Континия^®

Содержание

Нозологическая классификация (МКБ-10)

*Афлиберцепт — это рекомбинантный гибридный белок, состоящий из фрагментов внеклеточных доменов человеческих рецепторов сосудистого эндотелиального фактора роста VEGF 1 (VEGFR-1) и VEGF 2 (VEGFR-2), соединенных с Fc-фрагментом человеческого иммуноглобулина G (IgG₁), полученный в клетках яичника китайского хомячка (CHO) K1 с помощью технологии рекомбинантной ДНК.

Раствор для внутриглазного введения. Прозрачная или слегка опалесцирующая, от бесцветного до коричневато-желтого цвета жидкость.

Фармакологическое действие

Препарат Континия^® является биоаналогом (биоподобным лекарственным препаратом).

Механизм действия

Афлиберцепт — это рекомбинантный гибридный белок, состоящий из фрагментов внеклеточных доменов человеческих рецепторов VEGF 1 (VEGFR-1) и 2 (VEGFR-2), соединенных с Fc-фрагментом человеческого иммуноглобулина G (IgG₁). Афлиберцепт производится клетками K1 яичника китайского хомячка (ЯКХ; CHO) по технологии рекомбинантной ДНК. Афлиберцепт действует как растворимый рецептор-ловушка, который связывает VEGF-A (сосудистый эндотелиальный фактор роста А) и PlGF (плацентарный фактор роста) с более высокой аффинностью, чем их естественные рецепторы, и, таким образом, может ингибировать связывание и активацию этих родственных VEGF-рецепторов.

Фармакодинамические эффекты

VEGF-A и PlGF являются членами семейства VEGF ангиогенных факторов, которые обладают мощным митогенным, хемотаксическим действием в отношении клеток эндотелия и повышают проницаемость сосудов. VEGF действует через два типа тирозинкиназных рецепторов, VEGFR-1 и VEGFR-2, представленных на поверхности эндотелиальных клеток. PlGF связывается только с VEGFR-1, которые также присутствуют на поверхности лейкоцитов. Избыточная активация VEGF-A этих рецепторов может приводить к патологической неоваскуляризации и избыточной проницаемости сосудов. В этих процессах PlGF может проявлять синергизм с VEGF-A, а также стимулирует инфильтрацию лейкоцитов и сосудистое воспаление.

Клиническая эффективность и безопасность

Неоваскулярная (влажная) форма возрастной макулярной дегенерации (влажная форма ВМД). Влажная форма ВМД характеризуется патологической неоваскуляризацией хориоидеи. Просачивание крови и жидкости из патологически неоваскуляризированной хориоидеи может вызвать утолщение центральной зоны сетчатки (ЦЗС) или отек и/или кровоизлияния в сетчатку/субретинальное пространство, что приводит к снижению остроты зрения. Безопасность и эффективность афлиберцепта при влажной форме ВМД оценивалась в двух рандомизированных многоцентровых двойных маскированных исследованиях с активным контролем VIEW1 и VIEW2. В этих исследованиях 2412 пациентов были рандомизированы в соотношении 1:1:1:1 на получение афлиберцепта (1817 пациентов) или ранибизумаба в следующих режимах.

1. Афлиберцепт 2 мг каждые 8 недель после 3 первоначальных ежемесячных инъекций (афлиберцепт 2Q8).

2. Афлиберцепт 2 мг каждые 4 недели (афлиберцепт 2Q4).

3. Афлиберцепт 0,5 мг каждые 4 недели (афлиберцепт 0,5Q4).

4. Ранибизумаб 0,5 мг каждые 4 недели (ранибизумаб 0,5Q4). В исследования были включены пациенты в возрасте от 49 до 99 лет, средний возраст составил 76 лет. Около 89% пациентов (1616 из 1817), рандомизированных в группы афлиберцепта, были в возрасте 65 лет или старше, около 63% (1139 из 1817) — в возрасте 75 лет или старше.

На втором году исследований пациенты продолжали получать препараты в той же дозе, которая была назначена им исходно, но в модифицированном режиме дозирования, который, согласно протоколу, основывался на результатах изменения остроты зрения и анатомических показателей, при этом максимальный интервал между инъекциями составлял не более 12 недель. В обоих исследованиях первичной конечной точкой эффективности была доля пациентов, соответствовавших требованиям протокола, у которых поддерживалась острота зрения, что подразумевало потерю менее 15 букв по шкале Early Treatment Diabetic Retinopathy Study (ETDRS) (исследование раннего лечения диабетической ретинопатии (ДР) на 52-й неделе по сравнению с исходным состоянием.

В исследовании VIEW1 на 52-й неделе острота зрения поддерживалась у 95,1% пациентов, получавших препарат афлиберцепт 2 мг каждые 8 недель после 3 первоначальных ежемесячных инъекций, по сравнению с 94,4% пациентов, получавших ранибизумаб 0,5 мг каждые 4 недели.

В исследовании VIEW2 на 52-й неделе острота зрения поддерживалась у 95,6% пациентов, получавших афлиберцепт 2 мг каждые 8 недель после 3 первоначальных ежемесячных инъекций, по сравнению с 94,4% пациентов, получавших ранибизумаб 0,5 мг каждые 4 недели.

В обоих исследованиях было показано, что афлиберцепт и ранибизумаб, применявшийся в дозе 0,5 мг каждые 4 недели, сопоставимы по клинической эффективности.

Подробное описание результатов анализа объединенных данных обоих исследований приведено в таблице 1.

Таблица 1

Оценка эффективности на 52-й и 96-й неделях; комбинированные данные исследований VIEW1 и VIEW2

У пациентов, получавших терапию афлиберцептом (по одной инъекции каждые 8 недель после 3 первоначальных ежемесячных инъекций), толщина центральной зоны сетчатки (ТЦЗС) и средний размер области патологической неоваскуляризации уменьшились вскоре после начала лечения, что соответствует результатам, полученным при применении ранибизумаба в дозе 0,5 мг каждый месяц.

Достигнутое уменьшение размера зоны патологической неоваскуляризации и ТЦЗС оставалось стабильным на втором году исследований до последней оценки на 96-й неделе, при этом 2–4% пациентов требовались все инъекции на ежемесячной основе, а трети пациентов — по крайней мере одна инъекция с интервалом лечения один месяц.

В обоих исследованиях было отмечено уменьшение зоны патологической неоваскуляризации во всех группах с разными режимами дозирования.

Безопасность и эффективность применения афлиберцепта по схеме «лечить и увеличивать интервал» (с изменением интервала между инъекциями на 2 и 4 недели при влажной форме ВМД оценивалась в многоцентровом рандомизированном открытом исследовании ALTAIR длительностью 96 недель у 247 пациентов из Японии, ранее не получавших терапию.

В исследовании все пациенты получали по 1 инъекции афлиберцепта 2 мг в течение трех последовательных месяцев, затем 1 инъекцию через 2 месяца. На 16-й неделе пациенты были рандомизированы в соотношении 1:1 на две группы для получения афлиберцепта по следующим схемам:

1. «лечить и увеличить интервал» с изменением интервала на 2 недели.

2. «лечить и увеличить интервал» с изменением интервала на 4 недели.

Интервалы между инъекциями увеличивали или уменьшали на основании критериев оценки остроты зрения и/или анатомических показателей, установленных протоколом исследования. Максимальный интервал между инъекциями в обеих группах составлял 16 недель.

Первичной конечной точкой эффективности являлось среднее изменение МКОЗ к 52-й неделе по сравнению с исходным состоянием. Вторичными конечными точками эффективности были доля пациентов со снижением остроты зрения менее чем на 15 букв, и доля пациентов, у которых МКОЗ увеличилась по крайней мере на 15 букв к 52-й неделе по сравнению с исходным состоянием.

