Панитумумаб (Panitumumabum) описание

• Русское название
• Английское название
• Латинское название
• Брутто формула
• Фармакологическая группа вещества Панитумумаб
• Нозологическая классификация
• Код CAS
• Фармакологическое действие
• Характеристика
• Фармакология
• Применение вещества Панитумумаб
• Противопоказания
• Применение при беременности и кормлении грудью
• Побочные действия вещества Панитумумаб
• Взаимодействие
• Передозировка
• Способ применения и дозы
• Меры предосторожности
• Источники информации
• Список препаратов с Панитумумаб

Панитумумаб представляет собой рекомбинантное человеческое моноклональное антитело IgG₂κ, которое специфически связывается с рецептором эпидермального фактора роста (ЭФР) человека (Epidermal Growth Factor Receptor, EGFR).

Панитумумаб продуцируется клеточной линией млекопитающих (клетки яичников китайского хомячка) с использованием методов генной инженерии.

Молекулярная масса: ≈147 кДа.

Механизм действия

Рецептор эпидермального фактора роста (ЭФР) представляет собой трансмембранный гликопротеин, относящийся к подсемейству рецепторных тирозинкиназ I типа, включая рецептор ЭФР, HER₂, HER₃ и HER₄. Рецептор ЭФР конститутивно экспрессируется в нормальных эпителиальных тканях, включая кожу и волосяные фолликулы. Сверхэкспрессия рецептора ЭФР наблюдается на различных типах опухолевых клеток у человека, включая рак толстой и прямой кишки. Взаимодействие рецептора ЭФР с его нормальными лигандами (например, ЭФР), трансформирующим фактором роста альфа (Transforming Growth Factor-α, TGF-α) приводит к фосфорилированию и активации ряда внутриклеточных белков, которые, в свою очередь, регулируют транскрипцию генов, участвующих в клеточном росте и выживании, подвижности и пролиферации. Гены KRAS (Kirsten rat sarcoma 2 viral oncogene homolog, гомолог вирусного онкогена крысиной саркомы 2 Кирстена) и NRAS (Neuroblastoma rat sarcoma (RAS) viral oncogene homolog, гомолог вирусного онкогена нейробластомы крысиной саркомы) являются близкородственными членами семейства онкогенов RAS. Передача сигнала через рецептор ЭФР может приводить к активации белков KRAS и NRAS дикого типа; однако в клетках с активирующими соматическими мутациями RAS RAS-мутантные белки постоянно активны и, по-видимому, не зависят от регуляции рецептора ЭФР.

Панитумумаб специфически связывается с рецепторами ЭФР, расположенными как на нормальных, так и на опухолевых клетках, и конкурентно ингибирует связывание лигандов с рецептором ЭФР. Результаты доклинических исследований показали, что связывание панитумумаба с рецептором ЭФР предотвращает индуцированное лигандом аутофосфорилирование рецептора и активацию рецепторассоциированных киназ, что приводит к ингибированию роста клеток, индукции апоптоза, снижению продукции провоспалительных цитокинов и факторов роста сосудов, а также интернализации рецептора ЭФР. Результаты in vitro исследований и in vivo исследований на животных показали, что панитумумаб ингибирует рост и выживаемость отдельных линий опухолевых клеток человека, экспрессирующих рецептор ЭФР.

При колоректальном раке с мутацией KRAS G12C активация рецептора ЭФР была определена как механизм резистентности к ингибированию KRAS G12C. На мышиной модели ксенотрансплантата колоректальной опухоли, комбинация панитумумаба и соторасиба, ингибитора KRAS G12C, продемонстрировала повышенную противоопухолевую активность по сравнению с таковой при применении панитумумаба или соторасиба в качестве монопрепаратов.

Фармакокинетика

Панитумумаб, применяемый в качестве монотерапии, демонстрирует нелинейную фармакокинетику.

После введения однократной дозы панитумумаба в виде 1-часовой инфузии показатели AUC увеличивалась более чем пропорционально дозе, а показатели клиренса панитумумаба снижались с 30,6 до 4,6 мл/сут/кг по мере увеличения дозы с 0,75 до 9 мг/кг. Однако при дозах выше 2 мг/кг показатели AUC панитумумаба увеличивалась примерно пропорционально дозе.

При соблюдении рекомендуемого режима дозирования (доза 6 мг/кг, вводимая 1 раз/2 нед в виде 1-часовой инфузии) показатели концентрации панитумумаба достигали значений равновесного состояния к 3-й инфузии со средними показателями C_max и C_trough (± стандартное отклонение), составлявшими (213±59) и (39±14) мкг/мл соответственно. Средние показатели AUC_0–tau и клиренса (± стандартное отклонение) составляли (1306±374) мкг/мл и (4,9±1,4) мл/кг/сут соответственно. Период T_1/2 составлял приблизительно 7,5 дня (диапазон: от 3,6 до 10,9 дня).

Каких-либо клинически значимых различий в показателях фармакокинетических параметров панитумумаба в зависимости от возраста (диапазон: от 21 года до 88 лет), пола, расовой принадлежности (европеоидная, негроидная и монголоидная), почечной недостаточности легкой или средней степени тяжести (Cl креатинина от 30 до 89 мл/мин), печеночной недостаточности легкой или средней степени тяжести (уровень общего билирубина ≤3×ВГН при любых показателях АСТ) и интенсивности окрашивания мембраны рецептора ЭФР (1+, 2+ и 3+) в опухолевых клетках не наблюдалось.

Иммуногенность

Наблюдаемая частота образования антител к ЛС в значительной степени зависит от чувствительности и специфичности применяемого метода анализа. Различия в методах анализа не позволяют получить значимые результаты при сравнении частоты образования антител к панитумумабу в описанных ниже исследованиях с частотой образования антител к панитумумабу в других исследованиях или к другим ЛС, содержащим панитумумаб.

В течение 23-недельного периода применения панитумумаба в качестве монотерапии в рамках исследований 20080763, 20020408, 20030194 и других клинических исследований частота образования антител к панитумумабу составляла 5,2% (74/1417). Из 74 пациентов, у которых результат теста на выявление антител к панитумумабу был положительным, у 18,9% (14/74) пациентов были выявлены нейтрализующие антитела к панитумумабу.

В течение 23-недельного периода применения панитумумаба в комбинации с химиотерапией в рамках исследований 20050203, 20070509, 20050181 и других клинических исследований частота образования антител к панитумумабу составляла 3,2% (47/1470). Из 47 пациентов, у которых результат теста на выявление антител к панитумумабу был положительным, у 14,9% (7/47) пациентов были выявлены нейтрализующие антитела к панитумумабу.

При применении панитумумаба в качестве монотерапии какого-либо клинически значимого влияния образования антител к панитумумабу на его фармакокинетический профиль выявлено не было. Влияние образования антител к панитумумабу на его фармакокинетический профиль при применении в составе комбинированной терапии, а также на профили безопасности и эффективности применения панитумумаба до конца не изучено.

Доклиническая токсикология

Канцерогенность, мутагенность, нарушение фертильности

Исследований по оценке канцерогенного или мутагенного потенциала панитумумаба не проводилось.

Неизвестно, может ли панитумумаб оказывать влияние на фертильность у человека. У самок яванских макак с нормальной продолжительностью менструального цикла, которым 1 раз/нед вводили дозу панитумумаба, в 1,25–5 раз превышающую рекомендуемую дозу для человека (в пересчете на массу тела), наблюдались увеличение продолжительности менструального цикла и/или аменорея. Нарушения менструального цикла у самок обезьян, подвергавшихся воздействию панитумумаба, сопровождались как снижением, так и задержкой достижения максимальных показателей концентрации прогестерона и 17β-эстрадиола. Нормализация менструального цикла наблюдалась у большинства животных после прекращения введения панитумумаба. Уровень дозы, не вызывающий нарушений менструального цикла и изменения уровня гормонов в сыворотке крови, определен не был. Влияние панитумумаба на фертильность самцов не изучалось; однако, согласно результатам микроскопии, какого-либо негативного воздействия на репродуктивные органы самцов яванских макак, которым панитумумаб вводили в течение 26 нед в дозах, приблизительно в 5 раз превышающих рекомендуемую дозу для человека (в пересчете на массу тела), не наблюдалось.

