Ко-Вамлосет (Ko-Vamloset)

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой.

Таблетки 5 мг + 160 мг + 12,5 мг:

Овальные, двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой белого или почти белого цвета с гравировкой K1 на одной стороне.

Вид на изломе: белая или почти белая шероховатая поверхность с пленочной оболочкой белого или почти белого цвета.

Таблетки 10 мг + 160 мг + 12,5 мг:

Овальные, двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой розового цвета с гравировкой K2 на одной стороне.

Вид на изломе: белая или почти белая шероховатая поверхность с пленочной оболочкой розового цвета.

Таблетки 10 мг + 160 мг + 25 мг:

Овальные, двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой коричнево‑желтого цвета с гравировкой К4 на одной стороне.

Вид на изломе: белая или почти белая шероховатая поверхность с пленочной оболочкой коричнево‑желтого цвета.

Фармакокинетические показатели амлодипина, валсартана и гидрохлоротиазида характеризуются линейностью.

Амлодипин

Всасывание

После приема внутрь амлодипина в терапевтических дозах максимальная концентрация (C_max) в плазме крови достигается через 6–12 часов. Абсолютная биодоступность составляет в среднем 64–80%. Прием пищи не влияет на биодоступность амлодипина.

Распределение

Объем распределения составляет приблизительно 21 л/кг. В исследованиях с амлодипином в условиях in vitro показано, что у пациентов с артериальной гипертензией приблизительно 97,5% циркулирующего амлодипина связывается с белками плазмы крови.

Метаболизм

Амлодипин интенсивно (приблизительно 90%) метаболизируется в печени с образованием активных метаболитов.

Выведение

Выведение из плазмы крови носит двухфазный характер с периодом полувыведения (T_1/2) приблизительно от 30 до 50 часов. Равновесные концентрации в плазме крови достигаются после продолжительного применения в течение 7–8 дней. 10% выводится в неизмененном виде, 60% — в виде метаболитов.

Валсартан

Всасывание

После приема внутрь валсартана C_max в плазме крови достигается через 2–4 часа. Средняя абсолютная биодоступность составляет 23%.

При приеме с пищей отмечается снижение биодоступности (по значению площади под кривой «концентрация‑время» [AUC]) на 40% и C_max в плазме крови — почти на 50%, хотя приблизительно через 8 часов после приема валсартана внутрь концентрации валсартана в плазме крови у людей, принимавших его с пищей, и в группе, получавшей валсартан натощак, выравниваются. Снижение AUC, однако, не сопровождается клинически значимым уменьшением терапевтического эффекта, поэтому валсартан можно назначать вне зависимости от времени приема пищи.

Распределение

Объем распределения (V_d) валсартана в период равновесного состояния после внутривенного введения составлял около 17 л, что указывает на отсутствие экстенсивного распределения валсартана в тканях. Валсартан в значительной степени связывается с белками сыворотки крови (94–97%), преимущественно с альбуминами.

Метаболизм

Валсартан не подвергается выраженному метаболизму (около 20% принятой дозы определяется в виде метаболитов). Гидроксильный метаболит определяется в плазме крови в низких концентрациях (менее чем 10% от AUC валсартана). Этот метаболит фармакологически неактивен.

Выведение

Фармакокинетическая кривая валсартана носит нисходящий мультиэкспоненциальный характер (Т_1/2a <1 часа и T_1/2b около 9 часов). Валсартан выводится в основном в неизмененном виде через кишечник (около 83% дозы) и почками (около 13% дозы). После внутривенного введения плазменный клиренс валсартана составляет около 2 л/час и его почечный клиренс составляет 0,62 л/час (около 30% от общего клиренса). T_1/2 составляет 6 часов.

Гидрохлоротиазид

Всасывание

Всасывание гидрохлоротиазида после приема внутрь быстрое (время достижения C_max в плазме крови около 2 часов). В среднем повышение AUC носит линейный характер и пропорционально принятой внутрь дозе в терапевтическом диапазоне. При одновременном приеме пищи сообщалось как о повышении, так и о снижении системной биодоступности гидрохлоротиазида по сравнению с приемом препарата натощак. Величина этого влияния небольшая и клинически незначима. Абсолютная биодоступность гидрохлоротиазида после приема внутрь составляет 70%.

