Сибрава

Содержание

rxlist.com, 2024.

Инклисиран натрия представляет собой малую интерферирующую РНК (миРНК), направленную на иРНК PCSK9 (пропротеинконвертаза субтилизинкексин типа 9). Инклисиран содержит ковалентно связанный лиганд, содержащий три остатка N-ацетилгалактозамина, который облегчает доставку в гепатоциты. За одним исключением, 2'-рибозные фрагменты инклисирана натрия присутствуют в виде рибонуклеотида 2'-F или 2'-OMe. Кроме того, шесть концевых фосфодиэфирных остовов присутствуют в виде тиофосфатных связей.

Молекулярная масса составляет 17284,72 г/моль.

Механизм действия

Инклисиран представляет собой двухцепочечную малую интерферирующую рибонуклеиновую кислоту (миРНК), конъюгированную с тремя остатками N-ацетилгалактозамина (GalNAc) по кодирующей цепи для облегчения поглощения гепатоцитами. В гепатоцитах инклисиран использует механизм интерференции РНК и запускает каталитический распад иРНК PCSK9. Это усиливает рециклинг и экспрессию рецепторов Хс-ЛПНП на мембране гепатоцитов, что повышает поглощение Хс-ЛПНП и снижает их уровень в кровотоке.

Фармакодинамика

После однократного п/к введения 284 мг инклисирана снижение уровня Хс-ЛПНП наблюдалось в течение 14 дней после приема дозы. Среднее снижение уровня Хс-ЛПНП с 38 до 51% наблюдалось через 30–180 дней после приема дозы. На 180-й день уровень Хс-ЛПНП все еще был снижен примерно на 53%.

После применения дозы 284 мг инклисирана в дни 1-й и 90-й средние уровни PCSK9 в сыворотке снижались примерно на 75 и 69% на дни 120-й и 180-й соответственно.

В клинических исследованиях после четырех доз инклисирана в дни 1-й, 90-й (3 мес), 270-й (~6 мес) и 450-й (~12 мес) снижался уровень Хс-ЛПНП, общего Хс, апо В и неХс-ЛПВП) (см. Клинические исследования).

Электрофизиология сердца

При дозе, в 3 раза превышающей МРДЧ, инклисиран не увеличивает интервал QT в клинически значимой степени.

Фармакокинетика

Абсорбция

После однократного п/к введения системная экспозиция инклисирана увеличивалась линейно и пропорционально дозе в диапазоне от 25 до 800 мг инклисирана натрия. При рекомендованном режиме дозирования 284 мг концентрации в плазме достигали пика примерно через 4 ч после приема дозы со средней C_max 509 нг/мл. Через 24–48 ч после введения инклисирана его концентрация становилась ниже предела обнаружения. AUC_0–∞ составила 7980 нг·ч/мл. Фармакокинетические данные после многократного п/к введения и при однократном введении инклисирана были аналогичны.

Распределение

Инклисиран на 87% связывается с белками in vitro при соответствующих клинических концентрациях в плазме. После однократного п/к введения 284 мг инклиcирана здоровым взрослым кажущийся V_d составляет примерно 500 л. Было показано, что инклиcиран обладает высоким поглощением и селективностью к печени, органу-мишени для снижения уровня Хс.

Выведение

Конечный T_1/2 инклиcирана составляет примерно 9 ч, и при многократном введении его кумуляции не происходит. Примерно 16% инклиcирана выводится через почки.

Метаболизм. Инклисиран в основном метаболизируется нуклеазами до более коротких нуклеотидов различной длины. Инклисиран не является субстратом для CYP450 или его переносчиков.

Особые группы пациентов

Пациенты мужского и женского пола и расовые или этнические группы

Популяционный фармакодинамический анализ был проведен на данных 4328 пациентов. Установлено, что возраст, масса тела, пол, раса и Cl креатинина не оказывают существенного влияния на фармакокинетику инклисирана.

Пациенты с почечной недостаточностью

Фармакокинетический анализ данных специального исследования почечной недостаточности выявил увеличение C_max и AUC инклисирана примерно в 2,3–3,3 и 1,6–2,3 раза соответственно у пациентов с легкой, умеренной или тяжелой почечной недостаточностью по сравнению с пациентами с нормальной функцией почек. Несмотря на более высокие концентрации в плазме, снижение уровня Хс-ЛПНП было одинаковым во всех группах в зависимости от функции почек.

