Нептимо

Содержание

Нозологическая классификация (МКБ-10)

Таблетки кишечнорастворимые, покрытые пленочной оболочкой.

Дозировка 30 мг: белые, круглые и двояковыпуклые таблетки. На разломе должно быть видно ядро белого или почти белого цвета, окруженное слоем белой оболочки.

Дозировка 120 мг: голубые, круглые и двояковыпуклые таблетки. На разломе должно быть видно ядро белого или почти белого цвета, окруженное слоем голубой оболочки.

Фармакологическое действие

Механизм действия и фармакодинамические эффекты

Противовоспалительное и иммуномодулирующее действие диметилфумарата и его метаболита монометилфумарата до конца не выяснено, но считается, что оно обусловлено главным образом взаимодействием с внутриклеточно восстановленным глутатионом в клетках, непосредственно участвующих в патогенезе псориаза. В результате взаимодействия с глутатионом происходит ингибирование транслокации в ядро и снижение транскрипционной активности усилителя ядерного фактора каппа-легкой цепи активированных В-клеток (NF-kB).

Основное действие диметилфумарата и монометилфумарата считается иммуномодулирующим, что приводит к сдвигу Т-хелперов (Th) с профиля Th1 и Th17 на фенотип Th2.

Снижается выработка воспалительных цитокинов с индукцией проапоптотических процессов, ингибированием пролиферации кератиноцитов, снижением экспрессии молекул адгезии и уменьшением воспалительного инфильтрата в псориатических бляшках.

Клиническая эффективность и безопасность

Безопасность и эффективность препарата Нептимо оценивали в одном двойном слепом контролируемом плацебо и активным препаратом сравнения исследовании фазы III в 3 группах (1102) у пациентов с бляшечным псориазом умеренной и тяжелой степени (исследование 1102). 704 пациента были рандомизированы для получения препарата Нептимо, активного препарата сравнения (Фумадерм, комбинированный препарат с аналогичным содержанием диметилфумарата плюс 3 соли моноэтилфумарата) и плацебо в соотношении 2:2:1. Пациенты начинали лечение с таблеток, содержащих в дозе 30 мг/сутки диметилфумарата или плацебо, с титрованием до максимальной дозы 720 мг/сутки в обеих группах активного лечения, как описано в разделе «Способ применения и дозы». Если успех лечения наблюдался до достижения максимальной дозы диметилфумарата 720 мг/сутки, дальнейшее повышение дозы не требовалось, и дозу стабильно снижали до индивидуальной поддерживающей дозы. В случае индивидуальной непереносимости повышенной дозы в течение 4–16 недель пациент должен был вернуться к последней переносимой дозе, принимаемой с начала 4-й недели, которую необходимо было поддерживать до конца периода лечения (через 16 недель). Пациенты получали лечение в течение 16 недель, а последующие визиты были запланированы на срок до 12 месяцев после прекращения лечения.

Демографические и исходные характеристики были достаточно сбалансированы в группах лечения. Из 699 пациентов большинство были представителями европеоидной расы (99%) и мужского пола (65%), а средний возраст составлял 44 года. Большинство пациентов (91%) были в возрасте до 65 лет. У большинства пациентов наблюдался псориаз средней степени тяжести по индексу распространенности и тяжести псориаза (PASI), и общей оценке врача (PGA) на исходном уровне: средний балл PASI на исходном уровне составлял 16,35, а 60% пациентов оценили псориаз как средней степени тяжести по PGA. Большинство пациентов сообщили об «очень большом» или «чрезвычайно большом» влиянии псориаза на их жизнь на основе дерматологического индекса качества жизни (DLQI), средний балл DLQI составил 11,5.

Через 16 недель лечения было установлено, что Нептимо превосходит плацебо (p <0,0001) по показателям PASI 75 и PGA «чистая» или «почти чистая кожа» и не уступает (с использованием предела не меньшей эффективности −15%) активному препарату сравнения (p <0,0003) по показателям PASI 75.

Таблица 1

Резюме клинической эффективности через 16 недель лечения в исследовании 1102

Фумадерм — активный препарат сравнения, комбинированный препарат с таким же содержанием диметилфумарата плюс 3 соли моноэтилфумарата.

n = количество пациентов с доступными данными.

N = количество пациентов в популяции.

PASI — индекс распространенности и тяжести псориаза.