Распределение

Кинетика распределения и элиминации в целом описывается как биэкспоненциальная убывающая функция с T_1/2 — 6–15 часов. При многократном применении кинетика гидрохлоротиазида не изменяется, и при применении 1 раз в день кумуляция минимальна. Видимый объем распределения — 4–8 л/кг. 40–70% циркулирующего в плазме крови гидрохлоротиазида связывается с белками плазмы крови, главным образом, с альбуминами. Гидрохлоротиазид также накапливается в эритроцитах в концентрациях примерно в 3 раза превышающих таковые в плазме крови.

Метаболизм

Гидрохлоротиазид выводится в неизмененном виде.

Выведение

T_1/2 конечной фазы составляет 6–15 часов. При повторном применении препарата кинетика гидрохлоротиазида не изменяется, при назначении препарата однократно в сутки накопление препарата минимально. Более 95% абсорбированной дозы гидрохлоротиазида выводится в неизмененном виде почками.

Амлодипин + валсартан + гидрохлоротиазид

После приема внутрь препарата Ко‑Вамлосет C_max амлодипина, валсартана и гидрохлоротиазида в плазме крови достигаются через 6–8, 3 и 2 часа соответственно.

Фармакокинетика у отдельных групп пациентов

Пациенты до 18 лет

Фармакокинетические особенности применения препарата Ко‑Вамлосет у детей до 18 лет не установлены.

Пациенты пожилого возраста (старше 65 лет)

Время достижения C_max амлодипина в плазме крови у молодых пациентов и пациентов пожилого возраста одинаково. У пациентов пожилого возраста клиренс амлодипина незначительно снижен, что приводит к увеличению AUC и T_1/2.

У пациентов пожилого возраста системное воздействие валсартана было несколько более выраженным, чем у пациентов молодого возраста, однако это не было клинически значимым.

Имеются ограниченные данные о снижении системного клиренса гидрохлоротиазида у пациентов старше 65 лет (здоровых добровольцев или пациентов с артериальной гипертензией) по сравнению с молодыми пациентами.

Пациенты с нарушениями функции почек

У пациентов с нарушениями функции почек фармакокинетические параметры амлодипина существенно не изменяются.

Не выявлено корреляции между функцией почек (клиренс креатинина [КК]) и системной экспозицией валсартана (AUC) у пациентов с различной степенью нарушения функции почек.

При наличии почечной недостаточности средние значения C_max в плазме крови и значения AUC гидрохлоротиазида увеличиваются, а скорость экскреции снижается. У пациентов с нарушением функции почек от легкой до умеренной степени тяжести T_1/2 удлиняется практически вдвое. Почечный клиренс гидрохлоротиазида у пациентов с нарушением функции почек снижен по сравнению с нормальными показателями (около 300 мл/мин).

Препарат Ко‑Вамлосет противопоказан к применению у пациентов с почечной недостаточностью тяжелой степени (КК <30 мл/мин), анурией и должен применяться с осторожностью у пациентов с нарушением функции почек умеренной степени тяжести (расчетная СКФ >30 мл/мин/1,73 м² площади поверхности тела и < 60 мл/мин/1,73 м² площади поверхности тела).

Пациенты с нарушением функции печени

Имеются лишь ограниченные клинические данные о применении амлодипина у пациентов с нарушением функции печени. Пациенты с нарушением функции печени имеют сниженный клиренс амлодипина, что приводит к повышению AUC приблизительно на 40–60%. В среднем у пациентов с нарушением функции печени легкой (5–6 баллов по шкале Чайлд‑Пью) и умеренной (7–9 баллов по шкале Чайлд‑Пью) степени тяжести биодоступность (по AUC) валсартана удваивается по сравнению со здоровыми добровольцами (соответствующего возраста, пола и массы тела). Препарат Ко‑Вамлосет противопоказан пациентам с нарушением функции печени (см. разделы «Противопоказания» и «Способ применения и дозы»).

Препарат Ко‑Вамлосет является комбинацией трех гипотензивных компонентов с дополняющим друг друга механизмом контроля артериального давления (АД): амлодипина (производное дигидропиридина) — БМКК, валсартана — АРА II и гидрохлоротиазида — тиазидного диуретика. Комбинация этих компонентов приводит к более выраженному снижению АД по сравнению с таковым на фоне монотерапии каждым препаратом в отдельности.