Пациенты с печеночной недостаточностью

Фармакокинетический анализ данных специального исследования печеночной недостаточности выявил увеличение C_max и AUC инклисирана примерно в 1,1–2,1 и 1,3–2,0 раза соответственно у пациентов с легкой и умеренной печеночной недостаточностью по сравнению с пациентами с нормальной печеночной функцией. Несмотря на более высокую концентрацию инклисирана в плазме, снижение уровня Хс-ЛПНП было сходным в группах пациентов, которым вводили инклисиран, с нормальной функцией печени и легкой печеночной недостаточностью. У пациентов с умеренной печеночной недостаточностью исходные уровни PCSK9 были ниже, а снижение уровня Хс-ЛПНП было меньше, чем у пациентов с нормальной функцией печени. Применение инклисирана не изучалось у пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью.

Исследования лекарственного взаимодействия

Официальных клинических исследований взаимодействия ЛС не проводилось. Инклисиран не является субстратом, ингибитором или индуктором ферментов CYP450 или транспортеров. По данным популяционного фармакокинетического анализа, одновременное применение инклисирана не оказало клинически значимого влияния на концентрации аторвастатина или розувастатина. Ожидается, что инклисиран не будет вызывать лекарственного взаимодействия или подвергаться воздействию ингибиторов или индукторов ферментов CYP450 или транспортеров.

Иммуногенность

Наблюдаемая частота появления антилекарственных антител сильно зависит от чувствительности и специфичности анализа. Различия в методах анализа не позволяют провести значимое сравнение частоты появления антилекарственных антител в исследованиях, описанных ниже, с частотой появления антилекарственных антител в других исследованиях, включая исследования инклисирана.

Иммуногенность инклисирана оценивалась с помощью скрининговых и подтверждающих иммуноанализов для обнаружения связывания антител к инклисирану.

Образцы от 1830 пациентов, участвовавших в плацебо-контролируемых клинических исследованиях, были проверены на наличие антилекарственных антител (см. Клинические исследования). Подтвержденная положительная реакция была выявлена у 33 (2%) пациентов до приема инклисирана и у 90 (5%) пациентов в течение 18 мес лечения инклисираном. Приблизительно у 31 (2%) пациента, получавшего лечение инклисираном, с отрицательным образцом крови на исходном уровне наблюдался стойкий ответ антител к инклисирану, определяемый как два подтвержденных положительных образца, разделенных как минимум 16-ю нед, или один подтвержденный положительный окончательный образец. Не было выявлено клинически значимого влияния антител к инклисирану на фармакодинамику, безопасность или эффективность инклисирана в течение периода лечения 18 мес. Однако долгосрочные последствия продолжения лечения инклисираном в присутствии связывающих антител к инклисирану неизвестны.

Клинические исследования

Эффективность инклисирана исследовалась в трех рандомизированных двойных слепых плацебо-контролируемых исследованиях, в которых приняли участие 3660 взрослых с гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией (ГеСГХС), клинической атеросклеротической сердечно-сосудистой патологией (АССЗ) или повышенным риском АССЗ, которые получали максимально переносимую терапию статинами и нуждались в дополнительном снижении уровня Хс-ЛПНП. Демография и исходные характеристики заболевания были сбалансированы между группами лечения во всех исследованиях.

Первичная гиперлипидемия

Исследование 1 (ORION-10, NCT03399370) представляло собой многоцентровое двойное слепое рандомизированное плацебо-контролируемое исследование продолжительностью 18 мес, в котором 1561 пациент с АССЗ был рандомизирован в соотношении 1:1 на получение п/к инъекций либо инклисирана 284 мг (n=781), либо плацебо (n=780) в дни 1, 90, 270 и 450-й. Пациенты получали максимально допустимую дозу статина с другой липидмодифицирующей терапией или без нее, и им требовалось дополнительное снижение уровня Хс-ЛПНП. Пациенты были стратифицированы по текущему применению статинов или других липидмодифицирующих методов лечения. Пациенты, принимавшие ингибиторы PCSK9, были исключены из исследования.

Средний возраст пациентов на исходном уровне составил 66 лет (диапазон от 35 до 90 лет), 60% были старше 65 лет, 31% составили женщины, 86% — представители европеоидной, 13% — негроидной, 1% — монголоидной расы и 14% — латиноамериканцы. На исходном уровне страдали диабетом 45% пациентов. Средний исходный уровень Хс-ЛПНП составил 105 мг/дл. На момент рандомизации 89% пациентов получали терапию статинами, а 69% — высокоинтенсивную терапию статинами.