PGA — общая оценка врача.

^a Превосходство препарата Нептимо над плацебо с разницей в 22,2% по показателям PASI 75 и 20,0% по показателям PGA «чистая» или «почти чистая кожа», превосходство препарата Фумадерм над плацебо с разницей 25,0% по показателям PASI 75 и 24,4% по показателям PGA «чистая» или «почти чистая кожа».

^b Отсутствие превосходства препарата Нептимо над препаратом Фумадерм с разницей −2,8% по показателям PASI 75 и −4,4% по показателям PGA «чистая» или «почти чистая кожа».

Наблюдалась тенденция изменения среднего процентного показателя конечной точки эффективности PASI по сравнению с исходным уровнем, что свидетельствовало о начале клинического ответа на Нептимо уже через 3 недели (−11,8%), который стал статистически значимым по сравнению с плацебо через 8 недель (−30,9%). Дальнейшее улучшение наблюдалось через 16 недель (−50,8%).

Преимущества лечения препаратом Нептимо были также подтверждены улучшением качества жизни, по мнению самих пациентов. Через 16 недель у пациентов, получавших Нептимо, средний показатель DLQI был ниже, чем при приеме плацебо (5,4 по сравнению с 8,8).

Рецидив (определяемый как ухудшение состояния на ≥125% от исходного значения PASI) оценивали через 2 месяца после прекращения лечения, и было установлено, что эфиры фумаровой кислоты не являются клинически значимым фактором, поскольку он был зафиксирован у очень небольшого числа пациентов (1,1% в группе Нептимо и 2,2% в группе активного препарата сравнения по сравнению с 9,3% в группе плацебо).

Данные о долгосрочной эффективности препарата Нептимо в настоящее время отсутствуют, однако в ходе фармакокинетических и клинических исследований было доказано, что системное воздействие, эффективность и безопасность препарата Нептимо сопоставимы с аналогичными параметрами активного препарата сравнения, содержащего диметилфумарат. Следовательно, есть основания предполагать, что долгосрочная эффективность препарата Нептимо также будет сопоставима с препаратами, содержащими диметилфумарат. Долгосрочная эффективность была подробно описана на примере других препаратов, содержащих диметилфумарат, поэтому можно предположить, что преимущества лечения препаратом Нептимо в течение 16 недель будут наблюдаться у пациентов, получающих долгосрочное лечение в течение как минимум 24 месяцев.

Дети и подростки

Уполномоченные органы государств — членов Евразийского экономического союза освободили держателя регистрационного удостоверения лекарственного препарата от обязанности представлять результаты исследований препарата Нептимо 30 мг, 120 мг таблетки кишечнорастворимые, покрытые пленочной оболочкой, во всех подгруппах детей (см. «Способ применения и дозы»).

Данные доклинической безопасности

По результатам стандартных исследований фармакологической безопасности и генотоксичности, доклинические данные не выявили особой опасности для человека.

Токсикология. Почки были признаны основным органом-мишенью токсического воздействия в ходе доклинических исследований. Результаты исследований почек у собак включали гипертрофию канальцев от минимальной до средней степени, увеличение частоты и выраженности вакуолизации канальцев и минимальную или незначительную дегенерацию канальцев, которые считались токсикологически значимыми. Доза препарата, не приводящая к развитию наблюдаемых нежелательных эффектов (NOAEL) через 3 месяца лечения составила 30 мг/кг/сутки, что соответствует 2,9- и 9,5-кратному системному воздействию на организм человека при применении самой высокой рекомендованной дозы (720 мг/сутки), в виде значений AUC и C_max соответственно.

Репродуктивная токсичность. Исследования репродуктивной функции и пре- и постнатального развития при применении препарата Нептимо не проводились. В ходе исследования эмбриофетальной токсичности у крыс не было выявлено влияния на массу тела плода или возникновения пороков развития, связанных с приемом диметилфумарата матерью. Однако при дозах, токсичных для организма матери, наблюдалось увеличение числа плодов с отклонениями «лишняя доля печени» и «аномальное сращение подвздошных костей». NOAEL в отношении материнской и эмбриофетальной токсичности составила 40 мг/кг/сутки, что соответствует 0,2- и 2,0-кратному системному воздействию на организм человека при самой высокой рекомендованной дозе (720 мг/сутки) в виде значений AUC и C_max соответственно. Было показано, что диметилфумарат проникает через плацентарную мембрану в кровь плода у крыс.

