Вилтепсо^®

Содержание

rxlist.com, 2025.

Вилтоларсен — антисмысловой олигонуклеотид подкласса олигомеров морфолиновых фосфородиамидатов  (ОМФ). ОМФ — синтетические молекулы, в которых пятичленные рибофуранозильные кольца, встречающиеся в природных ДНК и РНК, заменены шестичленным морфолиновым кольцом. Каждое морфолиновое кольцо связано через незаряженный фосфородиамидатный фрагмент, а не через отрицательно заряженную фосфатную связь, которая присутствует в природных ДНК и РНК. Каждая субъединица морфолиноового фосфородиамидата содержит одно из гетероциклических оснований, встречающихся в ДНК (аденин, цитозин, гуанин или тимин). Вилтоларсен содержит 21 связанную субъединицу.

Молекулярная масса — 6924,82 Да.

Механизм действия

Вилтоларсен предназначен для связывания с экзоном 53 пре-мРНК дистрофина, что приводит к исключению этого экзона во время процессинга мРНК у пациентов с генетическими мутациями, которые можно корректировать путем пропуска экзона 53. Пропуск экзона 53 предназначен для обеспечения возможности выработки внутренне укороченного белка дистрофина у пациентов с генетическими мутациями, которые можно корректировать путем пропуска экзона 53.

Фармакодинамика

После терапии вилтоларсеном в дозе 80 мг/кг 1 раз/нед у всех обследованных пациентов (N=8) была обнаружена выработка мРНК для укороченного белка дистрофина, что было измерено с помощью полимеразной цепной реакции с обратной транскрипцией (ОТ-ПЦР), а также был продемонстрирован пропуск экзона 53, что было измерено с помощью анализа последовательности ДНК.

В ходе исследования 1 у всех пациентов, получавших вилтоларсен в дозе 80 мг/кг 1 раз/нед в течение 20–24 нед, наблюдалось увеличение экспрессии белка дистрофина по сравнению с исходным уровнем, что было количественно определено с помощью проверенного метода вестерн-блоттинга (среднее значение 5,3%; медиана 3,8%; диапазон от 0,7 до 13,9% от нормальных уровней при нормализации по тяжелой цепи миозина; p-значение 0,01). Результаты масс-спектрометрии, иммунофлуоресцентного окрашивания и ОТ-ПЦР данные вестерн-блоттинга подтвердили (см. Клинические исследования). Ожидаемая локализация укороченного дистрофина в сарколемме мышечных волокон пациентов, получавших лечение вилтоларсеном, была подтверждена иммунофлуоресцентным окрашиванием.

Фармакокинетика

Фармакокинетика вилтоларсена оценивалась у пациентов с мышечной дистрофией Дюшенна (МДД) после в/в введения доз от 1,25 мг/кг/нед (0,016 рекомендуемой дозы) до 80 мг/кг/нед (рекомендуемая доза). Воздействие вилтоларсена увеличивалось пропорционально дозе с минимальным накоплением при приеме один раз в неделю. Изменчивость в группе среди пациентов (как %CV) по C_max и AUC варьировала от 16 до 27% соответственно.

Вилтоларсен вводят в/в в течение 60 мин. Предполагается, что биодоступность равна 100%, а медианное время достижения C_max составляет примерно 1 ч (окончание инфузии).

Распределение

Величина V_ss вилтоларсена составляет 300 мл/кг (%CV=14 при дозе 80 мг/кг). Связывание вилтоларсена с белками плазмы — от 39 до 40%, от концентрации не зависит.

Выведение из организма

Метаболизм. Данные по метаболизму, полученные в лабораторных условиях, указывают на то, что вилтоларсен метаболически стабилен. Метаболитов в плазме и моче обнаружено не было.

Выведение. Вилтоларсен выводится из организма в основном в неизмененном виде почками. T_1/2 вилтоларсена — 2,5 ч (коэффициент вариации %=8), плазменный клиренс — 217 мл/ч/кг (коэффициент вариации %=22).

