Эрибулин (Eribulinum) описание

• Структурная формула
• Русское название
• Английское название
• Латинское название
• Химическое название
• Брутто формула
• Фармакологическая группа вещества Эрибулин
• Нозологическая классификация
• Код CAS
• Фармакологическое действие
• Характеристика
• Фармакология
• Применение вещества Эрибулин
• Противопоказания
• Применение при беременности и кормлении грудью
• Побочные действия вещества Эрибулин
• Взаимодействие
• Передозировка
• Способ применения и дозы
• Меры предосторожности
• Источники информации
• Список препаратов с Эрибулин

Эрибулин является ингибитором двигательной активности микротрубочек; это синтетический аналог галихондрина В, соединения, выделяемого из морской губки Halichondria okadai.

Молекулярная масса — 826,0 Да (729,9 Да для свободного основания).

Механизм действия

Эрибулин ингибирует фазу роста микротрубочек, не влияя на фазу укорочения, и изолирует тубулин в непродуктивные агрегаты. Эрибулин оказывает свое воздействие посредством антимитотического механизма на основе тубулина, что приводит к блокировке клеточного цикла G2/M, нарушению митотических веретен и в конечном итоге к апоптотической гибели клеток после длительной митотической блокады.

Кроме того, действие эрубилина на клетки рака молочной железы человека in vitro приводит к изменению морфологии и экспрессии генов, а также снижение миграции и инвазивности. В мышиных моделях ксенотрансплантатов рака молочной железы человека лечение эрибулином сопровождается повышением сосудистой перфузии и проникновения к центральной части опухоли, приводя к снижению гипоксии опухоли, а также к изменениям экспрессии генов в образцах опухоли при изменении фенотипа.

Фармакодинамика

Кардиоэлектрофизиология

Влияние эрибулина на длительность корригированного интервала QTc оценивалось в ходе открытого неконтролируемого многоцентрового одногруппового исследования интервала QT. В бщей сложности 26 пациентам с сóлидными опухолями вводили эрибулин (1,4 мг/м²) в 1-й и 8-й дни 21-дневного цикла. На 8-й день наблюдалось отсроченное удлинение интервала QTc, в 1-й же день удлинения не наблюдалось. Максимальное среднее изменение интервала QTс с корректировкой по формуле Фредерика от исходного уровня (95% верхний ДИ) составило 11,4 (19,5) мс.

Фармакокинетика

Фармакокинетика эрибулина в диапазоне доз от 0,25 до 4,0 мг/м² линейна со средним T_1/2 приблизительно 40 ч, средним V_d от 43 до 114 л/м² и средним клиренсом от 1,16 до 2,42 л/ч/м². Связывание эрибулина с белками плазмы человека при концентрациях от 100 до 1000 нг/мл составляет от 49 до 65%. Экспозиция эрибулина после многократного введения сопоставима с таковой после однократного введения. При еженедельном введении накопления эрибулина не наблюдается.

Выведение из организма

Метаболизм. Неизмененный эрибулин был основным циркулирующим соединением в плазме после введения пациентам ¹⁴С-эрибулина. Концентрация метаболитов составила <0,6% от исходного соединения, что подтверждает отсутствие в занчительных количествах каких-либо метаболитов эрибулина у человека. В условиях in vitro цитохром CYP3A4 метаболизирует эрибулин в незначительной степени.

Выведение. Эрибулин выводится в основном через ЖКТ в неизмененном виде. После введения пациентам ¹⁴С-эрибулина примерно 82% дозы выводилось ЖКТ и 9% почками. Неизмененный эрибулин составил приблизительно 88 и 91% от общего количества ДВ в кале и моче соответственно.

Исследования в особых группах пациентов

Возраст, пол и раса. На основании популяционного фармакокинетического анализа клинически значимых различий в фармакокинетике эрибулина в зависимости от возраста, пола или расы выявлено не было.

Нарушение функции печени. В ходе исследования влияния нарушения функции печени на фармакокинетические свойства эрибулина, его экспозиция  у пациентов с нарушением функции печени в легкой форме (класс А по Чайлд-Пью; n=7) вырастала в 1,8 раза; с нарушением в умеренной форме (класс В по Чайлд-Пью; n=5) — в 2,5 раза, если сравнивать с пациентами с нормальной функцией печени (n=6). При введении эрибулина в дозе 1,1 мг/м² (пациентам с нарушением функции печени в легкой форме) и 0,7 мг/м² (пациентам с нарушением в умеренной форме) его экспозиция оказывалось аналогичной экспозиции при дозе 1,4 мг/м² у пациентов с нормальной функцией печени (см. «Способ применения и дозы», Особые группы пациентов).

Пациенты с почечной недостаточностью. Результаты исследования, в ходе которого оценивалось влияние почечной недостаточности на фармакокинетику эрибулина, показали, что у пациентов с почечной недостаточностью в умеренной (Cl креатинина 30–49 мл/мин; n=7) и тяжелой форме (Cl креатинина 15–29 мл/мин; n=6) нормализованная по дозе экспозиция эрибулина оказалась в 1,5 раза выше, чем у пациентов с нормальной функцией почек (Cl креатинина ≥80 мл/мин; n=6). Клинически значимых изменений у пациентов с почечной недостаточностью в легкой форме (Cl креатинина 50–79 мл/мин; n=27) не отмечено (см. «Способ применения и дозы», Особые группы пациентов).