На 52-й неделе улучшение зрения относительно исходного состояния составило в среднем +9 букв пациентов в группе с изменением интервалов между инъекциями на 2 недели и +8,4 буквы у пациентов в группе с изменением интервалов между инъекциями на 4 недели (разность средних значений изменения остроты зрения, выраженная в буквах и определенная методом наименьших квадратов (95% ДИ): −0,4 (−3,8; 3,0), ковариационный анализ). Доли пациентов со снижением остроты зрения менее чем на 15 букв были сопоставимы в обеих группах (96,7% в группе с изменением интервалов между инъекциями на 2 недели и 95,9% в группе с изменением интервалов между инъекциями на 4 недели). Доля пациентов, у которых на 52-й неделе зрение улучшилось на 15 и более букв, составила 32,5% в группе с изменением интервалов между инъекциями на 2 недели и 30,9% в группе с изменением интервалов на 4 недели. Доля пациентов, у которых интервал между инъекциями был увеличен до 12 недель или более, составила 42,3% в группе с изменением интервалов между инъекциями на 2 недели и 49,6 % в группе с изменением интервалов между инъекциями на 4 недели. Кроме того, в группе с изменением интервала на 4 недели у 40,7% пациентов интервалы между инъекциями были увеличены до 16 недель. На последнем визите (до 52-й недели включительно) было установлено, что у 56,8% и 57,8% пациентов в группах с изменением интервала на 2 и 4 недели соответственно следующий интервал между инъекциями составляет 12 недель и более.

На 52-й неделе согласно данным оптической когерентной томографии (ОКТ) отмечалось среднее уменьшение ТЦЗС на −134,4 и −126,1 мк у пациентов в группах с изменением интервалов между инъекциями на 2 и 4 недели соответственно; доли пациентов, у которых отсутствовала ретинальная жидкость на ОКТ, составили 68,3 и 69,1% соответственно.

Уменьшение ТЦЗС сохранялось в обеих группах и на втором году исследования ALTAIR. Улучшение зрения относительно исходного состояния поддерживалось до момента финальной оценки на 96-й неделе и составило в среднем +7,6 буквы у пациентов в группе с изменением интервалов между инъекциями на 2 недели и +6,1 буквы у пациентов в группе с изменением интервалов между инъекциями на 4 недели. Доля пациентов с увеличенными интервалами между инъекциями до 12 недель или более составила 56,9 и 60,2% соответственно, а на последнем визите, предшествующем 96-й неделе, было установлено, что у 64,9 и 61,2% пациентов (в группах с изменением интервала на 2 и 4 недели соответственно), следующий интервал между инъекциями составляет 12 недель или более. На втором году лечения пациенты в группах с изменением интервала на 2 и 4 недели получили в среднем 3,6 и 3,7 инъекций соответственно. За два года терапии пациенты получили в среднем 10,4 инъекции.

Применение афлиберцепта согласно схеме, использованной в исследовании ALTAIR, показало сопоставимые результаты с исследованиями VIEW1 и VIEW2.

Профиль безопасности в отношении офтальмологических и системных нежелательных явлений в исследовании ALTAIR был сопоставим с профилем безопасности, зарегистрированным в основных исследованиях VIEW1 и VIEW2.

Эффективность и безопасность применения афлиберцепта в режиме «лечить и увеличивать интервал», инициированном на первом году терапии (после 3 ежемесячных загрузочных инъекций и 1 инъекции через 2 месяца) в сравнении с таковым, инициированном после первого года лечения при влажной форме ВМД, оценивалась в многоцентровом рандомизированном открытом исследовании неменьшей эффективности и безопасности с активным контролем ARIES длительностью 104 недели у 269 пациентов, ранее не получавших терапию.

В рамках данного исследования также была проанализирована доля пациентов с потребностью в проведении более частых инъекций на основании решения исследователя. 62 пациента из 269 получали инъекции чаще, чем каждые 8 недель по крайней мере один раз в течение исследования. Такие пациенты оставались в исследовании и получали лечение в соответствии с клинической оценкой исследователя, но не чаще чем каждые 4 недели. Интервалы между инъекциями для этих пациентов в дальнейшем могли быть снова увеличены. Средний интервал между инъекциями после принятия решения о более частом введении афлиберцепта для таких пациентов составил 6,1 недели.

На 104-й неделе исследования у пациентов с потребностью в проведении более частых инъекций афлиберцепта, по крайней мере один раз в течение исследования, ТЦЗС оставалась выше по сравнению с общей когортой, но среднее уменьшение ТЦЗС по сравнению с исходным составило −160,4 мк, что было аналогично показателям пациентов, получавших препарат с интервалом между инъекциями каждые 8 недель и реже.

На 104-й неделе исследования у пациентов с потребностью в проведении более частых инъекций афлиберцепта, по крайней мере один раз в течение исследования, МКОЗ была ниже по сравнению с пациентами, которым не требовалось увеличение интенсивности лечения. В данной подгруппе пациентов среднее изменение МКОЗ от исходного к концу исследования составило 15+(2,3±15,6) букв. Среди пациентов, получавших более частое лечение афлиберцептом, у 85,5% пациентов отмечалось сохранение зрения, т.е. отсутствие снижения остроты зрения на >15 букв; улучшение зрения на ≥15 букв отмечалось у 19,4% пациентов.

Профиль безопасности у пациентов, у которых интервал между инъекциями препарата был короче, чем каждые 8 недель, был сопоставим с профилем безопасности в исследованиях VIEW1 и VIEW2.

Макулярный отек, развившийся вследствие окклюзии центральной вены сетчатки (ОЦВС) или ее ветвей (ОВЦВС). При ОЦВС и ОВЦВС развивается ишемия сетчатки, что является сигналом к высвобождению VEGF, что, в свою очередь, приводит к дестабилизации плотных контактов и стимулирует пролиферацию эндотелиальных клеток. Повышенная экспрессия VEGF связана с такими осложнениями, как нарушение гематоофтальмического барьера, отек сетчатки вследствие повышенной проницаемости сосудов, неоваскуляризация.

Безопасность и эффективность афлиберцепта оценивались в двух рандомизированных многоцентровых двойных маскированных контролируемых исследованиях COPERNICUS и GALILEO, включавших 358 пациентов с макулярным отеком, развившимся вследствие ОЦВС. В обоих исследованиях пациенты были рандомизированы в соотношении 3:2 для получения 2 мг афлиберцепта каждые 4 недели (217 пациентов) (группа афлиберцепта 2Q4) или в контрольную группу для получения имитаций инъекций каждые 4 недели в течение 6 месяцев.

В исследования были включены пациенты в возрасте от 22 до 89 лет, средний возраст составил 64 года. В исследованиях по показанию ОЦВС примерно 52% пациентов (112 из 217), рандомизированных в группу афлиберцепта, были в возрасте 65 лет или старше, и примерно 18% (38 из 217) — в возрасте 75 лет или старше.

После 6 последовательных ежемесячных инъекций пациенты продолжали получать лечение только в том случае, если они соответствовали заранее определенным критериям для продолжения терапии, за исключением пациентов контрольной группы в исследовании GALILEO, которые продолжали получать имитации инъекций до 52-й недели. С этого момента всем пациентам терапия проводилась в том случае, если они соответствовали заранее определенным критериям.

В обоих исследованиях первичной конечной точкой эффективности являлась доля пациентов, у которых МКОЗ увеличилась, по крайней мере на 15 букв через 24 недели по сравнению с исходным состоянием. Вторичной конечной точкой было изменение остроты зрения на 24-й неделе по сравнению с исходным состоянием.

Различия между группами были статистически значимыми в пользу афлиберцепта в обоих исследованиях. Улучшение МКОЗ было достигнуто через 3 месяца с последующей стабилизацией остроты зрения и ТЦЗС до 6-го месяца. Статистически значимые различия сохранялись вплоть до 52-й недели.

Подробное описание результатов анализа обоих исследований приведено в таблице 2.

Таблица 2

Оценка эффективности в исследованиях COPERNICUS и GALILEO на 24-й, 52-й и 76/100-й неделе

¹СО — стандартное отклонение.

²В исследовании COPERNICUS пациенты контрольной группы могли получать афлиберцепт по необходимости (PRN) каждые 4 недели в течение периода с 24-й по 52-ю неделю, пациенты посещали врача каждые 4 недели.

³В исследовании COPERNICUS и контрольная группа, и группа афлиберцепта 2 мг получали афлиберцепт 2 мг по необходимости (PRN) каждые 4 недели с 52-ю по 96-ю неделю: пациенты в обязательном порядке посещали врача каждый квартал, но при необходимости могли приходить на прием каждые 4 недели.