Исследования в особых группах пациентов

Возрастные, половые и расовые особенности. Фармакокинетика вилтоларсена оценивалась только у детей мужского пола с МДД. Опыт применения вилтоларсена пациентами в возрасте 65 лет и старше отсутствует. Никаких существенных различий не наблюдалось в фармакокинетических параметрах у пациентов — представителей европеоидной и монголоидной рас.

Пациенты с нарушениями функций почек или печени. Действие вилтоларсена на пациентов с нарушениями функций почек или печени не изучалось. Выяснилось, что вилтоларсен метаболически стабилен, а печеночный метаболизм не вносит вклад в его элиминацию. Кроме того, вилтоларсен в основном выводился в неизмененном виде почками. Вилтоларсен выводится почками, и предполагается, что нарушение функции почек может привести к росту экспозиции вилтоларсена. Однако из-за влияния снижения массы скелетных мышц на показатели креатинина у пациентов с МДД, для пациентов с МДД с почечной недостаточностью конкретной корректировки дозировки на основе СКФ с учетом уровня креатинина в сыворотке рекомендовано быть не может (см. Особые группы пациентов).

Исследования взаимодействия с другими препаратами в лабораторных условиях

Вилтоларсен не ингибировал CYP3A4/5, CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1, UGT1A1 или UGT2B7. Вилтоларсен не индуцировал CYP1A2, CYP2B6 или CYP3A4.

Вилтоларсен не метаболизируется ферментами CYP и не является субстратом транспортеров BCRP, BSEP, MDR1, OAT1, OAT3, OCT1, OCT2, MATE1 или MATE2-K. Вилтоларсен не ингибировал протестированные транспортеры (OATP1B1, OATP1B3, OAT3, BCRP, MDR1, BSEP, OAT1, OCT1, OCT2, MATE1 и MATE2-K).

На основании данных лабораторных исследований, вилтоларсен имеет низкий потенциал взаимодействия с основными ферментами CYP и переносчиками ЛС у людей.

Клинические исследования

Влияние вилтоларсена на выработку дистрофина оценивалось в одном исследовании у пациентов с МДД с подтвержденной мутацией гена МДД, которую можно корректировать путем пропуска экзона 53 (исследование 1; NCT02740972).

Исследование 1 представляло собой многоцентровое двухпериодное исследование по подбору оптимальной дозы, проведенное в Соединенных Штатах и Канаде. В ходе начального периода (первые 4 нед) исследования 1 пациенты были рандомизированы (двойным слепым методом) на получение вилтоларсена или плацебо. Затем все пациенты в течение 20 нед получали лечение вилтоларсеном в открытом режиме дозой 40 мг/кг 1 раз/нед (0,5 рекомендуемой дозы) (N=8) или 80 мг/кг 1 раз/нед (N=8). В исследовании 1 приняли участие амбулаторные пациенты мужского пола в возрасте от 4 до 10 лет (медианный возраст 7 лет), получавшие стабильную терапию кортикостероидами в течение не менее 3 мес.

Эффективность оценивалась по степени изменения уровня белка дистрофина по сравнению с исходным (измеряемого как % от уровня дистрофина у здоровых субъектов, т.е. % от нормы) на 25-й нед. Биопсии мышц (левая или правая двуглавая мышца плеча) были взяты у пациентов на исходном уровне, а также спустя 24 нед лечения вилтоларсеном и проанализированы на уровень белка дистрофина с помощью вестерн-блоттинга, нормализованного по тяжелой цепи миозина (первичная конечная точка), и масс-спектрометрии (вторичная конечная точка).

