На сегодняшний момент вирус папилломы человека (ВПЧ) считается одним из самых распространенных инфекционных заболеваний, передаваемых половым путем[1]. Основная опасность вируса связана с высоким риском развития на фоне инфицирования различных онкологических заболеваний. У женщин ВПЧ может стать провоцирующим фактором развития рака шейки матки, влагалища, вульвы, у мужчин — злокачественной опухоли пениса. Так, причиной рака шейки матки в 91% случаев является именно ВПЧ[2]. Опухоль также может локализоваться в анальном канале, на голове и шее[3].
Социальная опасность ВПЧ-ассоциированных заболеваний связана с тем, что инфекция распространена преимущественно среди молодых сексуально активных людей моложе 30 лет. Соответственно, значительно повышается онкогенный риск у людей репродуктивного возраста.
Среди основных факторов риска заражения ВПЧ медики выделяют:
- начало половой жизни в раннем подростковом возрасте;
- наличие нескольких половых партнеров;
- регулярная интоксикация организма, например алкоголем и наркотиками;
- присутствие других инфекций, затрагивающих гениталии;
- анальный секс;
- генетическая предрасположенность;
- сниженный иммунитет.
В современной медицине выделен и описан 201 тип ВПЧ, из которых 18 являются высокоонкогенными[4].
Пути решения проблемы
Актуальность проблемы ВПЧ-ассоциированных заболеваний стимулирует медицинское сообщество всего мира к поиску новых эффективных путей борьбы с инфекцией и снижению риска развития на ее фоне онкологических заболеваний. Особое внимание в научных исследованиях уделяется проблеме ранней диагностики и лечению дисплазии шейки матки.
В клинических рекомендациях Минздрава РФ «Цервикальная интраэпителиальная неоплазия, эрозия и эктропион шейки матки»[5] классификация неоплазии из плоского эпителия (плоскоклеточные интраэпителиальные поражения — SIL) проводится согласно Международной гистологической классификации Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ)[6]. Они подразделяются на:
- интраэпителиальное поражение плоского эпителия легкой степени (LSIL);
- интраэпителиальное поражение плоского эпителия тяжелой степени (HSIL).
Тактика лечения SIL зависит от тяжести поражения шейки матки, которая определяется по результатам гистологического исследования.
Терапевтическая тактика определяется в зависимости от результатов лабораторных исследований, типа интраэпителиального поражения и возраста пациентки[7]:
- у молодых и/или планирующих беременность пациенток с LSIL, доказанными в биоптате (признаки ВПЧ-инфекции, койлоцитоз), предпочтительна выжидательная тактика в течение 18–24 месяцев, цитологический контроль 1 раз в 6 месяцев и ВПЧ-тестирование 1 раз в год;
- при сохранении повреждений, соответствующих LSIL, более 18–24 месяцев показано деструктивное или эксцизионное лечение, в зависимости от типа зоны трансформации (ЗТ);
- у женщин до 25 лет с HSIL в биоптате при р16-негативном результате ИГХ допустимо динамическое наблюдение с использованием цитологического контроля, ВПЧ-тестирования и кольпоскопии 1 раз в 6 месяцев в течении 2 лет;
- женщинам старше 40 лет с LSIL показана петлевая эксцизия ЗТ из-за рисков синхронных тяжелых повреждений, скрытых в канале, вследствие длительной персистенции ВПЧ ВКР;
- у пациенток с HSIL при р16-позитивном ИГХ рекомендована безотлагательная эксцизия шейки матки;
- при HSIL показано хирургическое лечение — петлевая эксцизия или конизация, в зависимости от зоны трансформации, с последующим выскабливанием цервикального канала с целью исключения злокачественного процесса.
Эффективность терапии дисплазии легкой степени (LSIL) зависит от времени обнаружения вируса, и до недавнего времени общепринятой являлась тактика активного наблюдения с учетом того факта, что у части молодых женщин в течение 1,5─2 лет возможна спонтанная регрессия.