Клинические исследования

Рецидивирующий или рефрактерный метастатический колоректальный рак

Безопасность и эффективность применения панитумумаба были продемонстрированы в ходе исследования 20020408 — открытого многонационального рандомизированного контролируемого исследования с участием 463 пациентов с ЭФР-экспрессирующей метастатической карциномой толстой или прямой кишки, в ходе исследования 20080763 — открытого многоцентрового многонационального рандомизированного исследования с участием 1010 пациентов с метастатическим колоректальным раком с диким типом генов KRAS, и в ходе исследования 20100007 — открытого многоцентрового многонационального рандомизированного исследования с участием 377 пациентов с метастатическим колоректальным раком с диким типом генов KRAS.

Исследование 20020408 (NCT00113763). Пациенты, принимавшие участие в исследовании 20020408, должны были иметь прогрессирующее заболевание на фоне или после завершения терапии в режиме, содержащем фторпиримидин, оксалиплатин и иринотекан; прогрессирование было подтверждено независимым наблюдательным комитетом (Independent Review Committee, IRC), не имеющим информации о назначенном лечении, у 76% пациентов. Пациенты были рандомизированы в соотношении 1:1 для терапии панитумумабом в дозе 6 мг/кг 1 раз/2 нед в комбинации с наилучшей поддерживающей терапией (Best Supportive Care, BSC) (N=231) или только наилучшей поддерживающей терапии (N=232) до прогрессирования заболевания, определяемого исследователем (по определению исследователя). Рандомизация была стратифицирована по показателю общего состояния по шкале ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group, Восточная кооперативная онкологическая группа) (0 и 1 по сравнению с 2) и географическому региону (Западная Европа, Восточная/Центральная Европа или другой регион). При прогрессировании заболевания, определяемом исследователем, пациенты в группе, получавшей только оптимальную поддерживающую терапию, имели право на получение терапии панитумумабом с последующим наблюдением до подтверждения прогрессирования заболевания независимым наблюдательным комитетом (IRC).

На основании определения прогрессирования заболевания IRC наблюдалось статистически значимое увеличение показателей выживаемости без прогрессирования заболевания (Progression Free Survival, PFS) у пациентов, получавших терапию панитумумабом, по сравнению с таковыми у пациентов, получавших только оптимальную поддерживающую терапию. Средний показатель выживаемости без прогрессирования заболевания составлял 96 дней в группе, получавшей терапию панитумумабом, и 60 дней в группе, получавшей только оптимальную поддерживающую терапию.

Результаты исследования были проанализированы в подгруппе пациентов с диким типом KRAS, в которой статус KRAS определялся ретроспективно по ранее полученным образцам парафинфиксированных срезов опухолевой ткани. Мутационный статус KRAS был определен у 427 (92%) пациентов; из них у 243 (57%) пациентов не было обнаружено мутаций KRAS ни в кодоне 12, ни в кодоне 13. Отношение рисков для показателей выживаемости без прогрессирования заболевания у пациентов с метастатическим колоректальным раком с диким типом KRAS составляло 0,45 (95% ДИ: 0,34; 0,59), что свидетельствует в пользу группы, получавшей терапию панитумумабом. Частота ответа составляла 17% в группе, получавшей терапию панитумумабом, и 0% в группе, получавшей оптимальную поддерживающую терапию. Каких-либо различий в показателях общей выживаемости (Overall Survival, OS) выявлено не было; 77% пациентов в группе, получавшей оптимальную поддерживающую терапию, на момент прогрессирования заболевания получали терапию панитумумабом.

Исследование 20080763 (NCT01001377). Исследование 20080763 представляло собой открытое многоцентровое многонациональное рандомизированное (в соотношении 1:1) клиническое исследование, стратифицированное по региону (Северная Америка, Западная Европа и Австралия, по сравнению с остальными странами мира) и показателю общего состояния по шкале ECOG (0 и 1 по сравнению с 2), проведенное с участием пациентов с метастатическим колоректальным раком с диким типом генов KRAS. 1010 пациентов, ранее получавших лечение иринотеканом, оксалиплатином и ингибитором тимидилатсинтазы, были рандомизированы в отношении терапии панитумумабом в дозе 6 мг/кг, вводимой в/в в течение 60 мин 1 раз/2 нед (1 раз/14 дней), или цетуксимабом в дозе 400 мг/м², вводимой в/в в течение 120 мин в 1-й день, с последующим в/в введением дозе 250 мг/м² в течение 60 мин 1 раз/нед (1 раз/7 дней). Из исследования были исключены пациенты с клинически значимыми заболеваниями сердца и интерстициальной болезнью легких. В ходе основного анализа эффективности не меньшая эффективность терапии панитумумабом по сравнению с терапией цетуксимабом определялась по показателю общей выживаемости. Также собирались данные по оцениваемым исследователем показателям выживаемости без прогрессирования заболевания и частоты объективного ответа (Objective Response Rate, ORR). Критерием не меньшей эффективности панитумумаба являлось сохранение по крайней мере 50% преимущества цетуксимаба в отношении показателей общей выживаемости, на основании отношения рисков, составлявшего 0,55 для показателей общей выживаемости, полученного в ходе исследования NCIC CTG CO.17, по сравнению с оптимальной поддерживающей терапией.

В исследовании 20080763 37% пациентов были женского пола; 52% пациентов были европеоидами, 45% — азиатского происхождения и 1,3% — испанского или латиноамериканского происхождения. 31% пациентов были включены в исследование в центрах Северной Америки, Западной Европы или Австралии. Показатель общего состояния по шкале ECOG составлял 0 — у 32%, 1 — у 60% и 2 — у 8% пациентов. Медиана возраста пациентов составляла 61 год. Большее количество пациентов (62%) имели рак толстой кишки, чем рак прямой кишки (38%). Большинство пациентов (74%) ранее не получали терапию бевацизумабом.

Основной анализ эффективности по данным исследования 20080763 продемонстрировал, что панитумумаб имеет статистически значимо не меньшую эффективность по сравнению с цетуксимабом по показателю общей выживаемости.

Результаты по эффективности, полученные в ходе исследования 20080763, приведены в таблице 1.

Таблица 1

Результаты по эффективности у ранее получавших лечение пациентов с метастатическим колоректальным раком с диким типом KRAS (исследование 20080763)

¹Модифицированная выборка пациентов «по назначенному лечению», которая включала всех пациентов, получивших, по крайней мере, 1 дозу терапии.

Исследование 20100007 (NCT01412957).Исследование 20100007 представляло собой открытое многоцентровое рандомизированное (в соотношении 1:1) клиническое исследование, стратифицированное по показателю общего состояния по шкале ECOG (0 или 1 по сравнению с 2) и региону (центры Европы по сравнению с центрами Азии по сравнению с центрами остальных стран мира), проведенное с участием пациентов с метастатическим колоректальным раком с диким типом KRAS. Требовалось, чтобы пациенты, соответствующие критериям участия, получали предшествующую терапию иринотеканом, оксалиплатином и ингибитором тимидилатсинтазы, а также имели метастатический колоректальный рак с диким типом генов KRAS в экзоне 2, определяемый по результатам клинических исследований. У пациентов, у которых были взяты образцы опухолевой ткани, проводилась оценка статуса RAS (определяемого как мутации KRAS в экзонах 2, 3 и 4 и NRAS в экзонах 2, 3 и 4) с использованием метода секвенирования по Сэнгеру.

Пациенты были рандомизированы для терапии панитумумабом (в дозе 6 мг/кг, в/в, 1 раз/14 дней (1 раз/2 нед) в комбинации с наилучшей поддерживающей терапией или только наилучшей поддерживающей терапии. Пациенты получали лечение панитумумабом в комбинации с наилучшей поддерживающей терапией или только наилучшей поддерживающей терапией до прогрессирования заболевания, отзыва информированного согласия, неприемлемой токсичности или наступления смерти. Пациентам, рандомизированным в группу наилучшей поддерживающей терапии, на момент прогрессирования заболевания терапию панитумумабом не предлагали. Основным показателем эффективности являлась общая выживаемость у пациентов с метастатическим колоректальным раком с диким типом KRAS. Дополнительными показателями эффективности являлись общая выживаемость в подгруппе пациентов с метастатическим колоректальным раком с диким типом RAS; выживаемость без прогрессирования заболевания и частота объективного ответа у пациентов с диким типом KRAS; выживаемость без прогрессирования заболевания и частота объективного ответа в подгруппе пациентов с метастатическим колоректальным раком с диким типом RAS.

