Себелипаза альфа (Sebelipasum alfa)

Содержание

Русское название

Себелипаза альфа

Английское название

Sebelipase alfa

Латинское название вещества Себелипаза альфа

Sebelipasum alfa (род. Sebelipasi alfa)

Фармакологическая группа вещества Себелипаза альфа

Нозологическая классификация (МКБ-10)

  • E78 Нарушения обмена липопротеинов и другие липидемии
  • Характеристика вещества Себелипаза альфа

    Рекомбинантная человеческая лизосомная кислая липаза, очищенная от яичного белка трансгенных кур и имеющая аминокислотную последовательность нативного человеческого фермента.

    Фармакология

    Фармакологическое действие - ферментное.

    Очищенная себелипаза альфа является гликопротеином с шестью N-связанными участками гликозилирования. Гликаны себелипазы альфа состоят преимущественно из N-ацетилглюкозамина и N-связанных структур, заканчивающихся маннозными, а также манноза-6-фосфатными фрагментами. Описанные N-гликановые структуры облегчают поглощение макрофагами белка в клетках с помощью маннозных или манноза-6-фосфатных рецепторов.

    Фармакодинамика

    Себелипаза альфа — фермент, который применяется в качестве заместительной ферментной терапии с целью улучшения метаболизма липидов и уменьшения накопления эфиров Хс и триглицеридов у пациентов всех возрастов при дефиците лизосомной кислой липазы (ДЛКЛ).

    ДЛКЛ (болезнь Вольмана или болезнь накопления эфиров Хс) представляет собой редкую аутосомно-рецессивную лизосомную болезнь накопления, характеризующуюся генетическим дефектом LAL-гена и приводящую к заметному снижению или потере активности лизосомной кислой липазы (ЛКЛ). Такой дефицит характеризуется отсутствием расщепления эфиров Хс и триглицеридов в лизосомах.

    Лизосомальное накопление эфиров Хс и триглицеридов в печени ведет к гепатомегалии, нарастанию удельной доли жира в печеночной ткани, подъему уровня трансаминаз, сигнализирующему о хроническом поражении печени, а также к прогрессированию до фиброза, цирроза и осложнений терминальной стадии печеночной недостаточности. В селезенке ДЛКЛ вызывает спленомегалию, в крови — анемию и тромбоцитопению. Накопление липидов в кишечной стенке ведет к мальабсорбции и нарушению роста и развития. Дислипидемия часто сопровождается подъемом уровня ЛПНП и триглицеридов и снижением ЛПВП и сочетается с нарастанием удельной доли жира в ткани печени и подъемом уровня трансаминаз в крови. Пациенты с ДЛКЛ обладают повышенным риском развития сердечно-сосудистых заболеваний и более высокой скоростью развития атеросклероза. ДЛКЛ также ведет к снижению выработки свободного Хс, что приводит к нарастанию синтеза апо-В-содержащих липопротеинов и замедлению формирования частиц ЛПВП.

    Другие липидмодифицирующие средства могут дать снижение уровня Хс ЛПНП у пациентов с ДЛКЛ, однако они не влияют на прогрессирование заболевания печени, поскольку не воздействуют на первопричину дефицита фермента.

    По результатам экспериментальных фармакологических данных и проведенных клинических исследований показано, что себелипаза альфа, являясь патогенетическим средством терапии ДЛКЛ, способствует улучшению липидного обмена и нормализации уровня печеночных ферментов при состояниях, связанных с ДЛКЛ.

    Мехинизм действия

    Себелипаза альфа связывается с рецепторами клеточной мембраны через гликаны, экспрессирующиеся на белке, и в последующем поглощается лизосомами. Себелипаза альфа катализирует лизосомный гидролиз эфиров Хс и триглицеридов до свободного Хс, глицерина и свободных жирных кислот. Замещение ферментной активности ЛКЛ ведет к снижению удельной доли жира в ткани печени и нормализации уровня трансаминаз в крови, а также восстанавливает метаболизм эфиров Хс и триглицеридов в лизосомах, что приводит к снижению уровня Хс ЛПНП и липопротеидов невысокой плотности (ЛПнВП), триглицеридов и росту уровня Хс ЛПВП. Улучшение роста и развития организма происходит в результате уменьшения накопления липидов в стенке кишечника и, как следствие, улучшения всасываемости питательных веществ.