У пациентов, получавших вилтоларсен в дозе 80 мг/кг 1 раз/нед, средний уровень дистрофина вырос с 0,6% (SD 0,8) от нормы на исходном уровне до 5,9% (SD 4,5) от нормы к 25-й нед, при этом среднее изменение дистрофина составило 5,3% (SD 4,5) от нормы (p=0,01) по оценке с помощью проверенного вестерн-блоттинга (нормализованного по тяжелой цепи миозина); медианное изменение от исходного уровня составило 3,8%. У всех пациентов наблюдалось повышение уровня дистрофина по сравнению с исходным. По данным масс-спектрометрии (нормализованной по филамину С), средний уровень дистрофина вырос с 0,6% (SD 0,2) от нормы на исходном уровне до 4,2% (SD 3,7) от нормы к 25-й нед, при этом среднее изменение дистрофина составило 3,7% (SD 3,8) от нормы (номинальное значение p=0,03, без поправки на множественные сравнения); медианное изменение от исходного уровня составило 1,9%.

Индивидуальные уровни дистрофина у пациентов, прошедших исследование 1, приводятся в таблице 1.

Таблица 1

Экспрессия дистрофина у отдельных пациентов (исследование 1)

¹Данные нормализованы по тяжелой цепи миозина.

Иммуногенность

Как и все олигонуклеотиды, вилтоларсен потенциально обладает иммуногенностью. Наблюдаемая частота выявления антител во многом зависит от чувствительности метода количественного определения и конкретных параметров анализа. Кроме того, наблюдаемая частота положительных результатов анализа на антитела может зависеть от ряда факторов, включая методологию анализа, характер обработки образцов, время сбора образцов, сопутствующие препараты и основное заболевание. По этим причинам сравнение частоты возникновения антител к препаратам в ходе описываемых ниже исследований с частотой возникновения антител к препаратам в других исследованиях может истолковываться неверно.

В ходе исследования 1 образцы, взятые у всех 16 пациентов в 1-й день (до введения дозы), на 5, 13 и 24-й нед, анализировались на наличие антител к вилтоларсену. Результаты анализа всех образцов на наличие антител оказались отрицательными. В ходе того же исследования образцы сыворотки, собранные у всех 16 пациентов в 1-й день (до введения дозы), на 13-й и 24-й нед, были проанализированы на наличие антител к дистрофину. Антитела к дистрофину были обнаружены у 1 из 16 пациентов (6,25%) на 13-й и 24-й нед; однако на 37, 49, 73 и 97-й нед у того же пациента антитела к дистрофину обнаружены не были. Кроме того, у указанного пациента наблюдалось изменение уровня дистрофина по сравнению с исходным уровнем, сопоставимое со средним изменением в его группе дозировки (80 мг/кг/нед), и никаких побочных эффектов, связанных с выработкой этого антитела, зарегистрировано не было. В ходе исследования 2 по всем образцам, взятым у 16 пациентов, был получен отрицательный результат — как на антитела к вилтоларсену, так и на антитела к дистрофину. В целом наличие иммуногенности не наблюдалось, что говорит о том, что высокой иммуногенностью вилтоларсен не обладает.

Вилтоларсен показан для лечения мышечной дистрофии Дюшенна (МДД) у пациентов с подтвержденной мутацией гена МДД, которую можно корректировать путем пропуска экзона 53. Такое показание одобрено в порядке ускоренного одобрения на основании данных о росте выработки дистрофина в скелетных мышцах у пациентов при лечении вилтоларсеном (см. Клинические исследования). Утверждение на постоянной основе этого показания может зависеть от подтверждения и описания положительного медицинского эффекта в ходе подтверждающего исследования.

Нозологическая классификация (МКБ-10)

Нет.

Беременность

Краткое описание рисков. Данные по применению вилтоларсена во время беременности отсутствуют, как на людях, так и на животных. У населения США в целом расчетный косвенный риск серьезных врожденных пороков развития и выкидышей при подтвержденной беременности составляет от 2 до 4% и от 15 до 20% соответственно.

Кормление грудью

Краткое описание рисков. Данных о присутствии вилтоларсена или его метаболитов в грудном молоке, влиянии вилтоларсена на грудного ребенка или на выработку молока нет.

При учете потенциальных неблагоприятных последствий приема вилтоларсена или основного заболевания матери на ребенка, находящегося на грудном вскармливании следует учитывать положительный эффект от грудного вскармливания для развития и здоровья ребенка, а также клиническую потребность матери в вилтоларсене.

