Ледипасвир + Софосбувир (Ledipasvirum + Sofosbuvirum)

Содержание

Русское название

Ледипасвир + Софосбувир

Английское название

Ledipasvir + Sofosbuvir

Латинское название веществ Ледипасвир + Софосбувир

Ledipasvirum + Sofosbuvirum (род. Ledipasviri + Sofosbuviri)

Химическое название

 

Фармакологическая группа веществ Ледипасвир + Софосбувир

Нозологическая классификация (МКБ-10)

  • B18.2 Хронический вирусный гепатит C
  • Фармакология

    Фармакологическое действие - противовирусное.

    Фармакодинамика

    Механизм действия

    Ледипасвир является ингибитором вируса гепатита С (ВГС), который воздействует на неструктурный 5A (NS5A) протеин ВГС, необходимый для репликации РНК и формирования вирионов ВГС. Биохимическое подтверждение ингибирования NS5A ледипасвиром в настоящее время не представляется возможным, поскольку NS5A не имеет ферментативной функции. Выборочные исследования резистентности и перекрестной резистентности in vitro показывают, что механизм действия ледипасвира — это воздействие на NS5A.

    Софосбувир является пангенотипным ингибитором РНК-зависимой РНК-полимеразы ВГС NS5B, необходимой для репликации вируса. Софосбувир — нуклеотидное пролекарство, которое в результате внутриклеточного метаболизма преобразуется в фармакологически активный трифосфат (GS-461203), аналог уридина, который встраивается в РНК ВГС с помощью NS5В-полимеразы и действует как терминатор цепи. GS-461203 (активный метаболит софосбувира) не является ингибитором ДНК и РНК-полимераз человека, а также не является ингибитором митохондриальной РНК-полимеразы.

    Противовирусная активность

    Значения полумаксимальной эффективной концентрации (ЕС50) ледипасвира и софосбувира в отношении полноразмерных или химерных репликонов, кодирующих последовательности NS5A и NS5B у клинических изолятов, приведены в табл. 1. Присутствие 40% сыворотки человека не оказывало влияния на активность софосбувира против ВГС, но снижало в 12 раз активность ледипасвира против ВГС по сравнению с репликонами генотипа 1а ВГС.

    Таблица 1

    Активность ледипасвира и софосбувира в отношении химерных репликонов

    Репликоны генотипа Активность ледипасвира (EC50, нМ) Активность софосбувира (EC50, нМ)
    Стабильные репликоны Транзиторные репликоны NS5A, медиана (диапазон)1 Стабильные репликоны Транзиторные репликоны NS5B, медиана (диапазон)1
    Генотип 1а 0,031 0,018 (0,009–0,085) 40 62 (29–128)
    Генотип 1b 0,004 0,006 (0,004–0,007) 110 102 (45–170)
    Генотип 2а 21–249 ? 50 29 (14–81)
    Генотип 2b 16–5302 ? 152 ?
    Генотип 3а 168 ? 50 81 (24–181)
    Генотип 4а 0,39 ? 40 ?
    Генотип 4d 0,6 ? ? ?
    Генотип 5а 0,152 ? 152 ?
    Генотип 6а 1,12 ? 142 ?
    Генотип 6е 2642 ? ? ?

    1 Транзиторные репликоны, переносящие NS5A или NS5B из клинических изолятов.

    2 Химерные репликоны, несущие гены NS5A генотипов 2b, 5а, 6а и 6е, были использованы для тестирования ледипасвира, а химерные репликоны, несущие гены NS5B генотипов 2b, 5а или 6а, были использованы для тестирования софосбувира.

    Резистентность

    В культуре клеток

    В клеточной культуре для генотипов 1а и 1b были выбраны репликоны ВГС со сниженной чувствительностью к ледипасвиру. Снижение чувствительности к ледипасвиру было связано с наличием исходной замены Y93H в NS5A генотипов 1а и 1b. Кроме того, в репликонах генотипа 1а имелась замена Q30E. Направленный мутагенез замены NS5A, связанной с резистентностью, приводил к возникновению замен, которые обеспечивают кратность изменения чувствительности к ледипасвиру >100 и ?1000: Q30H/R, L311/M/V, P32L и Y93T генотипа 1a, P58D и Y93S генотипа 1b; замен, обеспечивающих кратность изменения чувствительности >1000: M28A/G, Q30E/G/K, H58D, Y93C/H/N/S генотипа 1а и А92К и Y93H генотипа 1b.

    Репликоны ВГС с пониженной чувствительностью к софосбувиру были выделены в клеточной культуре для многих генотипов, включая 1b, 2а, 2b, За, 4а, 5а и 6а. Пониженная чувствительность к софосбувиру была связана с исходной заменой S282T в NS5B в репликонах всех исследуемых генотипов. Направленный мутагенез замены S282T в репликонах 8 генотипов приводил к 2–18-кратному снижению чувствительности к софосбувиру и снижению репликативной способности вируса до 89–99% по сравнению с соответствующим вирусом дикого типа.

    В клинических исследованиях. Взрослые — генотип 1

    После проведения объединенного анализа пациентов, получавших комбинацию ледипасвир + софосбувир в клинических исследованиях III фазы, 37 пациентов (29 с генотипом 1a и 8 с генотипом 1b) были отобраны для анализа резистентности вследствие неэффективности лечения противовирусными ЛС или преждевременного прекращения приема исследуемой комбинации при уровне РНК ВГС >1000 МЕ/мл. Данные глубокого секвенирования NS5A и NS5B после исходного обследования (порог анализа 1%) были получены у 37 из 37 и у 36 из 37 пациентов соответственно.

    Варианты NS5A, ассоциированные с резистентностью, выявлялись в изолятах после исходной точки у 29 из 37 пациентов (у 22 из 29 пациентов с генотипом 1а и у 7 из 8 пациентов с генотипом 1b), у которых устойчивый вирусологический ответ (УВО) не наблюдался. Из 29 пациентов с генотипом 1а, отобранных для исследования, у 22 (76%) были выявлены один или более ассоциированных с резистентностью вариантов NS5A в позициях К24, М28, Q30, L31, S38 и Y93 при отсутствии ответа на лечение, а у остальных 7 пациентов ассоциированные с резистентностью варианты NS5A не были выявлены.

    Наиболее часто встречающимися вариантами, ассоциированными с резистентностью, были Q30R, Y93H и L31M. Из 8 пациентов с генотипом 1b, отобранных для анализа на резистентность, у 7 (88%) были выявлены один или более ассоциированных с резистентностью вариантов NS5A в позициях L31 и Y93 при отсутствии ответа на лечение, а у 1 пациента ассоциированные с резистентностью варианты NS5A не были выявлены. Наиболее часто встречающимся был вариант Y93H. Из 8 пациентов, у которых не были выявлены ассоциированные с резистентностью варианты в NS5A при отсутствии ответа на лечение, 7 пациентов получали лечение в течение 8 нед (n=3, комбинация ледипасвир + софосбувир; n=4, комбинация ледипасвир + софосбувир и рибавирин), а 1 пациент получал комбинацию ледипасвир + софосбувир в течение 12 нед. Фенотипический анализ показал, что в изолятах после исходной точки, отобранных у пациентов с ассоциированными с резистентностью вариантами NS5A, не ответивших на лечение, было выявлено снижение чувствительности к ледипасвиру в диапазоне от 20 до по меньшей мере 243 раз (наивысшая исследованная доза). Направленный мутагенез замены Y93H генотипа 1а и 1b, а также замены Q30R и L31M генотипа 1а приводили к значительному снижению чувствительности к ледипасвиру (диапазон кратности изменения в ЕС50 — 544–1677 раз).

    Среди пациентов после трансплантации печени с компенсированным поражением печени, также среди пациентов с некомпенсированным поражением печени как до, так и после трансплантации (открытые исследования), рецидив заболевания был связан с выявлением одного или более следующих ассоциированных с резистентностью вариантов NS5A: K24R, М28Т, Q30R/H/K, L31V, H58D и Y93H/C у 12 из 14 пациентов с генотипом 1а и L31M, Y94H/N у 6 из 6 пациентов с генотипом 1b.

    Замена E237G в NS5B была выявлена у 3 пациентов (1 с генотипом 1b и 2 с генотипом 1а) в исследованиях III фазы и у 3 пациентов с генотипом 1а в открытых исследованиях на момент рецидива. Замена E237G показала уменьшение в 1,3 раза чувствительности к софосбувиру при анализе репликонов генотипа 1а. Клиническая значимость данной замены в настоящее время неизвестна.

    Замена S282T в NS5B, ассоциированная с резистентностью к софосбувиру, в изолятах с вирусологической неэффективностью, подлежащих анализу в исследованиях III фазы, не была выявлена. Тем не менее, замена S282T в NS5B в комбинации с заменами L31M, Y93H и Q30L в NS5A была выявлена у одного пациента, не ответившего на лечение комбинацией ледипасвир + софосбувир в течение 8 нед на этапе исследования II фазы. Этот пациент прошел повторный курс терапии комбинацией ледипасвир + софосбувир в сочетании с рибавирином в течение 24 нед. После повторного курса удалось достигнуть УВО.

    В одном из исследований II фазы у 5 пациентов с генотипом 1 развился рецидив после лечения комбинацией ледипасвир + софосбувир с рибавирином или без рибавирина. Во время обострения у 5 из 5 пациентов были выявлены резистентные варианты NS5A (при генотипе 1a: Q30R/H + L31M/V (n=1) и Q30R (n=1); при генотипе 1b: Y93H (n=3).

    В клинических исследованиях. Взрослые — генотипы 2, 3, 4, 5 и 6

    Ассоциированные с резистентностью варианты NS5A. В клинических исследованиях не зарегистрированы случаи развития рецидива у пациентов, инфицированных ВГС генотипа 2, в связи с чем отсутствуют данные о наличии ассоциированных с резистентностью вариантов NS5A на момент развития вирусологической неудачи терапии.

    У пациентов, инфицированных ВГС генотипа 3, у которых отсутствовал вирусологический ответ, ассоциированные с резистентностью варианты NS5A (в т.ч. увеличение количества исходных ассоциированных с резистентностью вариантов) на момент развития вирусологической неудачи терапии (n=17) обнаружены не были.

    Исследовано лишь небольшое количество пациентов, инфицированных вирусом генотипов 4, 5 и 6 (суммарно 5 пациентов с отсутствием ответа). Замена Y93C в NS5A возникла у 1 пациента, инфицированного ВГС (генотип 4), тогда как исходные ассоциированные с резистентностью варианты NS5A были выявлены на момент развития вирусологической неудачи терапии у всех пациентов. В одном открытом исследовании у одного пациента с генотипом 4d на момент развития рецидива была выявлена замена E237G в NS5B, клиническая значимость такой замены пока неизвестна.

