Миладеан

Содержание

Нозологическая классификация (МКБ-10)

Таблетки, диспергируемые в полости рта. Круглые, плоскоцилиндрические, белого или почти белого цвета с фаской, с характерным запахом мяты.

Фармакологическое действие

Механизм действия

Мелатонин является синтетическим аналогом гормона шишковидной железы (эпифиза). Физиологическое действие мелатонина реализуется с участием системы MT1-, MT2- и MT3-рецепторов, а также в результате мембраностабилизирующего эффекта. Мелатонин проявляет выраженные антиоксидантные свойства, противовоспалительную и антиапоптотическую активность, регулирует систему трофических факторов в нейроваскулярных структурах зоны ишемии.

Мемантин является потенциалозависимым, умеренно аффинным, неконкурентным антагонистом NMDA-рецепторов. Нарушение глутаматергической нейротрансмиссии, в особенности функции NMDA-рецепторов (эксайтотоксичность), способствует как проявлению симптомов когнитивного дефицита, так и прогрессированию нейродегенеративных процессов в структурах ЦНС.

Синергетический эффект совместного введения мелатонина и мемантина реализуется через снижение мемантином гиперактивности глутаматергической системы и защиту нервных клеток от токсического действия избытка глутамата и нейрональных сетей, за счет снижения выраженности оксидативного стресса, как следствие антиоксидантного действия мелатонина.

Фармакодинамические эффекты

Мелатонин нормализует циркадные ритмы, регулирует цикл сон-бодрствование, суточные изменения локомоторной активности. Способствует нормализации ночного сна (ускоряет засыпание, улучшает качество сна, снижает число ночных пробуждений, улучшает самочувствие после утреннего пробуждения, не вызывает ощущения вялости, разбитости и усталости при пробуждении, сновидения становятся более яркими и эмоционально насыщенными), способствует коррекции поведенческих нарушений, снижает стрессовые реакции, проявляет анксиолитический эффект, стабилизирует настроение и двигательную активность, оказывает противовоспалительное и нейропротекторное действие. Не вызывает привыкания и зависимости.

Мемантин улучшает процессы памяти и другие высшие корковые функции, повышает повседневную активность. В результате совместного приема мемантина и мелатонина возникает уникальный терапевтический эффект, который проявляет себя в улучшении способности усваивать новый материал и оперировать имеющимися знаниями и навыками, повышении уверенности в надежности памяти. Как следствие, снижается психоэмоциональное напряжение, связанное со стрессогенными ситуациями внезапного выпадения нужных сведений и умений.

Синергетический эффект совместного введения мелатонина и мемантина в отношении нейропротекции, уменьшения нейронального воспаления, улучшения когнитивных процессов и двигательной активности, а также снижения тревоги подтвержден в серии экспериментов с применением поведенческих тестов и нейроанатомических исследований. In vitro — на модели эксайтотоксичности в первичной культуре нейронов головного мозга и модели нейродегенерации, вызванной введением бета-амилоида в желудочки мозга. In vivo — на модели нейровоспаления у трансгенных мышей 5×FAD, модели скополамининдуцированной амнезии и модели острой ишемии головного мозга.

Клиническая эффективность и безопасность

В клиническом исследовании при оценке изменения суммарного балла по шкале оценки болезни Альцгеймера — когнитивная субшкала (Alzheimer Disease Assessment Scale-Cognitive (ADAS-cog) и питтсбургскому опроснику качества сна (Pittsburgh Sleep Quality Index (PSQI) между исходным уровнем и на момент завершения исследования применение комбинации мелатонина и мемантина статистически значимо (р <0,05) приводило к улучшению когнитивных функций и качества сна по сравнению с плацебо и активным контролем (мемантин).

Абсорбция. Средняя C_max для мелатонина при приеме одной таблетки препарата Миладеан составляет (M±SD) — (6,789±3,895) нг/мл, T_max (Me (Q25;Q75) — 0,456 ч. Средняя AUC_0–24 для мелатонина составляет (M±SD) — (9,697±7,5) нг·ч/мл. При приеме одной таблетки препарата Миладеан мемантин всасывается в кровь за T_max (Me (Q25;Q75) — 7,875 ч.

C_max для мемантина составляет (M±SD) — (7,185±1,462) нг/мл. AUC_0–168 для мемантина составляет (M±SD) — (546,577±118,997) нг·ч/мл;

Распределение. Мемантин и мелатонин легко проходят гистогематические барьеры, включая ГЭБ. Среднее время удержания (MRT) для мелатонина составляет (M±SD) — (1,219±0,265) ч. MRT для мемантина составляет (M±SD) — (57,356±4,935) ч. Около 45% мемантина связывается с белками плазмы.

