Цитохром Р-450

Р-450 – ключевой фермент микросомального окисления в печени, главная составная часть ферментативной системы гепатоцитов в виде эндоплазматического ретикулума (ЭПР) - гранулярного и агранулярного (гладкого). У ребенка содержание цитохрома Р-450 в крови достигает максимума только через 8 недель после рождения. Буква Р в названии цитохрома происходит от слова пигмент (по др. данным Р  англ. parent родитель). Число 450 означает, что восстановленный, связанный с окисью углерода цитохром максимально поглощает свет с длиной волны 450 нм. У человека известно 57 функциональных генов, кодирующих цитохром Р-450. Изоферменты цитохрома Р-450 - 17 семейств изоферментов, подразделённых на 39 подсемейств; открыты в клетках человека в 1980-2004 гг. Первая цифра в названии изофермента означает семейство, следующая за ней латинская буква – подсемейство, последняя цифра – номер конкретного изофермента. Около 60% ЛС окисляется при участии CYP-3A4; 15-20% – при участии CYP-2D6. До 20% печёночных цитохромов составляет CYP-2C9. Около 60% ЛС окисляется с помощью двух и более изоформ цитохрома. Так, метаболизм амиодарона требует участия изоферментов CYP 2D6, 2C9, 3A4; астемизола - CYP 2D6, 2A6, 3A4. Ингибиторы цитохрома Р-450: амиодарон, дилтиазем, эритромицин, метронидазол, кларитромицин (изофермент CYP 3А4), левомицетин, эритромицин, циметидин, ранитидин, астемизол, терфенадин, индометацин, изониазид, статины, верапамил, фторхинолоны, прогестерон, прегнандиол, хинидин, некоторые антидепрессанты. Левомицетин был первым ЛС, у которого была обнаружена способность угнетать микросомальные ферменты печени. Сок грейпфрута, лайм, помело, расторопша пятнистая, солодка голая и др. – ингибиторы цитохрома Р-450 (его изоформы CYP 3A4). Ингибирующий эффект обеспечивается связыванием с регуляторным геном, прямой инактивацией изофермента или высоким аффинитетом ингибитора к определённым изоферментам. Индукторы цитохрома Р-450 - более 300, как правило, липофильных веществ с большим периодом полувыведения: фенобарбитал, дифенин, димедрол, карбамазепин, рифампицин, бутадион, анаприлин, никотин, дексаметазон, нейролептики, трициклические антидепрессанты, фитонцид чеснока (аллилсульфид) и др. Эффекты индукторов развиваются в течение нескольких дней или недель (напр., барбитуратов) и прекращаются через 2-3 недели после прекращения воздействия. Основным механизмом индукции является воздействие молекулы-индуктора на регуляторную область гена, ответственного за синтез данного изофермента, либо стабилизация молекулы изофермента. Индукция CYP 1A1, CYP 3A4, CYP 2B6 опосредована взаимодействием молекулы индуктора со специфическими рецепторами. Способность различных индукторов микросомальных ферментов прямо связана с их способностью увеличивать продукцию жёлчи (Каркищенко Н.Н.,2001). Индукторы микросомальных ферментов стимулируют катаболизм витаминов D, K, фолиевой кислоты, стероидных гормонов, увеличение массы печени (хотя и в меньшей степени, чем жёлчевыделение), подавляют эффекты ряда других ЛС, стимулируют перекисное окисление липидов. В табачном дыме есть индукторы цитохрома Р-450 (никотин, кадмий, полициклические углеводороды) и ингибиторы (окись углерода, синильная кислота, акролеин). Зверобой – индуктор CYP 3A4 и CYP 2E1.