В общей сложности были рандомизированы 377 пациентов: 189 — в группу терапии панитумумабом в комбинации с наилучшей поддерживающей терапией и 188 — в группу только наилучшей поддерживающей терапии.

Исходные демографические данные пациентов и характеристики заболевания: медиана возраста пациентов составляла 61 год (диапазон: от 19 до 82 лет); 57% пациентов были мужского пола; 55% пациентов были европеоидами, 43% — монголоидами; показатель общего состояния по шкале ECOG составлял 0 — у 36% и 1 — у 55% пациентов; 57% пациентов имели первичную опухоль толстой кишки и 43% — первичную опухоль прямой кишки; 32% пациентов ранее получали терапию бевацизумабом.

Мутационный статус KRAS опухоли был определен у всех пациентов, а мутационный статус RAS опухоли — для 86% из 377 пациентов. Среди 377 пациентов 270 (72%) пациентов имели опухоли с диким типом RAS, 54 (14%) — с мутациями RAS и 54 (14%) — с неизвестным статусом RAS.

Результаты исследования продемонстрировали статистически значимое улучшение показателей общей выживаемости.

Результаты по эффективности, полученные в ходе исследования 20100007, приведены в таблице 2.

Таблица 2

Результаты по эффективности у ранее получавших лечение пациентов с метастатическим колоректальным раком с диким типом KRAS и диким типом RAS (исследование 20100007)

Терапия 1-й линии метастатического колоректального рака в комбинации с режимом химиотерапии FOLFOX

Исследование 20050203 (NCT00364013). Исследование 20050203 представляло собой многоцентровое открытое исследование, с участием пациентов с метастатическим колоректальным раком, ранее не получавших лечения по поводу метастатической формы заболевания и ранее не получавших терапию оксалиплатином, которые были рандомизированы (в соотношении 1:1) в отношении терапии панитумумабом 1 раз/14 дней (1 раз/2 нед) в комбинации с режимом химиотерапии FOLFOX (FOLinic acid, calcium salt — фолиниевая кислота в виде фолината кальция; Fluorouracil — фторурацил; OXaliplatin — оксалиплатин) или только режима химиотерапии FOLFOX 1 раз/14 дней (1 раз/2 нед). Панитумумаб вводили в дозе 6 мг/кг, в/в, за 60 мин до начала химиотерапии. Режим FOLFOX включал одновременное введение с использованием Y-образной линии оксалиплатина в дозе 85 мг/м² в виде в/в инфузии продолжительностью 120 мин и кальция фолината (dl-рацемат) в дозе 200 мг/м² в виде в/в инфузии продолжительностью 120 мин в 1-й день, с последующим в/в болюсным введением в 1-й день 5-фторурацила (5-FU) в дозе 400 мг/м². За болюсным введением 5-фторурацила следовала непрерывная инфузия 5-фторурацила в дозе 600 мг/м² продолжительностью 22 ч. На 2-й день пациентам вводили кальция фолинат в дозе 200 мг/м² с последующим введением 5-фторурацила в виде болюса (в дозе 400 мг/м²) и непрерывной инфузии (в дозе 600 мг/м²) продолжительностью 22 ч. Из исследования 20050203 были исключены пациенты с диагностированными метастазами в ЦНС, клинически значимыми заболеваниями сердца, интерстициальной болезнью легких или воспалительными заболеваниями кишечника в активной фазе. Предварительно определенным основным показателем эффективности являлась выживаемость без прогрессирования заболевания в подгруппе пациентов с метастатическим колоректальным раком с диким типом KRAS, определяемым а основании данных независимой централизованной оценки в слепом режиме (Blinded Independent Central Review, BICR) результатов визуализационных исследований. Другими ключевыми показателями эффективности являлись общая выживаемость и частота объективного ответа.

В исследовании 20050203 в подгруппе пациентов с диким типом KRAS (n=656) 64% пациентов были мужского пола; 92% пациентов были европеоидами, 2% — негроидами и 4%— испанского или латиноамериканского происхождения. 66% пациентов имели рак толстой кишки и 34% — рак прямой кишки. Показатель общего состояния по шкале ECOG составлял 0 — у 56%, 1 — у 38% и 2 — у 6% пациентов. Медиана возраста пациентов составляла 61,5 года.

Результаты по эффективности, полученные в ходе исследования 20050203 у пациентов с метастатическим колоректальным раком с диким типом KRAS, приведены в таблице 3.

Таблица 3

Результаты по эффективности у пациентов с метастатическим колоректальным раком с диким типом KRAS (исследование 20050203)

Анализ общей выживаемости. В ходе исследовательского анализа общей выживаемости, проведенного с учетом обновленных данных, основанных на событиях у 82% пациентов с метастатическим колоректальным раком с диким типом KRAS, оценивали эффективность применения панитумумаба в комбинации с режимом химиотерапии FOLFOX по сравнению с применением только режима химиотерапии FOLFOX по показателям общей выживаемости. Медиана общей выживаемости среди 325 пациентов с метастатическим колоректальным раком с диким типом KRAS, получавших терапию панитумумабом в комбинации с режимом FOLFOX, составляла 23,8 мес (95% ДИ: 20,0; 27,7) по сравнению с 19,4 мес (95% ДИ: 17,4; 22,6) среди 331 пациента, получавшего только химиотерапию в режиме FOLFOX (отношение рисков: 0,83; 95% ДИ: 0,70; 0,98).

Ретроспективный анализ в подгруппе пациентов с диким типом RAS. Среди 656 пациентов с метастатическим колоректальным раком с диким типом KRAS в экзоне 2 оценка мутационного статуса RAS с использованием метода двунаправленного секвенирования по Сэнгеру и анализа Surveyor^®/WAVE^® была проведена у 620 пациентов. Из этих 620 пациентов примерно у 17% (n=104) пациентов в опухолях были обнаружены мутации KRAS в экзонах 3 или 4 или мутации NRAS в экзонах 2, 3 и 4.

Затем был проведен ретроспективный анализ подгруппы пациентов без мутаций генов RAS (n=512), описанных выше.

В подгруппе пациентов с диким типом RAS 65% пациентов были мужского пола; 91% пациентов были европеоидами, 2% — негроидами и 5% — представителями испанского или латиноамериканского происхождения. У 65% пациентов был рак толстой кишки, у 35% — рак прямой кишки. Показатель общего состояния по шкале ECOG составлял 0 —у 57%, 1 — у 37% и 2 — у 6% пациентов. Медиана возраста пациентов составляла 61 год.

Таблица 4

Результаты по эффективности у пациентов с метастатическим колоректальным раком с диким типом RAS (исследование 20050203)

¹Показатели общей выживаемости с учетом обновленных данных, основанных на событиях у 82% пациентов.

Метастатический колоректальный рак с мутациями RAS

Применение панитумумаба неэффективно при лечении пациентов с метастатическим колоректальным раком с мутациями RAS, определяемыми как мутации RAS в экзоне 2 (кодоны 12 и 13), экзоне 3 (кодоны 59 и 61) или экзоне 4 (кодоны 117 и 146) KRAS и NRAS, за исключением случаев, когда панитумумаб применяют в комбинации с соторасибом при лечении метастатического колоректального рака с мутацией KRAS G12C.

В исследовании 20050203, проведенного с участием пациентов с опухолями с мутациями RAS, медиана показателей выживаемости без прогрессирования заболевания составляла 7,3 мес (95% ДИ: 6,3; 7,9) среди 272 пациентов, получавших терапию панитумумабом в комбинации с режимом химиотерапии FOLFOX, и 8,7 мес (95% ДИ: 7,6; 9,4) среди пациентов, получавших только химиотерапию в режиме FOLFOX (отношение рисков 1,31; 95% ДИ: 1,07; 1,60). Медиана показателей общей выживаемости составляла 15,6 мес (95% ДИ: 13,4; 17,9) среди пациентов, получавших терапию панитумумабом в комбинации с режимом химиотерапии FOLFOX, и 19,2 мес (95% ДИ: 16,7; 21,8) среди пациентов, получавших только химиотерапию в режиме FOLFOX (отношение рисков 1,25; 95% ДИ: 1,02; 1,55).