    Ассоциированные с резистентностью варианты NS5B. Замена S282T в NS5B возникла у 1 из 17 пациентов, инфицированных ВГС с генотипом 3, а также у 1 из 3, 1 из 1 и 1 из 1 пациентов с генотипами 4, 5 и 6 соответственно на момент развития вирусологической неудачи терапии.

    Влияние исходных ассоциированных с резистентностью вариантов ВГС на результат лечения

    Взрослые — генотип 1

    Проведен анализ с целью исследовать наличие взаимосвязи между исходными ассоциированными с резистентностью вариантами NS5A и результатом лечения. По результатам обобщенного анализа исследований III фазы, у 16% пациентов были исходные ассоциированные с резистентностью варианты NS5A, определенные популяционным методом или методом глубокого секвенирования, независимо от подтипа. У пациентов с рецидивом хронического гепатита С (ХГС) в исследованиях III фазы выявлено большое количество исходных ассоциированных с резистентностью вариантов NS5A.

    После 12 нед лечения комбинацией ледипасвир + софосбувир (без рибавирина) 4 из 4 пациентов с опытом предшествующей терапии с исходно выявленными ассоциированными с резистентностью вариантами NS5A и подтвержденной ?100-кратной резистентностью к ледипасвиру достигли УВО. У такой же группы пациентов с исходно выявленными ассоциированными с резистентностью вариантами NS5A, но с подтвержденной кратностью резистентности >100, рецидив развился у 4 из 13 (31%) пациентов по сравнению с 3 из 95 (3%), у которых исходно не были обнаружены ассоциированные с резистентностью варианты или кратность резистентности составляла ?100.

    После 12 нед лечения комбинацией ледипасвир + софосбувир с рибавирином 8 из 8 пациентов с компенсированным циррозом печени и опытом предшествующей терапии (n=77) достигли УВО12 при исходно выявленных ассоциированных с резистентностью вариантах NS5A и подтвержденной кратностью резистентности >100 к ледипасвиру.

    Среди пациентов после трансплантации с компенсированным поражением печени и исходными ассоциированными с резистентностью вариантами NS5A (n=23) не наблюдались случаи рецидивов после 12 нед приема комбинации ледипасвир + софосбувир в сочетании с рибавирином. Среди пациентов с декомпенсированным поражением печени (до и после трансплантации) у 4 из 16 (25%) пациентов с ассоциированными с резистентностью вариантами NS5A и подтвержденной кратностью резистентности >100 наблюдалось развитие рецидива после 12 нед приема комбинации ледипасвир + софосбувир в сочетании с рибавирином по сравнению с 7 из 120 (6%) пациентов без исходных ассоциированных с резистентностью вариантов NS5A или с ассоциированными с резистентностью вариантами и кратностью резистентности ?100.

    Ассоциированные с резистентностью варианты NS5A, которые приводили к >100-кратному изменению чувствительности, были выявлены у пациентов с генотипом 1a (М28А, Q30H/R/E, L31M/V/I, H58D, Y93H/N/C) или генотипом 1b (Y93H). Диапазон количественного соотношения таких исходных ассоциированных с резистентностью вариантов NS5A, выявленных методом глубокого секвенирования, был от очень низкого (порог анализа 1%) до высокого (основная часть популяции плазмы).

    Замена S282T в NS5B, связанная с резистентностью к софосбувиру, исследовалась популяционным методом или методом глубокого секвенирования и исходно не была выявлена ни у одного пациента в исследованиях III фазы. УВО наблюдался у всех 24 пациентов (n=20 с L159F+C316N; n=1 с L159F; n=3 с N142T) с исходными ассоциированными с резистентностью вариантами к нуклеозидным ингибиторам NS5B.

    Взрослые — генотипы 2, 3, 4, 5 и 6

    В связи с ограниченным объемом исследований не было полностью определено влияние исходных ассоциированных с резистентностью вариантов NS5A на результат лечения пациентов с ХГС генотипов 2, 3, 4, 5 или 6. Не обнаружено значительных различий между результатами лечения при наличии или отсутствии исходных ассоциированных с резистентностью вариантов NS5A.

    Перекрестная резистентность

    Ледипасвир был полностью активен при наличии замены S282T в NS5B, резистентной к софосбувиру, в то время как все замены в NS5A, связанные с резистентностью к ледипасвиру, были полностью чувствительны к софосбувиру. Софосбувир и ледипасвир были в полной степени активны при заменах, связанных с резистентностью к другим классам противовирусных ЛС прямого действия с разным механизмом действия, например к ненуклеозидным ингибиторам NS5B и ингибиторам протеазы NS3. Замены NS5A, связанные с резистентностью к ледипасвиру, способны снизить противовирусную активность других ингибиторов NS5A.

    Особые группы пациентов

    Почечная недостаточность

    В открытом клиническом исследовании оценивали безопасность и эффективность лечения комбинацией ледипасвир + софосбувир в течение 12 нед у 18 пациентов с ХГС генотипа 1 с почечной недостаточностью тяжелой степени, когда не требуется проведение диализа. На момент включения в исследование у двух пациентов был цирроз печени, средняя расчетная СКФ составляла 24,9 мл/мин (в диапазоне от 9,0 до 39,6). 18 из 18 пациентов достигли УВО12.

    В другом открытом клиническом исследовании оценивали результаты лечения комбинацией ледипасвир + софосбувир в трех группах пациентов в течение 8, 12 и 24 недель. Всего приняло участие 95 пациентов с ХГС генотипов 1 (72%), 2 (22%), 4 (2%), 5 (1%) и 6 (2%) с терминальной стадией почечной недостаточности, когда необходимо проведение диализа. Из них 45 пациентов с ХГС генотипа 1 без цирроза печени, которые ранее не получали противовирусную терапию, в исследовании принимали ледипасвир + софосбувир в течение 8 нед, 31 пациент с ХГС генотипа 1 с опытом предшествующего лечения или с ХГС генотипов 2, 5 и 6 (как не получавшие ранее противовирусную терапию, так и с опытом предшествующего лечения) без цирроза печени — в течение 12 нед и 19 пациентов с ХГС генотипов 1, 2 и 4 с компенсированным циррозом печени — в течение 24 нед. На момент включения в исследование из 95 пациентов у 20% был цирроз печени, 22% ранее получали противовирусное лечение, 21% перенесли трансплантацию почки, 92% находились на гемодиализе и 8% — на перитонеальном диализе (средняя продолжительность нахождения на диализе составляла 11,5 года, диапазон от 0,2 до 43 лет). В группах пациентов, получавших комбинацию ледипасвир + софосбувир, УВО через 8, 12 и 24 нед достигли соответственно 93 (42/45), 100 (31/31) и 79% (15/19) пациентов. Ни у кого из 7 пациентов, не достигших УВО12, не наблюдалось развития вирусологической неудачи или рецидива.

    Дети

    Эффективность применения комбинации ледипасвир + софосбувир у пациентов, инфицированных ВГС, в возрасте от 12 до 18 лет оценивалась в открытом клиническом исследовании II фазы, которое включало 100 пациентов с ХГС генотипа 1. Всего 80 пациентов (80%) ранее не получали противовирусное лечение, в то время как 20 пациентов (20%) были с опытом предшествующего лечения. Все пациенты в исследовании принимали комбинацию ледипасвир + софосбувир на протяжении 12 нед.

    Демографические и исходные характеристики были сбалансированы между пациентами, ранее не получавшими лечения, и пациентами с опытом лечения. Из 100 пациентов, ранее получавших лечение, средний возраст составил 15 лет (диапазон от 12 до 17 лет); 63% пациентов были женского пола; 90% были представителями европеоидной расы; 7% — негроидной и 2% — монголоидной расы; 13% пациентов принадлежали к испанско-латиноамериканской группе; средняя масса тела составила 61,3 кг (диапазон от 33 до 126 кг); у 55% исходные уровни РНК ВГС были выше или равны 800000 МЕ/мл; у 81% была инфекция ВГС генотипа 1а; 76% имели не-СС-аллели IL28B (СТ или ТТ); и у 1% пациентов имелся установленный цирроз печени. Инфицирование большинства пациентов (84%) произошло путем вертикальной передачи.

    Показатель УВО12 составил в совокупности 98% (98% (78 из 80) у пациентов без опыта лечения и 100% (20 из 20) у пациентов с опытом предшествующей терапии. Всего 2 из 100 пациентов (2%), оба без опыта лечения, не достигли УВО12 (в связи с потерей наблюдения). Ни у одного из пациентов не было зарегистрировано развития вирусологической неудачи.

    Фармакокинетика

    Всасывание

    После приема внутрь комбинации ледипасвир + софосбувир пациентами, инфицированными ВГС, средняя Cmax ледипасвира в плазме крови наблюдалась через 4 ч. Софосбувир быстро всасывался, и его средняя Cmax в плазме крови наблюдалась приблизительно через 1 ч. Средняя Cmax GS-331007 в плазме крови наблюдалась через 4 ч после приема комбинации ледипасвир + софосбувир.

    По результатам популяционных фармакокинетических исследований у пациентов, инфицированных ВГС, в равновесном состоянии значения AUC0–24 ледипасвира (n=2113), софосбувира (n=1542) и GS-331007 (n=2113) были 7290, 1320 и 12000 нг·ч/мл соответственно. В равновесном состоянии Сmах ледипасвира, софосбувира и GS-331007 составила 323, 618 и 707 нг/мл соответственно. AUC0–24 и Сmах софосбувира и GS-331007 совпадали у взрослых здоровых добровольцев и у пациентов, инфицированных ВГС. Показатели AUC0–24 и Сmах ледипасвира были на 24 и 32% ниже у пациентов, инфицированных ВГС, чем у здоровых добровольцев (n=191). В диапазоне доз от 3 до 100 мг значения AUC ледипасвира пропорциональны принятой дозе. Значения AUC софосбувира и GS-331007 приблизительно пропорциональны принятой дозе в диапазоне доз от 200 до 400 мг.

    Влияние приема пищи. Прием одной дозы комбинации ледипасвир + софосбувир с умеренно жирной пищей или пищей с высоким содержанием жиров относительно приема натощак увеличивал AUC0–inf софосбувира примерно в 2 раза, но значительно не влиял на его Сmах. Тип пищи не оказывал влияния на показатели GS-331007 и ледипасвира. Комбинацию ледипасвир + софосбувир можно принимать независимо от приема пищи.