⁴В исследовании GALILEO с 52-й по 68-ю неделю и контрольная группа, и группа афлиберцепта 2 мг получали афлиберцепт 2 мг по необходимости (PRN) каждые 8 недель, пациенты приходили на прием в обязательном порядке каждые 8 недель.

Безопасность и эффективность афлиберцепта оценивались в рандомизированном многоцентровом двойном маскированном контролируемом исследовании VIBRANT, включавшем 181 пациента с макулярным отеком, развившимся вследствие ОВЦВС, в т.ч. гемиретинальную ОЦВС. В данном исследовании пациенты были рандомизированы в соотношении 1:1 для получения афлиберцепта в дозе 2 мг каждые 8 недель после 6 первоначальных ежемесячных инъекций (91 пациент), или в группу пациентов, изначально получавших лазерную коагуляцию (группа активного контроля).

В исследование были включены пациенты в возрасте от 42 до 94 лет, средний возраст составил 65 лет. В исследовании по показанию ОВЦВС примерно 58% пациентов (53 из 91), рандомизированных в группу афлиберцепта, были в возрасте 65 лет или старше, и примерно 23% (21 из 91) — в возрасте 75 лет или старше.

Начиная с 12-й недели, пациенты группы активного контроля могли получать дополнительную лазерную коагуляцию, называемую «терапией спасения» с минимальным интервалом 12 недель. Начиная с 24-й недели, пациенты группы активного контроля, удовлетворяющие заранее определенным критериям, могли получать «терапию спасения» афлиберцептом в дозе 2 мг каждые 4 недели в течение 3 месяцев, затем — каждые 8 недель. В исследовании VIBRANT первичной конечной точкой эффективности являлась доля пациентов, у которых МКОЗ увеличилась по крайней мере на 15 букв через 24 недели по сравнению с исходным состоянием, этот показатель в группе афлиберцепта превосходил показатель в группе активного контроля.

В исследовании VIBRANT вторичной конечной точкой было улучшение остроты зрения на 24-й неделе по сравнению с исходным состоянием, которое было статистически значимым в пользу афлиберцепта. Улучшение зрения происходило быстро и достигало максимального значения на 3-й месяц, с последующим сохранением достигнутых значений до 12-го месяца.

Начиная с 24-й недели, 67 пациентов группы активного контроля получали «терапию спасения» афлиберцептом (группа активного контроля/афлиберцепт 2 мг), что привело к улучшению остроты зрения в среднем на 5 букв с 24-й по 52-ю неделю.

Подробное описание результатов анализа исследования VIBRANT приведено в таблице 3.

Таблица 3

Оценка эффективности в исследовании VIBRANT на 24-й и 52-й неделе

¹СО — стандартное отклонение.

²Интервал лечения для всех пациентов группы афлиберцепт был увеличен до 8 недель в течение периода с 24-й по 48-ю неделю.

³Начиная с 24-й недели, пациенты группы активного контроля, удовлетворяющие по крайней мере одному из заранее определенных критериев, могли получать «терапию спасения» афлиберцептом (всего 67 пациентов). Фиксированный режим «терапии спасения» афлиберцепт — афлиберцепт в дозе 2 мг каждые 4 недели в течение 3 месяцев, затем интравитреальные инъекции каждые 8 недель.

У пациентов, получивших 6 последовательных ежемесячных инъекций 2 мг афлиберцепта, отмечался стойкий, быстрый и выраженный морфологический ответ (измеряемый улучшением средних показателей ТЦЗС). На 24-й неделе уменьшение ТЦЗС статистически значимо превосходило таковое в контрольной группе во всех трех исследованиях (COPERNICUS (ОЦВС): −457 мк относительно −145 мк, GALILEO (ОЦВС): −449 мк относительно -169 мк, VIBRANT (ОВЦВС): −280 мк относительно 128 мк). Достигнутое уменьшение ТЦЗС сохранялось до конца каждого исследования: до 100 недель в исследовании COPERNICUS, до 76 недель в исследовании GALILEO и до 52 недель в исследовании VIBRANT.

ДМО. ДМО развивается вследствие ДР и характеризуется повышением проницаемости сосудов и повреждением капилляров сетчатки, что может привести к потере остроты зрения. Безопасность и эффективность афлиберцепта у пациентов с ДМО оценивались в двух рандомизированных многоцентровых двойных маскированных исследованиях с активным контролем, VIVID-DME и VISTA-DME. Всего было рандомизировано 862 пациента, из них 576 пациентов были рандомизированы в группы афлиберцепта. В каждом исследовании пациенты были случайным образом распределены на три группы в соотношении 1:1:1.

1. Афлиберцепт 2 мг каждые 8 недель после 5 первоначальных ежемесячных инъекций.

2. Афлиберцепт 2 мг каждые 4 недели.

3. Лазерная коагуляция в макуле (активный контроль).

В исследования были включены пациенты в возрасте от 23 до 87 лет, средний возраст составил 63 года. В исследованиях III фазы по показанию ДМО примерно 47% пациентов (268 из 576), рандомизированных в группы афлиберцепта, были в возрасте 65 лет или старше, и примерно 9% (52 из 576) — в возрасте 75 лет или старше.

Большинство пациентов, включенных в оба исследования, имели диабет типа 2.

Начиная с 24-й недели пациенты, удовлетворяющие заранее определенным пороговым значениям потери зрения, могли получать дополнительную терапию: пациенты в группах афлиберцепта могли получать лазерную коагуляцию, а пациенты в контрольной группе — терапию афлиберцептом.

В обоих исследованиях первичной конечной точкой эффективности являлось среднее значение изменения МКОЗ на 52-й неделе по сравнению с исходным состоянием. Данный показатель в группах афлиберцепта 2 мг каждые 8 недель после 5 первоначальных ежемесячных инъекций и афлиберцепт 2 мг каждые 4 недели был статистически значимым и превосходил показатели в контрольной группе. Это преимущество сохранялось до 100-й недели.

Подробное описание результатов исследований VIVID-DME и VISTA-DME приведено в таблице 4.

Таблица 4

Оценка эффективности на 52-й и 100-й неделе в исследованиях VIVID-DME и VISTA-DME

¹После 5 первоначальных ежемесячных инъекций.

В исследованиях VIVID-DME и VISTA-DME 36 (9%) и 197 (43%) пациентов соответственно получали предшествующую анти-VEGF-терапию, с периодом отмывки 3 месяца и более. Эффекты от лечения в подгруппах пациентов, получавших предварительную терапию ингибиторами VEGF, были схожими с эффектами, наблюдавшимися у пациентов, впервые получавших терапию ингибиторами VEGF. Пациенты с билатеральным поражением могли получать анти-VEGF-терапию и другого глаза, если лечащий врач считал это необходимым. В исследовании VISTA-DME 217 (70,7%) пациентам, получавшим афлиберцепт, выполнялись инъекции афлиберцепта в оба глаза до 100-й недели; в исследовании VIVID-DME 97 (35,8%) пациентам, получавшим афлиберцепт, выполнялись инъекции различных анти-VEGF препаратов в другой глаз. Показатели эффективности терапии в различных подгруппах (например, подгруппы пациентов, стратифицированных по возрасту, полу, расе, исходному уровню HbA1c, исходной остроте зрения, предшествующему назначению анти-VEGF- терапии) были сопоставимы с показателями для общей популяции, как в отдельных исследованиях, так и в обобщенном анализе.

Вскоре после начала терапии у пациентов, получавших терапию афлиберцептом, наблюдался быстрый и выраженный ответ со стороны морфологических показателей (ТЦЗС, уровень по шкале оценки тяжести ДР (шкала DRSS (Diabetic Retinopathy Severity Scale). В исследованиях VIVID-DME и VISTA-DME среднее уменьшение ТЦЗС по сравнению с исходными показателями на 52-й неделе было статистически значимо более выраженным в группе афлиберцепта по сравнению с группой лазерной терапии: −192,4 мк и −183,1 мк в группе афлиберцепта 2 мг каждые 8 недель после 5 первоначальных ежемесячных инъекций и −66,2 мк и −73,3 мк в группе лазерной терапии соответственно.