Канцерогенность. Исследования канцерогенности препарата Нептимо не проводили. На основании имеющихся данных о том, что эфиры фумаровой кислоты могут активировать клеточные пути, связанные с развитием новообразований почек, нельзя исключить возможность канцерогенного действия экзогенно введенного диметилфумарата на почки.

Абсорбция

После перорального приема диметилфумарат не обнаруживается в плазме крови, поскольку он быстро гидролизуется эстеразами до своего активного метаболита монометилфумарата. После перорального приема одной таблетки Нептимо 120 мг здоровыми участниками, пиковая концентрация монометилфумарата в плазме крови достигала примерно 1325 нг/мл и 1311 нг/мл натощак и после приема пищи соответственно. Прием препарата Нептимо с приемом пищи замедлял T_max монометилфумарата с 3,5 до 9,0 часа.

Распределение

Связывание монометилфумарата с белками плазмы составляет около 50%. Диметилфумарат не проявляет связывающую аффинность к белкам сыворотки крови, что может способствовать его быстрому выведению из кровообращения.

Биотрансформация

Биотрансформация диметилфумарата не связана с изоферментами цитохрома P450. Исследования in vitro показали, что монометилфумарат в терапевтической дозе не ингибирует и не индуцирует ни один из ферментов цитохрома Р450, не является субстратом или ингибитором Р-гликопротеина и не является ингибитором наиболее распространенных транспортеров эффлюкса и захвата. Исследования in vitro показали, что диметилфумарат в терапевтической дозе не ингибирует CYP3A4/5 и BCRP и является слабым ингибитором P-гликопротеина.

Исследования in vitro показали, что гидролиз диметилфумарата до монометилфумарата происходит быстро при pH 8 (pH в тонком кишечнике), но не при pH 1 (pH в желудке). Часть общего диметилфумарата гидролизуется эстеразами и щелочной средой тонкого кишечника, а оставшаяся часть попадает в кровь воротной вены. Дальнейшие исследования показали, что диметилфумарат (и в меньшей степени монометилфумарат) частично реагирует с восстановленным глутатионом, образовывая аддукт глутатиона.

Эти аддукты были зарегистрированы в исследованиях у животных в слизистой оболочке кишечника у крыс и в меньшей степени в крови воротной вены. Тем не менее неконъюгированный диметилфумарат невозможно обнаружить в плазме крови животных или пациентов с псориазом после перорального приема. Напротив, в плазме крови обнаруживается неконъюгированный монометилфумарат. Дальнейший метаболизм происходит путем окисления в цикле трикарбоновых кислот с образованием углекислого газа и воды.

Выведение

Выдыхание CO₂, образующегося в результате метаболизма монометилфумарата, является основным путем выведения; лишь небольшое количество интактного монометилфумарата выводится с мочой или калом. Часть диметилфумарата, которая реагирует с глутатионом, образуя аддукт глутатиона, далее метаболизируется до меркаптуровой кислоты, которая выводится с мочой.

Кажущийся T_1/2 в конечной фазе монометилфумарата составляет около 2 часов.

Линейность/нелинейность

Несмотря на высокую межиндивидуальную изменчивость, воздействие, определяемое как AUC и C_max, было в целом пропорционально дозе после однократного приема 4×30 мг таблеток диметилфумарата (общая доза 120 мг) и 2×120 мг таблеток диметилфумарата (общая доза 240 мг).

Особые группы пациентов

Почечная недостаточность. Специальных исследований у пациентов с нарушением функции почек не проводили. Однако, поскольку выведение почками играет незначительную роль в общем клиренсе препарата из плазмы крови, маловероятно, что нарушение функции почек может повлиять на фармакокинетические свойства препарата Нептимо (см. «Способ применения и дозы»).

Печеночная недостаточность. Специальные исследования у пациентов с печеночной недостаточностью не проводили. Однако, поскольку диметилфумарат метаболизируется эстеразами и щелочной средой тонкого кишечника без участия цитохрома Р450, не предполагается, что печеночная недостаточность повлияет на степень воздействия (см. «Способ применения и дозы»).

Нептимо показан для лечения бляшечного псориаза умеренной и тяжелой степени у взрослых пациентов в возрасте от 18 лет, нуждающихся в системной лекарственной терапии.