Первичным показателем эффективности в исследовании 1 было процентное изменение уровня Хс-ЛПНП относительно исходного показателя к 510-му дню. Разница между группами инклисирана и плацебо в среднем процентном изменении уровня Хс-ЛПНП относительно исходного показателя до 510-го дня составила −52% (95% ДИ: −56%, −49%; p <0,0001). Дополнительные результаты см. в таблице 1.

Таблица 1

Изменения липидного профиля у пациентов с гиперлипидемией и АССЗ на максимально допустимой терапии статинами (среднее процентное изменение относительно исходного показателя к 510-му дню в исследовании 1)

^aУ 11,5% пациентов, получавших инклисиран, и у 14,6% пациентов, получавших плацебо, отсутствовали данные об уровне ЛПНП в первичной конечной точке (день 510-й). Недостающие данные были замещены с использованием контролируемой модифицированной множественной подстановки для учета соблюдения предписанного режима терапии. Процентное изменение уровня Хс-ЛПНП относительно исходного показателя оценивалось с помощью ковариационного анализа (Analysis of covariance, ANCOVA) с фиксированным эффектом для группы лечения и исходным показателем Хс-ЛПНП в качестве ковариаты. Другие конечные точки были проанализированы с использованием смешанной модели повторных измерений (mixed model repeated measures, MMRM) с фиксированными эффектами для группы лечения, посещения, взаимодействия между лечением и посещением, а также исходного показателя. Недостающие данные были замещены с использованием контролируемой модели, учитывающей механизм выбывания.

Исследование 2 (ORION-11, NCT03400800) представляло собой многоцентровое двойное слепое рандомизированное плацебо-контролируемое исследование продолжительностью 18 мес, в котором 1617 взрослых с АССЗ или повышенным риском АССЗ были рандомизированы 1:1 на получение п/к инъекций инклисирана в дозе 284 мг (n=810) или плацебо (n=807) в дни 1, 90, 270 и 450-й. Пациенты получали максимально допустимую дозу статина с другой липидмодифицирующей терапией или без нее, и им требовалось дополнительное снижение уровня Хс-ЛПНП. Пациенты были стратифицированы по странам и по текущему применению статинов или других липидмодифицирующих методов лечения. Пациенты, принимавшие ингибиторы PCSK9, были исключены из исследования.

Средний возраст на исходном уровне составлял 65 лет (диапазон от 20 до 88 лет), 55% были старше 65 лет, 28% составили женщины, 98% — представители европеоидной, 1% — негроидной, <1% — монголоидной расы и <1% — латиноамериканцы. На исходном уровне страдали диабетом 35% пациентов. Средний исходный уровень Хс-ЛПНП составлял 105 мг/дл. На момент рандомизации 95% пациентов получали терапию статинами, а 78% — высокоинтенсивную терапию статинами.

Первичным показателем эффективности в исследовании 2 было процентное изменение уровня Хс-ЛПНП относительно исходного показателя к 510-му дню. Разница между группами инклисирана и плацебо в среднем процентном изменении уровня Хс-ЛПНП относительно исходного показателя до дня 510 составила −50% (95% ДИ: −53%, −47%; p <0,0001). Дополнительные результаты см. в таблице 2.

Таблица 2

Изменения липидного профиля у пациентов с гиперлипидемией и АССЗ или повышенным риском АССЗ на максимально допустимой терапии статинами (среднее процентное изменение относительно исходного показателя к 510-му дню в исследовании 2)

^aУ 10,6% пациентов, получавших инклисиран, и у 8,4% пациентов, получавших плацебо, отсутствовали данные об уровне ЛПНП в первичной конечной точке (день 510-й). Недостающие данные были замещены с использованием контролируемой модифицированной множественной подстановки для учета соблюдения предписанного режима терапии. Процентное изменение уровня Хс-ЛПНП относительно исходного показателя оценивалось с помощью ковариационного анализа (Analysis of covariance, ANCOVA) с фиксированным эффектом для группы лечения и исходным показателем Хс-ЛПНП в качестве ковариаты. Другие конечные точки были проанализированы с использованием смешанной модели повторных измерений (mixed model repeated measures, MMRM) с фиксированными эффектами для группы лечения, посещения, взаимодействия между лечением и посещением, а также исходного показателя. Недостающие данные были замещены с использованием контролируемой модели, учитывающей механизм выбывания.