Биотрансформация. Мелатонин метаболизируется преимущественно в печени, где происходит его гидроксилирование и конъюгация с сульфатом и глюкуронидом с образованием 6-сульфатоксимелатонина; уровень пресистемного метаболизма может достигать 85%. Около 80% мемантина, принятого внутрь, циркулирует в неизмененном виде. Главные метаболиты у человека — это М-3,5-диметилглудантан, смесь изомеров 4- и 6- гидроксимемантина и 1-нитрозо-3,5-диметиладамантана. Ни один из этих метаболитов не обладает NMDA-антагонистической активностью. Метаболизм, катализированный системой цитохрома Р450, в условиях in vitro не обнаруживался.

Элиминация. T_1/2 для мелатонина составляет (M±SD) — (0,758±0,182) ч. T_1/2 для мемантина составляет (M±SD) — (55,543±11,753) ч. Часть общего почечного клиренса мемантина достигается за счет канальцевой секреции. Также в почках происходит канальцевая реабсорбция мемантина, вероятно опосредованная белками, участвующими в транспорте катионов. Скорость почечного клиренса мемантина может снижаться при защелачивании мочи до рН 7–9. Защелачивание мочи может быть результатом резких изменений в диете, например таких, как переход на вегетарианство или обильный прием щелочных желудочных буферов.

Лечение легких или умеренных когнитивных нарушений у взрослых от 18 лет.

• гиперчувствительность к мелатонину, мемантину или любому из вспомогательных веществ (см. «Состав»);
• выраженное нарушение функций почек;
• хроническая почечная недостаточность;
• аутоиммунные заболевания;
• лейкоз;
• миелома;
• эпилепсия;
• сахарный диабет;
• беременность;
• период лактации.

С осторожностью: пациенты с судорогами в анамнезе или предрасположенностью к эпилепсии; пациенты с тиреотоксикозом.

Планирование беременности. Необходимо информировать женщин, планирующих беременность, о наличии у мелатонина слабого контрацептивного действия.

Беременность. В связи с отсутствием клинических данных, применение препарата в период беременности и женщинам, планирующим беременность, противопоказано. При наступлении беременности прием препарата должен быть прекращен.

Лактация. Препарат противопоказан в период грудного вскармливания. Женщинам, принимающим Миладеан, следует прекратить грудное вскармливание.

Фертильность. Данные о влиянии препарата на фертильность отсутствуют.

Внутрь, вечером за 1–2 ч до сна. Таблетки принимают сразу же после их извлечения из упаковки. Таблетки не проглатывают до их полного растворения. Допускается прием жидкости (питьевой воды) до приема таблеток для их лучшего растворения в ротовой полости и прием жидкости после полного растворения таблеток.

Режим дозирования

По 2 табл. один раз в день (вечером) в течение 8 нед.

Пропуск дозы. При пропуске дозы запрещается принимать двойную дозу препарата. Пациенту следует дождаться очередного приема препарата и принять очередную дозу препарата.

Особые группы пациентов

Пациенты пожилого возраста. Коррекции дозы не требуется.

Пациенты с нарушением функции почек. Препарат противопоказан при выраженном нарушении функций почек и хронической почечной недостаточности (см. «Противопоказания»).

Пациенты с нарушением функции печени. Коррекции дозы не требуется.

Дети. Безопасность и эффективность у детей в возрасте от рождения до 18 лет не установлены. Данные отсутствуют.

Резюме нежелательных реакций

Определение частоты нежелательных реакций проводится в соответствии со следующими критериями: очень часто (≥1/10); часто (от ≥1/100 до <1/10); нечасто (от ≥1/1000 до <1/100); редко (от ≥1/10000 до <1/1000); очень редко (<1/10000); частота неизвестна (невозможно оценить на основании имеющихся данных).

В клинических исследованиях препарата были зарегистрированы следующие нежелательные реакции

Психические нарушения: частота неизвестна — бессонница, расстройство сна, состояние сонливости, вялость, чувство тревоги, дезориентация.

Нарушения со стороны нервной системы: частота неизвестна — головная боль головокружение, сомнолентность.

Нарушения со стороны сердца: частота неизвестна — блокада правой ножки пучка Гиса, AV-блокада, гипертонический криз.

Желудочно-кишечные нарушения: частота неизвестна — тошнота, боль в верхних отделах живота, сухость во рту.

