ИСПОЛАТ^®

Содержание

rxlist.com, 2025.

Пеметрексед — аналог фолиевой кислоты, ингибитор метаболизма. Пеметрексед динатрия гептагидрат имеет молекулярную массу 597,49 г/моль.

Механизм действия

Пеметрексед — аналог фолиевой кислоты, ингибитор метаболизма, который нарушает фолат-зависимые процессы метаболизма, необходимые для репликации клеток. Результаты лабораторных исследований показывают, что пеметрексед ингибирует тимидилатсинтазу (ТС), дигидрофолатредуктазу и глицинамидрибонуклеотидформилтрансферазу (ГАРФТ), которые являются фолатзависимыми ферментами, участвующими в биосинтезе тимидиновых и пуриновых нуклеотидов. Пеметрексед попадает в клетки с помощью мембранных переносчиков, таких как транспортные системы восстановленного переносчика фолиевой кислоты и мембранного фолатсвязывающего белка. Попадая в клетку, пеметрексед под действием фермента фолилполиглутаматсинтетазы преобразуется в полиглутаматные соединения. Полиглутаматные соединения сохраняются в клетках и являются ингибиторами ТС и ГАРФТ.

Фармакодинамика

В лабораторных условиях пеметрексед подавлял рост линий клеток мезотелиомы (MSTO-211H, NCI-H2052), демонстрируя синергетические эффекты при сочетании с цисплатином.

Результаты популяционного фармакодинамического анализа показывают, что максимальное снижение абсолютного количества нейтрофилов (АКН) коррелирует с системной экспозицией пеметрекседа и дополнительным применением фолиевой кислоты и витамина B₁₂. Кумулятивного действия экспозиции пеметрекседа на максимальное снижение АКН в течение нескольких циклов лечения не наблюдается.

Фармакокинетика

Всасывание

Фармакокинетика пеметрекседа при его монотерапии дозами от 0,2 до 838 мг/м² в течение 10 мин оценивалась у 426 онкологических больных с различными сóлидными опухолями. Общая системная экспозиция пеметрекседа (AUC) и C_max в плазме увеличивались пропорционально увеличению дозы. Фармакокинетика пеметрекседа в течение нескольких циклов терапии не менялась.

Распределение

V_ss пеметрекседа — 16,1 л. Результаты лабораторных исследований показали, что пеметрексед на 81% связывается с белками плазмы.

Элиминация

У пациентов с нормальной функцией почек (Cl креатинина 90 мл/мин) общий системный клиренс пеметрекседа составил 91,8 мл/мин, а T_1/2 — 3,5 ч. По мере снижения функции почек клиренс пеметрекседа уменьшается, а AUC — увеличивается.

Метаболизм

В заметной степени пеметрексед не метаболизируется.

Выделение

Пеметрексед в основном выводится почками, при этом в течение первых 24 ч после приема 70–90% дозы выводится в неизмененном виде. Результаты лабораторных исследований показали, что пеметрексед является субстратом переносчика OAT3, который участвует в активной секреции пеметрекседа.

Исследование в особых группах пациентов

Согласно результатам популяционного фармакокинетического анализа, ни возраст (от 26 до 80 лет), ни половая принадлежность клинически значимого влияния на системную экспозицию пеметрекседа не оказывают.

Отличия у представителей разной этнической принадлежности

Фармакокинетика пеметрекседа у представителей европеоидной и негроидной рас аналогична. По другим этническим группам данных недостаточно.

Пациенты с нарушением функции печени

Пеметрексед у пациентов с нарушениями функций почек или печени формально не изучался. Результаты клинических исследований показывают, что повышение активности АСТ, АЛТ или общего билирубина на фармакокинетику пеметрекседа не влияет.

Пациенты с почечной недостаточностью

В аналитических исследованиях фармакокинетики пеметрекседа приняли участие 127 пациентов с нарушением функции почек. Плазменный клиренс пеметрекседа снижается по мере снижения функции почек, что приводит к увеличению системной экспозиции . У пациентов с Cl креатинина 45, 50 и 80 мл/мин наблюдалось увеличение системной экспозиции (AUC) на 65, 54 и 13% соответственно по сравнению с пациентами с Cl креатинина 100 мл/мин (см. «Способ применения и дозы» и «Меры предосторожности»).

Жидкость третьего пространства

Концентрации пеметрекседа в плазме у пациентов с различными сóлидными опухолями со стабильной, легкой или умеренной жидкостью в третьем пространстве были сопоставимыми с наблюдаемыми у пациентов без скоплений жидкости в третьем пространстве. Влияние обильного количества жидкости в третьем пространстве на фармакокинетику неизвестно.