Взаимодействие других ДВ с эрибулином

Влияние сильных ингибиторов или индукторов CYP3A4 на эрибулин

Влияние сильного ингибитора CYP3A4 и ингибитора P-gp, кетоконазола, на фармакокинетику ДВ изучалось в ходе перекрестного исследования с участием 12 пациентов с сóлидными опухолями на поздней стадии. При приеме эрибулина с кетоконазолом или без него клинически значимого фармакокинетического взаимодействия не наблюдалось (среднее геометрическое AUC 0,97; 90% ДИ: 0,83, 1,12).

Влияние индуктора CYP3A4, рифампина, на фармакокинетику ДВ изучалось в перекрестном исследовании с участием 14 пациентов с сóлидными опухолями на поздней стадии. При приеме ДВ с рифампицином или без него клинически значимого фармакокинетического взаимодействия не наблюдалось (среднее геометрическое AUC 1,10; 90 ДИ%: 0,91, 1,34).

Влияние эрибулина на субстраты CYP

Индукционного потенциала в отношении CYP1A, CYP2B6, CYP2C9, CYP2C19 и CYP3A в первичных гепатоцитах человека эрибулин не проявляет. Эрибулин ингибирует активность CYP3A4 в микросомах печени человека; однако вероятность того, что ДВ существенно увеличит уровни субстратов CYP3A4 в плазме, невысока. Существенного ингибирования CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 или CYP2E1 при концентрациях эрибулина до 5 мкМ в объединенных микросомах печени человека выявлено не было. Результаты исследований взаимодействия лекарственных препаратов в лабораторных условиях показывают, что эрибулин не ингибирует препараты, являющиеся субстратами таких ферментов; вероятность влияния ДВ на уровни в плазме препаратов, являющихся субстратами ферментов CYP невысока.

Влияние транспортеров на эрибулин

Данные лабораторных исследований свидетельствуют о том, что эрибулин в клинически значимых концентрациях является субстратом P-gp, но не является субстратом BCRP, белков множественной лекарственной резистентности (MRP2, MRP4), насоса экструзии желчных солей (BSEP), полипептид-переносчиков органических анионов (OATP1B1, OATP1B3), транспортеров органических анионов (OAT1, OAT3), транспортеров органических катионов (OCT1, OCT2) или белка экструзии множественных лекарственных средств и токсинов 1 (MATE1).

Влияние эрибулина на транспортеры

В клинически значимых концентрациях BCRP, OATP1B1, OCT1, OAT1, OAT3, MATE1, MATE1 или MATE2-K ДВ не ингибирует.

Клинические исследования

Метастатический рак молочной железы

Исследование 1 представляло собой открытое многоцентровое исследование с участием 762 пациентов с метастатическим раком молочной железы с произвольной выборкой; в ходе его пациенты, у которых заболевание прогрессировало в течение 6 мес после очередной химиотерапии, проходили не менее двух химиотерапевтических курсов лечения метастатического заболевания. При адъювантной терапии или метастатическом заболевании пациентам необходимо было пройти предварительную химиотерапию с применением антрациклинов и таксанов. Пациенты были рандомизированы (в пропорции 2:1) в группы применения эрибулина (n=508) или препарата, выбранного до рандомизации (контрольная группа, n=254). Рандомизация проходила по географическому региону, наличию или отсутствию HER2/neu (Human Epidermal growth factor Receptor 2, трансмембранного рецептора эпидермального фактора роста), а также факту предшествующего лечения капецитабином. Эрибулин вводили в дозе 1,4 мг/м² в 1-й и 8-й дни 21-дневного цикла. В среднем пациенты получали эрибулин 5 циклов (от 1 до 23 циклов). Терапия контрольной группы представляла собой на 97% химиотерапию (26% винорелбин, 18% гемцитабин, 18% капецитабин, 16% таксан, 9% антрациклин, 10% другая химиотерапия) и на 3% гормональную терапию. Основной показатель эффективности — общая выживаемость.

Демографические и исходные характеристики пациентов в обеих группах лечения были сопоставимы. Средний возраст составлял 55 лет (диапазон 36–87 лет), 79% пациентов — мужчины, 92% — представители европеоидной расы. 64% пациентов из Северной Америки/Западной Европы/Австралии, 25% — из Восточной Европы/России и 11% — из Латинской Америки/Южной Африки. У большинства пациентов (92%) исходное общее состояние по шкале Восточной кооперативной онкологической группы (ECOG) было 0 или 1. Прогностические характеристики опухоли, включая статус рецепторов эстрогена (положительный 67%, отрицательный 28%), статус рецепторов прогестерона (положительный 49%, отрицательный 39%), статус рецепторов HER2/neu (положительный 16%, отрицательный 74%), тройной отрицательный статус (ER-, PR-, HER2/neu 19%), наличие заболеваний внутренних органов (82%, в т.ч. 60% печени и 38% легких) и заболеваний костей (61%), а также количество мест метастазов (более двух 50%), также были схожими и в группе лечения эрибулином, и в контрольной группе. Пациенты в обеих группах получили в среднем 4 курса химиотерапии.