    Распределение

    Степень связывания ледипасвира с белками плазмы крови человека составляет >99,8%. После однократного приема дозы 90 мг [14С]-ледипасвира здоровыми добровольцами коэффициент соотношения [14С]-радиоактивности крови и плазмы был в диапазоне от 0,51 до 0,66.

    Степень связывания софосбувира с белками плазмы крови человека составляет 61–65%. Связывание происходит независимо от его концентрации в диапазоне от 1 до 20 мкг/мл. Связывание GS-331007 с белками плазмы крови человека минимально. После однократного приема дозы 400 мг [14С]-софосбувира здоровыми добровольцами, коэффициент соотношения [14С]-радиоактивности крови и плазмы составлял приблизительно 0,7.

    Биотрансформация

    В исследованиях in vitro не наблюдалось изменение метаболизма ледипасвира под влиянием изоферментов CYP1A2, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 и CYP3A4 человека. Наблюдался медленный окислительный метаболизм, механизм которого неизвестен. После однократного приема 90 мг [14С]-ледипасвира системная экспозиция была почти полностью связана с ледипасвиром в неизмененном виде (>98%). В кале ледипасвир в основном определяется в неизмененном виде.

    Софосбувир метаболизируется преимущественно в печени с образованием фармакологически активного нуклеозидного аналога трифосфата GS-461203. Активный метаболит выделен не был. Метаболический путь активации включает последовательный гидролиз эфира карбоновой кислоты, который катализируется катепсином А человека или карбоксилэстеразой 1, и расщепление фосфорамидата нуклеотидсвязывающим белком 1 с гистидиновыми триадами с последующим фосфорилированием в процессе биосинтеза пиримидинового нуклеотида. Дефосфорилирование приводит к образованию нуклеозидного метаболита GS-331007, который не поддается эффективному рефосфорилированию, не обладает действием против ВГС in vitro. В комбинации ледипасвир + софосбувир доля GS-331007 составляет приблизительно 85% от общей системной экспозиции.

    Выведение

    После однократного приема внутрь [14С]-ледипасвира в дозе 90 мг средняя величина общего выведения дозы [14С]-радиоактивного компонента с калом и мочой составляла 87%, при этом бoльшая часть содержалась в кале (86%). 70% ледипасвира выводилась с калом в неизмененном виде, а на окислительный метаболит M19 приходилось 2,2% дозы. Эти данные свидетельствуют о том, что экскреция неизмененного ледипасвира с желчью является основным путем выведения, а почечная экскреция — вторичным (приблизительно 1%). Средний T1/2 ледипасвира у здоровых добровольцев после приема комбинации ледипасвир + софосбувир натощак составил 47 ч.

    После однократного приема внутрь [14С]-софосбувира в дозе 400 мг средняя величина общего выведения дозы составляла более 92%, из которой приблизительно 80, 14 и 2,5% выводилось с мочой, калом и выдыхаемым воздухом соответственно. Бoльшую часть софосбувира, выводимого с мочой, составлял метаболит GS-331007 (78%) и лишь 3,5% выводилось в неизмененном виде. Эти данные показывают, что почечный механизм является основным путем выведения GS-331007, а бoльшая его часть выводится в результате активной секреции. Средний T1/2 софосбувира и GS-331007 после приема комбинации ледипасвир + софосбувир составил 0,5 и 27 ч соответственно.

    Ни ледипасвир, ни софосбувир не являются субстратами для транспортеров печеночного захвата, ОСТ1, ОАТР1В1 или ОАТР1В3. GS-331007 не является субстратом для почечных транспортеров, включающих OAT1 и ОАТ3 или ОСТ2.

    In vitro моделирование возможности влияния комбинации ледипасвир + софосбувир на другие ЛС

    При концентрациях, достигнутых в клинических условиях, ледипасвир не является ингибитором печеночных транспортеров ОАТР1В1 или ОАТР1В3, BSEP (белок-транспортер солей желчных кислот), ОСТ1, ОСТ2, ОАТ1, ОАТ3, транспортеров белка экструзии различных ЛС и токсинов МАТЕ 1, белка множественной лекарственной резистентности MRP2 или MRP4. Софосбувир и GS-331007 не являются ингибиторами транспортеров Р-gp, BCRP, MRP2, BSEP, ОАТР1В1, ОАТР1В3, ОСТ1, a GS-331007 не является ингибитором ОАТ1, ОСТ2 и МАТЕ1.

    Cофосбувир и GS-331007 не являются ингибиторами или индукторами изоферментов CYP или ферментов UGT1А1.

    Особые группы пациентов

    Пол и раса. Расовая принадлежность не оказывает клинически значимого влияния на фармакокинетику ледипасвира, софосбувира или GS-331007. Пол не оказывает клинически значимого влияния на фармакокинетику софосбувира или GS-331007. AUC и Сmах ледипасвира у женщин были выше, чем у мужчин, на 77 и 58% соответственно. Однако считается, что связь между полом и экспозицией ледипасвира клинически незначима.

    Пожилой возраст. На основании популяционного анализа фармакокинетики у пациентов, инфицированных ВГС (18–80 лет), возраст не оказывает клинически значимого влияния на фармакокинетику ледипасвира, софосбувира или GS-331007. В клинических исследованиях комбинацию ледипасвир + софосбувир принимали 235 пациентов (8,6% от общего числа) в возрасте 65 лет и старше.

    Нарушение функции почек. Влияние почечной недостаточности различной степени тяжести на экспозицию компонентов комбинации ледипасвир + софосбувир по сравнению с нормальной функцией почек (как описано ниже) суммировано в табл. 2.

    Таблица 2

    Влияние почечной недостаточности различной степени тяжести на экспозицию (AUC) софосбувира, его метаболита GS-331007 и ледипасвира по сравнению с экспозицией у пациентов с нормальной функцией почек

    Компонент Пациенты без ВГС Пациенты, инфицированные ВГС
    Легкая степень — расчетная СКФ ?50 и <80 мл/мин/1,73 м2 Средняя степень — расчетная СКФ ?30 и <50 мл/мин/1,73 м2 Тяжелая степень — расчетная СКФ <30 мл/мин /1,73 м2 Терминальная стадия, когда необходимо проведение диализа Тяжелая степень — расчетная СКФ <30 мл/мин/1,73 м2 Терминальная стадия, когда необходимо проведение диализа
    Прием дозы за 1 чс до проведения диализа Прием дозы через 1 ч после проведения диализа
    Софосбувир ^ в 1,6 раза ^ в 2,1 раза ^ в 2,7 раза ^ в 1,3 раза ^ в 1,6 раза приблизительно в 2 раза ^ в 1,9 раза
    GS-331007 ^ в 1,6 раза ^ в 1,9 раза ^ в 5,5 раза ^ ?10 раз ^ ?20 раз приблизительно в 6 раз ^ в 23 раза
    Ледипасвир ? ? - ? ? ? ^ в 1,6 раза

    - Показывает отсутствие клинически значимого изменения экспозиции ледипасвира.

    Фармакокинетика ледипасвира изучалась после приема разовой дозы 90 мг пациентами, не инфицированными ВГС, с нарушением функции почек тяжелой степени (расчетная СКФ <30 мл/мин по формуле Кокрофта-Голта, среднее значение (диапазон) Cl креатинина 22 (17–29) мл/мин).

    Фармакокинетика софосбувира изучалась после приема разовой дозы 400 мг пациентами, не инфицированными ВГС, с нарушением функции почек легкой (расчетная СКФ ?50 и <80 мл/мин/1,73 м2), средней (расчетная СКФ ?30 и <50 мл/мин/1,73 м2) и тяжелой (расчетная СКФ <30 мл/мин/1,73 м2) степени тяжести, а также у пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности, которым необходимо проведение гемодиализа. Фармакокинетику софосбувира оценивали в сравнении с пациентами с нормальной функцией почек (расчетная СКФ >80 мл/мин/1,73 м2). GS-331007 эффективно выводился при гемодиализе с коэффициентом экстракции примерно 53%. После однократного приема 400 мг софосбувира при 4-часовом сеансе гемодиализа выводилось 18% принятой дозы софосбувира.

    Фармакокинетика ледипасвира, софосбувира и GS-331007 у пациентов, инфицированных ВГС, с почечной недостаточностью тяжелой степени, получавших комбинацию ледипасвир + софосбувир в течение 12 нед (n=18) была сопоставима с фармакокинетикой у пациентов с почечной недостаточностью тяжелой степени, не инфицированных ВГС.

    Фармакокинетика ледипасвира, софосбувира и GS-331007 изучалась у пациентов, инфицированных ВГС, с терминальной стадией почечной недостаточности, когда необходимо проведение диализа, получавших комбинацию ледипасвир + софосбувир в течение 8, 12 и 24 нед (n=94), и оценивалась в сравнении с пациентами без почечной недостаточности, принимавших участие в клинических исследованиях II/III фазы.

    Нарушение функции печени. Фармакокинетику ледипасвира изучали после приема разовой дозы ледипасвира 90 мг пациентами, не инфицированными ВГС, с нарушением функции печени тяжелой степени (класс С по классификации Чайлд-Пью-Тюркотта (ЧПТ). Содержание ледипасвира в плазме (AUCinf) у пациентов с нарушением функции печени тяжелой степени и у пациентов в контрольной группе с нормальной функцией печени было одинаковым. Популяционные исследования фармакокинетики у пациентов, инфицированных ВГС, показали, что цирроз печени (включая некомпенсированный) не оказывает клинически значимого влияния на экспозицию ледипасвира.

    Фармакокинетику софосбувира изучали после приема дозы софосбувира 400 мг в течение 7 дней у пациентов, инфицированных ВГС, с нарушением функции печени средней и тяжелой степени (классы В и С по ЧПТ). По сравнению с пациентами с нормальной функцией печени, показатель AUC0–24 софосбувира при нарушениях функции печени средней и тяжелой степени был увеличен на 126 и 143% соответственно, в то время как увеличение AUC0–24 GS-331007 составило 18 и 9% соответственно. Популяционные исследования фармакокинетики у пациентов, инфицированных ВГС, показали, что цирроз печени (включая некомпенсированный) не оказывает клинически значимого влияния на экспозицию софосбувира и GS-331007.

    Масса тела. На основании популяционных исследований фармакокинетики, установлено, что масса тела не оказывает существенного влияния на экспозицию софосбувира. Экспозиция ледипасвира уменьшается при увеличении массы тела, но такой эффект не считается клинически значимым.

    Дети. Фармакокинетика ледипасвира, софосбувира и GS-331007 у подростков в возрасте от 12 до 18 лет была аналогична фармакокинетике у взрослых в исследованиях II/III фазы после приема комбинации ледипасвир + софосбувир (90/400 мг). Фармакокинетика ледипасвира, софосбувира и GS-331007 не исследовалась у пациентов детского возраста младше 12 лет.