В исследованиях VIVID-DME и VISTA-DME улучшение течения ДР на 2 и более уровня по шкале DRSS оценивалось предварительно установленным способом. У 73,7% и 98,3% пациентов в исследованиях VIVID-DME и VISTA-DME соответственно была произведена оценка тяжести течения ДР по шкале DRSS. К 52-й неделе исследования улучшение течения ДР на 2 и более уровня по шкале DRSS наблюдалось у 27,7 и 29,1% пациентов при терапии афлиберцептом каждые 8 недель после 5 первоначальных ежемесячных инъекций и у 7,5 и 14,3% пациентов, получавших терапию лазером. На 100-й неделе исследований данный показатель составил 32,6 и 37,1% в группах афлиберцепта (проведение инъекций каждые 8 недель после 5 первоначальных ежемесячных инъекций) и 8,2 и 15,6% в контрольных группах.

В независимом сравнительном исследовании (DRCR.net Protocol T) применялся гибкий режим дозирования, основанный на строгих критериях ОКТ и изменениях зрения при повторном лечении. В группе лечения афлиберцептом (224 пациента) результатом такого режима лечения являлось получение пациентами в среднем 9,2 инъекций, что сопоставимо с полученным количеством инъекций в группах афлиберцепта 2 мг каждые 8 недель после 5 первоначальных ежемесячных инъекций в исследованиях VIVID-DME и VISTA-DME. Общая эффективность в группе лечения афлиберцептом в исследовании Protocol T была также сравнима с эффективностью в группах афлиберцепта 2 мг каждые 8 недель после 5 первоначальных ежемесячных инъекций в исследованиях VIVID-DME и VISTA-DME. В исследовании Protocol T наблюдалось улучшение зрения в среднем на 13,3 буквы, у 42% зрение улучшилось по крайней мере на 15 букв по сравнению с исходным состоянием. Оценка безопасности показала, что общая частота встречаемости офтальмологических и неофтальмологических нежелательных явлений (включая артериальные тромбоэмболические события (АТС) была сопоставима во всех группах лечения в каждом исследовании и между исследованиями.

Эффективность афлиберцепта 2 мг у пациентов с ДМО в трех различных режимах дозирования после предшествующего лечения в фиксированном режиме (5 ежемесячных загрузочных инъекций с последующим введением каждые 2 месяца) в течение минимум 1 года оценивалась в рандомизированном многоцентровом открытом исследовании неменьшей эффективности с активным контролем VIOLET длительностью 100 недель.

В исследовании сравнивалась эффективность режимов применения афлиберцепта 2 мг «лечить и увеличивать интервал» (Treat-and-Extend, T&E, минимальные интервалы между инъекциями составляли 8 недель и постепенно увеличивались в зависимости от клинических и анатомических исходов) и применения афлиберцепта 2 мг, вводимого по необходимости (pro re nata) (2PRN, пациенты наблюдались каждые 4 недели и получали инъекции по необходимости в зависимости от клинических и анатомических исходов), с режимом введения афлиберцепта 2 мг каждые 8 недель (2Q8) в течение второго и третьего года терапии.

Рекомендуемый шаг увеличения интервалов между инъекциями в исследовании составил 2 недели. В группе T&E решение об увеличении и уменьшении интервалов между инъекциями оставалось на усмотрение исследователя.

Первичной конечной точкой эффективности являлось изменение МКОЗ к 52-й неделе по сравнению с исходным. Данный показатель составил (0,5±6,7) буквы в группе 2T&E и (1,7±6,8) буквы в группе 2PRN по сравнению с (0,4±6,7) буквы в группе 2Q8, достигнув статистически неменьшей эффективности (p <0,0001 для обеих групп; NI в пределах 4 букв). Значения изменения МКОЗ на 100-й неделе по сравнению с исходным уровнем соответствовали результатам 52-й недели:( −0,1±9,1) буквы в группе 2T&E и (1,8±9,0) буквы в группе 2PRN по сравнению с (0,1±7,2) буквы в группе 2Q8.

Среднее количество инъекций за 100 недель исследования составило 12,3, 10,0 и 11,5 для 2Q8, 2T&E и 2PRN соответственно.

На 52-й и 100-й неделе, т.е. на втором и третьем году лечения, средние изменения ТЦЗС были сопоставимы для режимов введения препарата «лечить и увеличивать интервал» (2T&E), режима введения препарата по необходимости (2PRN) и режима 2Q8, соответственно, −2,1, 2,2 и −18,8 мк на 52-й неделе и 2,3, −13,9 и −15,5 мк на 100-й неделе.

Профиль безопасности в отношении офтальмологических и системных нежелательных явлений трех режимов дозирования был сопоставим с профилем безопасности, отмеченным в регистрационных исследованиях VIVID и VISTA.

Миопическая хориоидальная неоваскуляризация (миопическая ХНВ)

Миопическая ХНВ является частой причиной потери зрения у взрослых с патологической миопией. Она проявляется возникновением «лаковых трещин», являющихся следствием разрывов мембраны Бруха, и представляет собой наиболее угрожающее зрению явление при патологической миопии. Безопасность и эффективность афлиберцепта у ранее не получавших лечение пациентов с миопической ХНВ оценивались в рандомизированном многоцентровом двойном маскированном контролируемом исследовании MYRROR. Пациенты были рандомизированы в соотношении 3:1 для получения 2 мг афлиберцепта интравитреально или для получения имитаций инъекций единожды в начале исследования с дополнительными инъекциями в случае сохранения заболевания или рецидива до 24-й недели. Начиная с 24-й недели пациенты, получавшие имитации инъекций, могли получить первую дозу афлиберцепта. Затем пациенты обеих групп могли получать дополнительные инъекции в случае сохранения заболевания или рецидива.

Всего лечение и оценка эффективности были проведены у 121 пациента, из них 90 пациентов получали афлиберцепт. В исследование были включены пациенты в возрасте от 27 до 83 лет, средний возраст составил 58 лет. В исследовании по показанию миопическая ХНВ примерно 36% (33 из 91) пациентов, рандомизированных в группу афлиберцепта, были в возрасте 65 лет или старше, и примерно 10% (9 из 91) — в возрасте 75 лет или старше.

Различия между группами были статистически значимыми в пользу афлиберцепта по первичной конечной точке (изменение МКОЗ) и подтверждаемыми по вторичной конечной точке (доля пациентов, у которых МКОЗ увеличилась не менее чем на 15 букв) на 24-й неделе по сравнению с исходным состоянием. Различия по обеим конечным точкам сохранялись до 48-й недели.

Подробное описание результатов исследования MYRROR приведено в таблице 5.

Таблица 5

Оценка эффективности на 24-й неделе (первичный анализ) и 48-й неделе в исследовании MYRROR

В исследовании MYRROR у пациентов, получавших терапию афлиберцептом (одна инъекция в начале терапии, с дополнительными инъекциями в случае сохранения заболевания или рецидива), ТЦЗС уменьшилась вскоре после начала лечения, на 24-й неделе было статистически значимо превосходящим в группе афлиберцепта (−79 и −4 мк для группы афлиберцепта 2 мг и контрольной группы соответственно) и сохранялись до 48-й недели. Кроме того, снизился средний размер поражения ХНВ.

Афлиберцепт вводится непосредственно в стекловидное тело для оказания локального воздействия.

Абсорбция. После интравитреального введения афлиберцепт медленно всасывается в системный кровоток, где обнаруживается в основном в виде неактивного стабильного комплекса с VEGF; при этом только свободный афлиберцепт может связывать эндогенный VEGF.

В исследовании фармакокинетики с частым отбором проб у 6 пациентов с неоваскулярной влажной формой ВМД максимальные плазменные концентрации свободного афлиберцепта (системная C_max) в течение 1–3 дней после интравитреальной инъекции дозы 2 мг были низкими, в среднем примерно 0,02 мкг/мл (диапазон — от 0 до 0,054), и были неопределимы через две недели после инъекции практически у всех пациентов. Афлиберцепт не кумулирует в плазме крови при интравитреальном введении каждые 4 недели.