Опыт клинических исследований

Поскольку клинические исследования проводятся в самых разных условиях, частоту наблюдаемых при клинических исследованиях одного препарата нежелательных побочных реакций нельзя напрямую сравнивать с частотой таких реакций при клинических исследованиях другого препарата; такая частота может не отражать частоту побочных реакций в клинической практике.

В ходе клинических испытаний вилтоларсена 32 пациентам его вводили 1 раз/нед в дозах от 40 мг/кг (0,5 рекомендуемой дозы) до 80 мг/кг (рекомендуемая доза), включая 16 пациентов, проходивших лечение в течение более 12 мес, и 8 пациентов, проходивших лечение в течение более 24 мес в рамках продолжающегося открытого расширенного исследования. Все пациенты — мужчины с генетически подтвержденной МДД.

Исследование 1 представляло собой многоцентровое двухпериодное исследование по подбору оптимальной дозы, проведенное в Соединенных Штатах и Канаде среди мужчин в возрасте от 4 до 10 лет, получавших стабильную схему лечения кортикостероидами в течение 3 мес и дольше. В течение начального периода (первые 4 нед) исследования 1 пациенты были рандомизированы (двойным слепым методом) на введение либо вилтоларсена, либо плацебо. Затем всем пациентам в течение 20 нед вводили вилтоларсен в дозе 40 мг/кг 1 раз/нед (0,5 рекомендуемой дозы) (N=8) или 80 мг/кг 1 раз/нед (N=8) (см. Клинические исследования).

Исследование 2 представляло собой многоцентровое, открытое, параллельно-групповое исследование по подбору оптимальной дозы, проведенное в Японии. В исследование приняли участие амбулаторные и неамбулаторные пациенты мужского пола в возрасте от 5 до 18 лет; пациентам было назначено в/в введение вилтоларсена в дозе 40 мг/кг 1 раз/нед (0,5 рекомендуемой дозы) (N=8) или 80 мг/кг 1 раз/нед (N=8) в течение 24 нед.

Неблагоприятные побочные реакции, зафиксированные у ≥10% пациентов, которых лечили  вилтоларсеном в дозе 80 мг/кг/нед, по результатам обоих исследований, представлены в таблице 2. Наиболее распространенные побочные реакции (с частотой проявления ≥15% у тех, кому вводили  вилтоларсен) — инфекции верхних дыхательных путей, реакции в месте инъекции, кашель и лихорадка. В рамках сводного анализа пациенты лечились  вилтоларсеном в течение 20–24 нед.

Таблица 2

Побочные реакции, зафиксированные у ≥10% пациентов с МДД, которым вводили вилтоларсен 80 мг/кг 1 раз/нед (по сводным результатам исследований 1 и 2)

¹Инфекции верхних дыхательных путей включают в себя собственно инфекции верхних дыхательных путей, назофарингит, синусит и риновирусную инфекцию.

²Реакция в месте инъекции включает в себя следующие понятия: гематома в месте инъекции, эритема в месте инъекции, реакция в месте инъекции и отек в месте инъекции.

Информация отсутствует.

Информация отсутствует.

В/в.

Рекомендуемая доза вилтоларсена — 80 мг/кг 1 раз/нед в виде 60-минутной в/в инфузии.

Если введение дозы вилтоларсена пропущено, ее следует ввести как можно скорее после запланированного времени приема.