В исследовании 20100007, проведенном с участием пациентов с опухолями с мутациями RAS, каких-либо различий по показателям общей выживаемости и выживаемости без прогрессирования заболевания между группами лечения не наблюдалось (n=54; отношение рисков для показателей общей выживаемости: 0,99 (95% ДИ: 0,49; 2,00); отношение рисков для показателей выживаемости без прогрессирования заболевания: 1,03 (95% ДИ: 0,56; 1,90).

Метастатический колоректальный рак с мутацией KRAS G12C

Эффективность применения панитумумаба в комбинации с соторасибом оценивали в ходе исследования CodeBreaK 300 (NCT05198934) — многоцентрового рандомизированного открытого исследования, контролируемого по действующему веществу, проведенного с участием ранее получавших лечение пациентов с метастатическим колоректальным раком с мутацией KRAS G12C. В соответствии с основными критериями участия в исследование были включены пациенты в возрасте 18 лет или старше, получившие по крайней мере 1 курс предшествующей терапии по поводу метастатического колоректального рака, а также ранее получавшие терапию фторпиримидином, оксалиплатином и иринотеканом по поводу метастатической формы заболевания, при отсутствии медицинских противопоказаний.

Все пациенты также должны были иметь метастатический колоректальный рак с мутацией KRAS G12C, проспективно выявленной в образцах опухолевой ткани с помощью анализа QIAGEN therascreen^® KRAS RGQ PCR (набор реагентов для определения соматических мутаций KRAS методом полимеразной цепной реакции в режиме реального времени), проведенного в центральной лаборатории. Другие критерии участия включали показатель общего состояния по шкале ECOG ≤2 и наличие по крайней мере одного измеряемого очага поражения, определяемого в соответствии с критериями оценки ответа солидных опухолей (Response Evaluation Criteria in Solid Tumors, RECIST v. 1.1) версии 1.1.

В общей сложности 160 пациентов, ранее получавших лечение по поводу метастатического колоректального рака с мутацией KRAS G12C, были рандомизированы в соотношении 1:1:1 в отношении терапии панитумумабом в дозе 6 мг/кг, вводимой в/в 1 раз/2 нед, в комбинации с соторасибом в дозе 960 мг, принимаемой перорально 1 раз/сут (N=53), или терапии панитумумабом в дозе 6 мг/кг, вводимой в/в 1 раз/2 нед, в комбинации с соторасибом в дозе 240 мг, принимаемой перорально 1 раз/сут (N=53), или терапии по выбору исследователя — режима стандартной химиотерапии (стандартной схемы лечения (Standard Of Care, SOC), содержащего трифлуридин/типирацил или регорафениб (N=54). Рандомизация была стратифицирована по наличию (в анамнезе) предшествующей антиангиогенной терапии (да или нет), периоду времени, прошедшего с момента постановки первоначального диагноза метастатического заболевания до рандомизации (≥18 мес; <18 мес), и показателю общего состояния по шкале ECOG (0 или 1 по сравнению с 2). Пациенты получали лечение до прогрессирования заболевания, отсутствия клинического эффекта или непереносимости терапии. Отмена применения соторасиба требовала прекращения терапии панитумумабом.

Основным показателем эффективности являлась выживаемость без прогрессирования заболевания, определяемая на основании данных независимой централизованной оценки в слепом режиме (BICR) в соответствии с критериями RECIST v 1.1. Дополнительные показатели эффективности включали общую выживаемость, общую частоту ответа (Overall Response Rate, ORR) и продолжительность ответа. Приведенные ниже результаты по эффективности относятся только к применению панитумумаба в комбинации с рекомендуемой дозой соторасиба 960 мг/сут.

Среди 107 пациентов, рандомизированных для терапии панитумумабом в комбинации с соторасибом в дозе 960 мг 1 раз/сут или в контрольную группу, медиана возраста пациентов составляла 64 года (диапазон: от 34 лет до 81 года); 46% пациентов были в возрасте 65 лет или старше; 50% пациентов были женского пола; 74% пациентов были европеоидами, 17% — монголоидами (азиатского происхождения); 97% пациентов имели показатель общего состояния по шкале ECOG 0 или 1. Первичным очагом заболевания была толстая (69% пациентов) или прямая кишка (31% пациентов). Медиана количества курсов предшествующей терапии по поводу метастатической формы заболевания составляла 2. Из этих пациентов 100% получали предшествующую терапию фторпиримидином, 99% — оксалиплатином, 93% — иринотеканом и 18% пациентов получали предшествующую терапию трифлуридином/типирацилом или регорафенибом.

Результаты исследования продемонстрировали статистически значимое улучшение показателей выживаемости без прогрессирования заболевания у пациентов, рандомизированных в отношении терапии панитумумабом в комбинации с соторасибом в дозе 960 мг, по сравнению с таковыми у пациентов, получавших режим стандартной химиотерапии по выбору исследователя. Окончательный анализ общей выживаемости не имел статистической значимости.

Окончательный анализ выживаемости без прогрессирования заболевания для пациентов, рандомизированных в отношении терапии панитумумабом в комбинации с соторасибом в дозе 240 мг, по сравнению с пациентами, получавшими режим стандартной химиотерапии по выбору исследователя, не имел статистической значимости.

Результаты по эффективности, полученные в ходе исследования CodeBreaK 300, приведены в таблице 5.

Таблица 5

Результаты по эффективности у пациентов с метастатическим колоректальным раком с мутацией KRAS G12C, полученные в ходе исследования CodeBreaK 300

N = количество рандомизированных пациентов. NR = не достигнуто.

¹Отношение рисков и 95% ДИ были рассчитаны с использованием стратифицированной модели пропорциональных рисков Кокса.

²Значение p рассчитывали с использованием стратифицированного логарифмического рангового критерия.

³Анализ показателей общей выживаемости проводили на основании данных дополнительного периода последующего наблюдения продолжительностью 6 мес с момента проведения первичного анализа показателей выживаемости без прогрессирования заболевания.

⁴95% ДИ рассчитывали по методу Клоппера-Пирсона.

⁵Для продолжительности ответа «+» обозначает цензурированных пациентов.

Метастатический колоректальный рак

Метастатический колоректальный рак с диким типом RAS. Панитумумаб показан для лечения взрослых пациентов с метастатическим колоректальным раком с диким типом RAS (определяемым как дикий тип KRAS и NRAS по результатам одобренного FDA теста):

– в качестве терапии 1-й линии в комбинации с режимом химиотерапии FOLFOX (см. Клинические исследования);

– в качестве монотерапии при прогрессировании заболевания после предшествующей химиотерапии в режиме, содержащем фторпиримидин, оксалиплатин и иринотекан (см. Клинические исследования).

Метастатический колоректальный рак с мутацией KRAS G12C. Панитумумаб в комбинации с соторасибом показан для лечения взрослых пациентов с метастатическим колоректальным раком с мутацией KRAS G12C, определяемой с помощью одобренного FDA теста, которые ранее получали химиотерапию на основе фторпиримидина, оксалиплатина и иринотекана (см. Клинические исследования).

Ограничения по применению

Панитумумаб не показан для лечения пациентов с метастатическим колоректальным раком с мутациями генов RAS, за исключением случаев его применения в комбинации с соторасибом для лечения пациентов с метастатическим колоректальным раком с мутацией KRAS G12C.

Панитумумаб не показан для лечения пациентов с метастатическим колоректальным раком, у которых мутационный статус генов RAS неизвестен (см. «Меры предосторожности» и «Фармакология», Клинические исследования).

Нет.

Беременность

Обзор рисков. На основании результатов исследований на животных и исходя из механизма действия, панитумумаб может оказывать негативное действие на плод при применении в период беременности (см. «Фармакология»). Имеющихся ограниченных данных по применению панитумумаба у беременных женщин недостаточно для оценки риска неблагоприятных исходов, связанных с беременностью. Панитумумаб представляет собой человеческое моноклональное IgG антитело и может проникать через плаценту во время беременности. В ходе исследования репродуктивной функции на яванских макаках введение панитумумаба в дозе, в 1,25–5 раз превышающей рекомендуемую дозу для человека, приводило к значимой эмбриолетальности и выкидышам; однако каких-либо других признаков тератогенеза у потомства отмечено не было (см. Данные, полученные на животных). Следует информировать беременных женщин о потенциальном риске для плода.

В общей совокупности населения США фоновый риск серьезных врожденных пороков развития и выкидыша при клинически подтвержденной беременности составляет 2–4% и 15–20% соответственно.