Амлодипин

Амлодипин, входящий в состав препарата Ко‑Вамлосет, ингибирует трансмембранное поступление ионов кальция в кардиомиоциты и гладкомышечные клетки сосудов. Механизм антигипертензивного действия амлодипина связан с прямым расслабляющим эффектом на гладкие мышцы сосудов, вызывающим уменьшение общего периферического сосудистого сопротивления (ОПСС) и снижение АД. Экспериментальные данные показывают, что амлодипин связывается с дигидро‑ и недигидропиридиновым активными центрами рецептора. Сокращение кардиомиоцитов и миоцитов стенок сосудов происходит благодаря проникновению в них ионов кальция через кальциевые каналы.

У пациентов с артериальной гипертензией применение амлодипина в терапевтических дозах вызывает расширение сосудов, приводящее к снижению АД (в положении пациента «лежа» и «стоя»). Снижение АД не сопровождается существенным изменением частоты сердечных сокращений (ЧСС) и активности катехоламинов при длительном применении. Концентрации препарата в плазме крови коррелируют с терапевтическим ответом как у молодых пациентов, так и у пациентов пожилого возраста. При артериальной гипертензии у пациентов с нормальной функцией почек амлодипин в терапевтических дозах приводит к уменьшению сопротивления почечных сосудов, увеличению скорости клубочковой фильтрации (СКФ) и эффективного почечного кровотока плазмы без изменения фильтрационной фракции и выраженности протеинурии.

Так же, как и при применении других БМКК, на фоне приема амлодипина у пациентов с нормальной функцией левого желудочка (ЛЖ) наблюдалось изменение гемодинамических показателей функции сердца в покое и при физической нагрузке:

-        небольшое увеличение сердечного индекса без значительного влияния на максимальную скорость нарастания давления в ЛЖ, на конечно‑диастолическое давление и объем ЛЖ.

Гемодинамические исследования у интактных животных и здоровых добровольцев показали, что снижение АД под влиянием амлодипина в диапазоне терапевтических доз не сопровождается отрицательным инотропным действием даже при одновременном применении с бета‑адреноблокаторами.

Амлодипин не изменяет функцию синоатриального узла и не влияет на атриовентрикулярную проводимость у интактных животных и здоровых добровольцев. При применении амлодипина в комбинации с бета‑адреноблокаторами у пациентов с артериальной гипертензией или со стенокардией снижение АД не сопровождается нежелательными изменениями электрокардиографических параметров.

Доказана клиническая эффективность амлодипина у пациентов со стабильной стенокардией, вазоспастической стенокардией и ангиографически подтвержденным поражением коронарных артерий.

Валсартан

Валсартан — активный и специфический АРА II, предназначенный для приема внутрь. Он действует избирательно на рецепторы подтипа AT₁, которые ответственны за эффекты ангиотензина II. Увеличение плазменной концентрации несвязанного ангиотензина II вследствие блокады AT₁‑рецепторов под влиянием валсартана может стимулировать незаблокированные АТ₃‑рецепторы, которые противодействуют эффектам стимуляции AT₁‑рецепторов. Валсартан не имеет сколько‑нибудь выраженной агонистической активности в отношении AT₁‑рецепторов. Сродство валсартана к рецепторам подтипа AT₁ примерно в 20000 раз выше, чем к рецепторам подтипа АТ₂.

Валсартан не ингибирует ангиотензинпревращающий фермент (АПФ), который превращает ангиотензин I в ангиотензин II и вызывает разрушение брадикинина. Так как при применении АРА II не происходит ингибирования АПФ и накопления брадикинина или субстанции P, развитие сухого кашля маловероятно.

В сравнительных клинических исследованиях валсартана с ингибитором АПФ частота развития сухого кашля была достоверно ниже (p <0,05) у пациентов, получавших валсартан (у 2,6% пациентов, получавших валсартан, и у 7,9% — получавших ингибитор АПФ). В клиническом исследовании, включавшем пациентов, у которых ранее при лечении ингибитором АПФ развивался сухой кашель, при лечении валсартаном это осложнение было отмечено в 19,5% случаев, при лечении тиазидным диуретиком — в 19,0% случаев. В то же время в группе пациентов, получавших лечение ингибитором АПФ, кашель наблюдался в 68,5% случаев (p <0,05).

