исследовании UC-1 52% (499/966) пациентов имели в анамнезе отсутствие эффективности (неадекватный ответ или непереносимость) терапии одним или более биопрепаратами, ингибиторами JAK или модуляторами рецепторов S1P. Из этих 499 пациентов 484 (97%) имели в анамнезе отсутствие эффективности терапии биопрепаратами, а 90 (18%) — терапии ингибиторами JAK. Включенным в исследование пациентам разрешалось применять стабильные дозы пероральных кортикостероидов (преднизона или его эквивалента в дозе до 20 мг/сут), иммуномодуляторов и аминосалицилатов. В исследовании UC-1 на исходном уровне 36% пациентов получали терапию кортикостероидами, 16% — иммуномодуляторами (включая азатиоприн, 6-меркаптопурин, метотрексат), а 73% — аминосалицилатами.

В исследовании UC-1 первичной конечной точкой являлся показатель достижения клинической ремиссии на 12-й нед, определяемой по баллу по модифицированной шкале Mayo (таблица 8). Основные вторичные конечные точки включали показатель достижения клинического ответа, улучшения состояния слизистой оболочки, по результатам эндоскопии, и улучшения состояния слизистой оболочки, по результатам эндоскопического и гистологического исследования (таблица 8).

Таблица 8

Процент пациентов, достигших конечных точек эффективности на 12-й нед в ходе исследования UC-1

¹Рисанкизумаб в дозе 1200 мг вводили путем в/в инфузии на 0, 4 и 8-й нед.

²Скорректированная разница между группами лечения (95% ДИ) рассчитывалась по методу Кохрана-Мантеля-Хензеля с поправкой на факторы стратификации.

³Определялось по показателю модифицированной шкалы Mayo: балл ≤1 по подшкале частоты стула и не превышает показатель на исходном уровне, балл 0 по подшкале ректального кровотечения и балл ≤1 по эндоскопической подшкале при отсутствии рыхлости.

⁴Отсутствие эффективности предшествующей терапии определялось как недостаточный ответ или непереносимость терапии одним или более из следующих ЛС: биопрепаратами, ингибиторами JAK и/или модуляторами рецепторов S1P.

⁵Определялось по показателю модифицированной шкалы Mayo: снижение на ≥2 балла и на ≥30% по сравнению с исходным уровнем, а также снижение на ≥1 балл по сравнению с исходным уровнем балла по подшкале ректального кровотечения или достижение ≤1 балла по данной подшкале.

⁶Балл ≤1 по эндоскопической подшкале при отсутствии признаков рыхлости.

⁷Балл ≤1 по эндоскопической подшкале при отсутствии признаков рыхлости и оценка ≤3,1 по шкале Гебса (указывает на нейтрофильную инфильтрацию в <5% крипт, отсутствие разрушения крипт, отсутствие эрозий, язв или грануляционной ткани).

⁸Значение p<0,001.

Дизайн исследования UC-1 не предполагал оценку взаимосвязи между улучшением состояния слизистой оболочки, по результатам эндоскопического и гистологического исследования на 12-й нед и прогрессированием заболевания, а также долгосрочными результатами.

Подшкалы ректального кровотечения и частоты стула. По сравнению с пациентами в группе плацебо, снижение балла по подшкалам ректального кровотечения и частоты стула у пациентов, получавших терапию рисанкизумабом, наблюдалось уже на 4-й нед.

Оценка по результатам эндоскопии. Ремиссия по результатам эндоскопии определялась как балл 0 по эндоскопической подшкале. На 12-й нед ремиссии по результатам эндоскопии достиг больший процент пациентов, получавших терапию рисанкизумабом, по сравнению с таковым в группе плацебо (11% пациентов по сравнению с 3%).

Неотложные позывы к дефекации. На 12-й нед у большего процента пациентов, получавших терапию рисанкизумабом в индукционном режиме в дозе 1200 мг, по сравнению с таковым в группе плацебо, отсутствовали неотложные позывы к дефекации (44% пациентов по сравнению с 27%).

Повышенная утомляемость. В исследовании UC-1 на 12-й нед у пациентов, получавших терапию рисанкизумабом, наблюдалось клинически значимое улучшение в отношении степени утомляемости, оцениваемое по исходному уровню балла по шкале FACIT — степень усталости, по сравнению с таковым у пациентов в группе плацебо. Эффект рисанкизумаба в отношении уменьшения степени утомляемости после 12 нед терапии в индукционном режиме не установлен.

Другие симптомы язвенного колита. На 12-й нед процент пациентов, у которых отсутствовали ночные акты дефекации, был выше среди пациентов, получавших терапию рисанкизумабом, по сравнению с таковым в группе плацебо (67% пациентов по сравнению с 43%).

Исследование поддерживающей терапии (UC-2). В ходе исследования поддерживающей терапии (исследование UC-2 (NCT03398135) оценивали результаты 547 пациентов, получавших один из трех режимов индукционной терапии рисанкизумабом, включая режим с дозой 1200 мг, в течение 12 нед в рамках исследований UC-1 или UC-3, и у которых через 12 нед наблюдался клинический ответ, определяемый по показателю модифицированной шкалы Mayo. Пациенты были рандомизированы в группу терапии рисанкизумабом в поддерживающем режиме с п/к введением в дозах 180 мг или 360 мг, или применения плацебо, которые получали на 12-й нед и затем — 1 раз/8 нед в течение дополнительного периода продолжительностью до 52 нед.