Данные, полученные на животных. Согласно результатам исследований на животных моделях, рецепторы ЭФР участвуют в пренатальном развитии и могут быть необходимыми для нормального органогенеза, пролиферации и дифференциации клеток развивающегося эмбриона. Беременным самкам яванских макак панитумумаб вводили 1 раз/нед в период органогенеза (с 20-го по 50-й день гестации). Хотя панитумумаб не обнаруживался в сыворотке крови новорожденного потомства, рожденного от подвергавшихся воздействию панитумумаба самок, титры антител к панитумумабу присутствовали у 14 из 27 детенышей, родившихся на 100-й день гестации. Каких-либо пороков развития плода или других признаков тератогенеза у потомства не наблюдалось; однако при дозах, приблизительно в 1,25–5 раз превышающих рекомендуемую дозу для человека (в пересчете на массу тела), наблюдалось значимое повышение эмбриолетальности и количества выкидышей.

Период лактации

Обзор рисков. Информация о присутствии панитумумаба в женском грудном молоке, его влиянии на ребенка, находящегося на грудном вскармливании, или на выработку молока, отсутствует. Человеческий IgG присутствует в грудном молоке, однако опубликованные литературные данные свидетельствуют о том, что антитела из грудного молока в кровообращение новорожденных и детей первого года жизни в значимых количествах не попадают. В связи с возможностью развития серьезных побочных эффектов на панитумумаб у детей, находящихся на грудном вскармливании, грудное вскармливание не рекомендуется во время терапии панитумумабом и в течение 2 мес после введения последней дозы.

Пациенты с сохраненным репродуктивным потенциалом

Контрацепция (женщины). Панитумумаб может оказывать негативное действие на плод при применении в период беременности (см. «Меры предосторожности», Особые группы пациентов). Женщинам с сохраненным репродуктивным потенциалом рекомендуется использовать надежные методы контрацепции во время терапии панитумумабом и в течение 2 мес после введения последней дозы панитумумаба.

Бесплодие (женщины). На основании результатов исследований фертильности на животных, проведенных на самках яванских макак, панитумумаб может снижать фертильность у женщин с репродуктивным потенциалом. В исследованиях на животных данные эффекты были обратимы (см. Доклиническая токсикология).

Следующие побочные эффекты более подробно описаны в разделе «Меры предосторожности»:

– токсические эффекты со стороны кожи и мягких тканей;

– ускоренное прогрессирование опухоли, повышенная смертность или отсутствие эффекта у пациентов с метастатическим колоректальным раком с мутациями генов RAS, получающих панитумумаб в качестве монотерапии или в комбинации с химиотерапией на основе оксалиплатина;

– нарушения и мониторинг баланса электролитов;

– инфузионные реакции;

– острая почечная недостаточность;

– фиброз легких/интерстициальная болезнь легких;

– фоточувствительность;

– офтальмологическая токсичность;

– повышенная смертность и токсичность при применении панитумумаба в комбинации с бевацизумабом и химиотерапией.

Данные клинических исследований

Поскольку клинические исследования проводятся в самых разных условиях, показатели частоты возникновения побочных эффектов, наблюдаемые в клинических исследованиях одного ЛС, не следует сравнивать с показателями, наблюдаемыми в клинических исследованиях другого ЛС, и они могут не отражать показатели, наблюдаемые на практике.

Данные, приведенные ниже и в разделе «Меры предосторожности», отражают действие панитумумаба в 4 клинических исследованиях, в рамках которых пациенты получали терапию панитумумабом: исследование 20020408 — открытое многонациональное рандомизированное контролируемое клиническое исследование применения панитумумаба в качестве монотерапии (N=463), в ходе которого оценивали терапию панитумумабом в комбинации с оптимальной поддерживающей терапией по сравнению с только оптимальной поддерживающей терапией у пациентов с ЭФР-экспрессирующим метастатическим колоректальным раком; исследование 20050203 — рандомизированное контролируемое исследование (N=1183) с участием пациентов с метастатическим колоректальным раком с диким типом KRAS, в ходе которого оценивали терапию панитумумабом в комбинации с режимом химиотерапии FOLFOX по сравнению с только химиотерапией в режиме FOLFOX; исследование CodeBreaK 300 — рандомизированное контролируемое исследование (N=160), в ходе которого оценивали терапию панитумумабом в комбинации с соторасибом по сравнению с режимом стандартной химиотерапии по выбору исследователя (трифлуридин/типирацил или регорафениб) у пациентов с метастатическим колоректальным раком с мутацией KRAS G12C; исследование CodeBreak 101 — открытое нерандомизированное исследование по оценке применения соторасиба в качестве монотерапии и в комбинации с другими ЛС у пациентов с сóлидными опухолями с мутацией KRAS G12C, включая пациентов с метастатическим колоректальным раком с мутацией KRAS G12C, которые получали терапию панитумумабом в комбинации с соторасибом (N=79). Данные по безопасности, полученные в ходе исследования 20050203, ограничены данными 656 пациентов с метастатическим колоректальным раком с диким типом KRAS. Профиль безопасности применения панитумумаба у пациентов с метастатическим колоректальным раком с диким типом RAS аналогичен таковому у пациентов с метастатическим колоректальным раком с диким типом KRAS. Данные по безопасности, полученные в ходе исследования CodeBreaK 300, ограничены данными 47 пациентов, получавших терапию панитумумабом в комбинации с соторасибом в дозе 960 мг.

Применение панитумумаба в качестве монотерапии. В ходе исследования 20020408 наиболее часто возникавшими побочными эффектами (≥20% пациентов) при применении панитумумаба были кожная сыпь с различными проявлениями, паронихия, повышенная утомляемость, тошнота и диарея.

Наиболее часто возникавшими (>5% пациентов) серьезными побочными эффектами в группе терапии панитумумабом были ухудшение общего физического состояния и кишечная непроходимость.

Наиболее частыми побочными эффектами, возникновение которых приводило к прекращению терапии панитумумабом, были ухудшение общего физического состояния (n=2) и кишечная непроходимость (n=2).

Данные для исследования 20020408, приведенные в таблице 6 и других разделах ниже, если не указано иное, отражают воздействие панитумумаба, применяемого у пациентов с метастатическим колоректальным раком в качестве монотерапии в рекомендуемой дозе и по рекомендуемой схеме (6 мг/кг 1 раз/2 нед).

Таблица 6

Побочные эффекты (разница ≥5%), наблюдавшиеся у пациентов, получавших монотерапию панитумумабом в комбинации с наилучшей поддерживающей терапией, по сравнению с только наилучшей поддерживающей терапией (исследование 20020408)

Побочными эффектами, наблюдавшимися в ходе исследования 20020408, которые не соответствовали пороговым критериям для включения в таблицу 6, были конъюнктивит (4,8% по сравнению с <1%), сухость слизистой оболочки полости рта (4,8% по сравнению с 0%), пирексия (16,6% по сравнению с 13,2%), озноб (3,1% по сравнению с <1%), пустулезная сыпь (4,4% по сравнению с 0%), папулезная сыпь (1,7% по сравнению с 0%), обезвоживание (2,6% по сравнению с 1,7%), носовое кровотечение (3,9% по сравнению с 0%) и легочная эмболия (1,3% по сравнению с 0%).

В ходе исследования 20020408 дерматологическая токсичность наблюдалась у 90% пациентов, получавших терапию панитумумабом; кожная токсичность тяжелой степени (3-я степень и выше в соответствии с Обобщенными критериями токсичности Национального института онкологии (National Cancer Institute Common Toxicity Criteria, NCI-CTC) — у 15% пациентов. Офтальмологическая токсичность наблюдалась у 16% пациентов и включала, но не ограничивалась такими проявлениями, как конъюнктивит (5%). У 1 пациента наблюдалось воспаление слизистой оболочки 3-й степени в соответствии с NCI-CTC. Частота возникновения паронихии составляла 25%, а в тяжелой форме она наблюдалась у 2% пациентов (см. «Меры предосторожности»).

В ходе исследования 20020408 (N=229) медиана периода времени до начала проявления токсического эффекта со стороны кожи, ногтей или глаз составляла 12 дней после введения первой дозы панитумумаба; медиана периода времени до развития эпизода наиболее тяжелой дерматологической/офтальмологической токсичности составляла 15 дней после введения первой дозы панитумумаба; медиана периода времени до разрешения побочного эффекта после введения последней дозы панитумумаба составляла 98 дней. Возникновение тяжелой токсичности потребовало временного прекращения терапии панитумумабом у 11% пациентов.