    Применение веществ Ледипасвир + Софосбувир

    Хронический гепатит С у взрослых и подростков в возрасте от 12 до 18 лет.

    Хронический гепатит С у взрослых и подростков в возрасте от 12 до 18 лет.

    Противопоказания

    Повышенная чувствительность к действующим веществам; совместное применение в розувастатином; пациенты, получающие сильные индукторы Р-gp в кишечнике (рифампицин, рифабутин, зверобой продырявленный (Hypericum perforatum), карбамазепин, фенобарбитал, фенитоин) (совместное применение может вызывать значительное снижение концентрации ледипасвира и софосбувира в плазме крови и ослаблять их терапевтическое действие); совместное применение с ЛС, содержащими софосбувир; беременность и кормление грудью; детский возраст до 12 лет (эффективность и безопасность не установлены).

    Ограничения к применению

    Тяжелая почечная недостаточность (расчетная СКФ <30 мл/мин/1,73 м2) или терминальная стадия почечной недостаточности, когда необходимо проведение гемодиализа (см. «Меры предосторожности»); одновременное применение со следующими ЛС (см. «Взаимодействие»):

    - антиаритмические ЛС (амиодарон, дигоксин);

    - комбинации атазанавир/ритонавир, дарунавир/ритонавир или лопинавир/ритонавир, используемые в сочетании с тенофовира дизопроксила фумаратом; комбинации элвитегравир/кобицистат/эмтрицитабин/тенофовира дизопроксила фумарат.

    Не рекомендуется применять одновременно с умеренными индукторами Р-gp в кишечнике (например, окскарбазепин, рифапентин, типранавир, усиленный ритонавиром) (см. «Взаимодействие»).

    Применение при беременности и кормлении грудью

    Нет достаточных данных (менее 300 исходов беременностей) о применении ледипасвира, софосбувира или комбинации ледипасвир + софосбувир во время беременности. В качестве предупредительной меры противопоказано применение комбинации ледипасвир + софосбувир во время беременности.

    Результаты доклинических исследований не обнаружили прямую или опосредованную репродуктивную токсичность. Данные, полученные при введении ледипасвира или софосбувира у крыс и кроликов, указывают на отсутствие существенного влияния на развитие плода. Тем не менее нельзя полностью оценить действие предельных концентраций софосбувира у крыс и соотнести его с действием рекомендуемых клинических доз у человека.

    Необходимо принимать максимальные меры предосторожности для предупреждения беременности у пациенток и половых партнерш мужчин-пациентов при использовании комбинации ледипасвир + софосбувир совместно с рибавирином. У всех экспериментальных животных при применении рибавирина были отмечены выраженные тератогенные и/или эмбриотоксические эффекты. Женщины с сохраненным детородным потенциалом или их партнеры должны применять эффективные методы контрацепции в период лечения и после его окончания в течение необходимого периода времени, согласно рекомендациям по применению рибавирина.

    Неизвестно, проникают ли ледипасвир или софосбувир, или их метаболиты, в грудное молоко у женщин.

    Имеющиеся данные по фармакокинетике у животных свидетельствуют о выделении ледипасвира и метаболитов софосбувира в грудное молоко.

    Нельзя исключить риск для новорожденного/младенца. Поэтому комбинацию ледипасвир + софосбувир не следует применять в период грудного вскармливания.

    Влияние на репродуктивную функцию

    Данные о влиянии комбинации ледипасвир + софосбувир на репродуктивную функцию у человека отсутствуют. Исследования применения ледипасвира и софосбувира у животных не выявили неблагоприятного влияния на репродуктивную функцию.

    Если рибавирин применяется совместно с комбинацией ледипасвир + софосбувир, следует обратить внимание на противопоказания, связанные с применением рибавирина во время беременности и кормления грудью (см. инструкцию по применению рибавирина).

    Побочные действия веществ Ледипасвир + Софосбувир

    Профиль безопасности у взрослых

    В клинических исследованиях усталость и головная боль чаще встречалась у пациентов, которые получали комбинацию ледипасвир + софосбувир, по сравнению с пациентами, получавшими плацебо. При исследовании совместного применения комбинации ледипасвир + софосбувир в сочетании с рибавирином наиболее частые нежелательные реакции на комбинированную терапию соответствовали известному профилю безопасности рибавирина без увеличения частоты и тяжести ожидаемых нежелательных реакций.

    Доля пациентов, которые полностью прекратили лечение из-за нежелательных реакций, составила 0; <1 и 1% для пациентов, которые получали комбинацию ледипасвир + софосбувир в течение 8, 12 и 24 нед соответственно, и <1; 0 и 2% для пациентов, которые получали сочетанную терапию комбинацией ледипасвир + софосбувир совместно с рибавирином в течение 8, 12 и 24 нед соответственно.

    Резюме нежелательных реакций

    Во время применения комбинации ледипасвир + софосбувир были зарегистрированы перечисленные ниже нежелательные реакции, которые указаны по классам систем органов и частоте. Частота определяется как очень часто (≥1/10); часто (≥1/100, <1/10); нечасто (≥1/1000, <1/100); редко (≥1/10000, <1/1000); очень редко (<1/10000).

    Со стороны нервной системы: очень часто — головная боль.

    Со стороны кожи и подкожных тканей: часто — сыпь; частота неизвестна — ангионевротический отек.

    Нарушения общего характера: очень часто — усталость.

    Взрослые пациенты с декомпенсированным циррозом и/или ожидающие трансплантацию или перенесшие трансплантацию печени

    Профиль безопасности применения комбинации ледипасвир + софосбувир в сочетании с рибавирином на протяжении 12 или 24 нед у взрослых пациентов с декомпенсированным поражением печени и (или) перенесших трансплантацию печени был определен в двух открытых клинических исследованиях. Не обнаружено новых нежелательных реакций у пациентов с декомпенсированным циррозом и (или) перенесших трансплантацию печени и получавших комбинацию ледипасвир + софосбувир в сочетании с рибавирином. Несмотря на то что нежелательные реакции, в т.ч. серьезные, происходили чаще в этом исследовании по сравнению с исследованиями, исключавшими участие пациентов с декомпенсацией и (или) перенесших трансплантацию печени, наблюдаемые нежелательные явления были ожидаемыми клиническими последствиями поздних стадий заболевания печени и (или) трансплантации или соответствовали известному профилю безопасности рибавирина.

    Снижение концентрации Hb <10 и <8,5 г/дл во время лечения наблюдалось соответственно у 39 и 13% пациентов, получавших комбинацию ледипасвир + софосбувир в сочетании с рибавирином. Прекратили прием рибавирина 15% пациентов.

    У 7% пациентов, перенесших трансплантацию печени, был изменен режим введения иммунодепрессантов.

    Пациенты с почечной недостаточностью

    В открытом клиническом исследовании 18 пациентов с ХГС генотипа 1 и тяжелой почечной недостаточностью получали комбинацию ледипасвир + софосбувир в течение 12 нед. По результатам оценки этих ограниченных клинических данных по безопасности, профиль нежелательных реакций на фоне приема комбинации ледипасвир + софосбувир практически не отличался от ожидаемого профиля у пациентов с почечной недостаточностью тяжелой степени.

    Безопасность комбинации ледипасвир + софосбувир также оценивалась в другом 12-нед неконтролируемом клиническом исследовании, включавшем 95 пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности, когда необходимо проведение диализа. В этих условиях экспозиция метаболита софосбувира GS-331007 увеличивалась в 20 раз, превышая уровни, при которых в доклинических исследованиях наблюдались нежелательные реакции. По результатам оценки этих ограниченных клинических данных по безопасности, профиль нежелательных реакций и летальных исходов на фоне приема комбинации ледипасвир + софосбувир практически не отличался от ожидаемого профиля у пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности.

    Дети

    Безопасность и эффективность комбинации ледипасвир + софосбувир у подростков в возрасте от 12 до 18 лет основывается на данных, полученных в открытом клиническом исследовании II фазы, в котором участвовало 100 пациентов с генотипом 1 инфекции ВГС, получавших комбинацию ледипасвир + софосбувир на протяжении 12 нед. Наблюдаемые нежелательные явления соответствовали тем, которые отмечались в клинических исследованиях комбинации ледипасвир + софосбувир с участием взрослых.

    Описание отдельных нежелательных реакций

    Нарушения сердечного ритма. Наблюдались случаи развития тяжелой брадикардии и блокады сердца при приеме комбинации ледипасвир + софосбувир в сочетании с амиодароном и/или другими ЛС, которые снижают ЧСС (см. «Взаимодействие» и «Меры предосторожности»).

    Нарушения со стороны кожи. Частота неизвестна — синдром Стивенса-Джонсона.

    Взаимодействие

    При применении комбинации ледипасвир + софосбувир возможны любые взаимодействия, обусловленные указанными активными веществами по отдельности.

    Возможное влияние комбинации ледипасвир + софосбувир на другие ЛС

    Ледипасвир является in vitro ингибитором переносчиков Р-gp и BCRP, поэтому он может усиливать всасывание в кишечнике совместно вводимых субстратов указанных переносчиков.

    Возможное влияние других ЛС на комбинацию ледипасвир + софосбувир

    Ледипасвир и софосбувир являются субстратами переносчиков активных веществ Р-gp и BCRP, a GS-331007 — нет. ЛС, являющиеся сильными индукторами Р-gp (рифампицин, рифабутин, зверобой продырявленный (Hypericum perforatum), карбамазепин, фенобарбитал и фенитоин), способны значительно снизить концентрацию ледипасвира и софосбувира в плазме, что приводит к снижению терапевтического эффекта комбинации ледипасвир + софосбувир, поэтому они противопоказаны к совместному применению (см. «Противопоказания»). ЛС, которые являются умеренными индукторами Р-gp в кишечнике (например, окскарбазепин), могут вызывать снижение концентрации ледипасвира и софосбувира в плазме и ослаблять терапевтическое действие комбинации ледипасвир + софосбувир. Совместное применение комбинации ледипасвир + софосбувир с такими ЛС не рекомендуется (см. «Меры предосторожности»). Одновременное применение с ЛС, ингибирующими Р-gp и/или BCRP, способно повысить концентрацию ледипасвира и софосбувира в плазме, при этом концентрация GS-331007 в плазме не увеличивается. Комбинацию ледипасвир + софосбувир можно назначать совместно с ингибиторами Р-gp и/или BCRP. Прогноз в отношении клинически значимого взаимодействия ЛС с комбинацией ледипасвир + софосбувир, опосредованного изоферментами CYP450 или UGT1A1, отсутствует.