• гиперчувствительность к действующему веществу (диметилфумарату) или любому из вспомогательных веществ препарата;
• выраженные нарушения со стороны ЖКТ;
• тяжелая печеночная или почечная недостаточность;
• беременность и период грудного вскармливания.

Женщины с детородным потенциалом. Нептимо не рекомендуется принимать женщинам с детородным потенциалом, не использующим соответствующие средства контрацепции. Могут потребоваться дополнительные методы контрацепции в случае наличия заболеваний ЖКТ, которые могут снизить эффективность действия пероральных контрацептивов (см. «Взаимодействие»).

Беременность. Данные о применении диметилфумарата у беременных женщин ограничены. В исследованиях на животных было показано токсическое действие препарата на репродуктивную функцию (см. Данные доклинической безопасности). Нептимо противопоказан во время беременности (см. «Противопоказания»).

Лактация. Неизвестно, выделяется ли диметилфумарат или его метаболиты в грудное молоко. Нельзя исключить риск для новорожденных или младенцев. Поэтому Нептимо противопоказан в период грудного вскармливания (см. «Противопоказания»).

Фертильность. Данные о влиянии препарата Нептимо на фертильность у человека или животных отсутствуют.

Внутрь. Таблетки следует проглатывать целиком, запивая жидкостью, во время или сразу после еды. Кишечнорастворимая пленочная оболочка таблеток предназначена для предотвращения раздражения желудка. Поэтому таблетки не следует измельчать, разделять, растворять или разжевывать.

Нептимо предназначен для применения у взрослых пациентов с 18 лет и старше под контролем и наблюдением врача, имеющего опыт диагностики и лечения псориаза.

Режим дозирования

Для улучшения переносимости препарата Нептимо рекомендуется начинать лечение с низкой начальной дозы с последующим постепенным увеличением.

В первую неделю принимают дозу 30 мг 1 раз в сутки (1 таблетка вечером).

На второй неделе — 30 мг 2 раза в сутки (1 таблетка утром и 1 вечером).

На третьей неделе — 30 мг 3 раза в сутки (1 таблетка утром, 1 в полдень и 1 вечером). С четвертой недели лечения переходят на прием только 1 таблетки в дозе 120 мг вечером.

Затем эту дозу увеличивают на 1 таблетку 120 мг в неделю в разное время суток в течение последующих 5 недель, как показано в таблице ниже.

Максимальная допустимая суточная доза составляет 720 мг (шесть таблеток по 120 мг).

Таблица 2

Если очередное повышение дозы не переносится, ее можно временно снизить до последней допустимой дозы.

Если успех лечения наблюдается до достижения максимальной дозы, дальнейшее повышение дозы не требуется. После достижения клинически значимого улучшения поражений кожи следует рассмотреть вопрос о постепенном снижении суточной дозы препарата Нептимо до поддерживающей дозы, необходимой для лечения конкретного пациента.

Изменение дозы может также потребоваться, если наблюдаются отклонения в лабораторных показателях (см. «Особые указания»).

Особые группы пациентов

Лица пожилого возраста. Клинические исследования препарата Нептимо не включали достаточного количества пациентов в возрасте 65 лет и старше, чтобы установить, отличается ли их реакция на препарат по сравнению с реакцией пациентов моложе 65 лет (см. «Фармакокинетика»). Исходя из фармакологии диметилфумарата, необходимости в корректировке дозы у пациентов пожилого возраста не ожидается.

Пациенты с почечной недостаточностью. У пациентов с нарушением функции почек легкой и умеренной степени тяжести коррекции дозы не требуется (см. «Фармакокинетика»). Нептимо не был исследован у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью, и применение препарата Нептимо у таких пациентов противопоказано (см. «Противопоказания»).

Пациенты с печеночной недостаточностью. У пациентов с печеночной недостаточностью легкой и умеренной степени тяжести коррекции дозы не требуется (см. «Фармакокинетика»). Нептимо не был исследован у пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью, и применение препарата Нептимо у таких пациентов противопоказано (см. «Противопоказания»).

Дети. Безопасность и эффективность препарата Нептимо у детей и подростков с рождения до 18 лет на данный момент не установлены. Данные отсутствуют. Препарат противопоказан у детей и подростков до 18 лет.