    Клиническая эффективность и безопасность

    Дети с впервые выявленным ДЛКЛ. Исследование LAL-CL03 являлось многоцентровым открытым несравнительным исследованием себелипазы альфа у 9 пациентов с ДЛКЛ с нарушением развития или другими признаками быстро прогрессирующего заболевания в возрасте до 6 мес. Пациенты также страдали быстро прогрессирующей недостаточностью функции печени и тяжелой гепатоспленомегалией. Возрастной диапазон при включении в исследование составлял 1–6 мес. Пациенты получали себелипазу альфа в дозе 0,35 мг/кг 1 раз в неделю в течение первых 2 нед и затем 1 мг/кг 1 раз в неделю. В соответствии с клиническим ответом, увеличение дозы до 3 мг/кг 1 раз в неделю было произведено уже через 1 мес и вплоть до 20-го мес от начала лечения в дозе 1 мг/кг. Было разрешено дальнейшее увеличение дозы до 5 мг/кг 1 раз в неделю.

    Эффективность оценивалась путем сравнения опыта выживаемости пациентов, получавших себелипазу альфа в исследовании LAL-CL03, доживших до возраста 12 мес и старше, с исторической когортой не проходивших лечения младенцев, у которых был выявлен ДЛКЛ со сходными клиническими симптомами. В исследовании LAL-CL03 6 из 9 младенцев, получавших себелипазу альфа, дожили до 12 мес и более (67% 12-месячная выживаемость, 95% ДИ: от 30 до 93%). При продолжении лечения после 12-месячного возраста 1 пациент умер в возрасте 15 мес. В исторической когорте 0 из 21 пациентов пережили 8-месячный возраст (0% 12 месячная выживаемость, 95% ДИ: от 0 до 16%).

    Применение себелипазы альфа в дозах до 1 мг/кг 1 раз в неделю привело к снижению уровня АЛТ и ACT и прибавке массы тела в течение первых нескольких недель лечения. К 48-й нед среднее снижение АЛТ и ACT составляло 34 и 44,5 Ед/л соответственно от исходного. Увеличение дозы до 3 мг/кг 1 раз в неделю было связано с дополнительным улучшением по показателям прибавки массы тела, лимфаденопатии и сывороточного альбумина. С исходного уровня к 48-й нед средний процентиль массы тела по возрасту улучшился с 12,74 до 29,83%, а средний уровень альбумина сыворотки крови поднялся с 26,7 до 38,7 г/л.

    Дети и взрослые с ДЛКЛ. Исследование LAL-CL02 являлось многоцентровым двойным слепым плацебо-контролируемым исследованием, которое проведено с участием 66 детей и взрослых с ДЛКЛ. Пациенты были рандомизированы для получения себелипазы альфа в дозе 1 мг/кг (n=36) или плацебо (n=30) 1 раз в 2 нед в течение 20 нед двойного слепого периода. Возрастной диапазон на момент рандомизации составлял 4–58 лет (71% пациентов <18 лет). Для вхождения в исследование пациенты должны были иметь АЛТ на уровне 1,5 ВГН. У большинства пациентов (58%) уровень Хс ЛПНП составлял >190 мг/дл при включении в исследование; 24% пациентов с Хс ЛПНП >190 мл/дл получали гиполипидемические ЛС. Из 32 пациентов, прошедших биопсию печени на момент включения в исследование, у 100% имелся фиброз и 31% — цирроз. Возрастной диапазон пациентов с признаками цирроза, подтвержденного биопсией, составлял 4–21 год.

    Были оценены следующие конечные точки: нормализация уровня АЛТ, снижение уровня Хс ЛПНП, Хс ЛПнВП, нормализация уровня ACT, снижение уровня триглицеридов, увеличение уровня Хс ЛПВП, снижение удельной доли жировой ткани печени, оцениваемое с помощью МРТ в режиме множественного градиентного эха (MEGE-MRI), и уменьшение степени жировой дистрофии печени, измеряемой морфометрией.

    На момент завершения 20-недельного двойного слепого периода исследования в группе пациентов, получавших себелипазу альфа, наблюдалось статистически значимое улучшение по множественным конечным точкам по сравнению с пациентами, получавшими плацебо. Абсолютное снижение среднего уровня АЛТ составило 57,9 Ед/л (-53%) в группе получавших себелипазу альфа и 6,7 Ед/л (-6%) в группе плацебо.