В исследовании UC-2 75% (411/547) пациентов имели в анамнезе отсутствие эффективности (неадекватный ответ или непереносимость) терапии одним или более биопрепаратами, ингибиторами JAK или модуляторами рецепторов S1P. Из этих 411 пациентов 407 (99%) имели в анамнезе отсутствие эффективности терапии биопрепаратами, а 78 (19%) — терапии ингибиторами JAK.

В исследовании UC-2 первичной конечной точкой являлся показатель достижения клинической ремиссии на 52-й нед, определяемой по баллу по модифицированной шкале Mayo (таблица 9). Основные вторичные конечные точки включали показатель достижения клинической ремиссии при отсутствии применения кортикостероидов, улучшения состояния слизистой оболочки, по результатам эндоскопии, и улучшения состояния слизистой оболочки, по результатам эндоскопического и гистологического исследования (таблица 9).

Таблица 9

Процент пациентов, достигших конечных точек эффективности на 52-й нед в ходе исследования UC-2

¹Группа плацебо состояла из пациентов, у которых через 12 нед терапии рисанкизумабом в индукционном режиме наблюдался ответ на терапию и которые были рандомизированы в группу плацебо в начале периода терапии в поддерживающем режиме.

²Рисанкизумаб в дозе 180 мг вводили на 12-й нед и затем — 1 раз/8 нед в течение дополнительного периода продолжительностью до 52 нед.

³Рисанкизумаб в дозе 360 мг вводили на 12-й нед и затем — 1 раз/8 нед в течение дополнительного периода продолжительностью до 52 нед.

⁴Определялось по показателю модифицированной шкалы Mayo: балл ≤1 по подшкале частоты стула и не превышает показатель на исходном уровне, балл 0 по подшкале ректального кровотечения и балл ≤1 по эндоскопической подшкале при отсутствии рыхлости.

⁵Скорректированная разница между группами лечения (95% ДИ) рассчитывалась по методу Кохрана-Мантеля-Хензеля с поправкой на факторы стратификации.

⁶Отсутствие эффективности предшествующей терапии определялось как недостаточный ответ или непереносимость терапии одним или более из следующих ЛС: биопрепаратами, ингибиторами JAK и/или модуляторами рецепторов S1P.

⁷Клиническая ремиссия определялась по показателю модифицированной шкалы Mayo на 52-й нед и отсутствию применения кортикостероидов в течение ≥90 дней.

⁸Балл ≤1 по эндоскопической подшкале при отсутствии признаков рыхлости.

⁹Балл ≤1 по эндоскопической подшкале при отсутствии признаков рыхлости и оценка ≤3,1 по шкале Гебса (указывает на нейтрофильную инфильтрацию в <5% крипт, отсутствие разрушения крипт, отсутствие эрозий, язв или грануляционной ткани).

¹⁰Значение p<0,001.

Оценка по результатам эндоскопии. Ремиссия по результатам эндоскопии определялась как балл 0 по эндоскопической подшкале. В исследовании UC-2 ремиссии по результатам эндоскопии на 52-й нед достиг больший процент пациентов в группах, получавших терапию рисанкизумабом в дозах 180 и 360 мг, по сравнению с таковым в группе плацебо (23% и 24% пациентов соответственно по сравнению с 15%).

Бляшечный псориаз

Рисанкизумаб показан для лечения взрослых пациентов с бляшечным псориазом от средней до тяжелой степени, которым показано проведение системной терапии или фототерапии.

Псориатический артрит

Рисанкизумаб показан для лечения взрослых пациентов с активной формой псориатического артрита.

Болезнь Крона

Рисанкизумаб показан для лечения взрослых пациентов с активной формой болезни Крона от средней до тяжелой степени.

Язвенный колит

Рисанкизумаб показан для лечения взрослых пациентов с активной формой язвенного колита от средней до тяжелой степени.

Нозологическая классификация (МКБ-10)

Применение рисанкизумаба противопоказано у пациентов с анамнезом тяжелых реакций гиперчувствительности к рисанкизумабу.

Беременность

Обзор рисков. Имеющихся данных фармакологического надзора и результатов клинических исследований по применению рисанкизумаба у женщин в период беременности недостаточно для выявления ассоциированного с применением рисанкизумаба риска серьезных врожденных пороков развития, невынашивания беременности и неблагоприятных исходов для матери или плода. Несмотря на отсутствие подобных данных по рисанкизумабу, моноклональные антитела могут активно проникать через плаценту, и применение рисанкизумаба может вызывать иммуносупрессию у новорожденных, подвергавшихся воздействию внутриутробно. Сообщалось о случаях неблагоприятного исхода беременности у женщин с воспалительными заболеваниями кишечника (см. Рассмотрение клинической значимости).