По результатам исследования 1, зафиксировано статистически значимое улучшение общей выживаемости у пациентов в группе эрибулина по сравнению с контрольной (таблица 1). Результаты актуализированного, незапланированного анализа выживаемости, проведенного после наблюдения 77% событий, соответствовали результатам первичного анализа. У пациентов, произвольно отобранных в группу введения эрибулина, частота объективного ответа по критериям RECIST составила 11% (95% ДИ: 8,6%, 14,3%), а медианная продолжительность ответа — 4,2 мес (95% ДИ: 3,8, 5,0 мес).

Таблица 1

Сравнение общей выживаемости в группе введения эрибулина и в контрольной группе — исследование 1

¹С учетом модели пропорциональных рисков Кокса, стратифицированной по географическому региону, наличию или отсутствию HER2 и факту получения предшествующей терапии капецитабином.

²С учетом логрангового критерия, стратифицированного по географическому региону, наличию или отсутствию HER2 и факту получения предшествующей терапии капецитабином.

Липосаркома

Эффективность и безопасность эрибулина оценивались в ходе исследования 2 — открытого (1:1) многоцентрового активно-контролируемого исследования с произвольной выборкой. Пациенты, отвечающие критериям отбора, должны были иметь неоперабельную, местнораспространенную или метастатическую липосаркому или лейомиосаркому, пройти как минимум 2 предшествующих курса системной химиотерапии (один из которых должен был включать антрациклин), а также прогрессирование заболевания в течение 6 мес с момента последнего курса химиотерапии. Пациенты были рандомизированы либо в группы введения эрибулина в дозе 1,4 мг/м² в/в в 1-й и 8-й дни 21-дневного цикла, либо в группы введения дакарбазина в дозе 850, 1000 или 1200 мг/м² в/в каждые 21 день (доза дакарбазина выбиралась исследователем до рандомизации). Терапия продолжалась до тех пор, пока заболевание не начало прогрессировать либо проявилась неприемлемая токсичность. Радомизация стратифицировалась по гистологии (липосаркома или лейомиосаркома), количеству предшествующих терапий (2 или более) и географическому региону (США и Канада или Западная Европа, Австралии и Израиль или Восточная Европа, Латинская Америка и Азия). Основной показатель эффективности — общая выживаемость. Дополнительные критерии эффективности исходов — выживаемость без прогрессирования заболевания, подтвержденная частота объективной ответной реакции; критерии оценивались исследователями при помощи программы Критерии оценки ответа сóлидных опухолей (RECIST), редакция 1.1. Пациентам в группе дакарбазина на момент прогрессирования заболевания эрибулин не предлагался.

Всего было рандомизировано 446 пациентов: 225 — в группу эрибулина, 221 — в группу дакарбазина. Средний возраст — 56 лет (от 24 до 83 лет); 33% — мужчины; 73% — представители европеоидной расы; 44% имели по шкале ECOG статус 0, а 53% — статус 1; у 68% была лейомиосаркома, а у 32% — липосаркома; 39% были зарегистрированы в США и Канаде (регион 1), а 46% — в Западной Европе, Австралии и Израиле (регион 2); 47% ранее прошли курсы химиотерапии чаще чем дважды. Наиболее распространенные (>40%) и применявшиеся ранее системные химиотерапевтические средства — доксорубицин (90%), ифосфамид (62%), гемцитабин (59%), трабектедин (50%) и доцетаксел (48%).

Из 143 пациентов с липосаркомой средний возраст участников составил 55 лет (диапазон: от 32 до 83 лет); 62% — мужчины, 72% — представители европеоидной расы; у 41% ECOG PS был равен 0, а у 53% — 1; 35% были зарегистрированы в регионе 1, а 51% — в регионе 2; 44% ранее прошли химиотерапию чаще чем дважды. Распределение подтипов липосаркомы, основанное на локальной гистологической оценке, было следующим: 45% — дедифференцированные, 37% — миксоидные/круглоклеточные и 18% — плеоморфные.

По результатам исследования 2, у получавших эрибулин было продемонстрировано статистически значимое улучшение общей выживаемости по сравнению с лечившихся дакарбазином (таблица 2). Существенной разницы в выживаемости без прогрессирования заболевания в общей популяции не наблюдалось. Эффекты лечения эрибулином оценивались только у пациентов с липосаркомой с учетом заранее запланированных исследовательских анализов подгрупп общей выживаемости и выживаемости без прогрессирования заболевания (таблицы 2 и 3). Результаты исследования 2 не подтвердили эффективность эрибулина у пациентов с распространенной или метастатической лейомиосаркомой (таблица 3).

Таблица 2

Результаты эффективности химиотерапии у пациентов с липосаркомой, а также всех пациентов¹, полученные в исследовании 2²

¹Все пациенты = пациенты с липосаркомой и лейомиосаркомой.

²Данные по эффективности, полученные в ходе одного из исследований, в котором приняли участие 6 пациентов, учтены не были.

³Н/д — нет данных.

Таблица 3

Результаты эффективности химиотерапии у пациентов с лейомиосаркомой, полученные в исследовании 2¹

¹Данные по эффективности, полученные в ходе одного из исследований, в котором приняли участие 6 пациентов, учтены не были.

Метастатический рак молочной железы

Эрибулин показан для лечения пациентов с метастатическим раком молочной железы, прошедших ранее не менее двух курсов химиотерапии для лечения метастатического заболевания. Предшествующее лечение должно было включать антрациклин и таксан при адъювантной терапии или при метастатическом заболевании (см. Клинические исследования).