    Парные биопсии печени на исходном уровне и 20-й нед были доступны в субпопуляции пациентов (n=26). Из пациентов с парными биопсиями печени у 63% (10/16), получавших себелипазу альфа, было зафиксировано снижение жировой дистрофии печени (как минимум на 5%), что измерялось методом морфометрии, по сравнению с 40% (4/10) пациентов в группе плацебо. Это различие не было статистически значимым.

    Открытый период. 65 из 66 пациентов вошли в открытый период (до 130 нед) с введением себелипазы альфа в дозе 1 мг/кг 1 раз в 2 нед. У пациентов, получавших себелипазу альфа в ходе двойного слепого периода, сохранялось снижение уровня АЛТ, достигнутое во время первых 20 нед лечения, и наблюдалось дальнейшее улучшение липидных показателей, включая уровень Хс ЛПНП и Хс ЛПВП.

    У пациентов, получавших плацебо во время двойного слепого периода, сохранялись повышенные уровни сывороточных трансаминаз и отклонения в уровнях липидов сыворотки крови. Начало лечения себелипазой альфа во время открытого периода дало быстрое улучшение уровня АЛТ и липидных показателей, включая Хс ЛПНП и Хс ЛПВП, в соответствии с фактами, наблюдавшимися у пациентов, получавших себелипазу альфа в ходе двойного слепого периода.

    В отдельном открытом исследовании (LAL-CL01/LAL-CL04) у взрослых с ДЛКЛ нормализация уровня трансаминаз в сыворотке крови и липидов сохранялась на протяжении всего 104-недельного периода лечения.

    Педиатрическая популяция. Возраст 56 из 84 пациентов (67%), получавших себелипазу альфа в ходе клинических исследований (LAL-CL01/LAL-CL04, LAL-CL02 и LAL-CL03), находился в педиатрическом и подростковом диапазоне (от 1 мес до 18 лет).

    Фармакокинетика

    Фармакокинетика себелипазы альфа у детей и взрослых определялась с помощью популяционного фармакокинетического анализа у 65 пациентов с ДЛКЛ, получавших в/в инфузии в дозе 1 мг/кг 1 раз в 2 нед в исследовании LAL-CL02. Возраст 24 пациентов составлял 4–11 лет, 23 пациентов — 12–17 лет и 18 пациентов — ≥18 лет. По данным некомпартментного анализа данных взрослых пациентов (LAL-CL01/LAL-CL-04), фармакокинетика себелипазы альфа выглядела нелинейной с бóльшим дозопропорциональным нарастанием воздействия, наблюдаемым между дозировками 1 и 3 мг/кг. Кумуляции в дозе 1 мг/кг (1 раз в неделю или 1 раз в 2 недели) и 3 мг/кг (1 раз в неделю) не наблюдалось.

    Возраст <6 мес

    В исследовании LAL-CL03 себелипаза альфа элиминировалась из системного кровотока с медианой Т1/2 0,1 ч (диапазон 0,1–0,2) при дозе 3 мг/кг 1 раз в неделю (n=4).

    Различия в экспозиции себелипазы альфа между группами, получавшими 0,35 мг/кг 1 раз в неделю и 3 мг/кг 1 раз в неделю, были более дозопропорциональны: 8,6-кратное увеличение дозы давало 9,6-кратное нарастание экспозиции по AUC и 10-кратное увеличение Сmах.

    Линейность

    На основании полученных данных, фармакокинетика себелипазы альфа была сочтена, по всей видимости, нелинейной с бóльшим дозопропорциональным нарастанием экспозиции, наблюдаемой между дозами 1 и 3 мг/кг.

    Особые группы пациентов

    В ходе анализа ковариат популяционной фармакокинетической модели себелипазы альфа не было выявлено значительного влияния возраста, массы тела и пола на клиренс и Vc себелипазы альфа. У пациентов от 2 до 4 лет и в возрасте 65 лет или старше себелипаза альфа не исследовалась.

    Информация о фармакокинетике себелипазы альфа в неевропеоидных этнических группах ограничена.

    Себелипаза альфа является белком, ожидается, что в ходе метаболизма он будет расщепляться пептидным гидролизом. Следовательно, не ожидается, что нарушение функции печени будет влиять на фармакокинетику себелипазы альфа.