В ходе расширенного исследования токсического действия на пре- и постнатальное развитие беременным самкам яванских макак рисанкизумаб вводили п/к в дозах 5 или 50 мг/кг 1 раз/нед в течение периода органогенеза и вплоть до родов. У беременных самок при дозе 50 мг/кг наблюдалось повышение частоты гибели плодов/новорожденного потомства (см. Данные, полученные на животных). Введение дозы 50 мг/кг у беременных самок приводило к достижению показателей экспозиции (AUC), приблизительно в 5 и 32 раз превышающих таковые у человека при применении максимальной рекомендуемой дозы индукционного режима (1200 мг) и максимальной рекомендуемой дозы поддерживающего режима (360 мг) терапии соответственно. Какого-либо влияния на функциональное или иммунологическое развитие, связанного с применением рисанкизумаба, у новорожденного потомства макак в возрасте от рождения до 6 мес не наблюдалось. Клиническая значимость подобных результатов для человека неизвестна.

Все беременности имеют фоновый риск врожденных пороков развития, невынашивания беременности или других неблагоприятных исходов. Предполагаемый фоновый риск серьезных врожденных пороков развития и выкидыша для указанной популяции неизвестен. В общей совокупности населения США фоновый риск серьезных врожденных пороков развития и выкидыша при клинически подтвержденной беременности составляет 2–4% и 15–20% соответственно.

Рассмотрение клинической значимости

Ассоциированный с заболеванием риск для матери и/или эмбриона/плода. Опубликованные данные свидетельствуют о наличии риска неблагоприятных исходов беременности у женщин с воспалительными заболеваниями кишечника, ассоциированного с повышенной активностью заболевания. Неблагоприятные исходы беременности включают преждевременные роды (до 37 нед беременности), низкую массу тела ребенка при рождении (менее 2500 г) и низкую массу тела новорожденного для гестационного возраста при рождении.

Побочные эффекты у плода/новорожденного. Транспорт эндогенных антител IgG через плаценту увеличивается по мере развития беременности и достигает пика в течение III триместра. Поскольку рисанкизумаб может влиять на иммунный ответ на инфекции, следует оценить возможные риски и преимущества перед проведением иммунизации живыми вакцинами у младенцев, подвергавшихся воздействию рисанкизумаба внутриутробно. Данных о показателях концентрации рисанкизумаба в сыворотке крови младенцев на момент рождения и длительности персистенции рисанкизумаба в сыворотке крови младенцев после рождения недостаточно. Хотя точная продолжительность отсрочки введения живых вакцин младенцам, подвергавшимся воздействию рисанкизумаба внутриутробно, неизвестна, с учетом данных по показателю T_1/2 рисанкизумаба следует рассмотреть возможность отложить вакцинацию по крайней мере на 5 мес после рождения.

Данные, полученные на животных. Расширенное исследование токсического действия на пре- и постнатальное развитие было проведено на яванских макаках. Беременным самкам яванских макак рисанкизумаб вводили п/к 1 раз/нед в дозах 5 или 50 мг/кг в период, начиная с 20-го дня беременности и до родов, с последующим наблюдением самок и детенышей в течение 6 мес после родов. В ходе этого исследования какого-либо токсического действия на организм самок не наблюдалось. Не было выявлено какого-либо, связанного с применением рисанкизумаба, влияния на рост и развитие, возникновение пороков развития, токсическое действие на развитие иммунной системы или нейроповеденческое развитие. В то же время наблюдалось дозозависимое увеличение количества случаев гибели плодов/новорожденного потомства в группах самок, которым вводили рисанкизумаб (32% и 43% при дозах 5 и 50 мг/кг соответственно), по сравнению с таковым (19%) в контрольной группе плацебо. Предполагается, что увеличение количества случаев гибели плодов/новорожденного потомства при дозе 50 мг/кг связанно с применением рисанкизумаба. Доза, при которой отсутствовали наблюдаемые неблагоприятные эффекты (NOAEL) токсического действия на организм самок, составляла 50 мг/кг, а доза, при которой отсутствовали наблюдаемые неблагоприятные эффекты токсического действия на развитие плода — 5 мг/кг. Введение дозы 5 мг/кг беременным самкам приводило к достижению показателей экспозиции (AUC), составляющих приблизительно 0,6 от таковых у человека при применении максимальной рекомендуемой дозы индукционного режима терапии (1200 мг) и в 5 раз превышающих таковые у человека при применении максимальной рекомендуемой дозы поддерживающего режима терапии (360 мг). У новорожденного потомства средние показатели концентрации в сыворотке крови повышались в зависимости от дозы и составляли приблизительно 17–86% от соответствующих показателей концентраций у самок. После родов у большинства взрослых самок яванских макак, которым вводили рисанкизумаб, и у всех детенышей, рожденных самками, которым вводили рисанкизумаб, в течение периода до 91 дня после родов наблюдались поддающиеся определению концентрации рисанкизумаба в сыворотке крови. Через 180 дней после родов показатели концентрации в сыворотке крови были ниже уровня определения.

Период лактации

Обзор рисков. Информация о присутствии рисанкизумаба в женском грудном молоке, его влиянии на ребенка, находящегося на грудном вскармливании, или на выработку молока, отсутствует. Эндогенный материнский IgG и моноклональные антитела проникают в женское грудное молоко. Влияние местного воздействия на ЖКТ и ограниченного системного воздействия рисанкизумаба на ребенка, находящегося на грудном вскармливании, неизвестно. Пользу грудного вскармливания для развития и здоровья ребенка следует учитывать наряду с клинической потребностью матери в терапии рисанкизумабом и любыми потенциальными неблагоприятными последствиями воздействия рисанкизумаба или основного заболевания матери на ребенка, находящегося на грудном вскармливании.