Валсартан не вступает во взаимодействие и не блокирует рецепторы других гормонов или ионные каналы, имеющие важное значение для регуляции функций сердечно‑сосудистой системы.

При лечении валсартаном пациентов с артериальной гипертензией отмечается снижение АД, не сопровождающееся изменением ЧСС.

Антигипертензивный эффект проявляется в течение 2 часов у большинства пациентов после однократного приема валсартана внутрь. Максимальное снижение АД развивается через 4–6 часов. После приема валсартана длительность антигипертензивного эффекта сохраняется более 24 часов. При повторном применении максимальное снижение АД вне зависимости от принятой дозы внутрь обычно достигается в пределах 2–4 недель и поддерживается на достигнутом уровне в ходе длительной терапии. Резкое прекращение приема валсартана не сопровождается резким повышением АД или другими нежелательными клиническими последствиями. Применение валсартана у пациентов с хронической сердечной недостаточностью (ХСН) (II–IV функционального класса по классификации NYHA) приводит к значительному снижению числа госпитализаций по поводу сердечно‑сосудистых заболеваний (что особенно выражено у пациентов, не получающих ингибиторы АПФ или бета‑адреноблокаторы). При приеме валсартана у пациентов с левожелудочковой недостаточностью (со стабильными показателями гемодинамики) или с нарушением функции ЛЖ после перенесенного инфаркта миокарда отмечается снижение сердечно‑сосудистой смертности.

Гидрохлоротиазид

Точкой приложения действия тиазидных диуретиков являются дистальные извитые почечные канальцы. При воздействии тиазидных диуретиков на высокочувствительные рецепторы дистальных канальцев коркового слоя почек происходит подавление реабсорбции ионов натрия и хлора. Подавление ко‑транспортной системы ионов натрия и хлора, по‑видимому, происходит за счет конкуренции за участки связывания ионов хлора в данной системе. В результате этого выведение ионов натрия и хлора увеличивается примерно в равной степени. В результате диуретического действия наблюдается уменьшение объема циркулирующей крови (ОЦК), вследствие чего повышается активность ренина, секреция альдостерона, выведение почками калия и, следовательно, снижение содержания калия в сыворотке крови.

Ниже представлен профиль безопасности комбинации амлодипин + валсартан + гидрохлоротиазид, основанный на клинических исследованиях при применении комбинации амлодипин + валсартан + гидрохлоротиазид и известном профиле безопасности отдельных компонентов: амлодипин, валсартан и гидрохлоротиазид.

Краткий обзор профиля безопасности

Безопасность применения комбинации амлодипин + валсартан + гидрохлоротиазид оценивали при применении максимальной дозы 10 мг + 320 мг + 25 мг в одном контролируемом краткосрочном (8 недель) клиническом исследовании с участием 2271 пациента, 582 из которых получали валсартан в комбинации с амлодипином и гидрохлоротиазид. Нежелательные реакции, как правило, были легкими и кратковременными и лишь в редких случаях требовали прекращения лечения. В данном клиническом исследовании с активным контролем самыми распространенными причинами прекращения терапии комбинацией амлодипин + валсартан + гидрохлоротиазид были головокружение и артериальная гипотензия (0,7%).

В 8‑недельном контролируемом клиническом исследовании отсутствовали значимые новые и неожиданные нежелательные реакции при трехкомпонентной терапии в сравнении с известными эффектами монотерапии или двухкомпонентной терапии.

В 8‑недельном контролируемом клиническом исследовании изменения лабораторных показателей при применении комбинации амлодипин + валсартан + гидрохлоротиазид были слабовыраженными и соответствовали фармакологическому механизму действия отдельных компонентов. Присутствие валсартана в трехкомпонентной комбинации ослабляло гипокалиемический эффект гидрохлоротиазида.

Перечень нежелательных реакций в форме таблицы

Следующие нежелательные реакции, классифицированные по классам систем органов MedDRA и частоте встречаемости, относятся к комбинации амлодипин + валсартан + гидрохлоротиазид и амлодипину, валсартану и гидрохлоротиазиду по отдельности.