Резюме профиля безопасности

Наиболее распространенными нежелательными реакциями, наблюдаемыми при приеме препарата Нептимо, являются нарушения со стороны ЖКТ с последующей гиперемией и лимфопенией.

Табличное резюме нежелательных реакций

Ниже приведен перечень нежелательных реакций, возникших у пациентов, получавших препарат Нептимо во время клинических исследований, пострегистрационного применения и у пациентов, принимавших Фумадерм, сопутствующий препарат, содержащий диметилфумарат наряду с другими эфирами фумаровой кислоты.

Частота возникновения нежелательных реакций определяется с использованием следующих условных обозначений: очень часто (≥1/10); часто (от ≥1/100 до <1/10); нечасто (от ≥1/1000 до <1/100); редко (от ≥1/10000 до <1/1000); очень редко (<1/10000); частота неизвестна (на основании имеющихся данных оценить невозможно).

Таблица 3

* Дополнительные нежелательные реакции, зарегистрированные при применении препарата Фумадерм, родственного лекарственного средства, содержащего диметилфумарат наряду с другими эфирами фумаровой кислоты.

** Нежелательные реакции, зарегистрированные в ходе пострегистрационного наблюдения.

Описание отдельных нежелательных реакций

Желудочно-кишечные нарушения. Данные клинического исследования фазы III, а также литературные данные показывают, что нарушения со стороны ЖКТ при применении препаратов, содержащих диметилфумарат, чаще всего возникают в течение первых 2–3 месяцев после начала лечения. Очевидной зависимости от дозы и факторов риска возникновения этих нежелательных реакций выявить не удалось. Диарея была распространенной нежелательной реакцией (36,9%) у пациентов, принимавших Нептимо, что привело к отмене препарата примерно у 10% пациентов. Более 90% случаев диареи были легкой или средней степени тяжести (см. «Особые указания»).

Единственными нежелательными реакциями, которые привели к прекращению лечения у >5% пациентов, были реакции со стороны ЖКТ. Рекомендации по наблюдению и клиническому лечению нежелательных реакций см. в разделе «Особые указания».

Гиперемия. Согласно наблюдениям в клиническом исследовании фазы III, а также литературным данным, гиперемия чаще всего наблюдается в первые недели лечения и со временем ослабевает. В клиническом исследовании у 20,8% пациентов, принимавших Нептимо, наблюдалась гиперемия, которая в большинстве случаев была легкой (см. «Особые указания»). Опубликованные результаты клинического применения препаратов, содержащих диметилфумарат, показывают, что отдельные эпизоды гиперемии обычно начинаются вскоре после приема таблеток и проходят в течение нескольких часов.

Гематологические изменения. Данные клинического исследования фазы III, а также литературные данные показывают, что изменения гематологических показателей наиболее вероятны в течение первых 3 месяцев после начала лечения диметилфумаратом. В частности, в ходе клинического исследования наблюдалось незначительное снижение среднего количества лимфоцитов, начиная с 3-й и 5-й недель и достигая максимума на 12-й неделе, когда приблизительно у одной трети пациентов показатели количества лимфоцитов были ниже 1,0·10⁹/л. Средние и медианные значения количества лимфоцитов оставались в пределах нормы на протяжении всего клинического исследования. Через 16 недель (конец лечения) дальнейшего снижения количества лимфоцитов не наблюдалось. Через 16 недель лечения у 13/175 (7,4%) пациентов количество лимфоцитов составляло <0,7·10⁹/л. Отбор образцов крови для проведения клинических лабораторных исследований по оценке безопасности на последующих визитах проводили только в случае наличия отклонений показателей от нормы на предыдущем визите. Во время последующего наблюдения без лечения количество лимфоцитов < 0,7·10⁹/л наблюдалось у 1/29 (3,5%) пациентов через 6 месяцев и у 0/28 (0%) через 12 месяцев после прекращения лечения. Через 12 месяцев после прекращения лечения у 3/28 (10,7%) пациентов количество лимфоцитов было ниже 1,0·10⁹/л, что составляло 3/279 (1,1%) пациентов, начавших принимать Нептимо. Общее количество лейкоцитов снизилось через 12 недель после начала лечения, затем снова медленно увеличилось на 16 неделе (конец лечения), а через 12 месяцев после прекращения лечения у всех пациентов показатели были выше 3,0·10⁹/л. Преходящее повышение средних значений количества эозинофилов было отмечено уже через 3 недели, достигло максимума через 5 и 8 недель и вернулось к исходным значениям через 16 недель. Рекомендации по наблюдению и клиническому лечению гематологических нежелательных реакций см. в разделе «Особые указания».