    Почечная элиминация себелипазы альфа считается вторичным путем выведения. Данные у пациентов с нарушенной функцией почек ограничены.

    Информация по влиянию антител на фармакокинетику себелипазы альфа ограничена.

    Применение вещества Себелипаза альфа

    Длительная заместительная ферментная терапия у пациентов всех возрастов с дефицитом ЛКЛ.

    Противопоказания

    Угрожающая жизни гиперчувствительность (анафилактическая реакция) при безуспешных попытках повторного введения.

    Ограничения к применению

    Доклинические данные не выявили особых угроз для человека в традиционных исследованиях фармакологической безопасности и токсичности при повторном введении у крыс и обезьян.

    Исследования по оценке мутагенного и канцерогенного потенциала себелипазы альфа на данный момент не выполнялись.

    Применение при беременности и кормлении грудью

    Данных по применению себелипазы альфа беременными женщинами нет. Исследования на животных не указывают на наличие прямых или косвенных негативных эффектов с точки зрения репродуктивной токсичности. В целях предосторожности следует по возможности избегать применения себелипазы во время беременности.

    Результаты доклинического исследования по показателям эмбрионального и пери- и постнатального развития у крыс и кроликов не выявили влияния себелипазы альфа на данные показатели. При этом не наблюдалось нежелательных результатов в исследованиях эмбриофетального развития у крыс и кроликов в дозах, как минимум в 50 раз превышающих дозы для человека.

    Данных исследований с участием женщин, осуществляющих грудное вскармливание, не имеется. Неизвестно, экскретируется ли себелипаза альфа с грудным молоком. Необходимо принять решение либо по прекращению грудного вскармливания, либо по прекращению применения себелипазы альфа, принимая во внимание пользу кормления грудью для ребенка и пользу лечения для женщины.

    Фертильность. Клинические данные о воздействии себелипазы альфа на фертильность отсутствуют. Исследования на животных не выявили признаков нарушения фертильности.

    Побочные действия вещества Себелипаза альфа

    Резюме по профилю безопасности

    Наиболее серьезные нежелательные реакции, отмеченные у 3% пациентов в клинических исследованиях, имели признаки и симптомы, согласующиеся с анафилаксией. Симптомы включали дискомфорт в груди, конъюнктивальную инъекцию, одышку, генерализованную и зудящую сыпь, гиперемию, легкий отек век, ринорею, тяжелый респираторный дистресс, тахикардию, тахипноэ и крапивницу.

    Перечень нежелательных реакций

    В табл. 1 приведены нежелательные реакции, отмеченные у младенцев, получавших себелипазу альфа в ходе клинических исследований в дозе до 3 мг/кг еженедельно. Данные табл. 2 отражают нежелательные реакции, отмеченные у детей и взрослых, получавших себелипазу альфа в ходе клинических исследований в дозе 1 мг/кг 1 раз в 2 нед.

    Нежелательные реакции перечислены по классам систем органов, сгруппированы по частоте и в каждой группе представлены в порядке снижения серьезности. Частота определена в следующих условных пределах: наиболее часто (1/10); часто (от 1/100 до <1/10); нечасто (от 1/1 000 до <1/100); редко (от 1/10000 до <1/1000); очень редко (<1/10000) и обладающие неизвестной частотой (расчет по имеющимся данным произвести не удается).

    Таблица 1

    Нежелательные реакции, отмеченные у младенцев, получавших себелипазу альфа (возраст на момент первого введения от 1 до 6 мес)

    Класс систем органов по MedDRAЧастота1Предпочтительный термин по MedDRA
    Со стороны иммунной системыЧастоОтек века
    Психические нарушенияЧастоВозбуждение2, раздражительность2
    Со стороны нервной системыЧастоМышечная гипотония
    Со стороны СССЧастоАртериальная гипертензия, бледность2, тахикардия2
    Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостенияЧастоРеспираторный дистресс, свистящее дыхание, кашель, ринит, заложенность носа и чихание
    Со стороны пищеварительной системыЧастоДиарея, гастроэзофагеальный рефлюкс, позывы на рвоту, рвота2
    Со стороны кожи и подкожной клетчаткиЧастоКрапивница2, сыпь2 (включая пятнисто-узелковую), экзема2, зуд
    Общие нарушения и осложнения в месте введенияЧастоОзноб, гипертермия, лихорадка2, отек
    Отклонения от нормы, выявленные в лабораторных исследованияхЧастоПовышение температуры тела, снижение насыщения крови кислородом, повышение АД, увеличение ЧСС, учащение дыхания

    1Часто — отмеченные у ≥1 пациента, получавших себелипазу альфа.