П/к, в/в.

Режим дозирования

Бляшечный псориаз. При лечении бляшечного псориаза рекомендуемая доза рисанкизумаба составляет 150 мг, вводимая путем п/к инъекции на 0-й и 4-й нед и затем — 1 раз/12 нед.

Псориатический артрит. При лечении псориатического артрита рекомендуемая доза рисанкизумаба составляет 150 мг, вводимая путем п/к инъекции на 0-й и 4-й нед и затем — 1 раз/12 нед.

Рисанкизумаб может применяться в качестве монотерапии или в комбинации с небиологическими болезнь-модифицирующими антиревматическими средствами.

Болезнь Крона. При лечении болезни Крона рекомендуемая доза рисанкизумаба для взрослых пациентов составляет:

- для индукционного режима терапии: 600 мг, вводимая путем в/в инфузии продолжительностью по крайней мере 1 ч на 0, 4 и 8-й нед;

- для поддерживающегорежима терапии:180 или 360 мг, вводимая путем п/к инъекции на 12-й нед, а затем — 1 раз/8 нед. Для поддержания терапевтического эффекта следует применять самую низкую эффективную дозу.

Язвенный колит. При лечении язвенного колита рекомендуемая доза рисанкизумаба для взрослых пациентов составляет:

- для индукционного режима терапии: 1200 мг, вводимая путем в/в инфузии продолжительностью по крайней мере 2 ч на 0, 4 и 8-й нед;

- для поддерживающего режима терапии: 180 или 360 мг, вводимая путем п/к инъекции на 12-й нед, а затем — 1 раз/8 нед. Для поддержания терапевтического эффекта следует применять самую низкую эффективную дозу.

Следующие побочные эффекты более подробно описаны в разделе «Меры предосторожности»:

- реакции гиперчувствительности;

- инфекции;

- туберкулезная инфекция;

- гепатотоксичность при лечении воспалительных заболеваний кишечника.

Данные клинических исследований

Поскольку клинические исследования проводятся в самых разных условиях, показатели частоты возникновения побочных эффектов, наблюдаемые в клинических исследованиях одного ЛС, не следует сравнивать с показателями, наблюдаемыми в клинических исследованиях другого ЛС, и они могут не отражать показатели, наблюдаемые на практике.

Бляшечный псориаз

В клинических исследованиях по применению рисанкизумаба для лечения бляшечного псориаза приняли участие в общей сложности 2234 пациента. Из них у 1208 пациентов с псориазом продолжительность экспозиции рисанкизумаба составляла по крайней мере 1 год.

Для оценки безопасности применения рисанкизумаба в течение до 16 нед данные плацебо-контролируемых и контролируемых по активному веществу сравнения исследований были объединены. В группе терапии рисанкизумабом в дозе 150 мг оценивали данные в общей сложности 1306 пациентов.

В таблице 10 приведены обобщенные данные по побочным эффектам, которые возникали с частотой по крайней мере 1% и с более высокой частотой в группе терапии рисанкизумабом по сравнению с таковой в группе плацебо и наблюдались в течение 16-недельного периода контролируемого лечения, согласно объединенным данным клинических исследований.

Таблица 10

Побочные эффекты, возникавшие у ≥1% пациентов с бляшечным псориазом, получавших терапию рисанкизумабом, на протяжении всего 16-недельного периода лечения

¹Термин включает инфекцию дыхательных путей (вирусную, бактериальную или неуточненной/неустановленной этиологии), синусит (включая острый), ринит, назофарингит, фарингит (включая вирусный), тонзиллит.

²Термин включает головную боль, головную боль напряжения, синусовую головную боль, цервикогенную головную боль.

³Термин включает повышенную утомляемость, астению.

⁴Термин включает кровоподтек в месте введения, эритему, экстравазацию, гематому, кровотечение/кровоизлияние, инфекцию, воспаление, раздражение, боль, зуд, реакции в месте введения, отечность/припухлость, ощущение тепла в месте введения.

⁵Термин включает дерматофития стоп, дерматофития паховой области, дерматофития гладкой кожи туловища, разноцветный лишай, дерматофития кистей рук, дерматофития, дерматофития ногтей.

Побочными эффектами, которые возникали у <1%, но >0,1% пациентов в группе терапии рисанкизумабом и с более высокой частотой, чем в группе плацебо на протяжении всего 16-недельного периода лечения, были фолликулит и крапивница.

Специфические побочные эффекты: инфекции. В течение первых 16 нед лечения развитие инфекций наблюдалось у 22,1% пациентов в группе терапии рисанкизумабом (90,8 случая на 100 пациенто-лет) по сравнению с 14,7% пациентов в группе плацебо (56,5 случая на 100 пациенто-лет) и не привело к прекращению терапии рисанкизумабом. Частота развития тяжелых инфекций для группы терапии рисанкизумабом и группы плацебо составляла ≤0,4%. Тяжелые инфекции, наблюдавшиеся в группе терапии рисанкизумабом, включали целлюлит, остеомиелит, сепсис и вирус опоясывающего герпеса. В ходе исследований PsO-1 и PsO-2 на протяжении всего 52-недельного периода лечения частота развития инфекций (73,9 случая на 100 пациенто-лет) была сходна с таковой, наблюдавшейся в течение первых 16 нед лечения.