Взаимодействие других лекарств с препаратом

ЛС, ингибирующие переносчик OAT3

Ибупрофен, ингибитор ОАТ3, при приеме по 400 мг 4 раза/сут снижал клиренс пеметрекседа и увеличивал его экспозицию (AUC) примерно на 20% у пациентов с нормальной функцией почек (Cl креатинина >80 мл/мин).

Исследования в лабораторных условиях

Пеметрексед является субстратом для OAT3. Ибупрофен, ингибитор OAT3, ингибировал поглощение пеметрекседа в культурах клеток, экспрессирующих OAT3, со средним соотношением (Iu)/IC₅₀ 0,38. Согласно данным лабораторных исследований прогнозируется, что в клинически значимых концентрациях другие НПВС (напроксен, диклофенак, целекоксиб) не будут ингибировать поглощение пеметрекседа OAT3, а также не увеличат его AUC в клинически значимой степени (см. «Взаимодействие»).

Пеметрексед является субстратом для ОАТ4. В лабораторных условиях ни ибупрофен, ни прочие НПВС (напроксен, диклофенак, целекоксиб) ингибиторами OAT4 в сколько-нибудь клинически значимых концентрациях не являются.

Аспирин

Аспирин, назначаемый в низких или умеренных дозах (325 мг каждые 6 ч), на фармакокинетику пеметрекседа не влияет.

Цисплатин

Цисплатин на фармакокинетику пеметрекседа не влияет; фармакокинетика общего количества платины под действием пеметрекседа не меняется.

Витамины

Ни фолиевая кислота, ни витамин B₁₂ на фармакокинетику пеметрекседа не влияют.

ЛС, метаболизируемые изоферментами цитохрома P450

Результаты лабораторных исследований показывают, что пеметрексед не подавляет клиренс ЛС, метаболизируемых CYP3A, CYP2D6, CYP2C9 и CYP1A2.

Клинические исследования

Неплоскоклеточный немелкоклеточный рак легких (неплоскоклеточный НМРЛ)

Начальная терапия в сочетании с пембролизумабом и препаратами платины. Эффективность пеметрекседа в сочетании с химиотерапией пембролизумабом и препаратами платины изучалась в ходе многоцентрового двойного слепого рандомизированного исследования KEYNOTE-189 (NCT02578680) с активным контролем пациентов с метастатическим неплоскоклеточным НМРЛ, независимо от статуса экспрессии опухоли PD-L1; системную терапию метастатического заболевания пациенты ранее не проходили; геномных опухолевых аберраций рецептора ЭФР или киназы анапластической лимфомы у них не фиксировалось. Пациенты с аутоиммунным заболеванием, требующим системной терапии в течение 2 лет лечения; с заболеванием, требующим иммуносупрессии; или получившие облучение грудной области дозой более 30 Гр в течение предшествующих 26 нед, к участию в исследовании не допускались. Произвольная выборка осуществлялась с учетом статуса курильщика (никогда не курил или курил в прошлом/в настоящее время), выбранного препарата платины (цисплатин или карбоплатин), а также статуса PD-L1 опухоли (TPS tumor proportion score, доля экспрессирующих PD-L1 жизнеспособных опухолевых клеток <1% (отрицательный) или TPS ≥1%). Пациенты были рандомизированы (в соотношении 2:1) в одну из следующих групп:

- пеметрексед по 500 мг/м², пембролизумаб по 200 мг и цисплатин по 75 мг/м² или карбоплатин с AUC 5 мг/мл/мин по выбору исследователя в/в в 1-й день каждого 21-дневного цикла в течение 4 циклов, затем — пеметрексед по 500 мг/м² и пембролизумаб по 200 мг в/в каждые 3 нед. Пеметрексед вводили после пембролизумаба и перед химиотерапией препаратами платины в 1-й день;

- плацебо, пеметрексед по 500 мг/м² и цисплатин по 75 мг/м² или карбоплатин с AUC 5 мг/мл/мин по выбору исследователя вводили в/в в 1-й день каждого 21-дневного цикла в течение 4 циклов, затем — плацебо и пеметрексед по 500 мг/м² в/в каждые 3 нед.

Терапия пеметрекседом продолжалась до начала прогрессирования заболевания по определению исследователя или проявления неприемлемой токсичности по критериям RECIST v1.1 (модифицированы для отслеживания максимум 10 целевых очагов поражения и максимум 5 целевых очагов поражения на орган).

Пациентам, рандомизированным в группы плацебо, пеметрекседа и химиотерапии препаратами платины, в качестве монотерапии на момент прогрессирования заболевания предлагался пембролизумаб.