В объединенном анализе исследований 1 и 2 наблюдаемый эффект лечения был одинаковым в подгруппах, заранее определенных по признакам, таким как пол, возраст, раса, характеристики заболевания, географические регионы, наличие диабета, ИМТ, исходные показатели Хс-ЛПНП и интенсивность терапии статинами.

Снижение уровня Хс-ЛПНП у пациентов с ГеСГХС

Исследование 3 (ORION-9, NCT03397121) представляло собой многоцентровое двойное слепое рандомизированное плацебо-контролируемое исследование продолжительностью 18 мес, в котором 482 пациента с ГеСГХС были рандомизированы 1:1 на получение п/к инъекций инклисирана 284 мг (n=242) или плацебо (n=240) в в дни 1, 90, 270 и 450-й. Пациенты с ГеСГХС получали максимально допустимую дозу статина с другой липидмодифицирующей терапией или без нее, и им требовалось дополнительное снижение уровня Хс-ЛПНП. Диагноз ГеСГХС был поставлен на основании генотипирования, либо клинических критериев с использованием критериев Саймона Брума или ВОЗ/Голландской липидной сети. Пациенты были стратифицированы по странам и по текущему применению статинов или других липидмодифицирующих методов лечения. Пациенты, принимавшие ингибиторы PCSK9, были исключены из исследования.

Средний возраст на исходном уровне составил 55 лет (диапазон от 21 до 80 лет), 22% пациентов были старше 65 лет, 53% составили женщины, 94% — представители европеоидной, 3% — негроидной, 3% — монголоидной расы и 3% — латиноамериканцы. На исходном уровне страдали диабетом 10% пациентов. Средний исходный уровень Хс-ЛПНП составлял 153 мг/дл. На момент рандомизации 90% пациентов получали терапию статинами, а 74% — высокоинтенсивную терапию статинами. Эзетимиб получали 52% пациентов. Наиболее часто назначаемыми статинами были аторвастатин и розувастатин.

Первичным показателем эффективности в исследовании 3 было процентное изменение уровня Хс-ЛПНП относительно исходного показателя к 510-му дню. Разница между группами инклисирана и плацебо в среднем процентном изменении уровня Хс-ЛПНП относительно исходного показателя до дня 510 составила −48% (95% ДИ: −54%, −42%; p <0,0001). Дополнительные результаты см. в таблице 3.

Таблица 3

Изменения липидного профиля у пациентов с ГеСГХС на максимально допустимой терапии статинами (среднее процентное изменение относительно исходного показателя к 510-му дню в исследовании 3)

^aУ 4,5% пациентов, получавших инклисиран, и у 4,6% пациентов, получавших плацебо, отсутствовали данные об уровне ЛПНП в первичной конечной точке (день 510-й). Недостающие данные были замещены с использованием контролируемой модифицированной множественной подстановки для учета соблюдения предписанного режима терапии. Процентное изменение уровня Хс-ЛПНП относительно исходного показателя оценивалось с помощью ковариационного анализа (Analysis of covariance, ANCOVA) с фиксированным эффектом для группы лечения и исходным показателем Хс-ЛПНП в качестве ковариаты. Другие конечные точки были проанализированы с использованием смешанной модели повторных измерений (mixed model repeated measures, MMRM) с фиксированными эффектами для группы лечения, посещения, взаимодействия между лечением и посещением, а также исходного показателя. Недостающие данные были замещены с использованием контролируемой модели, учитывающей механизм выбывания.

Инклисиран показан в качестве дополнения к диете и статинотерапии для лечения взрослых с первичной гиперлипидемией, включая семейную гетерозиготную гиперхолестеринемию (геСГХС), для снижения уровня Хс-ЛПНП.

Нозологическая классификация (МКБ-10)

Нет.

Беременность

Краткое описание рисков

Необходимо прекратить применение инклисирана при выявлении беременности. В качестве альтернативы можно рассмотреть текущие терапевтические потребности отдельной пациентки. Инклисиран увеличивает захват ЛПНП и снижает уровень ЛПНП в кровообращении, тем самым снижая уровень Хс и, возможно, других биологически активных веществ, полученных из Хс; следовательно, инклисиран может причинить вред плоду при назначении беременным пациенткам в зависимости от механизма действия (см. «Фармакология»). Кроме того, лечение гиперлипидемии во время беременности обычно не требуется. Атеросклероз является хроническим процессом, и отмена гиполипидемических препаратов во время беременности оказывает незначительное влияние на исход долгосрочной терапии первичной гиперлипидемии у большинства пациенток.