Безопасность применения на протяжении всего 52-недельного периода лечения. На протяжении всего 52-недельного периода лечения развития каких-либо новых побочных эффектов выявлено не было, а частота возникновения побочных эффектов была сходна с таковой, наблюдавшейся в течение первых 16 нед лечения. В течение этого периода тяжелые инфекции, развитие которых привело к прекращению участия в исследовании, включали пневмонию.

Псориатический артрит

Общий профиль безопасности, наблюдаемый у пациентов с псориатическим артритом, получавших терапию рисанкизумабом, в целом соответствует профилю безопасности у пациентов с бляшечным псориазом. Кроме того, в ходе плацебо-контролируемых исследований 3-й фазы частота возникновения побочных эффектов со стороны печени была выше в группе терапии рисанкизумабом (5,4%; 16,7 случая на 100 пациенто-лет) по сравнению с таковой в группе плацебо (3,9%; 12,6 случая на 100 пациенто-лет). Среди этих наиболее часто возникавших побочных эффектов в обеих группах (рисанкизумаб и плацебо) наиболее часто сообщалось о повышении активности АЛТ (плацебо: n=12 (1,7%); рисанкизумаб: n=16 (2,3%), повышении активности АСТ (плацебо: n=9 (1,3%); рисанкизумаб: n=13 (1,8%) и повышении активности ГГТ (плацебо: n=5 (0,7%); рисанкизумаб: n=8 (1,1%). О развитии серьезных побочных эффектов со стороны печени не сообщалось. Частота развития реакций гиперчувствительности была выше в группе терапии рисанкизумабом (n=16; 2,3%) по сравнению с таковой в группе плацебо (n=9; 1,3%). В ходе плацебо-контролируемых исследований 3-й фазы реакции гиперчувствительности, о которых сообщалось с более высокой частотой в группе терапии рисанкизумабом, включали кожную сыпь (плацебо: n=4 (0,6%); рисанкизумаб: n=5 (0,7%), аллергический ринит (плацебо: n=1 (0,1%); рисанкизумаб: n=2 (0,3%) и отечность лица (плацебо: n=0 (0,0%); рисанкизумаб: n=1 (0,1%). Сообщалось об 1 случае развития анафилаксии у пациента, получавшего терапию рисанкизумабом в рамках клинического исследования 2-й фазы.

Болезнь Крона

Применение рисанкизумаба изучали в течение 12 нед у пациентов с активной формой болезни Крона от средней до тяжелой степени в ходе 2 рандомизированных двойных слепых плацебо-контролируемых исследований индукционной терапии (исследования CD-1, CD-2) и рандомизированного двойного слепого плацебо-контролируемого исследования по подбору оптимальной дозы (исследование CD-4 (NCT02031276). Безопасность длительного применения в течение до 52 нед оценивали в ходе рандомизированного двойного слепого плацебо-контролируемого исследования поддерживающей терапии (исследование CD-3) у пациентов, достигших ответа на терапию в индукционном режиме (см. Клинические исследования).

В ходе 2 исследований индукционной терапии (CD-1, CD-2) и исследования по подбору оптимальной дозы (CD-4) 620 пациентов получали терапию рисанкизумабом в индукционном режиме с в/в введением дозы на 0, 4 и 8-й нед. В ходе исследования поддерживающей терапии (CD-3) 297 пациентов, достигших клинического ответа, определяемого как снижение показателя CDAI по крайней мере на 100 баллов по сравнению с исходным уровнем после 12 нед индукционной терапии рисанкизумабом с в/в введением в рамках исследований CD-1 и CD-2, получали терапию рисанкизумабом в поддерживающем режиме в дозе 180 или 360 мг, которую вводили п/к на 12-й нед и затем — 1 раз/8 нед в течение дополнительного периода продолжительностью до 52 нед.

Побочные эффекты, о которых сообщалось у >3% пациентов в ходе исследований индукционной терапии и с более высокой частотой чем в группе плацебо, перечислены в таблице 11.

Таблица 11

Побочные эффекты, о которых сообщалось у >3% пациентов с болезнью Крона, получавших терапию рисанкизумабом в рамках плацебо-контролируемых 12-недельных исследований индукционной терапии (CD-1, CD-2 и CD-4)

¹Рисанкизумаб в дозе 1200 мг вводили путем в/в инфузии на 0, 4 и 8-й нед.

²Термин включает гриппоподобное заболевание, назофарингит, грипп, фарингит, инфекцию верхних дыхательных путей, вирусную инфекцию верхних дыхательных путей, инфекцию COVID-19, заложенность носа, вирусную инфекцию дыхательных путей, вирусный фарингит, тонзиллит, воспаление верхних дыхательных путей.

³Термин включает головную боль, головную боль напряжения.

Побочные эффекты, о которых сообщалось у >3% пациентов в ходе исследования поддерживающей терапии и с более высокой частотой чем при применении плацебо, перечислены в таблице 12.

Таблица 12

Побочные эффекты, о которых сообщалось у >3% пациентов с болезнью Крона, получавших терапию рисанкизумабом в рамках плацебо-контролируемого 52-недельного исследования поддерживающей терапии (CD-3)

¹Рисанкизумаб в дозе 180 или 360 мг вводили на 12-й нед и затем — 1 раз/8 нед в течение дополнительного периода продолжительностью до 52 нед.