Липосаркома

Эрибулин показан для лечения пациентов с неоперабельной или метастатической липосаркомой, ранее получавших лечение, включающее антрациклины (см. Клинические исследования).

Нет.

Беременность

Краткое описание рисков. Результаты исследований по репродукции животных, а также специфическим механизмам действия эрибулина показывают, что при введении беременной женщине препарат может вызывать повреждение плода (см. «Фармакология»). Данные о приеме эрибулина беременными женщинами отсутствуют. В ходе исследования репродукции у животных эрибулин вызывал эмбриофетальную токсичность при введении беременным крысам во время органогенеза в дозах, ниже рекомендуемой дозы для человека. Беременных женщин следует предупреждать о потенциальном риске для плода.

О наличии косвенного риска серьезных врожденных дефектов и выкидышей для указанной группы неизвестно. У населения США в целом расчетный косвенный риск серьезных врожденных пороков развития и выкидышей при подтвержденной беременности составляет от 2 до 4% и от 15 до 20% соответственно.

Данные, полученные на животных. В ходе исследования токсичности для эмбрионального и фетального развития беременным крысам в/в вводили эрибулин во время органогенеза (8, 10 и 12-й дни беременности) в дозах, примерно в 0,04, 0,13, 0,43 и 0,64 раза превышающих рекомендуемую дозу для человека в расчете на площадь поверхности тела. При дозах, в 0,64 раза превышающих рекомендуемую дозу для человека 1,4 мг/м², наблюдалось увеличение числа выкидышей, а также серьезных патологий развития наружных или мягких тканей плода, включая отсутствие нижней челюсти и языка, желудка и селезенки. Также сообщалось о случаях повышенной эмбриофетальной смертности/резорбции, снижении веса плода и незначительных аномалиях скелета, соответствующих задержке развития, при дозах, равных или превышающих токсичную для матери дозу, составляющую приблизительно 0,43 рекомендуемой дозы для человека.

Кормление грудью

Краткое описание рисков. Данных о присутствии эрибулина или его метаботлитов в грудном молоке, влиянии эрибулина на грудного ребенка или выработку молока нет. Исследований лактации у животных не проводилось. Из-за возможности возникновения серьезных побочных реакций на эрибулин у грудных детей следует воздерживаться от грудного вскармливания во время лечения эрибулином и в течение 2 недель после его последней дозы.

Результаты клинических исследований

Поскольку клинические исследования проводятся в самых разных условиях, частоту наблюдаемых при клинических исследованиях одного препарата неблагоприятных побочных реакций нельзя напрямую сравнивать с частотой таких реакций при клинических исследованиях другого препарата; такая частота может не отражать частоту побочных реакций в клинической практике.

Следующие побочные реакции более подробно описаны в разделе «Меры предосторожности»:

- нейтропения;

- периферическая невропатия;

- удлинение интервала QT.

В ходе клинических испытаний эрибулин получали 1963 пациента; 467 пациентов из них получали эрибулин в течение 6 мес и дольше. Большинство из 1963 пациентов были женщины (92%), средний возраст — 55 лет (от 17 до 85 лет). Распределение по расовым признакам: 72% — представители европеоидной расы, 4% — представители негроидной расы, 9% — представители монголоидной расы, 3% — прочих.

Метастатический рак молочной железы

Наиболее частые побочные реакции (≥25%) у получавших эрибулин — нейтропения, анемия, астения/патологическая усталость, алопеция, периферическая невропатия, тошнота и запор. Наиболее частые серьезные побочные реакции у получавших эрибулин — нейтропеническая лихорадка (4%) и нейтропения (2%). Наиболее распространенная неблагоприятная реакция, приведшая к отмене введения эрибулина, — периферическая невропатия (5%).

Перечисленные в таблице 4 побочные реакции выявлены у 750 пациентов, принимавших участие в исследовании 1 (см. Клинические исследования). В ходе исследования 1 пациентов произвольно отбирали (в пропорции 2:1) либо в группы введения эрибулина (1,4 мг/м² в 1-й и 8-й дни 21-дневного цикла), либо в группы монотерапии по выбору врача (контрольная группа). В общей сложности эрибулин получили 503 пациента, а лечение 247 пациентов в контрольной группе заключалось в химиотерапии (всего 97% (антрациклины 10%, капецитабин 18%, гемцитабин 19%, таксаны 15%, винорелбин 25%, другие виды химиотерапии 10%) или гормональной терапии (3%). Медианная продолжительность лечения для получавших эрибулин составила 118 дней; для пациентов, получавших контрольную терапию, — 63 дня. В таблице 4 приведены наиболее распространенные неблагоприятные побочные реакции, наблюдавшиеся не менее чем у 10% пациентов в обеих группах.

Таблица 4

Побочные реакции¹, зафиксированные у 10% и более пациентов в ходе исследования 1

¹Тяжесть побочных реакций оценивалась по критериям неблагоприятных событий Национального института рака, версия 4.0.

²На основании лабораторных данных.

³Включает периферическую невропатию, периферическую сенсомоторную невропатию, периферическую моторную невропатию, полиневропатию, периферическую сенсорную невропатию и парестезию.

⁴Неприменимо (система оценок не определяет степень алопеции >2).