Сообщение о подозреваемых нежелательных реакциях

Важно сообщать о подозреваемых нежелательных реакциях после регистрации лекарственного препарата с целью обеспечения непрерывного мониторинга соотношения «польза – риск» лекарственного препарата. Медицинским работникам рекомендуется сообщать о любых подозреваемых нежелательных реакциях лекарственного препарата через национальные системы сообщения о нежелательных реакциях государств — членов Евразийского экономического союза.

Российская Федерация. Федеральная служба по надзору в сфере здравоохранения. 109012, г. Москва, Славянская площадь, д. 4, стр. 1.

Тел.: +7 (800) 550-99-03.

E-mail: pharm@roszdravnadzor.gov.ru или npr@roszdravnadzor.gov.ru

https://www.roszdravnadzor.gov.ru

Исследования взаимодействия с другими лекарственными препаратами не проводились.

Нептимо следует применять с осторожностью в сочетании с другой системной терапией для лечения псориаза (например, метотрексатом, ретиноидами, псораленом, циклоспорином, иммунодепрессантами или цитостатическими препаратами) (см. «Особые указания»). В период лечения следует избегать одновременного применения других производных фумаровой кислоты (местного или системного действия).

Одновременная терапия нефротоксичными веществами (например, метотрексатом, циклоспорином, аминогликозидами, диуретиками, НПВП или литием) может увеличить вероятность развития нежелательных реакций со стороны почек (например, протеинурии) у пациентов, принимающих Нептимо.

В случае тяжелой или продолжительной диареи во время лечения препаратом Нептимо может наблюдаться нарушение всасывания других лекарственных препаратов. Следует соблюдать осторожность при назначении лекарственных средств с узким терапевтическим индексом, всасывание которых происходит в кишечном тракте. Эффективность пероральных контрацептивов может быть снижена, поэтому для предотвращения возможного нарушения действия противозачаточных средств рекомендуется использовать альтернативный барьерный метод контрацепции (см. информацию о назначении пероральных контрацептивов).

Следует избегать употребления большого количества крепких алкогольных напитков (более 30% алкоголя по объему), поскольку это может привести к увеличению скорости растворения препарата Нептимо и, следовательно, может увеличить частоту возникновения нежелательных реакций со стороны ЖКТ.

Вакцинация во время лечения препаратом Нептимо не была изучена. Иммуносупрессия является фактором риска при использовании живых вакцин. Риск применения вакцины необходимо сопоставлять с пользой.

Доказательства взаимодействия с цитохромом Р450 и наиболее распространенными транспортерами эффлюкса и захвата отсутствуют, поэтому взаимодействия с лекарственными препаратами, которые метаболизируются или транспортируются этими системами, не ожидается (см. «Фармакокинетика»).

В случае передозировки необходимо проводить симптоматическое лечение. О наличии специфического антидота неизвестно.

Гематология

Нептимо может снижать количество лейкоцитов и лимфоцитов (см. «Побочные действия»). Препарат не был исследован у пациентов с существующим низким уровнем лейкоцитов или лимфоцитов.

До начала лечения. Перед началом лечения необходимо провести общий анализ крови (включая дифференциальный анализ крови и анализ количества тромбоцитов). Лечение не следует начинать, если выявлена лейкопения с числом лейкоцитов менее 3,0x10⁹/л, лимфопения с числом лимфоцитов менее 1,0x10⁹/л или другие показатели патологии.

Во время лечения. Во время лечения необходимо каждые 3 месяца проводить общий анализ и дифференциальный анализ крови.

Принимать меры необходимо в следующих случаях.

Лейкопения: если обнаружено выраженное снижение общего количества лейкоцитов, необходимо тщательно следить за состоянием здоровья пациента и прекратить лечение при показателях ниже 3,0х10⁹/л.

Лимфопения: если количество лимфоцитов ниже 1,0x10⁹/л, но составляет ≥0,7 x10⁹/л, контроль крови следует проводить ежемесячно, пока уровень лимфоцитов не вернется к показателю 1,0x10⁹/л или выше в течение двух последовательно проведенных анализов крови, после чего контроль можно снова проводить каждые 3 месяца.