Классификация частоты развития побочных эффектов, рекомендуемая Всемирной организацией здравоохранения (ВОЗ):

очень часто                          ≥1/10

часто                                    от ≥1/100 до <1/10

нечасто                                 от ≥1/1000 до <1/100

редко                                     от ≥1/10000 до <1/1000

очень редко                           <1/10000

частота неизвестна                       не может быть оценена на основе имеющихся данных.

*См. раздел «Особые указания. Реакция фоточувствительности».

**В основном соответствует холестазу.

Данные о случаях передозировки препарата в настоящее время отсутствуют.

Амлодипин

Симптомы

Передозировка амлодипина может привести к чрезмерной периферической вазодилатации и возможной рефлекторной тахикардии. Сообщалось также о возникновении выраженного и длительного снижения АД вплоть до развития шока с летальным исходом.

Лечение

В случае возникновения выраженного снижения АД, пациенту следует придать горизонтальное положение с приподнятыми ногами и принять активные меры по поддержанию деятельности сердечно‑сосудистой системы, включая регулярный контроль деятельности сердца и дыхательной системы, ОЦК и количества выделяемой мочи.

Для поддержания нормального тонуса сосудов при отсутствии противопоказаний возможно применение вазопрессорных препаратов. Если препарат Ко‑Вамлосет был принят недавно, рвота или промывание желудка могут быть эффективными. Применение активированного угля у здоровых добровольцев сопровождалось снижением абсорбции амлодипина.

Валсартан

При передозировке валсартана можно ожидать развитие выраженного снижения АД и головокружения.

Гидрохлоротиазид

Симптомы

Наиболее частыми проявлениями передозировки гидрохлоротиазидом являются увеличение диуреза, сопровождающееся острой потерей жидкости (дегидратацией) и электролитными нарушениями (гипокалиемия, гипонатриемия, гипохлоремия). Передозировка гидрохлоротиазидом может проявляться следующими симптомами:

-        со стороны сердечно‑сосудистой системы: тахикардия, снижение АД, шок;

-        со стороны нервной системы: слабость, спутанность сознания, головокружение и спазмы икроножных мышц, парестезия, нарушение сознания, усталость;

-        со стороны желудочно‑кишечного тракта: тошнота, рвота, жажда;

-        со стороны почек и мочевыводящих путей: полиурия, олигурия или анурия (из‑за гемоконцентрации);

-        лабораторные показатели: гипокалиемия, гипонатриемия, гипохлоремия, алкалоз, повышенное содержание азота мочевины в плазме крови (особенно у пациентов с почечной недостаточностью).

Лечение

При передозировке проводится симптоматическая и поддерживающая терапия. Если препарат был принят недавно, для выведения гидрохлоротиазида показаны индукция рвоты или промывание желудка. Абсорбцию гидрохлоротиазида можно уменьшить приемом внутрь активированного угля. В случае снижения АД или шока следует восполнить ОЦК введением плазмозамещающих жидкостей и дефицит электролитов (калий, натрий). При дыхательных нарушениях показана ингаляция кислорода или искусственная вентиляция легких. Следует контролировать водно‑электролитный баланс (особенно содержание калия в сыворотке крови) и функцию почек до их нормализации. Специфического антидота нет. Гидрохлоротиазид выводится при гемодиализе, однако степень его выведения не установлена.

Валсартан и амлодипин с помощью гемодиализа не удаляются, тогда как для выведения гидрохлоротиазида гемодиализ может быть эффективным.

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 5 мг + 160 мг + 12,5 мг, 10 мг + 160 мг + 12,5 мг, 10 мг + 160 мг + 25 мг.

По 7, 10, 14, 15 таблеток в контурной ячейковой упаковке из комбинированного материала ОПА/Ал/ПВХ и фольги алюминиевой.

1, 2, 4, 8, 12, 14 контурных ячейковых упаковок (по 7 таблеток);

1, 2, 3, 6, 9 контурных ячейковых упаковок (по 10 таблеток);

1, 2, 4, 6, 7 контурных ячейковых упаковок (по 14 таблеток);

1, 2. 4, 6 контурных ячейковых упаковок (по 15 таблеток) вместе с инструкцией по применению помещают в пачку из картона.