Нет доступных данных о применении инклисирана у беременных пациенток для оценки связанного с применением риска серьезных врожденных дефектов, выкидыша или неблагоприятных исходов для матери или плода.

В исследованиях репродукции животных не наблюдалось никаких неблагоприятных последствий для развития у крыс и кроликов при п/к введении инклисирана во время органогенеза в дозах, в 5–10 раз превышающих МРДЧ на основе площади поверхности тела соответственно (см. Данные). Никаких неблагоприятных последствий для развития не наблюдалось у потомства крыс, которому вводили инклисиран в период от органогенеза до лактации в дозе, в 5 раз превышающей МРДЧ, на основе площади поверхности тела соответственно (см. Данные).

Предполагаемый фоновый риск серьезных врожденных дефектов и выкидышей неизвестен.

Данные, полученные на животных

В исследованиях эмбриофетального развития, проведенных на крысах Sprague-Dawley и новозеландских белых кроликах, инклисиран вводили п/к в дозах 50, 100 и 150 мг/кг один раз/сут во время органогенеза (крысы: дни беременности с 6-го по 17-й; кролики: дни беременности с 7-го по 19-й). Не было обнаружено признаков эмбриофетальной токсичности или тератогенности при дозах, в 5 и 10 раз превышающих МРДЧ на основе отношения дозы и площади поверхности тела соответственно. Инклисиран проникает через плаценту и обнаруживается в плазме плода крыс в концентрациях, в 65–154 раза ниже материнских уровней.

В исследовании пре- и постнатального развития, проведенном на крысах линии Sprague-Dawley, инклисиран вводили 1 раз/сут п/к инъекцией в дозах 50, 100 и 150 мг/кг с 6-го дня беременности до 20-го дня лактации. Инклисиран хорошо переносился крысами-матерями, без каких-либо признаков материнской токсичности и влияния на материнскую функцию. При дозах, в 5 раз превышающих МРДЧ, на основе отношения дозы и площади поверхности тела, не было отмечено никакого влияния на развитие поколения F1, включая выживаемость, рост, физическое и рефлексологическое развитие, поведение и репродуктивную функцию.

Кормление грудью

Краткое описание рисков

Нет информации о присутствии инклисирана в женском молоке, влиянии на грудного ребенка или выработку молока. Инклисиран присутствовал в молоке лактирующих крыс во всех группах по дозам. Если ДВ присутствует в молоке животных, вполне вероятно, что оно будет присутствовать и в женском молоке (см. Данные, полученные на животных). Препараты на основе олигонуклеотидов обычно имеют плохую биодоступность при пероральном приеме, поэтому считается маловероятным, что низкие уровни инклисирана, присутствующие в молоке, окажут неблагоприятное влияние на развитие ребенка в период лактации. Пользу грудного вскармливания для развития и здоровья следует учитывать наряду с клинической потребностью матери в инклисиране и любыми потенциальными неблагоприятными последствиями для ребенка, находящегося на грудном вскармливании, связанными с инклисираном или основным заболеванием матери.

Данные

У кормящих крыс инклисиран обнаруживался в молоке при среднем соотношении материнской плазмы к молоку, колеблющемся от 0,361 до 1,79. Однако признаков системной абсорбции у новорожденных крыс на грудном вскармливании нет.

Опыт клинических исследований

Поскольку клинические исследования проводятся в самых разных условиях, частоту побочных реакций, наблюдаемую в клинических исследованиях препарата, содержащего это ДВ, нельзя напрямую сравнивать с показателями в клинических исследованиях другого препарата, содержащего это же ДВ, и они могут не отражать частоту, наблюдаемую на практике.

Данные в таблице 4 получены из 3 плацебо-контролируемых исследований, в которых приняли участие 1833 пациента, получавших инклисиран, в т.ч. 1682, получавших ДВ в течение 18 мес (медиана продолжительности лечения 77 нед) (см. Клинические исследования). Средний возраст в исследуемой группе составлял 64 года, 32% составили женщины, 92% — преставители европеоидной, 6% — негроидной, 1% — монголоидной расы и <1% — представители других рас; 6% идентифицированы как латиноамериканцы. Исходно у 12% пациентов была диагностирована геСГХС, а у 85% — атеросклеротическое сердечно-сосудистое заболевание (АССЗ).