    Пациенты, получающие антагонисты витамина К

    Поскольку при одновременном применении антагонистов витамина К и комбинации ледипасвир + софосбувир может изменяться функция печени, рекомендуется тщательный мониторинг значений МНО.

    Влияние противовирусных препаратов прямого действия на ЛС, метаболизирующиеся в печени

    Изменения функции печени при приеме противовирусных препаратов прямого действия могут оказывать влияние на фармакокинетику ЛС, метаболизирующихся в печени (например, иммунодепрессанты, такие как ингибиторы кальциневрина), в отношении выведения ВГС из организма.

    Взаимодействие комбинации ледипасвир + софосбувир и других ЛС

    В таблице 3 представлен список зафиксированных или потенциально клинически значимых случаев взаимодействия ЛС (90% ДИ геометрического среднего, рассчитанного методом наименьших квадратов, был без изменений -, повысился ^, понизился v в сравнении с установленными граничными значениями). Описанные случаи взаимодействия ЛС основаны на исследованиях, проведенных с применением комбинации ледипасвир + софосбувир или ледипасвира и софосбувира, как отдельных действующих веществ, или же существуют предпосылки для случаев взаимодействия ЛС, обусловленных применением комбинации ледипасвир + софосбувир. В таблицу не включены все препараты.

    Таблица 3

    Взаимодействия комбинации ледипасвир + софосбувир с другими ЛС

    ЛС (терапевтическая группа) Влияние на концентрацию. Среднее отношение (90%ДИ) для AUC, Сmах, Cmin1, 2 Рекомендации по совместному применению с комбинацией ледипасвир + софосбувир
    ЛС, снижающие кислотность Растворимость ледипасвира уменьшается с увеличением pH. ЛС, способные увеличивать pH желудка, могут снизить концентрацию ледипасвира
    Антациды, например, гидроксид алюминия или магния, карбонат кальция Взаимодействие не исследовалось
    Ожидается: v ледипасвир, - софосбувир, - GS-331007
    (повышение pH желудка)
    Рекомендуется сделать перерыв в 4 ч между приемом антацида и комбинации ледипасвир + софосбувир
    Антагонисты Н2-гистаминовых рецепторов
    Фамотидин (40 мг однократно)/ ледипасвир (90 мг однократно)3/ софосбувир (400 мг однократно)3, 4
    Фамотидин одновременно с комбинацией ледипасвир + софосбувир4
    Циметидин5
    Низатидин5
    Ранитидин5
    Ледипасвир: v Сmах 0,8 (0,69; 0,93), - AUC 0,89 (0,76; 1,06)
    Софосбувир: ^ Сmах 1,15 (0,88; 1,5), -AUC 1,11 (1; 1,24)
    GS-331007: -Сmах 1,06 (0,97; 1,14), -AUC 1,06 (1,02; 1,11)
    (повышение pH желудка)
    Антагонисты Н2-рецепторов могут применяться одновременно или с временными интервалами с комбинацией ледипасвир + софосбувир в дозе, которая не превышает дозы, сопоставимые с фамотидином 40 мг 2 раза в сутки
    Фамотидин (40 мг однократно)/ ледипасвир (90 мг однократно)3/ софосбувир (400 мг однократно)3, 4
    Фамотидин при назначении за 12 ч до комбинации ледипасвир + софосбувир4
    Ледипасвир: v Сmах 0,83 (0,69; 1), - AUC 0,98 (0,8; 1,2)
    Софосбувир: ^ Сmах 1 (0,76; 1,32), - AUC 0,95 (0,82; 1,1)
    GS-331007: - Сmах 1,13 (1,07; 1,2), - AUC 1,06 (1,01; 1,12)
    (повышение pH желудка)
    Ингибиторы протонного насоса
    Омепразол (20 мг однократно)/ ледипасвир (90 мг однократно)3/ софосбувир (400 мг однократно)3
    Омепразол одновременно с комбинацией ледипасвир + софосбувир
    Лансопразол5
    Рабепразол5
    Пантопразол5
    Эзомепразол5
    Ледипасвир: v Сmах 0,89 (0,61; 1,3), v AUC 0,96 (0,66; 1,39)
    Софосбувир: - Сmах 1,12 (0,88; 1,42), - AUC 1 (0,8; 1,25)
    GS-331007: - Сmах 1,14 (1,01; 1,29), - AUC 1,03 (0,96, 1,12)
    (повышение pH желудка)
    Дозы ингибиторов протонного насоса, сопоставимые с омепразолом 20 мг, могут приниматься одновременно с комбинацией ледипасвир + софосбувир. Ингибиторы протонного насоса не следует принимать перед приемом комбинации ледипасвир + софосбувир
    Антиаритмические ЛС
    Амиодарон Взаимодействие не исследовалось Использовать только в случае отсутствия альтернативы. Рекомендуется тщательный мониторинг, если данное ЛС применяется одновременно с комбинацией ледипасвир + софосбувир (см. «Побочные действия» и «Меры предосторожности»)
    Дигоксин Взаимодействие не исследовалось
    Ожидается: ^ дигоксин, - ледипасвир, - софосбувир, - GS-331007
    (ингибирование Р-gp)
    Одновременное применение комбинации ледипасвир + софосбувир с дигоксином может привести к повышению концентрации дигоксина. При совместном применении следует соблюдать осторожность и рекомендуется регулярный контроль терапевтической концентрации дигоксина
    Антикоагулянты
    Дабигатрана этексилат Взаимодействие не исследовалось
    Ожидается: ^ дабигатран, - ледипасвир, - софосбувир, - GS-331007
    (ингибирование Р-gp)
    При совместном применении дабигатрана этексилата с комбинацией ледипасвир + софосбувир рекомендуется проводить клинический мониторинг с целью обнаружения признаков кровотечения и анемии. Анализ на свертываемость крови помогает выявить пациентов с повышенным риском развития кровотечения в связи с усилением воздействия дабигатрана
    Антагонисты витамина К Взаимодействие не исследовалось При использовании совместно со всеми антагонистами витамина К требуется тщательный мониторинг МНО. Это связано с изменением функции печени вследствие применения с комбинацией ледипасвир + софосбувир
    Противосудорожные ЛС
    Фенобарбитал
    Фенитоин
    Взаимодействие не исследовалось
    Ожидается: v ледипасвир, v софосбувир, - GS-331007
    (индукция Р-gp)
    Комбинацию ледипасвир + софосбувир не следует применять в сочетании с фенобарбиталом и фенитоином (см. «Противопоказания»)
    Карбамазепин Взаимодействие не исследовалось
    Ожидается: v ледипасвир
    Наблюдается
    Софосбувир: v Сmах 0,52 (0,43; 0,62), v AUC 0,52 (0,46; 0,59), Cmin — нет данных
    GS-331007: - Сmах 1,04 (0,97; 1,11), - AUC 0,99 (0,94; 1,04), Cmin — нет данных
    (индукция Р-gp)
    Комбинацию ледипасвир + софосбувир не следует применять в комбинации с карбамазепином (см. «Противопоказания»)
    Окскарбазепин Взаимодействие не исследовалось
    Ожидается: v ледипасвир, v софосбувир, -GS-331007
    (индукция Р-gp)
    Считается, что совместное применение комбинации ледипасвир + софосбувир с окскарбазепином понижает концентрацию ледипасвира и софосбувира, что приведет к снижению терапевтического эффекта. Такое совместное применение не рекомендуется (см. «Меры предосторожности»)
    Антимикобактериальные ЛС
    Рифампицин (600 мг 1 раз в сутки)/ ледипасвир (однократная доза 90 мг)4 Взаимодействие не исследовалось
    Ожидается
    Рифампицин: - Сmах, - AUC, - Cmin
    Наблюдается
    Ледипасвир: v Сmах 0,65 (0,56; 0,76), v AUC 0,41 (0,36; 0,48)
    (индукция Р-gp)
    Совместное применение комбинации ледипасвир + софосбувир с рифампицином противопоказано (см. «Противопоказания»)
    Рифампицин (600 мг 1 раз в сутки)/ софосбувир (однократная доза 400 мг)4 Взаимодействие не исследовалось
    Ожидается
    Рифампицин: - Сmах, - AUC, - Cmin
    Наблюдается
    Софосбувир: v Сmах 0,23 (0,19; 0,29), v AUC 0,28 (0,24; 0,32),
    GS-331007: - Сmах 1,23 (1,14; 1,34), - AUC 0,95 (0,88; 1,03)
    (индукция Р-gp)
     
    Рифабутин Взаимодействие не исследовалось
    Ожидается: v ледипасвир
    Наблюдается
    Софосбувир: v Сmах 0,64 (0,53, 0,77), v AUC 0,76 (0,63; 0,91), Сmin — нет данных
    GS-331007: - Сmах 1,15 (1,03; 1,27), - AUC 1,03 (0,95; 1,12), Cmin — нет данных
    (индукция Р-gp)
    Совместное применение комбинации ледипасвир + софосбувир с рифабутином противопоказано (см. «Противопоказания»)
    Рифапентин Взаимодействие не исследовалось
    Ожидается: v ледипасвир, v Софосбувир, - GS-331007
    (индукция Р-gp)
    Ожидается, что совместное применение комбинации ледипасвир + софосбувир с рифапентином понижает концентрацию ледипасвира и софосбувира, что приведет к снижению терапевтического эффекта. Такое совместное применение не рекомендуется
    Седативные/снотворные ЛС
    Мидазолам (2,5 мг однократно)/ ледипасвир (90 мг однократно)