Распределение. Средние плазменные C_max свободного афлиберцепта примерно в 50–500 раз ниже, чем концентрации, необходимые для ингибирования биологической активности VEGF в системном кровотоке на 50% на животных моделях, у которых изменения артериального давления наблюдались после достижения концентрации свободного афлиберцепта в системном кровотоке около 10 мкг/мл, давление возвращалось к нормальным значениям при снижении концентрации ниже 1 мкг/мл. Ожидается, что средняя плазменная концентрация свободного афлиберцепта после интравитреальной инъекции 2 мг афлиберцепта пациентам будет более чем в 100 раз ниже, чем концентрация афлиберцепта, необходимая для связывания половины системного VEGF (2,91 мкг/мл) у здоровых добровольцев. Таким образом, развитие системных фармакодинамических эффектов, таких как изменения артериального давления, маловероятно.

Величина средней C_max свободного афлиберцепта в плазме согласно результатам фармакокинетических дополнительных исследований с участием пациентов с ОЦВС, ОВЦВС, ДМО и миопической ХНВ, находилась в диапазоне от 0,03 до 0,05 мкг/мл, индивидуальные значения не превышали 0,14 мкг/мл. Впоследствии плазменные концентрации свободного афлиберцепта снижались до значений ниже или близких к нижнему пределу количественного определения, как правило, в течение одной недели. По истечении 4 недель, перед следующим применением у всех пациентов концентрации были неопределяемы.

Биотрансформация. Поскольку Континия^® — белковый препарат, никаких исследований его метаболизма не проводилось.

Элиминация. Свободный афлиберцепт связывается с VEGF с образованием стабильного инертного комплекса. Ожидается, что, как и другие крупные белки, и свободный, и связанный афлиберцепт будет выводиться из организма путем протеолитического катаболизма.

Особые группы пациентов

Лица пожилого возраста. Соблюдение каких-либо специальных условий не требуется. Опыт применения у пациентов с ДМО старше 75 лет ограничен.

Почечная недостаточность. Никаких специальных исследований с участием пациентов с нарушенной функцией почек, получающих афлиберцепт, не проводилось. Анализ фармакокинетических данных исследования VIEW2 показал, что у 40% пациентов с нарушениями функции почек (24% — легкой степени, 15% — умеренной степени и 1% — тяжелой степени) после интравитреального введения каждые 4 или 8 недель различий в плазменных концентрациях активного вещества не отмечалось.

Схожие результаты были получены у пациентов с ОЦВС в исследовании GALILEO, у пациентов с ДМО в исследовании VIVID-DME и у пациентов с миопической ХНВ в исследовании MYRROR.

Дети. Афлиберцепт не применяется у данной группы пациентов по показаниям влажная форма ВМД, ОЦВС, ОВЦВС, ДМО и миопическая ХНВ.

Препарат Континия^® показан к применению у взрослых с 18 лет для лечения следующих заболеваний/состояний:

• неоваскулярная (влажная) форма возрастной макулярной дегенерации (влажнаяформа ВМД);
• ухудшение зрения, вызванное макулярным отеком вследствие окклюзии вен сетчатки (центральной вены (ОЦВС) или ее ветвей (ОВЦВС);
• ухудшение зрения, вызванное диабетическим макулярным отеком (ДМО);
• ухудшение зрения, вызванное миопической хориоидальной неоваскуляризацией (миопической ХНВ).

• гиперчувствительность к афлиберцепту или любому из вспомогательных веществ (см. «Состав»);
• активная или подозреваемая интра- или периокулярная инфекция;
• активное тяжелое внутриглазное воспаление;
• возраст до 18 лет.

С осторожностью: лечение пациентов с плохо контролируемой глаукомой (не следует вводить препарат Континия^® при внутриглазном давлении ≥30 мм рт. ст.); у пациентов, перенесших инсульт, транзиторную ишемическую атаку или инфаркт миокарда в течение последних 6 месяцев (при лечении ОЦВС, ОВЦВС, ДМО или миопической ХНВ); у пациентов с факторами риска нарушения целостности пигментного эпителия сетчатки.

Женщины с детородным потенциалом. Женщины репродуктивного возраста должны использовать эффективные средства контрацепции в период лечения и по крайней мере в течение 3 месяцев после последней интравитреальной инъекции афлиберцепта (см. «Особые указания»).

Беременность. Данные по применению афлиберцепта у беременных женщин отсутствуют. В исследованиях на животных была продемонстрирована эмбриофетотоксичность. Несмотря на то что системная экспозиция после внутриглазного введения афлиберцепта очень мала, препарат не следует применять при беременности, за исключением случаев, когда потенциальная польза для матери превышает потенциальный риск для плода (см. «Особые указания»).

Лактация. Неизвестно, проникает ли афлиберцепт в грудное молоко. Риск для ребенка при грудном вскармливании не может быть исключен. Препарат Континия^® не рекомендуется применять при грудном вскармливании. Необходимо принять решение о прерывании грудного вскармливания или воздержаться от терапии препаратом Континия^®, принимая во внимание пользу грудного вскармливания для ребенка и пользу лечения для матери.

Фертильность. Результаты исследований на животных с высокой системной экспозицией препарата показывают, что афлиберцепт может нарушать фертильность особей мужского и женского пола. Такие эффекты маловероятны после внутриглазного введения препарата с учетом очень низкой системной экспозиции.

Интравитреально. Содержимое флакона необходимо использовать только для одной инъекции. Препарат Континия^® должен вводить только врач, имеющий соответствующую квалификацию и опыт выполнения интравитреальных инъекций.

Режим дозирования

Неоваскулярная (влажная) форма возрастной макулярной дегенерации (влажная форма ВМД). Рекомендованная доза препарата Континия^® составляет 2 мг афлиберцепта, что эквивалентно 0,05 мл раствора.

Лечение препаратом Континия^® начинают с введения трех последовательных ежемесячных инъекций, после этого следующую инъекцию выполняют через два месяца.

В дальнейшем двухмесячные интервалы между инъекциями препарата Континия^® могут быть сохранены или увеличены в режиме «лечить и увеличивать интервал» на основании оценки результатов изменения остроты зрения и/или анатомических показателей лечащим врачом. При использовании режима «лечить и увеличивать интервал» к последующим интервалам между инъекциями препарата Континия^® добавляют по 2 или 4 недели для поддержания достигнутых стабильных остроты зрения и/или анатомических показателей.

В случае ухудшения остроты зрения и/или анатомических показателей интервалы между инъекциями должны быть соответственно сокращены.

Контрольные обследования между инъекциями обычно не требуются, однако если врач считает их необходимым, они могут проводиться чаще, чем инъекции.

Исследования, в которых интервалы между инъекциями афлиберцепта превышали четыре месяца или были менее четырех недель, не проводились (cм. «Фармакодинамика»).

Макулярный отек вследствие ОЦВС или ОВЦВС. Рекомендованная доза препарата Континия^® составляет 2 мг афлиберцепта, что эквивалентно 0,05 мл раствора.

После начальной инъекции лечение проводится ежемесячно. Интервал между двумя инъекциями должен быть не менее одного месяца.

Если не наблюдается улучшения остроты зрения и анатомических показателей после непрерывного лечения, лечение препаратом Континия^® должно быть прекращено. Ежемесячные инъекции продолжают до достижения максимально возможной остроты зрения и/или отсутствия признаков активности заболевания. Для этого необходимо проведение трех и более последовательных ежемесячных инъекций.

Терапия может быть продолжена в режиме «лечить и увеличивать интервал» при постепенном увеличении интервала между инъекциями для поддержания достигнутых стабильных остроты зрения и/или анатомических показателей, однако данных, позволяющих установить длительность интервалов, недостаточно. В случае ухудшения остроты зрения и анатомических показателей интервалы между инъекциями должны быть соответственно сокращены.

Мониторинг и выбор схемы лечения осуществляются лечащим врачом на основании индивидуального ответа пациента.

Мониторинг проявлений активности заболевания может включать в себя стандартный офтальмологический осмотр, функциональную диагностику или использование методов визуализации (оптической когерентной томографии или флюоресцентной ангиографии).

ДМО. Рекомендованная доза препарата Континия^® составляет 2 мг афлиберцепта, что эквивалентно 0,05 мл раствора.

Терапию препаратом Континия^® начинают с одной ежемесячной инъекции в течение первых пяти месяцев, после чего инъекции проводят каждые два месяца.