Лабораторные и инструментальные данные: частота неизвестна — повышение АД, повышение уровня амилазы, щелочной фосфатазы в крови.

Для мелатонина известны также следующие нежелательные реакции

Нарушения со стороны иммунной системы: частота неизвестна — аллергические реакции.

Нарушения метаболизма и питания: частота неизвестна — отеки в первую неделю приема.

Психические нарушения: частота неизвестна — утренняя сонливость.

Нарушения со стороны нервной системы: частота неизвестна — головная боль.

Желудочно-кишечные нарушения: частота неизвестна — тошнота, рвота, диарея.

Для мемантина известны также следующие нежелательные реакции

Инфекции и инвазии: нечасто — грибковые инфекции.

Нарушения со стороны крови и лимфатической системы: частота неизвестна — агранулоцитоз, лейкопения (включая нейтропению), панцитопения, тромбоцитопения, тромбоцитопеническая пурпура.

Нарушения со стороны иммунной системы: часто — повышенная чувствительность к препарату; частота неизвестна — синдром Стивенса-Джонсона.

Психические нарушения: нечасто — спутанность сознания, галлюцинации (в основном наблюдались у пациентов с тяжелой степенью болезни Альцгеймера); частота неизвестна — депрессия, суицидальные мысли и попытки суицида (наблюдались в клинической практике у пациентов с болезнью Альцгеймера), психотические реакции.

Нарушения со стороны нервной системы: часто — головная боль, головокружение, сонливость, нарушение равновесия; нечасто — нарушение походки; очень редко — судороги.

Нарушения со стороны сердца: нечасто — сердечная недостаточность.

Нарушения со стороны сосудов: часто — повышение АД; нечасто — венозный тромбоз/тромбоэмболия.

Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: часто — одышка.

Желудочно-кишечные нарушения: часто — запор; нечасто — тошнота, рвота; частота неизвестна — панкреатит.

Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей: часто — повышенные показатели печеночных проб; частота неизвестна — гепатит.

Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей: частота неизвестна — острая почечная недостаточность.

Общие нарушения и реакции в месте введения: нечасто — утомляемость.

Сообщение о подозреваемых нежелательных реакциях

Важно сообщать о подозреваемых нежелательных реакциях после регистрации препарата с целью обеспечения непрерывного мониторинга соотношения польза — риск лекарственного препарата. Медицинским работникам рекомендуется сообщать о любых подозреваемых нежелательных реакциях лекарственного препарата через национальные системы сообщения о нежелательных реакциях государств — членов Евразийского экономического союза.

Федеральная служба по надзору в сфере здравоохранения (Росздравнадзор), РФ, 109012, Москва, Славянская пл., 4, стр. 1.

Тел.: (499) 578-06-70; (499) 578-02-20.

e-mail: pharm@roszdravnadzor.gov.ru

www.roszdravnadzor.gov.ru

Клинические исследования по лекарственному взаимодействию комбинации мелатонин + мемантин с другими лекарственными средствами не проводились.

Взаимодействия, связанные с наличием в составе мелатонина

Мелатонин усиливает эффект препаратов, угнетающих ЦНС, и бета-адреноблокаторов.

Мелатонин не рекомендуется принимать совместно с гормональными лекарственными средствами.

Мелатонин несовместим с ингибиторами МАО, ГКС и циклоспорином.

Взаимодействия, связанные с наличием в составе мемантина

Леводопа, агонисты дофаминовых рецепторов и м-холиноблокирующие средства. При одновременном применении с препаратами леводопы, агонистами дофаминовых рецепторов, м-холиноблокаторами, действие последних может усиливаться.

Барбитураты и нейролептики. При одновременном применении мемантина с барбитуратами, нейролептиками действие последних может уменьшаться.

Дантролен и баклофен. При совместном применении мемантин может изменить (усилить или уменьшить) действие дантролена или баклофена, поэтому дозы препаратов следует подбирать индивидуально.

Амантадин, кетамин, фенитоин и декстрометорфан. Следует избегать одновременного применения с амантадином, кетамином, фенитоином и декстрометорфаном из-за повышенного риска развития психоза.

Циметидин, ранитидин, прокаинамид, хинидин, хинин и никотин. Возможно повышение в плазме концентрации циметидина, ранитидина, прокаинамида, хинидина, хинина и никотина при одновременном приеме с мемантином.

Гидрохлоротиазид. Возможно снижение концентрации гидрохлоротиазида при одновременном применении с мемантином. Мемантин может увеличивать экскрецию гидрохлоротиазида.