    Ледипасвир (90 мг 1 раз в сутки)
    Наблюдается
    Мидазолам: - Сmaх 1,07 (1; 1,14), - AUC 0,99 (0,95; 1,04)
    (ингибирование изоферментов CYP3A)
    Мидазолам: - Cmax 0,95 (0,87; 1,04), - AUC 0,89 (0,84; 0,95)
    (индукция изоферментов CYP3A)
    Ожидается: - софосбувир, - GS-331007
    Не требуется коррекция дозы комбинации ледипасвир + софосбувир или мидазолама
    Противовирусные ЛС для лечения ВИЧ — ингибиторы обратной транскриптазы
    Эфавиренз/ эмтрицитабин/ тенофовира дизопроксила фумарат (600/200/300 мг 1 раз в сутки)/ ледипасвир (90 мг 1 раз в сутки)3/ софосбувир (400 мг 1 раз в сутки)3, 4 Эфавиренз: - Сmах 0,87 (0,79; 0,97), - AUC 0,9 (0,84; 0,96), - Сmin 0,91 (0,83; 0,99)
    Эмтрицитабин: - Сmах 1,08 (0,97; 1,21), - AUC 1,05 (0,98; 1,11), - Cmin l,04 (0,98; 1,11)
    Тенофовир: ^ Сmах 1,79 (1,56; 2,04), ^ AUC 1,98 (1,77; 2,23), ^ Сmin 2,63 (2,32; 2,97)
    Ледипасвир: v Сmах 0,66 (0,59; 0,75), v AUC 0,66 (0,59; 0,75), v Cmin 0,66 (0,57; 0,76)
    Софосбувир: - Сmах 1,03 (0,87; 1,23), - AUC 0,94 (0,81; 1,1)
    GS-331007: - Сmах 0,86 (0,76; 0,96), - AUC 0,9 (0,83; 0,97), - Cmin 1,07 (1,02; 1,13)
    Корректировка дозы комбинации ледипасвир + софосбувир или тенофовира дизопроксила фумарата/эмтрицитабина/эфавиренза не требуется
    Эмтрицитабин/ рилпивирин/ тенофовира дизопроксила фумарат (200/ 25/ 300 мг 1 раз в сутки)/ ледипасвир (90 мг 1 раз в сутки)3/ софосбувир (400 мг 1 раз в сутки)3, 4 Эмтрицитабин: - Сmах 1,02 (0,98; 1,06), - AUC 1,05 (1,02; 1,08), - Cmin 1,06 (0,97; 1,15)
    Рилпивирин: - Сmах 0,97 (0,88; 1,07), - AUC 1,02 (0,94; 1,1 1), - Сmin 1,12 (1,03; 1,21)
    Тенофовир: - Сmах 1,32 (1,25; 1,39), ^ AUC 1,4 (1,31; 1,5), ^ Сmin 1,91 (1,74; 2,1)
    Ледипасвир: - Сmах 1,01 (0,95; 1,07), - AUC 1,08 (1,02; 1,15), - Cmin 1,16 (1,08; 1,25)
    Софосбувир: - Сmах 1,05 (0,93; 1,2), - AUC 1,1 (1,01; 1,21)
    GS-331007: - Сmах 1,06 (1,01; 1,11), - AUC 1,15 (1,11; 1,19), - Cmin 1,18 (1,13; 1,24)
    Корректировка дозы комбинации ледипасвир + софосбувир или рилпивирина/тенофовира дизопроксила фумарата/эмтрицитабина не требуется
    Абакавир/ ламивудин (600/300 мг 1 раз в сутки)/ ледипасвир (90 мг 1 раз в сутки)3/ софосбувир (400 мг 1 раз в сутки)3, 4 Абакавир: - Сmах 0,92 (0,87; 0,97), - AUC 0,9 (0,85; 0,94)
    Ламивудин: - Сmах 0,93 (0,87; 1), - AUC 0,94 (0,9; 0,98), - Cmin 1,12 (1,05; 1,2)
    Ледипасвир: - Сmах 1,1 (1,01; 1,19), - AUC 1,18 (1,1; 1,28), - Cmin 1,26 (1,17, 1,36)
    Софосбувир: - Сmах 1,08 (0,85; 1,35), - AUC 1,21 (1,09; 1,35)
    GS-331007: - Сmах 1 (0,94; 1,07), - AUC 1,05 (1,01; 1,09), - Cmin 1,08 (1,01; 1,14)
    Коррекция дозировки комбинации ледипасвир + софосбувир или абакавира/ламивудина не требуется
    Противовирусные ЛС для лечения ВИЧ — ингибиторы протеазы ВИЧ
    Атазанавир, усиленный ритонавиром (300/100 мг 1 раз в сутки)/ледипасвир (90 мг 1 раз в сутки)3/софосбувир (400 мг 1 раз в сутки)3, 4 Атазанавир: - Сmах 1,07 (1; 1,15), - AUC 1,33 (1,25; 1,42), ^ Cmin 1,75 (1,58; 1,93)
    Ледипасвир: ^ Сmах 1,98 (1,78; 2,2), ^ AUC 2,13 (1,89; 2,4), ^ Cmin 2,36 (2,08; 2,67)
    Софосбувир: - Сmах 0,96 (0,88; 1,05), - AUC 1,08 (1,02; 1,15)
    GS-33 1007: - Сmах 1,13 (1,08; 1,19), - AUC 1,23 (1,18; 1,29), - Cmin 1,28 (1,21; 1,36)
    Коррекция дозы для комбинации ледипасвир + софосбувир или атазанавира, усиленного ритонавиром, не требуется.
    Информация о комбинации тенофовир/эмтрицитабин + атазанавир/ритонавир представлена ниже
    Атазанавир, усиленный ритонавиром (300/100 мг 1 раз в сутки) + эмтрицитабин/тенофовира дизопроксила фумарат (200/300 мг 1 раз в сутки)/ледипасвир(90 мг 1 раз в сутки)3/софосбувир(400 мг 1 раз в сутки)3, 4
    При одновременном применении6
    Атазанавир: - Сmах 1,07 (0,99; 1,14), - AUC 1,27 (1,18; 1,37), v Cmin 1,63 (1,45; 1,84)
    Ритонавир: - Сmах 0,86 (0,79; 0,93), - AUC 0,97 (0,89; 1,05), ^ Cmin 1,45 (1,27; 1,64)
    Эмтрицитабин: - Сmах 0,98 (0,94; 1,02), - AUC 1 (0,97; 1,04), - Cmin 1,04 (0,96; 1,12)
    Тенофовир: ^ Сmах 1,47 (1,37; 1,58), - AUC 1,35 (1,29; 1,42), ^ Cmin 1,47 (1,38; 1,57)
    Ледипасвир: ^ Сmах 1,68 (1,54; 1,84), ^ AUC 1,96 (1,74; 2,21), ^ Cmin 2,18 (1,91; 2,5)
    Софосбувир: - Сmах 1,01 (0,88; 1,15), - AUC 1,11 (1,02; 1,21)
    GS-331007: - Сmах 1,17 (1,12; 1,23), - AUC 1,31 (1,25; 1,36), ^ Cmin 1,42 (1,34; 1,49)
    При применении с тенофовира дизопроксила фумаратом в сочетании с атазанавиром/ ритонавиром комбинация ледипасвир + софосбувир увеличивала концентрацию тенофовира.
    Безопасность тенофовира дизопроксила фумарата на фоне применения комбинации ледипасвир + софосбувир и фармакокинетического усилителя (например, ритонавира или кобицистата) не установлена.
    Сочетание должно использоваться с осторожностью, с частым мониторингом функции почек, если другие варианты недоступны (см. «Меры предосторожности»).
    Концентрация атазанавира также увеличивается с риском повышения уровня билирубина или развития желтухи. Этот риск повышается при совместном применении с рибавирином в комбинированной терапии ВГС-инфекции
    Дарунавир, усиленный ритонавиром (800/100 мг 1 раз в сутки)/ ледипасвир (90 мг 1 раз в сутки)4 Дарунавир: - Сmах 1,02 (0,88; 1,19), - AUC 0,96 (0,84; 1,11), - Cmin 0,97 (0,86; 1,1)
    Ледипасвир: ^ Сmах 1,45 (1,34; 1,56), ^ AUC 1,39 (1,28; 1,49), ^ Cmin 1,39 (1,29; 1,51)
    Корректировка дозы комбинации ледипасвир + софосбувир или дарунавира, усиленного ритонавиром, не требуется.
    Информация о комбинации тенофовир/эмтрицитабин + дарунавир/ритонавир представлена ниже
    Дарунавир, усиленный ритонавиром (800/100 мг 1 раз в сутки)/ софосбувир (400 мг 1 раз в сутки)4 Дарунавир: - Сmах 0,97 (0,94; 1,01), - AUC 0,97 (0,94; 1), - Сmin 0,86 (0,78; 0,96)
    Софосбувир: ^ Сmах 1,45 (1,1; 1,92), ^ AUC 1,34 (1,12; 1,59)
    GS-331007: - Сmах 0,97 (0,9; 1,05), - AUC 1,24 (1,18; 1,3)
    Дарунавир, усиленный ритонавиром (800/100 мг 1 раз в сутки), + эмтрицитабин/ тенофовира дизопроксила фумарат (200/300 мг 1 раз в сутки)/ ледипасвир (90 мг 1 раз в сутки)3/ софосбувир (400 мг 1 раз в сутки)3, 4
    При одновременном применении6
    Дарунавир: - Сmах 1,01 (0,96; 1,06), - AUC 1,04 (0,99; 1,08), - Cmin 1,08 (0,98, 1,20)
    Ритонавир: - Сmах 1,17(1,01; 1,35), - AUC 1,25 (1,15; 1,36), ^ Cmin 1,48 (1,34; 1,63)
    Эмтрицитабин: - Сmах 1,02 (0,96; 1,08), - AUC 1,04 (1; 1,08), - Сmin 1,03 (0,97; 1,1)
    Тенофовир: ^ Сmах 1,64 (1,54; 1,74), ^ AUC 1,5 (1,42; 1,59), ^ Cmin 1,59 (1,49; 1,7)
    Ледипасвир: - Сmах 1,11 (0,99; 1,24), - AUC 1,12 (1; 1,25), - Сmin 1,17(1,04; 1,31)
    Софосбувир: v Сmах 0,63 (0,52; 0,75), v AUC 0,73 (0,65; 0,82)
    GS-331007: - Сmах 1,1 (1,04; 1,16), - AUC 1,2 (1,16; 1,24), - Сmin 1,26 (1,2; 1,32)
    При совместном применении с тенофовира дизопроксила фумаратом в сочетании с дарунавиром/ритонавиром комбинация ледипасвир + софосбувир увеличивала концентрацию тенофовира
    Безопасность тенофовира дизопроксила фумарата на фоне применения комбинации ледипасвир + софосбувир и фармакокинетического усилителя (например, ритонавира или кобицистата) не установлена
    Комбинация должна использоваться с осторожностью, с частым мониторингом функции почек, если другие варианты недоступны (см. «Меры предосторожности»)
    Лопинавир, усиленный ритонавиром + эмтрицитабин/ тенофовира дизопроксила фумарат Взаимодействие не исследовалось
    Ожидается: ^лопинавир, ^ ритонавир, - эмтрицитабин, ^ тенофовир, ^ ледипасвир, - софосбувир, - GS-331007
    Предполагается, что при совместном применении с тенофовира дизопроксила фумаратом в сочетании с лопинавиром/ритонавиром комбинация ледипасвир + софосбувир будет приводить к повышению концентрации тенофовира.
    Безопасность тенофовира дизопроксила фумарата на фоне применения комбинации ледипасвир + софосбувир и фармакокинетического усилителя (например, ритонавира или кобицистата) не установлена.
    Сочетание должно использоваться с осторожностью, с частым мониторингом функции почек, если другие варианты недоступны (см. «Меры предосторожности»)
    Типранавир, усиленный ритонавиром Взаимодействие не исследовалось
    Ожидается: v ледипасвир, v софосбувир, - GS-331007
    (индукция Р-gp)
    Совместное применение комбинации ледипасвир + софосбувир с типранавиром, усиленным ритонавиром, понижает концентрацию ледипасвира, что приводит к снижению терапевтического эффекта. Одновременный прием не рекомендуется
    Противовирусные ЛС для лечения ВИЧ — ингибиторы интегразы
    Ралтегравир (400 мг 2 раза в сутки)/ софосбувир (90 мг 1 раз в сутки)4 Ралтегравир: v Сmах 0,82 (0,66; 1,02), - AUC 0,85 (0,7; 1,02), ^ Cmin 1,15 (0,9; 1,46)
    Ледипасвир: - Сmах 0,92 (0,85; 1), - AUC 0,91 (0,84; 1), - Cmin 0,89 (0,81; 0,98)
    Корректировка дозы для комбинации ледипасвир + софосбувир или ралтегравира не требуется
    Ралтегравир (400 мг 2 раза в сутки)/ софосбувир (400 мг 1 раз в сутки)4 Ралтегравир: v Сmах 0,57 (0,44; 0,75), v AUC 0,73 (0,59; 0,91), - Cmin 0,95 (0,81; 1,12)
    Софосбувир: - Сmах 0,87 (0,71; 1,08), - AUC 0,95 (0,82; 1,09)
    GS-331007: - Сmах 1,09 (0,99; 1,19), - AUC 1,02 (0,97; 1,08)
    Элвитегравир/ кобицистат/ эмтрицитабин/ тенофовира дизопроксила фумарат (150/150/200/300 мг 1 раз в сутки)/ ледипасвир (90 мг 1 раз в сутки)3/ софосбувир (400 мг 1 раз в сутки)3 Взаимодействие не исследовалось
    Ожидается: - Эмтрицитабин, ^ Тенофовир
    Наблюдается
    Элвитегравир: - Сmах 0,88 (0,82; 0,95), - AUC 1,02 (0,95; 1,09), ^ Cmin 1,36 (1,23; 1,49)
    Кобицистат: - Сmах 1,25 (1,18; 1,32), ^ AUC 1,59 (1,49; 1,7), ^ Cmin 4,25 (3,47; 5,22)
    Ледипасвир: ^ Сmах 1,63 (1,51; 1,75), ^ AUC 1,78 (1,64; 1,94), ^ Cmin 1,91 (1,76; 2,08)
    Софосбувир: ^ Сmах 1,33 (1,14; 1,56), ^ AUC 1,36 (1,21; 1,52)
    GS-331007: ^Сmах 1,33 (1,22; 1,44), ^ AUC 1,44 (1,41; 1,48), ^ Cmin 1,53 (1,47; 1,59)
    При введении с элвитегравиром/кобицистатом/ эмтрицитабином/тенофовира дизопроксила фумаратом предполагается, что комбинация ледипасвир + софосбувир способна увеличивать концентрацию тенофовира.
    Безопасность тенофовира дизопроксила фумарата на фоне применения комбинации ледипасвир + софосбувир и фармакокинетического усилителя (например, ритонавира или кобицистата) не установлена.
    Сочетание должно использоваться с осторожностью, с частым мониторингом функции почек, если другие варианты недоступны (см. «Меры предосторожности»)
    Долутегравир Взаимодействие не исследовалось
    Ожидается: - долутегравир, - ледипасвир, - софосбувир, - GS-331007
    Корректировка дозы не требуется
    ЛС растительного происхождения
    Зверобой продырявленный (Hypericum perforatum) Взаимодействие не исследовалось
    Ожидается: v ледипасвир, v софосбувир, - GS-331007
    (индукция Р-gp)
    Не следует применять комбинацию ледипасвир + софосбувир одновременно с ЛС, содержащими зверобой продырявленный (Hypericum perforatum) (см. «Противопоказания»)
    Ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы    
    Розувастатин7 ^ Розувастатин
    (ингибирование переносчиков ОАТР и BCRP)
    Совместное применение комбинации ледипасвир + софосбувир и розувастатина может значительно увеличить концентрацию розувастатина (повышение AUC в несколько раз) и увеличить риск возникновения миопатии, включая рабдомиолиз. Совместное применение комбинации ледипасвир + софосбувир с розувастатином противопоказано (см. «Противопоказания»)
    Правастатин7 ^ Правастатин Совместное применение комбинации ледипасвир + софосбувир и правастатина может значительно увеличить концентрацию правастатина и увеличить риск возникновения миопатии. У пациентов, получающих комбинацию ледипасвир + софосбувир и правастатин, рекомендуется проводить клинический и биохимический контроль, также может потребоваться корректировка дозы (см. «Меры предосторожности»)
    Другие статины Ожидается: ^ статины Взаимодействия с другими ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы не могут исключаться. При совместном применении с комбинацией ледипасвир + софосбувир следует рассматривать уменьшение дозы статинов, также следует проводить тщательный мониторинг нежелательных реакций, связанных с приемом статина (см. «Меры предосторожности»)
    Наркотические анальгетики
    Метадон Взаимодействие не исследовалось
    Ожидается: - ледипасвир
    Корректировка дозы комбинации ледипасвир + софосбувир или метадона не требуется
    Метадон (поддерживающая терапия 30–130 мг/сут)/ софосбувир (400 мг 1 раз в сутки)4 R-метадон: - Сmах 0,99 (0,85; 1,16), - AUC 1,01 (0,85; 1,21), - Сmin 0,94 (0,77; 1,14)
    S-метадон: - Сmах 0,95 (0,79; 1,13), - AUC 0,95 (0,77; 1,17), - Cmin 0,95 (0,74; 1,22)
    Софосбувир: v Сmах 0,95 (0,68; 1,33), ^ AUC 1,3 (1; 1,69)
    GS-331007: v Сmах 0,73 (0,65; 0,83), - AUC 1,04 (0,89; 1,22)
    Иммунодепрессанты
    Циклоспорин7 Взаимодействие не исследовалось
    Ожидается: ^ ледипасвир, - циклоспорин
    Не требуется корректировка дозы комбинации ледипасвир + софосбувир или циклоспорина в начале их совместного применения. Впоследствии требуется тщательный мониторинг и возможная корректировка дозы циклоспорина
    Циклоспорин (600 мг 1 раз в сутки)/ софосбувир (400 мг 1 раз в сутки)2 Циклоспорин: - Сmах 1,06 (0,94; 1,18), - AUC 0,98 (0,85; 1,14)
    Софосбувир: ^ Сmах 2,54 (1,87; 3,45), ^ AUC 4,53 (3,26; 6,3)
    GS-331007: v Сmах 0,6 (0,53; 0,69), - AUC 1,04 (0,9; 1,2)
    Такролимус Взаимодействие не исследовалось
    Ожидается: - ледипасвир
    Не требуется корректировка дозы комбинации ледипасвир + софосбувир или такролимуса в начале их совместного применения. Впоследствии требуется тщательный мониторинг и возможная корректировка дозы такролимуса
    Такролимус (5 мг 1 раз в сутки)/ софосбувир (400 мг 1 раз в сутки)8 Такролимус: v Сmах 0,73 (0,59; 0,9), ^ AUC 1,09 (0,84; 1,4)
    Софосбувир: v Сmах 0,97 (0,65; 1,43), ^ AUC 1,13 (0,81; 1,57)
    GS-331007: - Сmах 0,97 (0,83; 1,14), - AUC 1 (0,87; 1,13)
    Пероральные контрацептивы
    Норгестимат/этинилэстрадиол (норгестимат 0,18/0,215/0,25 мг/ этинилэстрадиол 0,025 мг)/ ледипасвир (90 мг 1 раз в сутки)4 Норелгестромин: - Сmах 1,02 (0,89; 1,16); - AUC 1,03 (0,9; 1,18), - Сmin 1,09 (0,91; 1,31)
    Норгестрел: - Сmах 1,03 (0,87; 1,23), - AUC 0,99 (0,82; 1,2), - Сmin 1 (0,81; 1,23)
    Этинилэстрадиол: ^ Сmах 1,4 (1,18; 1,66), - AUC 1,2 (1,04; 1,39), - Сmin 0,98 (0,79; 1,22)
    Корректировка дозы пероральных контрацептивов не требуется
    Норгестимат/этинилэстрадиол (норгестимат 0,18/0,215/0,25 мг/ этинилэстрадиол 0,025 мг)/ софосбувир (400 мг 1 раз в сутки)4 Норелгестромин: - Сmах 1,07 (0,94; 1,22), - AUC 1,06 (0,92; 1,21), - Сmin 1,07 (0,89; 1,28)
    Норгестрел: - Сmах 1,18(0,99; 1,41), ^ AUC 1,19 (0,98; 1,45), ^ Cmin 1,23 (1; 1,51)
    Этинилэстрадиол: - Сmах 1,15 (0,97; 1,36), - AUC 1,09 (0,94; 1,26), - Cmin 0,99 (0,8; 1,23)