    2Отмеченные у ≥2 пациентов, получавших себелипазу альфа.

    Таблица 2

    Нежелательные реакции, отмеченные у детей и взрослых, получавших себелипазу альфа (возраст на момент первого введения от 4 до 58 лет)

    Класс систем органов по MedDRAЧастота1Предпочтительный термин по MedDRA
    Со стороны мочевыводящих путейЧастоИнфекция мочевыводящих путей
    Со стороны иммунной системыЧастоАнафилактическая реакция, отек век
    Со стороны обмена веществ и питанияЧастоТранзиторная гиперхолестеринемия, транзиторная гипертриглицеридемия
    Психические нарушенияЧастоБеспокойство2, бессонница
    Со стороны нервной системыЧастоГоловокружение
    Со стороны СССЧастоГиперемия3, артериальная гипотензия, тахикардия
    Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостенияЧастоОтек гортани3, одышка2,3,4
    Со стороны пищеварительной системыЧастоДиарея3,4, боль в животе3,4, вздутие живота, тошнота3,4
    Со стороны кожи и подкожной клетчаткиЧастоКрапивница, сыпь2,3 (включая папулезную и зудящую), зуд3, экзема3
    Со стороны репродуктивной системы и молочных железЧастоМеноррагия
    Общие нарушения и осложнения в месте введенияЧастоОзноб, дискомфорт в груди2,3, отек, утомляемость, уплотнения в месте введения, лихорадка
    Отклонения от нормы, выявленные в лабораторных исследованияхЧастоПовышение температуры тела2,4
    Травмы, отравления и осложнения процедурЧастоРеакция, связанная с инфузией2

    1Часто — отмеченные у ≥1 пациента, получавшего себелипазу альфа.

    2Отмеченные в рамках нежелательной реакции у одного пациента, получавшего себелипазу альфа в исследовании LAL-CL02.

    3Отмеченные у ≥2 пациентов, получавших себелипазу альфа.

    4Сообщаемые с той же частотой у пациентов, получавших себелипазу альфа или плацебо, или чаще у пациентов, получавших плацебо, в двойной слепой период исследования LAL-CL02.

    Один младенец получал лечение в дозе 5 мг/кг 1 раз в неделю в рамках исследования LAL-CL03, при использовании этой дозы о новых нежелательных реакциях не сообщалось. В отсутствие дополнительных клинических данных эта доза для применения не рекомендуется.

    Описание отдельных нежелательных реакций

    Гиперчувствительность. У 3 из 106 (3%) пациентов, получавших себелипазу альфа в клинических исследованиях, развились признаки и симптомы, соответствующие анафилаксии. Анафилаксия развивалась во время проведения инфузии не позже чем через год после начала лечения.

    В клинических исследованиях у 21 из 106 (20%) пациентов, получавших себелипазу альфа, включая 9 из 14 (64%) младенцев и 12 из 92 (13%) детей и взрослых, развились признаки и симптомы, либо соответствующие реакции гиперчувствительности, либо, возможно, связанные с ней. Отмеченные признаки и симптомы, возникшие у двух или более участников, включали боль в животе, возбуждение, озноб, диарею, экзему, артериальную гипертензию, раздражительность, отек гортани, тошноту, отеки, бледность, зуд, лихорадку/повышение температуры тела, сыпь, тахикардию, крапивницу и рвоту. Большинство реакций развились во время инфузии или в течение 4 ч с момента завершения инфузии.

    Транзиторная гиперлипидемия. Согласно известному механизму действия себелипазы альфа, бессимптомный подъем уровня циркулирующих в кровотоке Хс и триглицеридов наблюдался после начала лечения. Этот подъем обычно возникал в течение первых 2–4 нед и ослаблялся в течение дальнейших 8 нед лечения.