Двухмесячные интервалы между инъекциями препарата Континия^® могут быть сохранены или интервалы могут быть установлены индивидуально на основании оценки результатов изменения остроты зрения и/или анатомических показателей лечащим врачом. Например, при использовании режима «лечить и увеличивать интервал» к интервалам между инъекциями обычно добавляют по 2 недели для поддержания достигнутых стабильных остроты зрения и/или анатомических показателей. Данные по применению препарата Континия^® с интервалами между инъекциями, превышающими четыре месяца, ограничены. В случае ухудшения остроты зрения и/или анатомических показателей интервалы между инъекциями должны быть соответственно сокращены. Исследования, в которых интервалы между инъекциями составляли менее четырех недель, не проводились (см. «Фармакодинамика»).

Сроки контрольных обследований определяются лечащим врачом.

Если результаты остроты зрения и анатомические показатели указывают на отсутствие эффекта от проводимого лечения, терапию препаратом Континия^® следует прекратить.

Миопическая ХНВ. Рекомендованная доза препарата Континия^® — однократная интравитреальная инъекция 2 мг афлиберцепта, что эквивалентно 0,05 мл раствора.

Если результаты остроты зрения и анатомические показатели указывают на сохранение заболевания, возможно введение дополнительных инъекций. Рецидивы должны лечиться как новое проявление заболевания.

Сроки контрольных обследований определяются лечащим врачом.

Интервал между двумя дозами должен составлять не менее одного месяца.

Особые группы пациентов

Пациенты пожилого возраста. Соблюдения каких-либо специальных условий не требуется. Опыт лечения пациентов старше 75 лет с ДМО ограничен.

Пациенты с нарушением функции почек. Никаких специальных исследований с участием пациентов с почечной недостаточностью, получающих афлиберцепт, не проводилось. На основании доступных данных, коррекции дозы у таких пациентов не требуется (см. «Фармакокинетика»).

Пациенты с нарушением функции печени. Никаких специальных исследований с участием пациентов с печеночной недостаточностью, получающих афлиберцепт, не проводилось. На основании доступных данных, коррекции дозы у таких пациентов не требуется (см. «Фармакокинетика»).

Дети. Безопасность и эффективность афлиберцепта у детей и подростков не изучалась. Препарат Континия^® не показан к применению у данной группы пациентов.

Способ применения

Содержимое флакона необходимо использовать только для одной инъекции.

Интравитреальные инъекции должны проводиться в соответствии с медицинскими стандартами и действующими рекомендациями квалифицированным врачом, имеющим опыт проведения таких инъекций. В целом необходимо обеспечить адекватную анестезию и асептические условия, включая применение местных бактерицидных средств широкого спектра действия (например, наносить повидон-йод на кожу вокруг глаза, веко и поверхность глаза). Рекомендуется дезинфекция рук хирурга, применение стерильных перчаток и салфеток и стерильного расширителя век (или его эквивалента).

Инъекционную иглу следует вводить на 3,5–4,0 мм кзади от лимба в полость стекловидного тела, избегая горизонтального меридиана и направляя иглу в центр глазного яблока. Объем вводимого раствора 0,05 мл. Следующая инъекция проводится в другой участок склеры.

Сразу после интравитреальной инъекции состояние пациента необходимо контролировать на предмет повышения внутриглазного давления. Адекватный мониторинг может включать проверку перфузии диска зрительного нерва или офтальмотонометрию. При необходимости следует обеспечить доступность стерильного оборудования для парацентеза.

После проведения интравитреальной инъекции пациента следует предупредить о необходимости безотлагательно сообщать о любых симптомах, которые могут свидетельствовать о развитии эндофтальмита (например, боль в глазу, конъюнктивальная или перикорнеальная инъекция, светобоязнь, затуманивание зрения).

Каждый флакон следует использовать только для одной интравитреальной инъекции. Извлечение нескольких доз из одного флакона может привести к увеличению риска контаминации и последующему развитию инфекции.

Флакон содержит дозу афлиберцепта, превышающую рекомендованную дозу 2 мг (эквивалентную 0,05 мл раствора для инъекции). Извлекаемый объем флакона — это объем, который может быть извлечен из флакона и не используется полностью. Лекарственный препарат производится с избытком наполнения в целях обеспечения извлекаемого объема не менее 0,1 мл. Избыточный объем должен быть удален до введения рекомендуемой дозы (см. Инструкцию по обращению с лекарственным препаратом перед введением (ниже).

Введение полного объема флакона может привести к передозировке. Для удаления пузырьков воздуха и избыточного объема лекарственного препарата из шприца следует медленно нажать на поршень так, чтобы его плоский край достиг метки 0,05 мл на шприце (эквивалентной 0,05 мл, т.е. 2 мг афлиберцепта) (см. «Передозировка» и Инструкцию по обращению с лекарственным препаратом перед введением (ниже). После инъекции весь неиспользованный препарат должен быть утилизирован.

Инструкция по обращению с лекарственным препаратом перед введением

Каждый флакон следует использовать только для одной интравитреальной инъекции. Флакон содержит дозу афлиберцепта, превышающую рекомендованную дозу 2 мг (эквивалентную 0,05 мл раствора для инъекции).

Извлекаемый объем флакона — это объем, который может быть извлечен из флакона и не используется полностью. Лекарственный препарат производится с избытком наполнения в целях обеспечения извлекаемого объема не менее 0,10 мл.

Перед применением следует внимательно осмотреть флакон. При нарушении целостности флакона, значительном изменении цвета, помутнении, обнаружении видимых частиц препарат нельзя применять, и он должен быть утилизирован. Фильтровальная игла не должна использоваться для инъекций. Фильтровальная игла не пирогенна и не подлежит стерилизации методом автоклавирования.

При нарушении целостности индивидуальной упаковки фильтровальную иглу применять нельзя. После использования фильтровальная игла утилизируется в контейнер для сбора отходов класса А (малоопасные отходы). Повторное использование фильтровальной иглы может привести к развитию инфекции или другого заболевания/поражения.

Для интравитреальной инъекции следует использовать иглу для инъекций.

Инструкции по использованию флакона

1. Удаляют пластиковый колпачок и дезинфицируют внешнюю часть резиновой пробки флакона.

2. Присоединяют фильтровальную иглу к стерильному шприцу на 1 мл с люэровским наконечником.

3. Фильтровальную иглу вводят через центр пробки флакона до тех пор, пока она полностью не войдет во флакон и ее конец не коснется края флакона.

4. Соблюдая правила асептики, извлекают содержимое флакона с препаратом Континия^® в шприц, немного наклоняя флакон для полного извлечения препарата. Для предотвращения попадания воздуха необходимо убедиться, что конец иглы погружен в жидкость. При отборе раствора продолжают наклонять флакон, следя за тем, чтобы конец иглы был погружен в жидкость.

Убедившись, что шток поршня достаточно оттянут назад при заборе раствора из флакона, фильтровальную иглу полностью опустошают.

Фильтровальную иглу снимают и утилизируют.

Примечание: фильтровальная игла не используется для интравитреальной инъекции.

5. Соблюдая правила асептики, иглу для инъекции плотно присоединяют к кончику шприца с люэровским наконечником.

6. Держа шприц иглой вверх, проверяют раствор на наличие пузырьков. Если они имеются, осторожно встряхивают шприц, постукивая по нему пальцем до тех пор, пока все пузырьки не поднимутся наверх.

7. Медленно надавливая на поршень так, чтобы его плоский край достиг метки 0,05 мл на шприце, удаляют все пузырьки и избыточный объем препарата.

Флакон предназначен только для однократного использования. Извлечение нескольких доз из одного флакона может привести к увеличению риска контаминации и последующему развитию инфекции. Весь оставшийся лекарственный препарат или отходы следует уничтожить в установленном порядке.

Резюме профиля безопасности

3102 пациента, принимавших участие в восьми исследованиях III фазы, составили популяцию по оценке безопасности. Из них 2501 пациент получал рекомендованную дозу 2 мг.