После развития тяжелой дерматологической токсичности сообщалось о возникновении инфекционных осложнений, включая сепсис, наступление смерти по причине развития сепсиса, некротизирующий фасциит и абсцессы, требующие вскрытия и дренирования.

Применение панитумумаба в комбинации с режимом химиотерапии FOLFOX. В ходе исследования 20050203 наиболее часто возникавшими побочными эффектами у ≥20% пациентов с метастатическим колоректальным раком с диким типом KRAS, получавших терапию панитумумабом (в дозе 6 мг/кг 1 раз/2 нед) в комбинации с режимом химиотерапии FOLFOX (N=322), были диарея, стоматит, воспаление слизистой оболочки, астения, паронихия, анорексия, гипомагниемия, гипокалиемия, кожная сыпь, акнеиформный дерматит, кожный зуд и сухость кожи (см. таблицу 7). Серьезными побочными эффектами (разница между группами лечения ≥2%) у пациентов с метастатическим колоректальным раком с диким типом KRAS, получавших терапию панитумумабом, были диарея и обезвоживание. Часто наблюдавшиеся побочные эффекты (≥1% пациентов), возникновение которых приводило к прекращению терапии панитумумабом у пациентов с метастатическим колоректальным раком с диким типом KRAS, были кожная сыпь, парестезия, повышенная утомляемость, диарея, акнеиформный дерматит и гиперчувствительность. Один случай развития гипокалиемии 5-й степени наблюдался у пациента, получавшего терапию панитумумабом.

Таблица 7

Побочные эффекты (разница ≥5%), наблюдавшиеся у пациентов с опухолями с диким типом KRAS, получавших терапию панитумумабом в комбинации с режимом химиотерапии FOLFOX, по сравнению с только химиотерапией в режиме FOLFOX (исследование 20050203)

Побочными эффектами, которые не соответствовали пороговым критериям для включения в таблицу 7, были гиперемия (3% по сравнению с <1%), абдоминальная боль (28% по сравнению с 23%), местная инфекция (3,7% по сравнению с <1%), целлюлит (2,5% по сравнению с 0%), гипокальциемия (5,6% по сравнению с 2,1%) и ТГВ (5,3% по сравнению с 3,1%).

Инфузионные реакции. Токсические проявления инфузионных реакций в виде повышения температуры тела, озноба, одышки, бронхоспазма или артериальной гипотензии оценивали в течение 24 ч после инфузии в ходе клинического исследования. Основные жизненно важные показатели и температура тела измерялись в течение 30 мин до начала и по окончании инфузии панитумумаба. Проведение премедикации не было стандартизировано в клинических исследованиях. Таким образом, польза премедикации в предотвращении первого или последующих эпизодов токсического проявления инфузионных реакций неизвестна. В ходе всех клинических исследований применения панитумумаба в качестве монотерапии у 3% (24/725) пациентов наблюдались инфузионные реакции, из которых у <1% (3/725) пациентов они были тяжелыми (3–4-я степень в соответствии с NCI-CTC). У 1 пациента терапия панитумумабом была окончательна прекращена по причине возникновения тяжелой инфузионной реакции.

Применение панитумумаба в комбинации с соторасибом. Безопасность применения панитумумаба в комбинации с соторасибом оценивали в ходе исследования CodeBreaK 300 (см. Клинические исследования). Пациенты с метастатическим колоректальным раком с мутацией KRAS G12C получали терапию панитумумабом в дозе 6 мг/кг, вводимой в/в 1 раз/2 нед, в комбинации с соторасибом в дозе 960 мг, принимаемой перорально 1 раз/сут (N=47), терапию панитумумабом в дозе 6 мг/кг, вводимой в/в 1 раз/2 нед, в комбинации с соторасибом в дозе 240 мг, принимаемой перорально 1 раз/сут (N=50), или режим стандартной химиотерапии по выбору исследователя, содержащий трифлуридин/типирацил или регорафениб (N=50). Среди 47 пациентов, получавших терапию панитумумабом в комбинации с соторасибом в дозе 960 мг, 36% получали терапию панитумумабом в течение 6 мес или дольше, а 4,3% — в течение более 12 мес.

Медиана возраста пациентов, получавших терапию панитумумабом в комбинации с соторасибом в дозе 960 мг, составляла 63 года (диапазон: от 37 до 79 лет); 38% пациентов были в возрасте 65 лет или старше; 49% пациентов были женского пола; 79% пациентов были европеоидами, а 13% — монголоидами.

Серьезные побочные эффекты наблюдались у 26% пациентов, получавших терапию панитумумабом в комбинации с соторасибом в дозе 960 мг.

Серьезными побочными эффектами, наблюдавшимися у ≥2 пациентов, получавших терапию панитумумабом в комбинации с соторасибом в дозе 960 мг, были сепсис (6%) и кишечная непроходимость (4,3%). Побочные эффекты, возникновение которых привело к летальному исходу, наблюдались у 2 (4,3%) пациентов, получавших терапию панитумумабом в комбинации с соторасибом в дозе 960 мг, и включали остановку сердца и сепсис (по 1 пациенту на каждый побочный эффект).

Окончательное прекращение терапии панитумумабом по причине возникновения побочных эффектов произошло у 1 пациента в связи со снижением уровня скорректированного кальция.

Временное прекращение терапии панитумумабом по причине возникновения побочных эффектов произошло у 38% пациентов. Побочными эффектами, возникновение которых потребовало временного прекращения терапии панитумумабом у ≥2 пациентов, были кожная сыпь, гипомагниемия и кератит.

Снижение дозы панитумумаба по причине возникновения побочных эффектов произошло у 17% пациентов. Побочным эффектом, возникновение которого потребовало снижения дозы у ≥2 пациентов, была кожная сыпь.

Наиболее часто возникавшими побочными эффектами (≥20%) у пациентов, получавших терапию панитумумабом в комбинации с соторасибом в дозе 960 мг, были кожная сыпь, сухость кожи, диарея, стоматит, повышенная утомляемость и костно-мышечные боли.

Наиболее часто возникавшими отклонениями от нормы лабораторных показателей 3-й или 4-й степени тяжести, наблюдавшимися у ≥2 (4,3%) пациентов, были снижение уровня магния, снижение уровня калия, снижение уровня скорректированного кальция и повышение уровня калия.

Обобщенные данные по побочным эффектам и отклонениям от нормы лабораторных показателей, выявленным в ходе исследования CodeBreaK 300, приведены в таблицах 8 и 9 соответственно.

Таблица 8

Побочные эффекты, наблюдавшиеся у ≥10% пациентов с метастатическим колоректальным раком с мутацией KRAS G12C, получавших терапию панитумумабом в комбинации с соторасибом в рамках исследования CodeBreaK 300

¹Кожная сыпь включает акнеиформный дерматит, дерматоз, лекарственный дерматит, экзему, эритему, дерматит кистей рук, кожную сыпь, эритематозную сыпь, макулопапулезную сыпь, папулезную сыпь, зудящую сыпь, пустулезную сыпь и токсические проявления со стороны кожи.

²Сухость кожи включает сухость кожи, ксероз и ксеродермию.

³Поражения ногтей включают авульсию ногтя, растрескивание кутикулы ногтя, поражения ногтей, токсические проявления со стороны ногтей и паронихию.

⁴Диарея включает диарею, гастроэнтерит и геморрагическую диарею.

⁵Стоматит включает воспаление слизистой оболочки, стоматит, изъязвление слизистой оболочки полости рта, ангулярный хейлит и хейлит.

⁶Абдоминальная боль включает: абдоминальную боль, боль в верхних отделах живота, боль в нижних отделах живота, дискомфорт в животе и боль в печени.

⁷Повышенная утомляемость включает астению и повышенную утомляемость.

⁸Костно-мышечная боль включает артралгию, боль в спине, миалгию, костно-мышечную боль в области грудной клетки, боль в костях и боль в конечностях.

⁹Кровотечение/кровоизлияние включает носовое кровотечение, желудочно-кишечное кровотечение, вагинальное кровотечение, ректальное кровотечение, гематохезию, кровотечение/кровоизлияние, кровотечение из мочевыводящих путей, гематоспермию и гематурию.

¹⁰Конъюнктивит включает гиперемию конъюнктивы, конъюнктивит и аллергический конъюнктивит.