Цитопении

Нейтропения 3-й степени наблюдалась у 28% (143/503) получавших эрибулин в ходе исследования 1; у 29% (144/503) наблюдалась нейтропения 4-й степени. Нейтропеническая лихорадка наблюдалась у 5% (23/503) пациентов; двое из них (0,4%) от осложнений нейтропенической лихорадки скончались. Снижение дозы из-за нейтропении потребовалось у 12% (62/503) пациентов; прекращение лечения — <1% пациентов. Среднее время до максимального снижения уровня нейтрофилов — 13 дней; среднее время до восстановления после тяжелой нейтропении (<500/мм³) — 8 дней. Тромбоцитопения 3-й степени и выше наблюдалась у 1% (7/503) пациентов. У 19%, получавших эрибулин применялись Г-КСФ (гранулоцитарный колониестимулирующий фактор) или ГМ-КСФ (гранулоцитарно-макрофагальный колониестимулирующий фактор).

Периферическая невропатия

В ходе исследования 1 у 17% участвовавших в нем пациентов изначально наблюдалась периферическая невропатия 1-й степени; у 3% — периферическая невропатия 2-й степени. Снижение дозы из-за периферической невропатии потребовалось у 3% (14/503), получавших эрибулин. У 4% (20/503) пациентов развивалась периферическая моторная невропатия разных степеней; у 2% (8/503) — периферическая моторная невропатия 3-й степени.

Отклонения биохимических показателей функции печени

Среди пациентов с исходным уровнем АЛТ степени 0 или 1 у 18%, получавших эрибулин, наблюдалось повышение уровня АЛТ 2-й степени или выше. У одного из получавших эрибулин пациентов, у которого в печени не было зафиксировано метастазов, наблюдалось сопутствующее повышение уровня билирубина и АЛТ 2-й степени; при повторном курсе введения эрибулина указанные отклонения исчезли и не рецидивировали.

Малораспространенные неблагоприятные побочные реакции

У ≥5% до <10%, получавших эрибулин, были зафиксированы следующие дополнительные побочные реакции.

Со стороны органа зрения: повышенная слезоточивость.

Желудочно-кишечные нарушения: расстройство пищеварения, боль в животе, стоматит, сухость во рту.

Общие нарушения и реакции в месте введения: периферический отек.

Инфекции и инвазии: инфекция верхних дыхательных путей.

Нарушения метаболизма и питания: гипокалиемия.

Со стороны скелетной системы, мышечной и соединительной ткани: мышечные спазмы, мышечная слабость.

Со стороны нервной системы: утрата вкусовой чувствительности, головокружение.

Психические расстройства: бессонница, угнетенное психическое состояние.

Со стороны кожи и подкожной клетчатки: сыпь.

Липосаркома

Безопасность эрибулина оценивалась в ходе исследования 2 (открытое рандомизированное многоцентровое контролируемое по активному ДВ исследование); пациенты были рандомизированы (в пропорции 1:1) на получение либо эрибулина в дозе 1,4 мг/м² в 1-й и 8-й дни 21-дневного цикла, либо дакарбазина в дозах 850 (20%), 1000 (64%) или 1200 (16%) мг/м² каждые 3 нед. Всего 223 пациента получили эрибулин, а 221 — дакарбазин. Предварительно пациенты должны были пройти как минимум два курса системной химиотерапии. В исследование не включались пациенты с уже имеющейся периферической невропатией не ниже 3-й степени, зафиксированными метастазами в ЦНС, повышенным уровнем билирубина в сыворотке или серьезным хроническим заболеванием печени, инфарктом миокарда в течение последних предшествующих 6 мес, сердечной недостаточностью II или IV класса по классификации NYHA или требующей лечения сердечной аритмией. Средний возраст пациентов в выборке для оценки безопасности, получавших эрибулин в ходе исследования 2, — 56 лет (от 24 до 83 лет), 67% — мужчины, 73% — представители европеоидной расы, 3% — негроидной расы, 8% — монголоидной расы, 15% — неуказанной принадлежности; 99% предварительно прошли курс с антрациклином; 99% предварительно прошли не менее 2 курсов терапии. Медианная продолжительность лечения для принимавших эрибулин составила 2,3 мес (от 21 дней до 26 мес) (см. Клинические исследования).

Наиболее частые неблагоприятные побочные реакции (≥25%) у получавших эрибулин были патологическая усталость, тошнота, алопеция, запор, периферическая невропатия, боль в животе и пирексия. Наиболее распространенными у получавших эрибулин (≥5%) отклонениями лабораторных показателей 3–4-й степени тяжести были нейтропения, гипокалиемия и гипокальциемия. Наиболее частыми серьезными побочные реакции у получавших эрибулин были нейтропения (4,9%) и пирексия (4,5%). Отмена эрибулина из-за неблагоприятных побочных реакций произошла у 8% пациентов. Наиболее распространенными неблагоприятными побочными реакциями, приведшие к отмене эрибулина, были патологическая усталость и тромбоцитопения (по 0,9% соответственно). У 26% пациентов потребовалось как минимум одно снижение дозы. Наиболее частыми неблагоприятными побочными реакциями, приведшими к снижению дозы, были нейтропения (18%) и периферическая невропатия (4,0%).

В таблице 5 обобщены данные о частоте неблагоприятных побочных реакций, наблюдавшихся по крайней мере у 10% пациентов, получавших эрибулин в ходе исследования 2.