Серьезные офтальмологические нежелательные реакции, возникшие в исследуемом глазу и связанные с процедурой введения, отмечались менее чем в 1 случае на 1900 интравитреальных инъекций афлиберцепта и включали слепоту, эндофтальмит, отслойку сетчатки, ятрогенную травматическую катаракту, катаракту, кровоизлияние в стекловидное тело, отслойку стекловидного тела и повышение внутриглазного давления (см. «Особые указания»).

Наиболее распространенные нежелательные реакции (по крайней мере у 5% пациентов, получавших терапию афлиберцептом) включали субконъюнктивальное кровоизлияние (25%), снижение остроты зрения (11%), кровоизлияние в сетчатку (11%), боль в глазу (10%), катаракту (8%), повышение внутриглазного давления (8%), отслойку стекловидного тела (7%) и плавающие помутнения стекловидного тела (7%).

Табличное резюме нежелательных реакций

Данные по безопасности, приведенные ниже, включают все нежелательные реакции, отмеченные в восьми исследованиях III фазы при лечении по показаниям влажная форма ВМД, ОЦВС, ОВЦВС, ДМО и миопическая ХНВ, с указанием возможности наличия причинно-следственной связи с процедурой введения или лекарственным препаратом.

Нежелательные реакции, представленные ниже, перечислены в соответствии с частотой возникновения в клинических исследованиях и классифицированы по системно-органным классам (СОК). Частота возникновения нежелательных реакций определялась в соответствии с классификацией ВОЗ: очень часто (≥1/10); часто (≥1/100, но <1/10); нечасто (≥1/1000, но <1/100); редко (≥1/10000, но <1/1000); очень редко (<1/10000); частота неизвестна (на основании имеющихся данных оценить частоту невозможно).

В каждой частотной группе нежелательные реакции представлены в порядке убывания тяжести.

¹В пострегистрационном периоде сообщения о реакциях гиперчувствительности включали сыпь, зуд, крапивницу и в отдельных случаях — тяжелые анафилактические/анафилактоидные реакции.

²Состояния, связанные, как известно, с влажной формой ВМД. Наблюдались только в исследованиях с влажной формой ВМД.

³Инфекционный и неинфекционный эндофтальмит.

Описание отдельных нежелательных реакций

В исследованиях III фазы при влажной форме ВМД отмечено повышение частоты возникновения субконъюнктивальных кровоизлияний у пациентов, получающих антитромботические препараты. Повышение частоты возникновения данного явления было сопоставимым у пациентов, получающих ранибизумаб и афлиберцепт.

Артериальные тромбоэмболические события (АТС) являются нежелательными явлениями, потенциально связанными с системным ингибированием VEGF. Теоретически существует риск АТС, включая инсульт и инфаркт миокарда, после интравитреального введения ингибиторов VEGF.

В клинических исследованиях афлиберцепта у пациентов с влажной формой ВМД, ДМО, ОЦВС, ОВЦВС и миопической ХНВ наблюдалась низкая частота возникновения АТС. По каждому из показаний не наблюдалось значительной разницы между группами пациентов, получавшими афлиберцепт, и пациентами соответствующих контрольных групп. Как и все терапевтические белки, афлиберцепт обладает иммуногенным потенциалом.

Сообщение о подозреваемых нежелательных реакциях

Важно сообщать о подозреваемых нежелательных реакциях после регистрации лекарственного препарата с целью обеспечения непрерывного мониторинга соотношения польза/риск лекарственного препарата. Медицинским работникам рекомендуется сообщать о любых подозреваемых нежелательных реакциях лекарственного препарата через национальные системы сообщения о нежелательных реакциях государств — членов Евразийского экономического союза.

Российская Федерация. Федеральная служба по надзору в сфере здравоохранения (Росздравнадзор). 109012, Москва, Славянская пл., 4, стр. 1.

Тел.: +7 (800) 550-99-03.

Электронная почта: pharm@roszdravnadzor.gov.ru

https://www.roszdravnadzor.gov.ru

Республика Беларусь. Республиканское унитарное предприятие «Центр экспертиз и испытаний в здравоохранении» Министерства здравоохранения Республики Беларусь. 220037, г. Минск, пер. Товарищеский, 2а.

Тел.: +375 17 231-85-14; факс.: +375 17 252-53-58.

Электронная почта: rcpl@rceth.by

https://www.rceth.by

Республика Казахстан. РГП на ПХВ «Национальный Центр экспертизы лекарственных средств и медицинских изделий» Комитета медицинского и фармацевтического контроля Министерства здравоохранения Республики Казахстан. 010000, г. Астана, р-н Байконыр, ул. А. Иманова, 13.

Телефон: +7 (7172) 235-135.

Электронная почта: farm@dari.kz

https://www.ndda.kz

Республика Армения. «Центр экспертизы лекарств и медицинских технологий» ГНКО. 0051, г. Ереван, пр-т Комитаса, 49/5.

Тел.: (+374 10) 20-05-05, (+374 96) 22-05-05.

Электронная почта: info@ampra.am, vigilance@pharm.am

https://www.pharm.am

Кыргызская Республика. Департамент лекарственных средств и медицинских изделий при Министерстве здравоохранения Кыргызской Республики. Адрес: 720044, г. Бишкек, ул. 3-линия, 25.

Тел.: 0800-800-26-26, + 996 (312) 21-92-78.

Электронная почта: pharm@dlsmi.kg

https://dlsmi.kg/ru/registration

Исследования в отношении межлекарственных взаимодействий не проводились. Сочетанное применение фотодинамической терапии вертепорфином и афлиберцепта не изучалось, следовательно, профиль безопасности неизвестен.

Симптомы: в клинических исследованиях применялись дозы до 4 мг с интервалом 1 месяц, наблюдались отдельные случаи передозировки при применении дозы 8 мг. Передозировка с введением большего объема раствора может приводить к повышению внутриглазного давления (см. «Способ применения и дозы», «Особые указания»).

Лечение: в случае передозировки следует контролировать внутриглазное давление, при необходимости лечащий врач должен начать адекватную терапию по его коррекции (см. «Способ применения и дозы», Инструкция по обращению с лекарственным препаратом перед введением, Инструкция по использованию флакона).

Прослеживаемость. Для улучшения прослеживаемости биологических лекарственных препаратов необходимо точно документировать торговое наименование и номер серии применяемого препарата в медицинской документации пациента.

Реакции, обусловленные интравитреальным введением. Была выявлена связь интравитреальных инъекций, включая инъекции афлиберцепта, с развитием эндофтальмита, воспалительной реакции со стороны стекловидного тела, регматогенной отслойки сетчатки, разрыва сетчатки, ятрогенной травматической катаракты (см. «Побочные действия»). При введении препарата Континия^® всегда следует соблюдать соответствующую технику асептического проведения инъекций. Кроме того, пациенты должны находиться под наблюдением в течение недели после проведенной инъекции для выявления первых признаков воспаления и своевременного назначения необходимой терапии. Следует информировать пациентов о необходимости немедленно сообщать врачу о любых симптомах, свидетельствующих о развитии эндофтальмита или любой другой реакции, указанной выше.

Флакон содержит дозу афлиберцепта, превышающую рекомендованную дозу 2 мг (что эквивалентно 0,05 мл раствора для инъекции). Избыточный объем лекарственного препарата должен быть удален до инъекции (см. «Способ применения и дозы», Инструкция по обращению с лекарственным препаратом перед введением, Инструкция по использованию флакона).

Наблюдались случаи повышения внутриглазного давления в первые 60 минут после интравитреальных инъекций, включая инъекции афлиберцепта (см. «Побочные действия»). При лечении пациентов с плохо контролируемой глаукомой необходимы особые меры предосторожности (не следует вводить препарат Континия^® при внутриглазном давлении ≥30 мм рт. ст.). Во всех случаях необходим контроль внутриглазного давления и перфузии диска зрительного нерва с назначением соответствующей состоянию терапии.

Иммуногенность. Поскольку препарат Континия^® представляет собой белок с терапевтическими свойствами, существует вероятность проявления иммуногенности (см. «Побочные действия»). Следует информировать пациентов о необходимости сообщать врачу о любых признаках или симптомах внутриглазного воспаления, таких как боль, светобоязнь или конъюнктивальная, или перикорнеальная инъекция, которые могут быть клиническими проявлениями гиперчувствительности к препарату.