Если количество лимфоцитов ниже 0,7х10⁹/л, необходимо повторить анализ крови, и если подтвердится, что количество ниже 0,7х10⁹/л, то лечение следует немедленно прекратить. Пациенты, у которых развивается лимфопения, должны находиться под наблюдением после прекращения лечения, пока количество лимфоцитов не вернется в нормальный диапазон (см. «Побочные действия»).

Другие гематологические нарушения: при появлении других патологических показателей терапию следует прекратить и соблюдать меры предосторожности. В любом случае необходимо контролировать показатели крови до тех пор, пока они не вернутся в нормальный диапазон.

Инфекции

Нептимо является иммуномодулятором и может повлиять на то, как иммунная система реагирует на инфекцию. Если у пациента уже имеются инфекции, имеющие клиническую значимость, врач должен принять решение о необходимости начала лечения только после того, как инфекция разрешится. Если во время лечения у пациента развивается инфекция, следует рассмотреть возможность приостановки лечения и провести повторную оценку соотношения пользы и риска перед возобновлением терапии. Пациентов, получающих этот лекарственный препарат, следует информировать о необходимости сообщать врачу о симптомах инфекции.

Условно-патогенные инфекции/ПМЛ. Случаи развития условно-патогенных инфекций, в частности ПМЛ, были зарегистрированы при применении других препаратов, содержащих диметилфумарат (см. «Побочные действия»). ПМЛ — это условнопатогенная инфекция, вызванная вирусом Джона-Каннингема (JCV), которая может привести к летальному исходу или стать причиной тяжелой формы инвалидности. ПМЛ, вероятно, обусловлена совокупностью факторов.

Ранее перенесенная инфекция JCV считается предпосылкой для развития ПМЛ. Факторы риска могут включать предшествующее иммуносупрессивное лечение и наличие ряда сопутствующих заболеваний (таких как аутоиммунные расстройства или злокачественные гематологические заболевания). Изменение или ослабление функции иммунной системы, а также генетические факторы или факторы окружающей среды также могут являться факторами риска.

Стойкая лимфопения средней или тяжелой степени во время лечения диметилфумаратом также считается фактором риска развития ПМЛ. Пациенты, у которых развивается лимфопения, должны находиться под наблюдением врача для выявления признаков и симптомов условно-патогенных инфекций, особенно симптомов, указывающих на развитие ПМЛ. Типичные симптомы, связанные с ПМЛ, разнообразны, усиливаются в течение нескольких дней или недель и включают прогрессирующую слабость с одной стороны тела или неловкие движения конечностей, нарушение зрения и изменения процессов мышления, памяти и ориентации в пространстве, приводящие к спутанности сознания и изменению личности. При подозрении на ПМЛ лечение следует немедленно прекратить и провести соответствующие неврологические и рентгенологические обследования.

Предшествующее и сопутствующее лечение иммуносупрессивными или иммуномодулирующими препаратами

Имеются ограниченные данные об эффективности и безопасности препарата Нептимо у пациентов, которые ранее проходили лечение другими иммуносупрессивными или иммуномодулирующими препаратами. При переводе пациентов с такой терапии на лечение препаратом Нептимо следует учитывать T_1/2 и способ воздействия другой терапии, чтобы избежать взаимодополняющего воздействия на иммунную систему.

Нет данных об эффективности и безопасности препарата Нептимо при одновременном приеме с другими иммуносупрессивными или иммуномодулирующими препаратами (см. «Взаимодействие»).

Заболевания ЖКТ в анамнезе

Применение препарата Нептимо у пациентов с заболеваниями ЖКТ в анамнезе не исследовалось. Препарат противопоказан пациентам с тяжелыми заболеваниями ЖКТ (см. «Противопоказания»). Желудочно-кишечная переносимость может быть достигнута за счет соблюдения схемы титрования дозы в начале лечения и приема таблеток кишечнорастворимых, покрытых пленочной оболочкой, с пищей (см. «Способ применения и дозы» и «Побочные действия»).

Функция почек

В ходе плацебо-контролируемого клинического исследования фазы III ухудшения функции почек во время терапии в группах лечения не наблюдалось. Однако действие препарата Нептимо не было исследовано у пациентов с тяжелыми нарушениями функции почек, и в ходе пострегистрационного исследования эфиров фумаровой кислоты были зарегистрированы некоторые случаи токсического воздействия на почки. Таким образом, Нептимо противопоказан пациентам с тяжелой почечной недостаточностью (см. «Противопоказания»).