Таблица 5

Побочные реакции¹, проявившиеся у ≥10% (всех степеней) получавших эрибулин чаще, чем в группе лечения дакарбазином (разница между группами — ≥5% для всех степеней, ≥2% — для степеней 3 и 4) (исследование 2)²

¹Тяжесть побочных реакций оценивалась по критериям неблагоприятных событий Национального института рака, редакция 4.03 (NCI CTCAE, ред. 4.03).

²Данные по безопасности, полученные в ходе одного из исследований, в котором приняли участие шесть пациентов, учтены не были.

³Включает периферическую невропатию, периферическую сенсомоторную невропатию, периферическую моторную невропатию, полиневропатию, периферическую сенсорную невропатию и парестезию.

⁴Боль в области живота включает собственно боль в области живота, боль в нижней части живота и неприятные ощущения в животе.

⁵Неприменимо (система оценок не определяет степень алопеции >2).

Прочие клинически значимые побочные реакции, зафиксированные у ≥10% получавших эрибулин

Желудочно-кишечные нарушения: тошнота (41%); рвота (19%), диарея (17%).

Общие нарушения и реакции в месте введения: астения/патологическая усталость (62%); периферический отек (12%).

Нарушения метаболизма и питания: пониженный аппетит (19%).

Со стороны скелетной системы, мышечной и соединительной ткани: боль в суставах/боль в мышцах (16%); боль в пояснице (16%).

Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: кашель (18%).

Малораспространенные неблагоприятные побочные реакции

У ≥5% до <10% получавших эрибулин были зафиксированы следующие клинически значимые дополнительные побочные реакции.

Со стороны крови и лимфатической системы: тромбоцитопения.

Со стороны органа зрения: повышенная слезоточивость.

Желудочно-кишечные нарушения: расстройство пищеварения.

Нарушения метаболизма и питания: гипергликемия.

Со стороны скелетной системы, мышечной и соединительной ткани: мышечные спазмы, костно-мышечная боль.

Со стороны нервной системы: головокружение, утрата вкусовой чувствительности.

Психические расстройства: бессонница, паническая атака.

Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: боль в ротоглотке.

Со стороны сосудов: гипотония.

Таблица 6

Отклонения лабораторных показателей, проявившиеся у ≥10% (всех степеней) пациентов, получавших эрибулин, чаще, чем в группе приема дакарбазина (разница между группами — ≥5% для всех степеней, ≥2% — для степеней 3 и 4)¹ (исследование 2)²

¹Частота проведения каждого теста рассчитывалась на основе количества пациентов, у которых проводилось измерение как изначально, так и по крайней мере один раз в ходе исследования, а также у которых по сравнению с исходными данными фиксировалось повышение по крайней мере на 1 балл. Группа эрибулина (диапазон 221–222) и группа дакарбазина (диапазон 214–215).

²Результаты лабораторных исследований оценивались в соответствии с NCI CTCAE, ред. 4.03.

Опыт пострегистрационного применения

В ходе пострегистрационного применения эрибулина выявлены следующие побочные реакции. Поскольку сведения о таких реакциях сообщает категория пациентов неизвестного размера, то достоверно оценить частоту их проявлений или привязать их к экспозиции препарата не всегда возможно.

Нарушения со стороны крови и лимфатической системы: лимфопения.

Желудочно-кишечные нарушения: панкреатит.

Со стороны печени и желчевыводящих путей: токсическое поражение печени.

Со стороны иммунной системы: лекарственная непереносимость.

Инфекции и инвазии: воспаление легких, сепсис/сепсис на фоне нейтропении.

Нарушения метаболизма и питания: гипомагниемия, обезвоживание.

Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: интерстициальное поражение легких.

Со стороны кожи и подкожной клетчатки: зуд, синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз.

Влияние других ЛС на эрибулин

Взаимодействий с ингибиторами CYP3A4, индукторами CYP3A4 или ингибиторами P-gp у эрибулина не ожидается. Клинически значимых различий по терапевтической экспозиции (AUC) у пациентов с сóлидными опухолями на поздней стадии при введении эрибулина с кетоконазолом (сильным ингибитором CYP3A4 и ингибитором P-gp) либо без него, а также при введении эрибулина с рифампицином (индуктором CYP3A4) либо без него (см. «Фармакология») не наблюдалось.

Влияние эрибулина на другие ЛС

Эрибулин не ингибирует ферменты CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 или CYP3A4 и не индуцирует ферменты CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19 или CYP3A4 в соответствующих клинических концентрациях. Предполагается, что эрибулин не изменит концентрацию в плазме препаратов, являющихся субстратами таких ферментов (см. «Фармакология»).

Симптомы: сообщалось о случаях передозировки эрибулина, примерно в 4 раза выше рекомендуемой дозы, что приводило к нейтропении 3-й степени, продолжавшейся семь дней, а также реакции гиперчувствительности 3-й степени, в течение одного дня.

Лечение: специфический антидот на случай передозировки эрибулина неизвестен.

В/в.

Рекомендуемая дозировка

Рекомендуемая доза эрибулина — 1,4 мг/м², вводится в/в в течение 2–5 мин в 1-й и 8-й дни 21-дневного цикла.

Для пациентов с нарушением функции печени в легкой форме (класс А по Чайлд-Пью) рекомендуемая доза эрибулина — 1,1 мг/м²; вводится в/в в течение 2–5 мин в 1-й и 8-й дни 21-дневного цикла (см. Особые группы пациентов).