²Термин включает абдоминальную боль, боль в верхних отделах живота, боль в нижних отделах живота.

³Термин включает сыпь в месте введения, эритему в месте введения, отечность/припухлость в месте введения, крапивницу в месте введения, ощущение тепла в месте введения, боль в месте введения, повышенную чувствительность в месте введения, реакцию в месте введения.

⁴У некоторых пациентов реакции в месте введения наблюдались неоднократно. В данной таблице реакции в месте введения при расчете частоты возникновения учитывались только 1 раз для каждого пациента.

Специфические побочные эффекты: инфекции. В ходе исследования поддерживающей терапии (CD-3) на протяжении всего 52-недельного периода лечения частота развития инфекций составляла 32,3% (50,2 случая на 100 пациенто-лет) у пациентов, получавших терапию рисанкизумабом в дозе 180 мг, и 36,6% (60,8 случая на 100 пациенто-лет) у пациентов, получавших терапию рисанкизумабом в дозе 360 мг, по сравнению с 36,4% (60,3 случая на 100 пациенто-лет) у пациентов, получавших плацебо после индукционного режима терапии рисанкизумабом. Частота развития тяжелых инфекций составляла 2,6% (2,7 случая на 100 пациенто-лет) у пациентов, получавших терапию рисанкизумабом в дозе 180 мг, и 5,6% (7,4 случая на 100 пациенто-лет) у пациентов, получавших терапию рисанкизумабом в дозе 360 мг, по сравнению с 2,1% (2,4 случая на 100 пациенто-лет) у пациентов, которым вводили плацебо после индукционного режима терапии рисанкизумабом.

Повышение уровня липидов: оценку повышения показателей параметров липидного обмена (уровня общего Хс и Хс-ЛПНП) впервые проводили через 4 нед после начала терапии рисанкизумабом в рамках исследований индукционной терапии (CD-1, CD-2). Повышение показателей по сравнению с исходным уровнем и по сравнению с плацебо наблюдалось на 4-й нед и оставалось стабильным до 12-й нед. После периода индукционной терапии рисанкизумабом средний показатель уровня общего Хс увеличился на 9,4 мг/дл по сравнению с исходным уровнем и достиг среднего абсолютного значения 175,1 мг/дл на 12-й нед. Аналогично, средний показатель уровня Хс-ЛПНП увеличился на 6,6 мг/дл по сравнению с исходным уровнем и достиг среднего абсолютного значения 92,6 мг/дл на 12-й нед. На 52-й нед средний показатель уровня Хс-ЛПНП увеличился на 3,1 мг/дл по сравнению с исходным уровнем и достиг среднего абсолютного значения 99,0 мг/дл при поддерживающем режиме терапии рисанкизумабом в дозе 180 мг, и увеличился на 2,3 мг/дл по сравнению с исходным уровнем и достиг среднего абсолютного значения 102,2 мг/дл при поддерживающем режиме терапии рисанкизумабом в дозе 360 мг (исследование CD-3).

Язвенный колит

Применение рисанкизумаба изучали в течение 12 нед у пациентов с активной формой язвенного колита от средней до тяжелой степени в ходе рандомизированного двойного слепого плацебо-контролируемого исследования индукционной терапии (исследования UC-1) и рандомизированного двойного слепого плацебо-контролируемого исследования по подбору оптимальной дозы (исследование UC-3). Безопасность длительного применения в течение до 52 нед оценивали в ходе рандомизированного двойного слепого плацебо-контролируемого исследования поддерживающей терапии (исследование UC-2) у пациентов, достигших ответа на терапию в индукционном режиме (см. Клинические исследования).

В ходе исследований индукционной терапии (UC-1 и UC-3) 712 пациентов получали терапию рисанкизумабом в дозе 1200 мг в индукционном режиме с в/в введением дозы на 0, 4 и 8-й нед. В ходе исследования поддерживающей терапии (UC-2) 347 пациентов, достигших клинического ответа, определяемого как снижение показателя по модифицированной шкале Mayo на ≥2 балла и на ≥30% по сравнению с исходным уровнем, а также снижение на ≥1 балл по сравнению с исходным уровнем балла по подшкале ректального кровотечения или достижение ≤1 балла по данной подшкале, получали терапию рисанкизумабом в поддерживающем режиме в дозе 180 или 360 мг, которую вводили п/к на 12-й нед и затем — 1 раз/8 нед в течение дополнительного периода продолжительностью до 52 нед.

Побочным эффектом, о котором сообщалось у ≥3% пациентов с язвенным колитом, получавших терапию рисанкизумабом в рамках исследований индукционной терапии (UC-1 и UC-3), и с более высокой частотой чем при применении плацебо, была артралгия (3% пациентов при применении рисанкизумаба по сравнению с 1% пациентов при применении плацебо).

Побочные эффекты, о которых сообщалось у ≥3% пациентов, получавших терапию рисанкизумабом в рамках исследования поддерживающей терапии (UC-2), и с более высокой частотой, чем при применении плацебо, перечислены в таблице 13.