Функцию почек (например, креатинин, азот мочевины крови и анализ мочи) следует проверять до начала лечения и каждые 3 месяца после его начала. В случае клинически значимого изменения функции почек, особенно при отсутствии альтернативных причин, следует рассмотреть вопрос о снижении дозы или прекращении лечения.

Синдром Фанкони. Ранняя диагностика синдрома Фанкони и прекращение лечения препаратом Нептимо важны для профилактики развития почечной недостаточности и остеомаляции, так как синдром обычно обратимый. Наиболее важными признаками являются протеинурия, глюкозурия (при нормальном уровне сахара в крови), гипераминоацидурия и фосфатурия (возможно, одновременно с гипофосфатемией) (см. «Побочные действия»). Прогрессирование может сопровождаться такими симптомами, как полиурия, полидипсия и проксимальная мышечная слабость. В редких случаях может развиться гипофосфатемическая остеомаляция с нелокализованной болью в костях, повышением уровня щелочной фосфатазы в сыворотке крови и стрессовыми переломами. Важно отметить, что синдром Фанкони может развиваться без повышения уровня креатинина или при низкой скорости гломерулярной фильтрации. В случае возникновения симптомов неясной этиологии следует предположить наличие синдрома Фанкони и провести соответствующее обследование.

Функция печени

Нептимо не был исследован у пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью, и применение препарата у таких пациентов противопоказано (см. «Противопоказания»).

Рекомендуется контролировать печеночную функцию (активность АСТ, АЛТ, гамма-глутамилтрансферазы (ГГТ), щелочной фосфатазы до начала лечения и каждые 3 месяца после его начала, поскольку повышение активности печеночных ферментов наблюдалось у некоторых пациентов в исследовании фазы III (см. «Побочные действия»). В случае клинически значимого изменения печеночных показателей, особенно при отсутствии альтернативных причин, следует рассмотреть вопрос о снижении дозы или прекращении лечения (см. «Способ применения и дозы»).

Приливы

Пациентов следует проинформировать о том, что в первые несколько недель лечения у них могут наблюдаться приливы (см. «Побочные действия»).

Вспомогательные вещества

Лактоза. Препарат Нептимо содержит лактозу. Данный лекарственный препарат не следует принимать пациентам с редко встречающейся наследственной непереносимостью галактозы, лактазной недостаточностью или глюкозо-галактозной мальабсорбцией.

Влияние на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами. Препарат Нептимо оказывает несущественное влияние на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами. После приема препарата Нептимо могут возникать головокружение и утомляемость (см. «Побочные действия»).

Таблетки кишечнорастворимые, покрытые пленочной оболочкой

Дозировка 30 мг. По 14 табл. в блистере из ПВХ/ПВДХ//алюминиевой фольги. По 3 блистера вместе с листком-вкладышем в картонной пачке, на которую дополнительно могут быть нанесены защитные наклейки для контроля первого вскрытия упаковки.

Дозировка 120 мг. По 15 табл. в блистере из ПВХ/ПВДХ//алюминиевой фольги. По 6 блистеров вместе с листком-вкладышем в картонной пачке, на которую дополнительно могут быть нанесены защитные наклейки для контроля первого вскрытия упаковки.

Испания Индустриас Фармасеутикас Альмиралль, С.А. Шоссе де Марторель 41-61, 08740 Сант Андреу де ла Барка, Барселона/Industrias Farmaceuticas Almirall, S.A. Ctra. de Martorell 41-61, 08740 Sant Andreu de la Barca, Barcelona.

Держатель регистрационного удостоверения: СОФАРМА АО. Илиенское ш., 16, София 1220, Болгария/16 Iliensko Shosse Str., Sofia 1220, Bulgaria.

Тел.: +359 2 81 34 200; факс: +359 2 936 02 86.

E-mail: mail@sopharma.bg

Представитель держателя регистрационного удостоверения/претензии потребителей направлять по адресу: Российская Федерация. ООО «Софарма Рус». 127030, Москва, вн.тер.г. м.о. Тверской, ул. Новослободская, 31, стр. 4.

Тел.: +7 (495) 127-10-11.

E-mail: info@sopharmagroup.ru

По рецепту.