Рекомендуемая доза эрибулина для пациентов с нарушением функции печени в умеренной форме (класс B по Чайлд-Пью) — 0,7 мг/м²; вводится в/в в течение 2–5 мин в 1-й и 8-й дни 21-дневного цикла (см. Особые группы пациентов).

Рекомендуемая доза эрибулина для пациентов с нарушением функции почек в умеренной или тяжелой форме (Cl креатинина 15–49 мл/мин) — 1,1 мг/м²; вводится в/в в течение 2–5 мин в 1-й и 8-й дни 21-дневного цикла (см. Особые группы пациентов).

Нейтропения

В ходе исследования 1 нейтропения в тяжелой форме (количество нейтрофилов <500/мм³), продолжавшаяся более одной недели, наблюдалась у 12% (62/503) пациентов с метастатическим раком молочной железы, что привело к прекращению лечения у <1% пациентов. Нейтропеническая лихорадка (температура тела ≥38,5°C при нейтропении 3-й или 4-й степени) наблюдалась у 5% (23/503) пациентов; двое пациентов (0,4%) от осложнений нейтропенической лихорадки скончались (см. «Побочные действия»).

В ходе исследования 1 у пациентов с уровнем АЛТ или АСТ >3×ВГН наблюдалась более высокая частота нейтропении 4-й степени и нейтропенической лихорадки, чем у пациентов с нормальным уровнем аминотрансферазы. У пациентов с уровнем билирубина >1,5×ВГН также наблюдалась более высокая частота нейтропении 4-й степени и нейтропенической лихорадки.

В ходе исследования 2 нейтропения в тяжелой форме (абсолютное количество нейтрофилов <500/мм³), продолжавшаяся более одной недели, наблюдалась у 12% (26/222) пациентов с липосаркомой или лейомиосаркомой. Нейтропеническая лихорадка наблюдалась у 0,9% пациентов, получавших лечение эрибулином; у 0,9% был зафиксирован нейтропенический сепсис с летальным исходом (см. «Побочные действия»).

Перед получением каждой дозы следует контролировать показатели общего анализа крови; пациентов, у которых развивается цитопения 3-й или 4-й степени, следует контролировать чаще. Введение эрибулина пациентам, у которых более 7 дней наблюдается нейтропеническая лихорадка или нейтропения 4-й степени, следует отложить, а последующие дозы — уменьшить. В клинических исследованиях эрибулина пациенты с исходным количеством нейтрофилов ниже 1500/мм³ не участвовали.

Периферическая невропатия

В ходе исследования 1 периферическая невропатия 3-й степени наблюдалась у 8% (40/503) пациентов, а 4-я степень — у 0,4% (2/503) пациентов с метастатическим раком молочной железы. В ходе исследования 1 периферическая невропатия оказалась наиболее распространенным токсическим эффектом, после которого введение эрибулина отменили (5% пациентов; 24/503). Невропатия, длившаяся более года, наблюдалась у 5% (26/503) пациентов. У 22% (109/503) пациентов развилась новая или обострилась существующая невропатия (в течение среднего периода наблюдения продолжительностью 269 дней не исчезла) (25–662 дня).

В ходе исследования 2 периферическая невропатия 3-й степени наблюдалась у 3,1% (7/223), получавших эрибулин. У 0,9% пациентов периферическая невропатия заставила отменить введение эрибулина. Медианное время до первого проявления периферической невропатии любой степени тяжести составило 5 мес (от 3,5 до 9 мес). Невропатия, длившаяся более 60 дней, наблюдалась у 58% (38/65) пациентов. 63% (41/65) в течение среднего периода наблюдения продолжительностью 6,4 мес не выздоровели (от 27 дней до 29 мес).

Состояние пациентов следует тщательно контролировать на предмет проявления признаков периферической двигательной и сенсорной невропатии. Пациентам с периферической невропатией 3-й или 4-й степени до того, как она не снизится как минимум до 2-й степени, назначать эрибулин не следует (см. «Способ применения и дозы»).

Эмбриофетальная токсичность

Результаты исследований по репродукции животных, а также специфика механизма действия эрибулина показывают, что при введении беременной женщине препарат может вызывать повреждение плода. Никаких контролируемых исследований надлежащего уровня по применению эрибулина у беременных женщин не проводилось. В исследованиях по репродукции у животных эрибулин вызывал эмбриофетальную токсичность при введении беременным крысам в период органогенеза в дозах, ниже рекомендуемой дозы для человека. Беременных женщин следует предупреждать о потенциальном риске для плода. Женщинам с репродуктивным потенциалом рекомендуется во время, а также в течение как минимум 2 нед после введения последней дозы эрибулина использовать эффективные методы контрацепции. Мужчинам с половыми партнершами с репродуктивным потенциалом рекомендуется во время, а также в течение 3,5 мес после введения последней дозы эрибулина использовать эффективные методы контрацепции (см. Особые группы пациентов).

Удлинение интервала QT

В неконтролируемом открытом исследовании ЭКГ у 26 пациентов независимо от концентрации эрибулина удлинение интервала QT наблюдалось на 8-й день, при этом в 1-й день удлинения интервала QT не наблюдалось. Контроль ЭКГ рекомендуется проводить, если терапия начинается у пациентов с застойной сердечной недостаточностью, брадиаритмиями, принимающих удлиняющие интервал QT препараты, включая антиаритмические препараты класса Ia и III, а также при нарушениях электролитного баланса. До начала введения эрибулина, а также регулярно во время терапии следует контролировать уровень гипокалиемии или гипомагниемии. Назначать эрибулин пациентам с врожденным синдромом удлинения интервала QT не рекомендуется.