Таблица 13

Побочные эффекты, о которых сообщалось у ≥3% пациентов с язвенным колитом, получавших терапию рисанкизумабом¹ в рамках плацебо-контролируемого 52-недельного исследования поддерживающей терапии (UC-2)

¹Рисанкизумаб в дозе 180 или 360 мг вводили на 12-й нед и затем — 1 раз/8 нед в течение дополнительного периода продолжительностью до 52 нед.

²Термин включает боль в месте применения, эритему в месте введения, боль в месте введения, зуд в месте введения, реакцию в месте введения.

³У некоторых пациентов реакции в месте введения наблюдались неоднократно. В данной таблице реакции в месте введения при расчете частоты возникновения учитывались только 1 раз для каждого пациента.

⁴Термин включает кожную сыпь и макулярную сыпь.

Специфические побочные эффекты. В ходе исследований индукционной терапии (UC-1 и UC-3) и исследования поддерживающей терапии (UC-2) частота развития инфекций, тяжелых инфекций и повышения уровня липидов у пациентов с язвенным колитом, получавших терапию рисанкизумабом, по сравнению с таковой у пациентов, получавших плацебо, была сходна с частотой, наблюдавшейся в ходе исследований индукционной терапии (CD-1, CD-2 и CD-4) и исследования поддерживающей терапии (CD-3) у пациентов с болезнью Крона, получавших терапию рисанкизумабом, по сравнению с таковой у пациентов, получавших плацебо.

Иммуногенность

Как и в случае применения любых биопрепаратов белковой природы, существует вероятность развития иммуногенности. Выявление образования антител в значительной степени зависит от чувствительности и специфичности применяемого метода анализа. Кроме того, наблюдаемая частота положительного результата анализа на антитела (включая нейтрализующие антитела) может зависеть от нескольких факторов, включая методологию анализа, обработку образцов, время забора образцов, применение сопутствующих ЛС и основное заболевание пациентов. По этим причинам сравнение частоты образования антител к рисанкизумабу в описанных ниже исследованиях с частотой образования антител в других исследованиях или к другим ЛС, включая ЛС, содержащие рисанкизумаб, может ввести в заблуждение.

Бляшечный псориаз. К 52-й нед антитела к рисанкизумабу образовались приблизительно у 24% (263/1079) пациентов, получавших терапию рисанкизумабом в рекомендуемой дозе. Среди пациентов с положительным результатом анализа на антитела к рисанкизумабу приблизительно у 57% (14% всех пациентов, получавших терапию рисанкизумабом) выявленные антитела были классифицированы как нейтрализующие. Более высокие титры антител приблизительно у 1% пациентов, получавших терапию рисанкизумабом, ассоциировались с более низкими показателями концентрациями рисанкизумаба и сниженным клиническим ответом.

Псориатический артрит. К 28-й нед антитела к рисанкизумабу образовались приблизительно у 12,1% (79/652) пациентов, получавших терапию рисанкизумабом в рекомендуемой дозе. Ни у одного из пациентов с положительным результатом анализа на антитела к рисанкизумабу, выявленные антитела не были классифицированы как нейтрализующие. Образование антител к рисанкизумабу не ассоциировалось с изменениями клинического ответа у пациентов с псориатическим артритом. У большего процента пациентов с выявленными антителами к рисанкизумабу наблюдались реакции гиперчувствительности (6,3% (5/79) пациентов) и реакции в месте введения (2,5% (2/79) пациентов) по сравнению с таковым у пациентов с отрицательным результатом анализа на антитела к ЛС (3,8% (22/574) пациентов с реакциями гиперчувствительности и 0,7% (4/574) пациентов с реакциями в месте введения). Ни один из случаев развития реакций гиперчувствительности и реакций в месте введения не привел к прекращению терапии рисанкизумабом.

Болезнь Крона. К 64-й нед антитела к рисанкизумабу образовались приблизительно у 3,4% (2/58) пациентов, получавших индукционную терапию рисанкизумабом с последующим проведением поддерживающей терапии в дозе 360 мг. Ни у одного пациента (0/57), получавшего индукционную терапию рисанкизумабом с последующим проведением поддерживающей терапии в дозе 180 мг, антитела к рисанкизумабу не образовались. Ни у одного из пациентов с положительным результатом анализа на антитела к рисанкизумабу, выявленные антитела не были классифицированы как нейтрализующие.

Язвенный колит. К 64-й нед антитела к рисанкизумабу образовались приблизительно у 8,9% (8/90) или 4,4% (4/91) пациентов, получавших индукционную терапию рисанкизумабом с последующим проведением поддерживающей терапии в дозе 180 или 360 мг соответственно. Среди пациентов с положительным результатом анализа на антитела к рисанкизумабу, у 75% или у 50% (6,7% или 2,2% всех пациентов, получавших индукционную терапию рисанкизумабом с последующим проведением поддерживающей терапии в дозе 180 или 360 мг соответственно) выявленные антитела были классифицированы как нейтрализующие.

Данные пострегистрационного периода

О следующих побочных эффектах сообщалось в ходе пострегистрационного периода применения рисанкизумаба. Поскольку данные об этих побочных эффектах получены из спонтанных сообщений от популяции неопределенного размера, нет возможности достоверно оценить частоту их возникновения или установить причинно-следственную связь с действием рисанкизумаба.

Со стороны кожи и подкожной клетчатки: экзема и кожная сыпь.

Нет данных.

Нет данных.