Побочные реакции, зарегистрированные как минимум у 3% пациентов, получавших инклисиран, и чаще, чем у пациентов, получавших плацебо, показаны в таблице 4.

Таблица 4

Побочные реакции, возникающие у более чем 3% пациентов, получавших инклисиран, и чаще, чем при приеме плацебо (исследования 1, 2 и 3)

^aВключает связанные термины, такие как боль в месте инъекции, эритема и сыпь.

Побочные реакции привели к прекращению лечения у 2,5% пациентов, получавших инклисиран, и у 1,9% пациентов, получавших плацебо. Наиболее частыми побочными реакциями, приводившими к прекращению лечения у пациентов, получавших инклисиран, были реакции в месте инъекции (0,2 и 0% для инклисирана и плацебо соответственно).

Информация отсутствует.

Информация отсутствует.

П/к.

Применение инклисирана должно быть назначено врачом.

Рекомендуемая дозировка

Рекомендуемая доза инклисирана в сочетании со статинотерапией составляет 284 мг, вводимых сначала в виде однократной п/к инъекции, повторно через 3 мес, а затем каждые 6 мес.

Если запланированная доза пропущена менее чем на 3 мес, рекомендуется продолжать применение инклисирана в соответствии с первоначальным графиком лечения. Если запланированная доза пропущена более чем на 3 мес, рекомендуется возобновить применение инклисирана сначала в виде однократной п/к инъекции, повторно через 3 мес, а затем каждые 6 мес.

Рекомендуется анализировать уровень Хс-ЛПНП при наличии клинических показаний. Эффект снижения ЛПНП инклисираном можно измерить уже через 30 дней после начала применения ДВ и в любое время после этого, независимо от времени приема дозы.

Доклиническая токсикология

Канцерогенез, мутагенез, нарушение фертильности

В ходе двухлетнего исследования канцерогенности крысам Sprague-Dawley вводили п/к дозы инклисирана 40, 95 или 250 мг/кг один раз каждые 28 дней (в 1, 3 или 8 раз превышающие МРДЧ, исходя из соотношения площадь поверхности тела/доза). Инклисиран не проявлял канцерогенность вплоть до испытаний самой высокой дозы.

В 26-недельном исследовании мышам RasH2Tg вводили п/к дозы 300, 600 или 1500 мг/кг один раз каждые 28 дней. Инклисиран не проявлял канцерогенность вплоть до испытаний самой высокой дозы.

Инклисиран не проявлял мутагенных или кластогенных свойств в стандартной серии тестов на генотоксичность, включая анализ бактериальной мутагенности, анализ хромосомных аберраций in vitro с использованием периферических лимфоцитов человека и микроядерный анализ костного мозга in vivo у крыс.

Исследования фертильности и раннего эмбрионального развития проводились на самцах и самках крыс. Самцам инклисиран вводился п/к в дозах 10, 50 и 250 мг/кг каждые 2 нед в течение 4 нед до спаривания и затем до прекращения спаривания между 64-м и 67-ми днями. Самкам крыс инклисиран вводился п/к в дозах 10, 50 и 250 мг/кг один раз каждые 4 дня, начиная за 14 дней до спаривания, с последующими дозами 10, 50 или 150 мг/кг один раз/сут в течение периода беременности до 7-го дня беременности. Не наблюдалось побочных эффектов на фертильность вплоть до применения самой высокой исследованной дозы, соответствующей 8-кратному МРДЧ, исходя из соотношения площадь поверхности тела/доза.

Особые группы пациентов

Дети. Безопасность и эффективность инклисирана у детей не установлена.

Пожилые пациенты. Из 1833 пациентов, получавших инклисиран в клинических исследованиях, 981 (54%) пациент был в возрасте ≥65 лет, а 239 (13%) пациентов были в возрасте ≥75 лет. Никаких общих различий в безопасности или эффективности инклисирана не наблюдалось между пациентами в возрасте 65 лет и взрослыми пациентами старшего и молодого возраста.

Пациенты с почечной недостаточностью. Для пациентов с легкой, умеренной или тяжелой почечной недостаточностью коррекция дозы не требуется (см. «Фармакология»). Инклисиран не изучался у пациентов с терминальной ХПН (см. «Фармакология»).

Пациенты с печеночной недостаточностью. Коррекция дозы у пациентов с легкой и умеренной печеночной недостаточностью не требуется. Инклисиран не изучался у пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью (см. «Фармакология»).