Доклиническая токсикология

Канцерогенез, мутагенез, нарушение фертильности. Исследования канцерогенности эрибулина не проводились. При испытаниях в ходе анализа обратных мутаций у бактерий в лабораторных условиях (тест Эймса) эрибулин мутагенных свойств не проявлял. Эрибулин проявил мутагенность при анализе обратной мутации у мышей, а также кластогенность при микроядерном анализе костного мозга крысы в естественных условиях.

Исследований действия эрибулина на фертильность людей и животных не проводилось; однако результаты доклинических токсикологических исследований с повторными дозами на собаках и крысах позволяют предположить, что лечение эрибулином может отрицательно повлиять на фертильность самцов. У крыс наблюдалась токсичное воздействие на семенники (гипоцеллюлярность семенного эпителия с гипоспермией/аспермией) после введения эрибулина в дозе, составляющей 0,43 или более рекомендуемой дозы для человека (в расчете на площадь поверхности тела), 1 раз/нед в течение 3 нед или в дозе, составляющей 0,21 или более рекомендуемой дозы для человека (в расчете на площадь поверхности тела), 1 раз/нед в течение 3 из 5 нед, с повторением в течение 6 циклов. Токсичное действие также наблюдалась на семенники собак, которым еженедельно в течение 3 из 5 нед вводили дозу, составляющую 0,64 рекомендуемой дозы для человека (в расчете на площадь поверхности тела), повторяя процедуру в течение 6 циклов.

Особые группы пациентов

Пациенты с репродуктивным потенциалом

Контрацепция. Результаты исследований по репродукции животных, а также специфика механизма действия эрибулина показывают, что при введении беременной женщине препарат может вызывать повреждение плода. Женщинам с репродуктивным потенциалом рекомендуется во время, а также в течение как минимум 2 нед после введения последней дозы эрибулина использовать эффективные методы контрацепции.

В силу специфики механизма действия эрибулина мужчинам с половыми партнершами с репродуктивным потенциалом рекомендуется во время, а также в течение 3,5 мес после введения последней дозы эрибулина использовать эффективные методы контрацепции.

Бесплодие. На основании данных исследований на животных, эрибулин может вызывать повреждение мужских репродуктивных тканей, что приводит к нарушению фертильности неизвестной продолжительности (см. Доклиническая токсикология).

Применение у детей и подростков

Безопасность и эффективность эрибулина при применении у детей не доказана.

Безопасность и эффективность эрибулина при введении как по отдельности, так и в сочетании с иринотеканом у детей оценивались, но не была доказана в ходе 3 открытых исследований (NCT02171260, NCT03441360 и NCT03245450) с участием 77 детей и подростков в возрасте от 2 до <17 лет с рецидивирующими или незаживающими и часто рецидивирующими сóлидными опухолями и лимфомами, за исключением опухолей ЦНС. В ходе этих исследований никаких новых опасных показателей безопасности выявлено не было. Фармакокинетика эрибулина находилась в пределах значений, характерных для взрослых пациентов с метастатической липосаркомой или другими опухолями, получавших ту же дозу в пересчете на площадь поверхности тела.

Применение у пожилых пациентов

Количество пациентов в возрасте от 65 лет и старше с метастатическим раком молочной железы, принявших участие в исследовании 1, оказалось недостаточным, чтобы определить, отличается их реакция на эрибулин от реакции более молодых пациентов или нет. Из 827 пациентов, получавших рекомендуемую дозу и схему лечения эрибулином в ходе клинических исследований с раком молочной железы на поздней стадии, 15% (121/827) были в возрасте 65 лет и старше, а 2% (17/827) — в возрасте 75 лет и старше. В целом никаких различий между этой группой и более молодыми пациентами в части безопасности эрибулина не наблюдалось.

Количество пациентов в возрасте от 65 лет и старше, принявших участие в клиническом исследовании 2, оказалось недостаточным, чтобы определить, отличается их реакция на препарат от реакции более молодых пациентов или нет.

Нарушение функции печени

При введении эрибулина в дозе 1,1 мг/м² пациентам с нарушением функции печени в легкой форме, а также 0,7 мг/м² пациентам с нарушением функции печени в умеренной форме действие эрибулина было таким же, как и при введении дозы 1,4 мг/м² пациентам с нормальной функцией печени. Таким образом, пациентам с нарушением функции печени в легкой форме (класс А по шкале Чайлд-Пью) рекомендуется более низкая начальная доза 1,1 мг/м²; пациентам с нарушением функции печени в умеренной форме (класс В по шкале Чайлд-Пью) — 0,7 мг/м². Действие эрибулина на пациентов с нарушением функции печени в тяжелой форме (класс С по шкале Чайлд-Пью) не изучалось (см. «Способ применения и дозы», «Фармакология»).

Пациенты с почечной недостаточностью

Пациентам с почечной недостаточностью в умеренной или тяжелой форме (Cl креатинина 15–49 мл/мин) начальную дозу следует увеличивать до 1,1 мг/м²(см. «Способ применения и дозы», «Фармакология»).

rxlist.com, 2025.