    1 Среднее процентное соотношение (90% ДИ) фармакокинетики совместно принимаемого ЛС с исследуемым лекарственным препаратом в отдельности или в комбинации. Отсутствие эффекта = 1,00.

    2 Все исследования взаимодействия проводились с участием здоровых добровольцев.

    3 Принимаемый в составе комбинации ледипасвир + софосбувир.

    4 Отсутствие ФКВ в пределах 70–143%.

    5 Эти ЛС одного класса, где можно предположить аналогичное взаимодействие.

    6 Разделенное во времени (промежуток 12 ч) введение комбинаций атазанавир/ригонавир + эмтрицитабин/ тенофовира дизопроксила фумарат или дарунавир/ритонавир + эмтрицитабин/тенофовира дизопроксила фумараг и комбинации ледипасвир + софосбувир дало аналогичные результаты.

    7 Данное исследование было проведено при применении еще двух противовирусных ЛС прямого действия.

    8 Пределы биоэквивалентности/эквивалентности составляют 80–125%.

    Передозировка

    Симптомы: наибольшей, документально зафиксированной дозой ледипасвира и софосбувира было 120 мг 2 раза в сутки в течение 10 дней и 1200 мг однократно соответственно. В исследованиях принимали участие здоровые добровольцы. При приеме в указанных дозах не отмечалось какого-либо неблагоприятного воздействия, а частота и тяжесть нежелательных реакций были аналогичны зарегистрированным в группах, получавших плацебо. Влияние более высоких доз неизвестно.