    Иммуногенность. У пациентов возникали антитела к себелипазе альфа. В исследовании LAL-CL03 у 4 из 7 младенцев (57%) во время лечения себелипазой альфа появились антитела. Во время первого выявления антител 3 пациента получали дозу 1 мг/кг 1 раз в неделю и 1 пациент получал дозу 3 мг/кг 1 раз в неделю. У большинства пациентов, у которых образовались антитела, это произошло в течение первых 2 мес экспозиции. Титры антител упали до неопределяемых уровней при продолжении лечения у 3 из 4 пациентов. У двух пациентов выделены антитела, которые in vitro ингибируют активность фермента и его поглощение клетками.

    В исследовании LAL-CL02 у 5 из 35 детей и взрослых (14%), которым назначалась себелипаза альфа во время 20-недельного двойного слепого периода исследования, сформировались антитела. Все пациенты получали 1 мг/кг 1 раз в 2 нед. У тех пациентов, у которых образовались антитела, это произошло в течение первых 3 мес экспозиции. При продолжении лечения титры антител упали до неопределяемых уровней у всех пациентов. Два пациента имели положительную реакцию только в одной контрольной точке. Ни у одного пациента не возникло антител, in vitro ингибирующих активность фермента или поглощение фермента клетками. Взаимосвязь между возникновением антител к себелипазе альфа и снижением эффективности лечения или развитием нежелательных реакций не выявлена.

    Взаимодействие

    Исследования по взаимодействию не проводились. Поскольку себелипаза альфа представляет собой рекомбинантный человеческий белок, вероятность того, что она взаимодействует с другими ЛС опосредовано, в т.ч. цитохром Р450, невелика.

    Передозировка

    В клинических исследованиях были изучены дозы себелипазы альфа до 5 мг/кг 1 раз в неделю. Особых симптомов после применения более высоких доз выявлено не было. В экспериментальных исследованиях на животных по изучению хронической токсичности у молодых яванских макак полученные результаты не продемонстрировали токсичности в дозах, до 30 раз превышавших дозы у человека.

    Пути введения

    В/в.

    Способ применения и дозы

    В/в, в виде инфузии, в начальной дозе 1 мг/кг 1 раз в неделю или 1 раз в 2 нед.

    Меры предосторожности вещества Себелипаза альфа

    Реакции гиперчувствительности, включая анафилаксию

    У пациентов, получавших себелипазу альфа, сообщалось о реакциях гиперчувствительности, включая случаи анафилаксии. По этой причине при введении себелипазы альфа соответствующие медицинские принадлежности должны быть наготове. В случае развития подобных реакций необходимо незамедлительно прекратить введение себелипазы альфа и начать соответствующее терапевтическое лечение. При этом необходимо следовать текущим медицинским стандартам неотложной помощи.

    Следует взвешивать риск и пользу повторных попыток введения себелипазы альфа после наступления тяжелых реакций. У пациентов, испытавших в ходе инфузии аллергические реакции, при повторном введении необходимо проявлять осторожность.

    Меры по борьбе с реакциями гиперчувствительности могут включать временное прекращение инфузии, снижение ее скорости и (или) введение антигистаминных ЛС, антипиретиков и (или) ГКС. При временной остановке инфузии она может быть затем возобновлена с меньшей скоростью, с последующим ее увеличением в соответствии с переносимостью. Превентивное лечение антипиретиками и (или) антигистаминными ЛС может предупредить последующие реакции в случаях, когда потребовалось симптоматическое лечение.

    В случаях выраженной реакции на инфузию, а также когда терапевтический эффект недостаточен пациенты должны быть протестированы на наличие антител.

    После первой инфузии себелипазы альфа, включая первую инфузию после увеличения дозы, пациенты должны находиться под наблюдением не менее 1 ч с целью мониторинга состояния и выявления симптомов и признаков анафилаксии или выраженной реакции гиперчувствительности.

    Влияние на способность управлять транспортными средствами, механизмами. Необходимо соблюдать осторожность при вождении автотранспорта и занятиях потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.

    Источники информации

    Обобщенные материалы www.grls.rosminzdrav.ru, 2017.

    Взаимодействия с другими действующими веществами

    Перейти

    Торговые названия c действующим веществом Себелипаза альфа

    ЗАГРУЗКА

    Внимание!
    Материалы сайта предназначены исключительно для медицинских и фармацевтических работников и носят справочно-информационный характер.

    ОК