Таблица 9

Отклонения от нормы отдельных лабораторных показателей (≥20% пациентов), по которым наблюдалось ухудшение по сравнению с исходным уровнем у пациентов с колоректальным раком с мутацией KRAS G12C, получавших терапию панитумумабом в комбинации с соторасибом в рамках исследования CodeBreaK 300¹

¹Знаменатель, который использовали для расчета показателя, варьировал от 44 до 46 в группе комбинированной терапии панитумумабом + соторасибом и от 18 до 50 в группе терапии трифлуридином/типирацилом или регорафенибом в зависимости количества пациентов с измерением на исходном уровне и, по крайней мере, одним измерением после завершения терапии.

Данные пострегистрационного периода

О следующих дополнительных побочных эффектах сообщалось в ходе пострегистрационного периода применения панитумумаба. Поскольку данные об этих побочных эффектах получены из спонтанных сообщений от популяции неопределенного размера, нет возможности достоверно оценить частоту их возникновения или установить причинно-следственную связь с воздействием панитумумаба.

Со стороны кожи и подкожной клетчатки: некроз кожи, ангионевротический отек, жизнеугрожающие и приводящие к летальному исходу буллезные поражения кожи и слизистых оболочек (см. «Меры предосторожности»).

Со стороны иммунной системы: инфузионные реакции (см. «Меры предосторожности»).

Со стороны органа зрения: кератит/язвенный кератит, перфорация роговицы (см. «Меры предосторожности»).

Информация отсутствует.

Применение панитумумаба в дозах (12 мг/кг), приблизительно в 2 раза превышающих рекомендуемую терапевтическую дозу, приводило к таким побочным эффектам, как кожная токсичность, диарея, обезвоживание и повышенная утомляемость.

В/в.

Рекомендуемый режим дозирования

При лечении метастатического колоректального рака с диким типом генов RAS: рекомендуемая доза панитумумаба составляет 6 мг/кг, вводимая в виде в/в инфузии 1 раз/14 дней (1 раз/2 нед), до прогрессирования заболевания или неприемлемой токсичности.

При лечении метастатического колоректального рака с мутацией KRAS G12C: рекомендуемая доза панитумумаба, применяемого в комбинации с соторасибом, составляет 6 мг/кг, вводимая в виде в/в инфузии 1 раз/14 дней (1 раз/2 нед), до прогрессирования заболевания, неприемлемой токсичности или до прекращения приема или отмены терапии соторасибом. Первую дозу соторасиба следует принять до проведения первой инфузии панитумумаба. Информацию о рекомендуемом режиме дозирования соторасиба см. в полной инструкции по медицинскому применению соторасиба.

Токсические эффекты со стороны кожи и мягких тканей

Применение панитумумаба может вызывать дерматологическую токсичность, в некоторых случаях тяжелую. Клинические проявления включали, но не ограничивались такими проявлениями, как акнеиформный дерматит, кожный зуд, эритема, кожная сыпь, шелушение кожи, паронихия, сухость кожи и трещины на коже.

Среди 229 пациентов, получавших панитумумаб в качестве монотерапии, дерматологическая токсичность наблюдалась у 90% пациентов, включая пациентов (15%) с побочными эффектами 3-й степени.

Среди 585 пациентов, получавших терапию панитумумабом в комбинации с режимом химиотерапии FOLFOX, дерматологическая токсичность наблюдалась у 96% пациентов, включая пациентов с побочными эффектами 4-й (1%) и 3-й (32%) степени.

У 126 пациентов, получавших терапию панитумумабом в комбинации с соторасибом в рамках клинических исследований, дерматологическая токсичность наблюдалась у 94% пациентов, включая пациентов (16%) с побочными эффектами 3-й степени.

Следует наблюдать пациентов, у которых на фоне терапии панитумумабом наблюдаются токсические проявления со стороны кожи или мягких тканей, на предмет возникновения последствий воспалительных или инфекционных заболеваний. Угрожающие жизни и приводящие к летальному исходу осложнения инфекционных заболеваний, включая некротизирующий фасциит, абсцессы и сепсис, наблюдались у пациентов, получавших терапию панитумумабом. Угрожающие жизни и приводящие к летальному исходу буллезные поражения кожи и слизистых оболочек с волдырями, эрозиями и шелушением кожи также наблюдались у пациентов, получавших терапию панитумумабом. Не удалось определить, были ли эти побочные эффекты со стороны кожи и слизистой оболочки непосредственно связаны с ингибированием рецепторов ЭФР или с идиосинкразическими иммунными эффектами (например, синдромом Стивенса-Джонсона или токсическим эпидермальным некролизом). В случае возникновения токсических эффектов со стороны кожи или мягких тканей, связанных с тяжелыми или угрожающими жизни воспалительными или инфекционными осложнениями, терапию панитумумабом следует временно или окончательно прекратить (см. «Побочные действия»). При возникновении дерматологической токсичности предусмотрено изменения дозы панитумумаба.

Ускоренное прогрессирование опухоли, повышенная смертность или отсутствие эффекта у пациентов с метастатическим колоректальным раком с мутациями генов RAS, получающих панитумумаб в качестве монотерапии или в комбинации с химиотерапией на основе оксалиплатина

Применение панитумумаба в качестве монотерапии или в комбинации с химиотерапией на основе оксалиплатина не показано для лечения пациентов с колоректальным раком, имеющих соматические мутации RAS в экзоне 2 (кодоны 12 и 13), экзоне 3 (кодоны 59 и 61) и экзоне 4 (кодоны 117 и 146) генов KRAS или NRAS, далее (по тексту) именуемые RAS (см. «Фармакология», Клинические исследования).

Для изучения влияния мутаций гена RAS на клинический эффект анти-ЭФР-направленных моноклональных антител (панитумумаб или цетуксимаб) был проведен ретроспективный анализ данных подгрупп пациентов из нескольких рандомизированных клинических исследований. Применение анти-ЭФР-антител у пациентов с опухолями, содержащими мутации RAS, приводило к возникновению побочных эффектов, связанных с анти-ЭФР-терапией, при отсутствии клинического эффекта от применения таких ЛС (см. «Фармакология»).

Кроме того, в ходе исследования 20050203 терапию панитумумабом в комбинации с режимом химиотерапии FOLFOX получали 272 пациента с метастатическими колоректальными опухолями с мутациями RAS, а 276 пациентов — только химиотерапию в режиме FOLFOX. По результатам анализа данных подгрупп пациентов, показатели общей выживаемости были ниже (отношение рисков: 1,21; 95% ДИ: 1,01; 1,45) у пациентов с метастатическим колоректальным раком с мутациями RAS, получавших терапию панитумумабом в комбинации с режимом химиотерапии FOLFOX, по сравнению с таковыми у пациентов, получавших только химиотерапию в режиме FOLFOX.

Нарушения и мониторинг баланса электролитов

Применение панитумумаба может вызывать прогрессирующее снижение уровня магния в сыворотке крови, приводящее к тяжелой (3-й или 4-й степени) гипомагниемии.

Среди 229 пациентов, получавших панитумумаб в качестве монотерапии, снижение уровня магния наблюдалось у 38%, включая пациентов с побочным эффектом 4-й (1,3%) и 3-й (2,6%) степени. Среди 585 пациентов, получавших терапию панитумумабом в комбинации с режимом химиотерапии FOLFOX, снижение уровня магния наблюдалось у 51%, включая пациентов с побочным эффектом 4-й (5%) и 3-й (6%) степени. У 126 пациентов, получавших терапию панитумумабом в комбинации с соторасибом в рамках клинических исследований, снижение уровня магния наблюдалось у 69%, включая пациентов с побочным эффектом 4-й (2,4%) и 3-й (14%) степени.

Мониторинг гипомагниемии и гипокальциемии следует проводить у пациентов до начала терапии панитумумабом, периодически во время терапии и в течение до 8 нед после окончания терапии.

Также наблюдались другие нарушения баланса электролитов, включая гипокалиемию. По мере необходимости следует проводить восполнение запасов магния и других электролитов.

Инфузионные реакции

В ходе исследования 20020408 у 4% пациентов наблюдались инфузионные реакции, а у 1% пациентов — тяжелые инфузионные реакции (3–4-й степени в соответствии с NCI-CTC).