Системные эффекты. После интравитреальных инъекций ингибиторов VEGF были отмечены системные нежелательные явления, в т.ч. кровоизлияния вне органа зрения и тромбоэмболия артерий. Существует теоретический риск связи этих явлений с ингибированием VEGF. Имеются ограниченные данные по безопасности применения афлиберцепта пациентами с ОЦВС, ОВЦВС, ДМО или миопической ХНВ, имеющими в анамнезе инсульт, транзиторную ишемическую атаку или инфаркт миокарда за период в 6 месяцев до начала терапии. При лечении таких пациентов следует соблюдать осторожность.

Прочее. Как и в случае интравитреального введения других анти-VEGF-препаратов при ВМД, ОЦВС, ОВЦВС, ДМО и миопической ХНВ, следует принять во внимание следующее:

- безопасность и эффективность препарата Континия^® при введении одновременно в оба глаза систематически не изучалась (см. «Фаомакодинамика»). Одновременное билатеральное введение может привести к повышению системной экспозиции препарата, что, в свою очередь, повышает риск системных нежелательных явлений;

- отсутствуют сведения об одновременном применении препарата Континия^® с другими анти-VEGF-препаратами (системными или офтальмологическими);

- факторы риска, связанные с нарушением целостности слоя пигментных клеток после анти-VEGF-терапии влажной формы ВМД, включают обширную и/или выраженную отслойку пигментного эпителия сетчатки. В начале терапии препаратом Континия^® следует соблюдать осторожность при назначении препарата пациентам с факторами риска развития разрывов пигментного эпителия сетчатки;

- пациентам с регматогенной отслойкой сетчатки или с макулярными разрывами 3-й или 4-й стадии от лечения следует воздержаться;

- в случае разрыва сетчатки инъекция должна быть отменена, лечение не следует возобновлять до адекватного восстановления разрыва;

- от инъекции следует воздержаться до следующей запланированной по графику инъекции в случае снижения МКОЗ ≥30 букв по сравнению с последней оценкой остроты зрения; субретинальных кровоизлияний, затрагивающих центральную ямку, или если размер кровоизлияния составляет ≥50% от общей области поражения;

- от инъекции следует воздержаться на период 28 дней до планируемого и 28 дней после проведенного интраокулярного хирургического вмешательства;

- препарат Континия^® не следует применять при беременности, за исключением случаев, когда потенциальная польза для матери превышает потенциальный риск для плода (см. «Применение при беременности и кормлении грудью. Влияние на фертильность»);

- женщины репродуктивного возраста должны использовать эффективные средства контрацепции в период лечения и по крайней мере в течение 3 месяцев после последней интравитреальной инъекции афлиберцепта (см. «Применение при беременности и кормлении грудью. Влияние на фертильность»);

- опыт лечения пациентов с ишемической ОЦВС и ОВЦВС ограничен. При наличии у пациентов клинических признаков необратимых изменений зрительных функций на фоне ишемии терапия афлиберцептом не рекомендована.

Популяции, данные по которым ограничены. Опыт лечения ДМО у пациентов с сахарным диабетом типа 1, у пациентов с уровнем гликированного гемоглобина более 12%, у пациентов с пролиферативной диабетической ретинопатией ограничен.

Применение препарата Континия^® у пациентов с активными системными инфекциями или у пациентов с сопутствующими заболеваниями глаз, такими как отслойка сетчатки или разрыв макулы, не изучалось.

Опыт лечения препаратом Континия^® пациентов с сахарным диабетом и неконтролируемой гипертензией отсутствует. Это должно учитываться лечащим врачом при ведении таких пациентов.

Опыт применения препарата Континия^® для лечения миопической ХНВ у пациентов неазиатской популяции, у пациентов, ранее проходивших лечение миопической ХНВ, а также у пациентов с поражением экстрафовеальной области отсутствует.

Вспомогательные вещества. Данный препарат содержит менее 1 ммоль (23 мг) натрия в разовой дозе (0,47 мг — 0,05 мл), т.е. по сути, не содержит натрия.

Влияние на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами. Применение препарата Континия^® оказывает слабое влияние на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами вследствие возможных временных нарушений зрения, связанных как с инъекцией, так и с процедурой обследования. Если после проведения инъекции у пациента возникли временные нарушения зрения, то пациенту не рекомендуется управлять автомобилем или работать с механизмами до восстановления четкости зрительного восприятия.

Раствор для внутриглазного введения. По 0,278 мл препарата* во флаконе из стекла I гидролитического класса, укупоренном пробкой резиновой, с обкаткой колпачком алюминиево-пластиковым с контролем первого вскрытия. На каждый флакон наклеивают этикетку самоклеящуюся.

1 флакон с препаратом вместе с листком-вкладышем — в пачке из картона. Для контроля первого вскрытия допускается нанесение этикеток самоклеящихся на клапаны пачки.

Или 1 флакон с препаратом — в контурной ячейковой упаковке из пленки полимерной. 1 контурная ячейковая упаковка вместе с листком-вкладышем — в пачке из картона. Для контроля первого вскрытия допускается нанесение этикеток самоклеящихся на клапаны пачки.

Или 1 флакон с препаратом и игла, снабженная фильтром для извлечения препарата из флакона, вместе с листком-вкладышем — в пачке из картона. Для контроля первого вскрытия допускается нанесение этикеток самоклеящихся на клапаны пачки.

Или 1 флакон с препаратом — в контурной ячейковой упаковке из пленки полимерной. 1 контурная ячейковая упаковка и игла, снабженная фильтром для извлечения препарата из флакона, вместе с листком-вкладышем — в пачке из картона. Для контроля первого вскрытия допускается нанесение этикеток самоклеящихся на клапаны пачки.

Или 1 флакон с препаратом в комплекте с иглой, снабженной фильтром, для извлечения препарата из флакона, иглой для инъекций, шприцем — в контурной ячейковой упаковке из пленки полимерной. 1 контурная ячейковая упаковка вместе с листком-вкладышем — в пачке из картона. Для контроля первого вскрытия допускается нанесение этикеток самоклеящихся на клапаны пачки.

Каждый компонент расходных медицинских материалов (игла с фильтром, игла для инъекций, шприц) помещен в стерильную одноразовую упаковку.

*Препарат производится с избытком наполнения в целях обеспечения извлекаемого объема не менее 0,1 мл.

Держатель регистрационного удостоверения. АО «ГЕНЕРИУМ», 601125, Владимирская обл., Петушинский р-н, пос. Вольгинский, ул. Заводская, стр. 273.

Тел.: +7 (49243) 72-5-20, 72-5-14.

Адрес электронной почты: generium@generium.ru

Представитель держателя регистрационного удостоверения на территории Союза/претензии потребителей направлять по адресу:

- в Российской Федерации. Российская Федерация, АО «ГЕНЕРИУМ» 601125, Владимирская обл., Петушинский р-н, пос. Вольгинский, ул. Заводская, стр. 273.

Тел.: +7 (49243) 72-5-20, 72-5-14.

Адрес электронной почты: generium@generium.ru

- в Республике Беларусь. Российская Федерация, АО «ГЕНЕРИУМ» 601125, Владимирская обл., Петушинский р-н, пос. Вольгинский, ул. Заводская, стр. 273.

Тел.: 8-820-007-333-38.

Адрес электронной почты: generium@generium.ru

- в Республике Казахстан. Республика Казахстан, ТОО «Карагандинский фармацевтический комплекс» 100009, г. Караганда, ул. Газалиева, стр.16.

Тел./факс: +7 (7212) 437-002; тел.: +7 (7212) 908-042.

Адрес электронной почты: kphk@kphk.kz

- в Республике Армения. Республика Армения, ООО «Арго-Фарм», г. Ереван, ул. Сундукяна, 13/9.

Тел. +374 (10) 744-080, +374 (77) 489-875.

Адрес электронной почты: info@argopharm.am

- в Кыргызской Республике. Российская Федерация, АО «ГЕНЕРИУМ» 601125, Владимирская обл., Петушинский р-н, п. Вольгинский, ул. Заводская, стр. 273.

Тел. +800 333-222-74.

Адрес электронной почты: generium@generium.ru

По рецепту.