    Лечение: специфический антидот на случай передозировки комбинации ледипасвир + софосбувир отсутствует. В случае передозировки следует контролировать состояние пациента на предмет выявления признаков интоксикации. Лечение передозировки комбинации ледипасвир + софосбувир заключается в проведении общих поддерживающих мероприятий, включая регулярный контроль основных физиологических показателей и наблюдение за клиническим состоянием пациента. Учитывая то, что ледипасвир в значительной степени связывается с белками плазмы, гемодиализ вряд ли приведет к существенному выведению ледипасвира. Гемодиализ может способствовать эффективному выведению доминирующего циркулирующего метаболита софосбувира GS-331007 (коэффициент экстракции 53%).

    Пути введения

    Внутрь.

    Способ применения и дозы

    Внутрь, 1 раз в сутки, независимо от приема пищи.

    Меры предосторожности веществ Ледипасвир + Софосбувир

    Комбинацию ледипасвир + софосбувир не следует одновременно применять с другими ЛС, содержащими софосбувир.

    Активность по генотипам

    Информация о вирусологической и клинической активности по генотипам представлена в разделе «Фармакология».

    Клинические данные, поддерживающие применение комбинации ледипасвир + софосбувир у взрослых пациентов, инфицированных ВГС генотипа 3, ограничены. Относительная эффективность 12-недельной схемы лечения с использованием комбинации ледипасвир + софосбувир в сочетании с рибавирином по сравнению с 24-недельной схемой лечения с использованием комбинации софосбувир + рибавирин не изучалась. Консервативная 24-недельная терапия рекомендуется всем пациентам, которые ранее получали лечение, с генотипом 3 и пациентам, которые ранее не получали лечение, с генотипом 3 и с циррозом. При инфекции генотипа 3 прием комбинации ледипасвир + софосбувир (всегда в сочетании с рибавирином) следует рассматривать для пациентов, которые имеют высокий риск клинического прогрессирования заболевания и не имеют альтернативных вариантов лечения.

    Клинические данные, поддерживающие применение комбинации ледипасвир + софосбувир у взрослых пациентов, инфицированных ВГС генотипа 2 и 6, ограничены (см. «Фармакология»).

    Тяжелая брадикардия и блокада сердца

    Наблюдались случаи развития тяжелой брадикардии и блокады сердца при приеме комбинации ледипасвир + софосбувир в сочетании с амиодароном независимо от приема других ЛС, которые снижают ЧСС. Механизм действия не был установлен.

    В рамках клинических исследований софосбувира количество случаев совместного применения амиодарона было ограниченным. Такие случаи потенциально представляют угрозу для жизни, поэтому амиодарон должен применяться у пациентов, которые принимают комбинацию ледипасвир + софосбувир, только в случае, если другие альтернативные антиаритмические ЛС плохо переносятся или противопоказаны.

    В случае если сопутствующее применение амиодарона считается необходимым, рекомендуется проводить тщательный мониторинг пациентов, которые начинают прием комбинации ледипасвир + софосбувир. Пациенты, которые находятся в группе высокого риска возникновения брадиаритмии, должны находиться под непрерывным контролем в течение 48 ч в надлежащих клинических условиях.

    Ввиду продолжительного T1/2 амиодарона, соответствующий мониторинг также должен осуществляться для пациентов, которые прекратили прием амиодарона в течение последних нескольких месяцев и должны начать прием комбинации ледипасвир + софосбувир.

    Всех пациентов, принимающих комбинацию ледипасвир + софосбувир в сочетании с амиодароном, независимо от приема других ЛС, понижающих ЧСС, следует также предупредить о симптомах брадикардии и блокады сердца и порекомендовать незамедлительно обращаться за медицинской помощью в случае их возникновения.

    Сахарный диабет

    После начала лечения ХГС противовирусными ЛС прямого действия у пациентов с сахарным диабетом может улучшиться контроль концентрации глюкозы в крови, что потенциально может приводить к развитию гипогликемии. Необходимо тщательно контролировать концентрацию глюкозы в крови у пациентов с сахарным диабетом после начала лечения противовирусными ЛС прямого действия, особенно в течение первых трех месяцев, и при необходимости корректировать дозу ЛС для лечения сахарного диабета. Лечащий врач, который ведет пациента с сахарным диабетом, должен быть проинформирован, что пациент начал лечение противовирусными ЛС прямого действия.

    Ко-инфекция ВГС и вируса гепатита В (ВГВ)

    Во время или после приема противовирусных ЛС прямого действия сообщалось о случаях реактивации ВГВ, некоторые из которых привели к смертельным исходам. Скрининг на выявление ВГВ должен проводиться для всех пациентов перед началом лечения. Пациенты, имеющие сопутствующую ко-инфекцию ВГС/ВГВ, имеют риск реактивации ВГВ, поэтому их состояние следует отслеживать и контролировать в соответствии с действующими клиническими руководствами.

    Предшествующее лечение с применением противовирусных ЛС прямого действия

    У пациентов с неэффективностью предыдущего лечения ледипасвиром и софосбувиром в большинстве случаев наблюдались мутации вируса, ассоциируемые с его резистентностью к ингибиторам NS5A, которые существенно снижали восприимчивость к ледипасвиру (см. «Фармакология»). Ограниченные данные свидетельствуют о том, что во время долгосрочного последующего наблюдения такие мутации NS5A не возвращаются к исходному состоянию. В настоящее время нет данных, подтверждающих эффективность повторного лечения пациентов с неэффективностью предыдущего лечения ледипасвиром и софосбувиром с помощью схемы лечения, содержащей ингибитор NS5A. Также в настоящее время нет данных, подтверждающих эффективность ингибиторов протеазы NS3/4A у пациентов, продемонстрировавших отсутствие результатов предыдущего лечения терапией, включающей ингибитор протеазы NS3/4A. Поэтому такие пациенты могут полагаться на другие классы ЛС для лечения инфекции, вызванной ВГС.

    Следовательно, необходимо рассматривать возможность более продолжительного лечения пациентов с неопределенными последующими вариантами для повторного лечения.

    Почечная недостаточность

    Данные по безопасности применения у пациентов с нарушением функции почек тяжелой степени (расчетная СКФ <30 мл/мин/1,73 м2) или с терминальной стадией почечной недостаточности, когда необходимо проведение диализа, ограничены. Комбинацию ледипасвир + софосбувир можно назначать данным группам пациентов (коррекция дозы при этом не требуется) в тех случаях, когда другие возможные варианты терапии недоступны (см. «Фармакология» и «Побочные действия»). При использовании комбинации ледипасвир + софосбувир в сочетании с рибавирином у пациентов с Cl креатинина <50 мл/мин необходимо также ознакомиться с инструкцией по медицинскому применению рибавирина.

    Взрослые пациенты с декомпенсированным циррозом и/или ожидающие или перенесшие трансплантацию печени

    Эффективность применения комбинации ледипасвир + софосбувир у пациентов, инфицированных ВГС генотипов 5 и 6 с декомпенсированным циррозом и (или) ожидающих или перенесших трансплантацию печени, не изучена. При принятии решения относительно приема комбинации ледипасвир + софосбувир следует руководствоваться оценкой потенциальных рисков и пользы для каждого пациента.

    Совместное применение с умеренными индукторами Р-gp

    ЛС, которые являются умеренными индукторами Р-gp в кишечнике (например, окскарбазепин), могут вызывать снижение концентрации ледипасвира и софосбувира в плазме крови и ослаблять терапевтическое действие комбинации ледипасвир + софосбувир. Совместное применение комбинации ледипасвир + софосбувир с такими ЛС не рекомендуется (см. «Взаимодействие»).

    Совместное применение с некоторыми схемами антиретровирусной терапии для лечения ВИЧ

    Комбинация ледипасвир + софосбувир увеличивает экспозицию тенофовира, особенно при совместном применении со схемой лечения ВИЧ, содержащей тенофовира дизопроксила фумарат и фармакокинетические усилители (ритонавир или кобицистат). Безопасность тенофовира дизопроксила фумарата на фоне применения комбинации ледипасвир + софосбувир и фармакокинетического усилителя не установлена. Следует оценивать пользу и потенциальные риски, связанные с одновременным приемом комбинации ледипасвир + софосбувир и комбинированного препарата с фиксированными дозами, содержащего элвитегравир/кобицистат/эмтрицитабин/тенофовира дизопроксила фумарат, или с приемом тенофовира дизопроксила фумарата, который назначается совместно с усиленным ингибитором протеазы ВИЧ (например, атазанавир или дарунавир), особенно у пациентов с повышенным риском почечной дисфункции.

    Пациенты, принимающие комбинацию ледипасвир + софосбувир совместно с такими ЛС, как элвитегравир/кобицистат/эмтрицитабин/тенофовира дизопроксила фумарат или тенофовира дизопроксила фумарат и усиленный ингибитор протеазы ВИЧ, должны наблюдаться на предмет возникновения нежелательных реакций, связанных с тенофовиром. Для ознакомления с рекомендациями по контролю функции почек см. инструкцию по медицинскому применению ЛС, в состав которых входят тенофовира дизопроксила фумарат, эмтрицитабин/тенофовира дизопроксила фумарат или элвитегравир/кобицистат/эмтрицитабин/тенофовира дизопроксила фумарат.

    Применение с ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы

    Совместное применение комбинации ледипасвир + софосбувир и ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы (статинов) может значительно увеличить концентрацию статина и таким образом увеличить риск возникновения миопатии и рабдомиолиза (см. «Взаимодействие»).

    Дети

    Не рекомендуется применение комбинации ледипасвир + софосбувир у детей и подростков в возрасте до 12 лет, поскольку эффективность и безопасность у этой категории пациентов не были установлены.

    Влияние на способность управлять транспортными средствами, механизмами. Комбинация ледипасвир + софосбувир (в качестве монотерапии или в сочетании с рибавирином) не оказывает или оказывает умеренное влияние на способность управлять транспортными средствами и механизмами. Однако пациентам необходимо сообщать, что при проведении клинических исследований усталость и головная боль чаще наблюдались у пациентов, получавших ледипасвир и софосбувир, чем в контрольной группе, пациенты которой получали плацебо.

    Источники информации

    Обобщенные материалы www.grls.rosminzdrav.ru, 2020.

    Взаимодействия с другими действующими веществами

    Перейти

    Торговые названия c действующим веществом Ледипасвир + Софосбувир

    ЗАГРУЗКА

    Внимание!
    Материалы сайта предназначены исключительно для медицинских и фармацевтических работников и носят справочно-информационный характер.

    ОК