Почечная токсичность

У животных, которым вводили вилтоларсен, наблюдалась почечная токсичность (см. Особые группы пациентов). Хотя по результатам клинических исследований вилтоларсена токсичности для почек выявлено не было, клинический опыт применения ДВ ограничен, а после введения некоторых антисмысловых олигонуклеотидов, включая потенциально фатальный гломерулонефрит, почечная токсичность наблюдалась. У лечащихся вилтоларсеном пациентов следует контролировать функцию почек. Из-за влияния снижения массы скелетных мышц на показатели креатинина сывороточный креатинин не может быть надежным показателем функции почек у пациентов с МДД. Перед началом применения вилтоларсена следует измерить уровень цистатина С в сыворотке крови, провести анализ мочи с помощью тест-полоски и определить соотношение белка и креатинина в моче. Перед началом применения вилтоларсена следует рассмотреть возможность измерения СКФ с использованием экзогенного маркера фильтрации. Во время лечения следует каждый месяц проводить анализ мочи тест-полосками, а каждые 3 мес также определять уровень цистатина С в сыворотке и соотношение белка и креатинина в моче. Для контроля белка в моче следует использовать только ту мочу, в которой вилтоларсена быть не должно. Можно использовать мочу, полученную в день инфузии вилтоларсена до начала инфузии, либо мочу, полученную не менее чем через 2 суток после последней инфузии. Альтернативный вариант — провести лабораторный тест, в котором реагент пирогаллол красный не используется, так как он может давать перекрестную реакцию на выделяемый с мочой вилтоларсен, приводя к ложноположительному результату анализа на белок мочи.

При выявлении стойкого повышения уровня цистатина С в сыворотке или протеинурии для дальнейшего обследования следует обратиться к детскому нефрологу.

Доклиническая токсикология

Канцерогенез, мутагенез, нарушение фертильности

Канцерогенез. Исследований канцерогенности вилтоларсена не проводились.

Мутагенез. Вилтоларсен дал отрицательный результат на генотоксичность в ходе лабораторных анализов (обратная мутация бактерий, хромосомная аберрация в клетках легких китайского хомячка), а также в естественных условиях (микроядра костного мозга мышей).

Нарушение фертильности. В/в введение вилтоларсена (0, 60, 240 или 1000 мг/кг) самцам мышей еженедельно до и во время спаривания с нелечеными самками отрицательного влияния на фертильность не оказывало. Плазменная экспозиция (AUC) при максимальной дозе была примерно в 18 раз выше, чем у людей при рекомендуемой дозе для человека 80 мг/кг/нед.

Особые группы пациентов

Применение у детей

Вилтоларсен показан для лечения МДД у пациентов, включая детей, с подтвержденной мутацией гена МДД, которую можно корректировать с помощью пропуска экзона 53 (см. Клинические исследования).

Токсичность вилтоларсена исследовалась на неполовозрелых животных. Вилтоларсен (0, 15, 60, 240 или 1200 мг/кг) вводили неполовозрелым самцам мышей п/к на 7-й день после рождения (ДПР) и в/в еженедельно с 14-го по 70-й ДПР. Самая высокая доза из-за почечной токсичности спровоцировала летальный исход. У выживших животных при дозах 240 и 1200 мг/кг наблюдалось дозозависимое увеличение частоты и тяжести нарушений функции почечных канальцев (включая дегенерацию), которые не сопровождались клиническими патологическими коррелятами. При применении самой высокой испытанной дозы наблюдалось снижение набора массы тела и задержка полового созревания. При дозе, не оказывающей влияния на почечную токсичность (60 мг/кг), воздействие на плазму было аналогичным таковому у людей при рекомендуемой дозе для человека 80 мг/кг/нед.

Применение у пожилых пациентов

МДД в основном является заболеванием детей и молодых людей, поэтому опыт применения вилтоларсена у пожилых пациентов отсутствует.

Применение у пациентов с почечной недостаточностью

Действие вилтоларсена на пациентов с нарушениями функции почек не изучалось. Вилтоларсен в основном выводится в неизмененном виде почками; нарушение функции почек может усилить действие вилтоларсена. Однако из-за влияния снижения массы скелетных мышц на показатели креатинина у пациентов с МДД, для пациентов с МДД с почечной недостаточностью конкретный способ корректировки дозировки на основе расчетной СКФ рекомендован быть не может. Пациенты с известным нарушением функции почек должны во время применения вилтоларсена находиться под тщательным наблюдением.