Реакции гиперчувствительности

При применении рисанкизумаба сообщалось о случаях развития тяжелых реакций гиперчувствительности, включая анафилаксию. В случае развития тяжелой реакции гиперчувствительности применение рисанкизумаба следует прекратить и незамедлительно начать проведение соответствующей терапии (см. «Побочные действия»).

Инфекции

При применении рисанкизумаба может повышаться риск развития инфекций (см. «Побочные действия»).

У пациентов с активной формой какой-либо клинически значимой инфекции терапию рисанкизумабом следует начинать только после разрешения инфекции или проведения надлежащего лечения.

Перед началом проведения терапии рисанкизумабом у пациентов с хронической инфекцией или с рецидивирующей инфекцией в анамнезе следует тщательно оценить возможные риски и преимущества подобной терапии. Пациентам следует рекомендовать обращаться за медицинской помощью при появлении признаков или симптомов клинически значимой инфекции. Если у пациента развивается такая инфекция или отсутствует ответ на стандартную терапию, следует тщательно наблюдать за состоянием такого пациента и не применять рисанкизумаб до разрешения инфекции.

Туберкулезная инфекция

Перед началом терапии рисанкизумабом следует проводить обследование пациентов на наличие туберкулезной инфекции. В ходе клинических исследований 3-й фазы по применению рисанкизумаба для лечения псориаза из 72 пациентов с латентной формой туберкулеза, которые в ходе исследований одновременно с терапией рисанкизумабом получали соответствующую профилактику туберкулеза, в течение периода последующего наблюдения со средней продолжительностью в 61 нед ни у одного пациента не развилась активная форма туберкулеза при применении рисанкизумаба. 2 пациента, получавших терапию изониазидом для лечения латентной формы туберкулеза, прекратили лечение по причине развития поражения печени. Из 31 пациента с латентной формой туберкулеза, принимавшего участие в исследовании PsO-3, которые в ходе исследования не получали профилактику туберкулеза, в течение периода последующего наблюдения со средней продолжительностью в 55 нед ни у одного пациента не развилась активная форма туберкулеза при применении рисанкизумаба. Следует рассмотреть возможность проведения противотуберкулезной терапии до начала лечения рисанкизумабом у пациентов с латентной или активной формой туберкулеза в анамнезе, у которых невозможно подтвердить адекватный курс лечения. Во время проведения и после завершения терапии рисанкизумабом необходимо наблюдать пациентов на предмет появления признаков и симптомов активной формы туберкулеза. Не следует применять рисанкизумаб у пациентов с активной формой туберкулеза.

Гепатотоксичность при лечении воспалительных заболеваний кишечника

Сообщалось о случае развития серьезного побочного эффекта, потребовавшего госпитализации, в виде лекарственноиндуцированного поражения печени (уровень активности АЛТ составлял 54×ВГН, уровень активности АСТ — 30×ВГН и уровень общего билирубина — 2,2×ВГН), сопровождавшегося кожной сыпью, у пациента с болезнью Крона после в/в введения двух доз рисанкизумаба по 600 мг. Отклонения от нормы биохимических показателей функции печени нормализовались после применения стероидов. Дальнейшее применение рисанкизумаба было прекращено.

При применении рисанкизумаба для лечения болезни Крона и язвенного колита оценку показателей активности ферментов печени и уровня билирубина следует проводить на исходном уровне и в период проведения индукционной терапии в течение по крайней мере до 12 нед после начала лечения. В дальнейшем мониторинг следует проводить в соответствии со стандартной практикой лечения пациентов.

У пациентов с признаками цирроза печени следует рассмотреть альтернативные варианты лечения. Рекомендуется незамедлительное проведение обследования для определения причины повышения уровня активности ферментов печени для выявления случаев возможного лекарственноиндуцированного поражения печени. При подозрении на лекарственноиндуцированное поражение печени терапию следует временно прекратить до исключения подобного диагноза. Следует проинформировать пациентов о необходимости незамедлительного обращения за медицинской помощью в случае появления симптомов, указывающих на нарушение функции печени.

Применение вакцин

Применения живых вакцин у пациентов, получающих терапию рисанкизумабом, следует избегать. Применение ЛС, взаимодействующих с иммунной системой, может повысить риск развития инфекции после введения живых вакцин. Перед началом терапии рисанкизумабом следует провести полную вакцинацию в соответствии с возрастом, согласно действующим рекомендациям по иммунизации. Доступные данные по ответной реакции на введение живых или инактивированных вакцин отсутствуют.

Особые группы пациентов

Дети. Безопасность и эффективность применения рисанкизумаба у детей не установлены.

Пожилой возраст. Из 6862 пациентов, подвергавшихся воздействию рисанкизумаба, в общей сложности 664 пациента были в возрасте 65 лет и старше (243 пациента с бляшечным псориазом, 246 — с псориатическим артритом, 72 — с болезнью Крона и 103 — с язвенным колитом), а 71 пациент был в возрасте 75 лет и старше.

Клинические исследования по применению рисанкизумаба по каждому показанию не включали достаточного количества пациентов в возрасте 65 лет и старше, чтобы определить, отличается ли их ответная реакция на терапию от таковой у более молодых взрослых пациентов.

Какой-либо клинически значимой разницы в показателях фармакокинетических параметров рисанкизумаба в зависимости от возраста не наблюдалось (см. «Фармакология»).