Непрямые антикоагулянты. Возможно повышение МНО у пациентов, принимающих пероральные антикоагулянты (варфарин).

Антидепрессанты, в т.ч. СИОЗС и ингибиторы МАО. Одновременное применение с антидепрессантами, в т.ч. СИОЗС и ингибиторами МАО требует тщательного наблюдения за пациентами.

Глибенкламид, метформин и донепезил. Фармакологическое взаимодействие мемантина с глибенкламидом, метформином или донепезилом отсутствует.

Галантамин. В клинических исследованиях с участием молодых здоровых добровольцев не было выявлено никакого значимого влияния мемантина на фармакокинетику галантамина.

В условиях in vitro мемантин не ингибирует изоферменты CYP1A2, 2А6, 2С9, 2D6, 2Е1, 3А, флавинсодержащую монооксидазу, эпоксидгидролазу или реакцию сульфатирования.

Симптомы: симптомы передозировки мелатонина не описаны. Предполагается, что симптомы передозировки препарата должны соответствовать возможным симптомам передозировки мемантина. Известными симптомами передозировки мемантина являются усиление выраженности нежелательных реакций, таких как утомляемость, слабость, диарея, спутанность сознания, сонливость, головокружение, возбуждение, галлюцинации, нарушение походки, тошнота.

Лечение: в случае передозировки лечение должно быть симптоматическим. Специального антидота при интоксикации или передозировке не существует. При необходимости проводят стандартные лечебные мероприятия, направленные на выведение из организма мемантина, такие как промывание желудка, прием активированного угля (для предотвращения потенциальной рециркуляции в кишечнике и печени), подкисление мочи, форсированный диурез.

Следует избегать совместного применения мемантина и антагонистов рецепторов N-метил-D-аспартата (NMDA-рецепторов), таких как амантадин, кетамин или декстрометорфан. Эти соединения воздействуют на ту же систему рецепторов, что и мемантин, поэтому нежелательные реакции (в основном связанные с ЦНС) могут возникать чаще и быть выраженными.

Присутствие ряда факторов, которые могут повысить водородный показатель (рН) мочи у пациентов, требует тщательного медицинского наблюдения. К ним относятся: резкие изменения в диете, например переход от мясной диеты к вегетарианской, или большое потребление щелочных желудочных буферных растворов. Также к повышению рН мочи могут привести почечный тубулярный ацидоз или тяжелые инфекции мочевыводящих путей, вызванные Proteus bacteria. Из большинства клинических исследований мемантина исключались пациенты с инфарктом миокарда в анамнезе, декомпенсированной хронической сердечной недостаточностью (III функциональный класс по классификации NYHA) или неконтролируемой артериальной гипертензией. Поэтому данные о применении мемантина у таких пациентов ограничены, и прием препарата Миладеан должен осуществляться под тщательным контролем врача.

Вспомогательные вещества, наличие которых надо учитывать в составе лекарственного препарата. Натрий в препарате Миладеан содержится во вспомогательном веществе натрия стеарилфумарат (см. «Состав»). Препарат содержит менее 1 миллимоля (23 мг) натрия на одну таблетку (см. «Состав»), т.е. по сути не содержит натрия.

Влияние на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами. Не изучалось, однако учитывая механизм действия и профиль возможных нежелательных реакций, можно предположить, что препарат оказывает умеренное влияние на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами. Пациентов следует предупредить о возможности возникновения нежелательных реакций, которые оказывают влияние на эти способности (см. «Побочные действия»).

Таблетки, диспергируемые в полости рта. По 10 табл. в контурной ячейковой упаковке или в контурной ячейковой упаковке с перфорацией из пленки ПВХ/поливинилиденхлоридной и фольги алюминиевой печатной лакированной.

1 или 3 контурные упаковки вместе с листком-вкладышем помещают в пачку из картона.

Держатель регистрационного удостоверения. Акционерное общество «Валента Фармацевтика» (АО «Валента Фарм»), РФ. 141108, Московская обл., г. Щелково, ул. Фабричная, 2.

Тел.: (495) 933-48-62; факс: (495) 933-48-63.

e-mail: info@valentapharm.com

Представитель держателя регистрационного удостоверения на территории Союза. Претензии потребителей направлять по адресу Акционерное общество «Валента Фармацевтика» (АО «Валента Фарм») РФ. 141108, Московская обл., г. Щелково, ул. Фабричная, 2.

Тел.: (495) 933-48-62; факс: (495) 933-48-63.

e-mail: info@valentapharm.com

По рецепту.