Инфузионные реакции, проявляющиеся в виде повышенной температуры тела, озноба, одышки, бронхоспазма и артериальной гипотензии могут возникать после введения панитумумаба (см. «Побочные действия»). В ходе пострегистрационного периода применения сообщалось о развитии инфузионных реакций с летальным исходом. В случае возникновения тяжелой инфузионной реакции инфузию панитумумаба следует прекратить.

Острая почечная недостаточность

У пациентов, получавших терапию панитумумабом, наблюдались тяжелая диарея и обезвоживание, приводящие к острой почечной недостаточности и другим осложнениям.

Среди 229 пациентов, получавших панитумумаб в качестве монотерапии, острая почечная недостаточность развилась у 2%, включая пациентов (2%) с побочным эффектом 3-й или 4-й степени. Среди 585 пациентов, получавших терапию панитумумабом в комбинации с режимом химиотерапии FOLFOX, острая почечная недостаточность развилась у 2%, включая пациентов (2%) с побочным эффектом 3-й или 4-й степени. У 126 пациентов, получавших терапию панитумумабом в комбинации с соторасибом в рамках клинических исследований, острая почечная недостаточность развилась у 3,2%, включая пациентов (0,8%) с побочным эффектом 3-й степени.

Следует наблюдать пациентов на предмет возникновения диареи и обезвоживания, при наличии показаний проводить поддерживающую терапию (включая терапию противорвотными или противодиарейными ЛС) и в случае необходимости отменить терапию панитумумабом.

Фиброз легких/интерстициальная болезнь легких

У пациентов, получавших терапию панитумумабом, наблюдались случаи развития фатальной и нефатальной интерстициальной болезни легких (1%) и фиброза легких. Фиброз легких наблюдался менее чем у 1% (2/1467) пациентов, принимавших участие в клинических исследованиях панитумумаба. Интерстициальная болезнь легких/пневмонит 1-й степени наблюдались у 0,8% (1/126) пациентов, принимавших участие в клинических исследованиях применения панитумумаба в комбинации с соторасибом.

В случае острого начала или ухудшения течения имеющихся симптомов легочных заболеваний терапию панитумумабом следует временно прекратить. В случае подтверждения интерстициальной болезни легких терапию панитумумабом следует окончательно прекратить.

У пациентов с анамнезом интерстициального пневмонита или фиброза легких или с наличием признаков интерстициального пневмонита или фиброза легких необходимо тщательно оценить преимущества терапии панитумумабом по сравнению с риском возникновения легочных осложнений.

Фоточувствительность

Воздействие солнечного света может усилить дерматологическую токсичность. Следует рекомендовать пациентам использовать солнцезащитный крем и носить головные уборы, а также ограничить пребывание на солнце во время терапии панитумумабом.

Офтальмологическая токсичность

При применении панитумумаба наблюдались случаи тяжелого кератита, язвенного кератита и перфорации роговицы.

Среди 585 пациентов, получавших терапию панитумумабом в комбинации с режимом химиотерапии FOLFOX, возникновение кератита наблюдалось у 0,3%. У 126 пациентов, получавших терапию панитумумабом в комбинации с соторасибом в рамках клинических исследований, возникновение кератита наблюдалось у 1,6%, язвенного кератита — у 0,8%, а весеннего кератоконъюнктивита — у 0,8% пациентов (все случаи были 1–2-й степени тяжести).

Следует наблюдать пациентов на предмет появления признаков кератита, язвенного кератита или перфорации роговицы. В случае обострения или ухудшения течения кератита, язвенного кератита или перфорации роговицы терапию панитумумабом следует временно или окончательно прекратить.

Повышенная смертность и токсичность при применении панитумумаба в комбинации с бевацизумабом и химиотерапией

Согласно результатам промежуточного анализа данных открытого многоцентрового рандомизированного клинического исследования терапии 1-й линии с участием пациентов с метастатическим колоректальным раком, добавление панитумумаба к комбинации бевацизумаба и химиотерапии привело к снижению показателей общей выживаемости и повышению частоты возникновения побочных эффектов 3–5-й степени в соответствии с NCI-CTC (87% по сравнению с 72%). Побочные эффекты 3–4-й степени в соответствии с NCI-CTC, которые с более высокой частотой возникали у пациентов, получавших терапию панитумумабом, включали кожную сыпь/акнеформный дерматит (26% по сравнению с 1%), диарею (23% по сравнению с 12%), обезвоживание (16% по сравнению с 5%), преимущественно у пациентов с диареей, гипокалиемию (10% по сравнению с 4%), стоматит/мукозит (4% по сравнению с <1%) и гипомагниемию (4% по сравнению с 0%).

Легочная эмболия 3–5-й степени в соответствии NCI-CTC с более высокой частотой возникала у пациентов, получавших терапию панитумумабом (7% по сравнению с 3%), и включала случаи с летальным исходом, произошедшие у 3 (<1%) пациентов, получавших терапию панитумумабом.

По причине возникновения токсических эффектов пациенты, рандомизированные в группу терапии панитумумабом в комбинации с бевацизумабом и химиотерапией, получали меньшую дозу каждого химиотерапевтического ЛС (оксалиплатин, иринотекан, 5-фторурацил в виде болюса и/или инфузии) в течение первых 24 нед исследования по сравнению с пациентами, рандомизированными в группу терапии бевацизумабом и химиотерапией.

Токсичность для эмбриона/плода

На основании результатов исследований на животных и исходя из механизма действия, панитумумаб может нанести вред плоду при применении в период беременности. Введение панитумумаба яванским макакам в период органогенеза приводило к эмбриолетальности при дозах, приблизительно в 1,25–5 раз превышающих рекомендуемую дозу для человека. Следует информировать беременных женщин и женщин с сохраненным репродуктивным потенциалом о возможном риске для плода. Женщинам с сохраненным репродуктивным потенциалом рекомендуется использовать надежные методы контрацепции во время терапии панитумумабом и в течение как минимум 2 мес после введения последней дозы панитумумаба (см. «Применение при беременности и кормлении грудью» и «Фармакология»).

Особые группы пациентов

Дети. Безопасность и эффективность применения панитумумаба у детей не установлены.

Фармакокинетический профиль панитумумаба, вводимого в/в в дозах 2,5 мг/кг 1 раз/нед, 6 мг/кг 1 раз/2 нед или 9 мг/кг 1 раз/3 нед, оценивали у 28 детей. Показатели экспозиции панитумумаба были сопоставима у взрослых пациентов и подростков в возрасте от 12 до 17 лет. Ограниченные данные свидетельствуют о том, что у детей в возрасте от 2 до <12 лет после в/в введения панитумумаба в дозе 6 мг/кг показатели экспозиции панитумумаба были ниже, а показатели клиренса выше по сравнению с таковыми у пациентов подросткового возраста. Каких-либо признаков наличия противоопухолевого эффекта у этих пациентов не наблюдалось.

Пожилой возраст. Из 737 пациентов, получавших монотерапию панитумумабом для лечения рецидивирующего или рефрактерного метастатического колоректального рака (см. Клинические исследования), 36% пациентов были в возрасте 65 лет и старше, а 8% — в возрасте 75 лет и старше. Каких-либо общих различий в безопасности и эффективности применения у пациентов пожилого возраста (≥65 лет), получавших монотерапию панитумумабом, выявлено не было.

Из 322 пациентов, получавших терапию панитумумабом в комбинации с режимом химиотерапии FOLFOX для лечения метастатического колоректального рака с мутацией KRAS дикого типа (см. Клинические исследования), 128 (40%) пациентов были в возрасте 65 лет и старше, а 8% — в возрасте 75 лет и старше. У пациентов в возрасте старше 65 лет наблюдалась повышенная частота возникновения серьезных побочных эффектов (52% по сравнению с 36%) и повышенная частота возникновения тяжелой диареи (15% по сравнению с 5%) по сравнению с таковыми у более молодых пациентов.

В анализе объединенных данных 132 пациентов, получавших терапию панитумумабом в комбинации с соторасибом в дозе 960 мг для лечения метастатического колоректального рака с мутацией KRAS G12C, 30% пациентов были в возрасте 65 лет и старше, а 9% — в возрасте 75 лет и старше. Каких-либо общих различий в безопасности и эффективности применения между пациентами пожилого возраста (≥65 лет) и более молодыми пациентами, получавшими терапию панитумумабом в комбинации с соторасибом, выявлено не было.

rxlist.com, 2025.