Однако тактика активного наблюдения при LSIL не дает гарантии того, что степень поражения была определена верно, что способно привести к активному прогрессированию патологического процесса. При неудовлетворительных результатах кольпоскопии необходимо активное ведение с применением аблации или эксцизии и комплексном назначении лекарственной терапии. Данная тактика показана при:
- обширном поражении цервикального канала;
- персистенции LSIL более 18 мес;
- при возрасте пациентки старше 35 лет;
- персистенция ВПЧ ВКР.
Методы лечения дисплазии шейки матки тяжелой степени (HSIL) включают:
- хирургическое вмешательство: конизация, эксцизия LEEP (Loop Electrosurgical Excision Procedure), эксцизия LLETZ (Large loop excision of Transformation zone) и иссечение зоны трансформации иглой NETZ (Needle versus loop diathermy excision of the transformation zone). Эксцизия предполагает одномоментное удаление всего патологического очага в пределах здоровых тканей;
- медикаментозное лечение.
Эксцизия проводится в комплексе с адъювантной (вспомогательной) и неодъювантной терапией, которая проводится до либо после хирургического вмешательства и позволяет уменьшить объем резекции либо предотвратить развитие патологического процесса.
При подтверждении интраэпителиального поражения среднего и тяжелого типов, а также при наличии вирусной нагрузки в качестве дополнения к эксцизии пациенткам назначается лекарственная терапия, обладающая противоопухолевой активностью в отношении ВПЧ-инфицированных клеток эпителия шейки матки с целью предотвращения прогрессии дисплазии до инвазивного рака.
Дииндолилметан в лечении дисплазии
Проведенные клинические исследования[8] показали эффективность и безопасность применения для лечения пациенток с гистологически подтвержденными неопластическими процессами шейки матки препаратов на основе дииндолилметана, в частности препарата Цервикон®-ДИМ.
В качестве лекарственного средства дииндолилметан зарегистрирован в России в 2018 году под торговым наименованием Цервикон®-ДИМ. Препарат выпускается в форме вагинальных суппозиториев и относится к фармакологической группе прочих противоопухолевых препаратов.
Дииндолилметан стимулирует апоптоз инфицированных ВПЧ и трансформированных клеток за счет следующих механизмов:
- ускорение элиминации инфицированных ВПЧ и трансформированных клеток;
- нормализация метаболизма эстрадиола в ВПЧ-инфицированных клетках;
- усиление неспецифического иммунного ответа на инфекцию.
Цервикон®-ДИМ назначается лечащим врачом на основании результатов гистологии и других лабораторных исследований. Продолжительность лечения определяется динамикой клинико-лабораторных показателей, в среднем курс терапии длится 3─6 месяцев. Суппозитории вводятся интравагинально по 100 мг 2 раза в сутки. Препарат не рекомендовано применять во время менструаций.
Проведенные рандомизированные плацебо-контролируемые клинические исследования доказали эффективность лечения LSIL Цервикон®-ДИМ. При курсовом применении дииндолилметана регрессия дисплазии достоверно доказана по сравнению с группой плацебо[9]. Данные гистологического исследования подтвердили регрессию дисплазии LSIL на фоне применения суппозиториев Цервикон®-ДИМ 2 раза в день в течение 3 месяцев у 87,3% пациенток. Эрадикация ВПЧ произошла в 70% случаев[10].
Преимущества терапии лекарственным препаратом Цервикон®-ДИМ
- Цервикон®-ДИМ — единственный препарат для лечения дисплазии шейки матки, направленный на элиминацию инфекции ВПЧ и включенный в клинические рекомендации.
- Цервикон®-ДИМ доказал свою эффективность при всех степенях дисплазии шейки матки.
- Важным отличием дииндолилметана является способность запускать нормальные процессы уничтожения пораженных клеток ВПЧ, без «стимуляции» иммунитета.
- Цервикон®-ДИМ непосредственно воздействует на патогенез дисплазии, не затрагивая нормальные/здоровые клетки эпителия.
У большинства пациенток после окончания курса лечения в лабораторных анализах отмечаются положительные результаты, но при терапии ВПЧ-инфекции сохраняется высокий риск рецидивов. Рецидивы возникают по следующим причинам:
- неполное удаление очага поражения;
- персистирующая ВПЧ-инфекция в окружающих тканях;
- реактивация скрытой инфекции ВПЧ;
- вновь приобретенная ВПЧ-инфекция после лечения.
Выделяется несколько факторов, способствующих рецидиву болезни:
- возраст — чем старше пациентка, тем выше риск рецидива;
- нарушение влагалищного микробиоценоза;
- эндоцервикальная локализация диспластического процесса;
- цитология и размер поражения;
- тип зоны трансформации;
- размер иссеченного конуса;
- квалификация врача[11].
В современной медицине определены следующие пути снижения числа рецидивов после лечения HSIL:
- адекватное удаление всей зоны трансформации в пределах здоровых тканей с четкой оценкой края резекции;
- целесообразно комбинированное хирургическое лечение HSIL с применением противоопухолевых препаратов, действие которых направлено на элиминацию ВПЧ-инфекции.
Рак шейки матки — серьезная проблема для всех стран мира. ВОЗ активно участвует в решении вопроса о снижении числа заболевших и ставит перед собой глобальную цель — достичь показателей менее 4 случаев на 100 000 женщин. Для этого необходимо вести активную работу по вакцинации всех девочек 15 лет, направленной против ВПЧ-инфекции, и проведению регулярных скрининговых тестов женщинам репродуктивного возраста.
Статья разработана сотрудниками медицинского отдела компании Алцея.
[1]http://www.cancer.org/cancer/cervicalcancer/detailed-guide/cervical-cancer-key-statistics.
[2]Schifman M., Wentzensen N. From Human pa-pillomavirus to cervical cancer. Obstet Gynecol. 2010; 116 (1):177─85.
[3]Cancer Statistics. Surveillance Epidemiology and End Results, National Cancer Institute. Available at: http://www.cancer.org/acs/groups/content/@epidemio-logysurveilance/documents
/document/acspc-036845. pdf. Retrieved October 22, 2013.
[4]De Sanjose S. et al. Human papillomavirus genotype attribution in invasive cervical cancer: a retrospective crosssectional worldwide study. Lancet Oncol. 2010; 11 (11): 1048–56. doi: 10.1016/S1470–2045 (10) 70230-8 PMID: 20952254.
[5]Клинические рекомендации ― Цервикальная интраэпителиальная неоплазия, эрозия и эктропион шейки матки. 2020 ― утверждены Минздравом РФ.
[6]World Health Organization. Reproductive Health et al. Comprehensive cervical cancer control: a guide to essential practice. ― World Health Organization, 2014.
[7]Клинические рекомендации ― Цервикальная интраэпителиальная неоплазия, эрозия и эктропион шейки матки. 2020 ― утверждены Минздравом РФ.
[8] Сухих Г.Т., Ашрафян Л.А., Киселев В.И., Аполихина И.А., Мальцева Л.И., Сутурина Л.В., Селиванов С.П., Леонидова Т.Н., Цхай В.Б., Радзинский В.Е., Ордиянц И.М., Бебнева Т.Н., Евтушенко И.Д., Удут В.В., Кулагина Н.В., Баранов А.Н., Хасанов Р.Ш., Гурьева В.А., Шамина И.В., Карахалис Л.Ю., Муйжнек Е.Л. Исследование эффективности и безопасности препарата на основе дииндолилметана у пациенток с цервикальной интраэпителиальной неоплазией (CIN 1–2). Акушерство и гинекология. 2018; 9: 91─8.
[9]Levon Ashrafian, Gennady Sukhikh, Vsevolod Kiselev, Mikhail Paltsev, Vadim Drukh, Igor Kuznetsov,Ekaterina Muyzhnek, Inna Apolikhina and Evgeniya Andrianova. Ashrafian et al. The EPMA Journal (2015) 6:25 DOI 10.1186/s13167-015-0048-9.
[10]Сухих Г.Т., Ашрафян Л.А., Киселев В.И. и др. Исследование эффективности и безопасности препарата на основе дииндолилметана у пациенток с цервикальной интраэпителиальной неоплазией (CIN 1–2) // Акушерство и гинекология. – 2018. – №9. – С. 91–98.
[11]Аминодова И.П., Посисеева Л.В. Рецидивирующая дисплазия шейки матки: факторы риска, коррекция лечебной тактики, реабилитация. Российский вестник акушера-гинеколога. 2017; 17 (6): 67─72.