Оценка состояния опухоли проводилась на 6-й, 12-й нед, а затем — каждые 9 нед. Основными показателями эффективности были общая выживаемость (ОВ) и выживаемость без прогрессирования заболевания (ВБП) по критериям BICR RECIST v1.1, модифицированным для отслеживания максимум 10 целевых очагов поражения и максимум 5 целевых очагов поражения на орган. Дополнительными показателями эффективности были совокупная частота, а также продолжительность клинического ответа по независимой централизованной оценке в слепом режиме по критериям RECIST v1.1, модифицированным для отслеживания максимум 10 целевых очагов поражения и максимум 5 целевых очагов поражения на орган.

Всего было рандомизировано 616 пациентов: 410 — в группу пеметрекседа и химиотерапии пембролизумабом и препаратами платины; 206 — в группу пеметрекседа и химиотерапии плацебо и препаратами платины. Характеристики исследуемой популяции следующие: средний возраст — 64 года (диапазон от 34 до 84 лет), 49% — ≥65 лет, 59% — мужчины, 94% — представители европеоидной расы, 3% — представители монголоидной расы; у 56% балл по шкале Восточной кооперативной онкологической группы (ECOG) — 1; у 18% в анамнезе — метастазы в головной мозг. У 31% пациентов экспрессия PD-L1 в опухоли составляла <1%. 72% получали карбоплатин, а 12% — никогда не курили. Во время прогрессирования заболевания всего 85 пациентов в группах плацебо, пеметрекседа и химиотерапии получили моноклональное антитело против PD-1/PD-L1.

Исследование продемонстрировало статистически значимое улучшение ОВ, а также ВБП у пациентов в группе пеметрекседа с химиотерапией пембролизумабом и препаратами платины по сравнению с пациентами в группе плацебо, пеметрекседа и химиотерапией препаратами платины (см. таблицу 1).

Таблица 1

Результаты оценки эффективности исследования KEYNOTE-189

¹По нестратифицированной модели пропорциональных рисков Кокса.

²По стратифицированному логранговому критерию.

³Клинический ответ: наилучшим объективным ответом считается подтвержденный полный или частичный клинический ответ.

⁴На основании метода Миеттинена и Нурминена, выборка с учетом статуса PD-L1, выбора препарата платины для химиотерапии и статуса курильщика.

НД = не достигнуто.

В протоколе указанного окончательного анализа ОВ медиана в группе пеметрекседа с химиотерапией пембролизумабом и препаратами платины составила 22,0 мес (95% ДИ: 19,5–24,5) по сравнению с 10,6 мес (95% ДИ: 8,7–13,6) в группе плацебо с пеметрекседом и химиотерапией препаратами платины, с ОПФР 0,56 (95% ДИ: 0,46–0,69).

Начальная терапия в сочетании с цисплатином. Эффективность пеметрекседа оценивалась в ходе многоцентрового открытого рандомизированного (1:1) исследования JMDB (NCT00087711) у 1725 пациентов с неплоскоклеточным НМРЛ стадии IIIb/IV, ранее не получавших химиотерапию. Пациенты были рандомизированы для получения пеметрекседа с цисплатином или гемцитабина с цисплатином. При рандомизации учитывались балл ECOG (0 или 1), половая принадлежность, стадия заболевания, основание для патологического диагноза (гистопатологический или цитопатологический), наличие метастазов в головной мозг в анамнезе, а также центр, в котором проводилось исследование. Пеметрексед вводили в/в в течение 10 мин в дозе 500 мг/м² в 1-й день каждого 21-дневного цикла. Цисплатин вводили в/в в дозе 75 мг/м² примерно спустя 30 мин после введения пеметрекседа в 1-й день каждого цикла, гемцитабин — в дозе 1250 мг/м² в 1-й и 8-й дни, а цисплатин — в/в в дозе 75 мг/м² примерно спустя 30 мин после введения гемцитабина в 1-й день каждого 21-дневного цикла. Терапия включала всего до 6 циклов; пациенты в обеих группах получали фолиевую кислоту, витамин B₁₂ и дексаметазон (см. «Способ применения и дозы»). Основной показатель эффективности — ОВ.

Всего в исследовании приняло участие 1725 пациентов; из них 862 были рандомизированы в группу пеметрекседа с цисплатином, а 863 — в группу гемцитабина с цисплатином. Средний возраст пациентов был 61 год (диапазон: от 26 до 83 лет), 70% были мужчины, 78% — представители европеоидной расы, 17% — представители монголоидной расы, 2,9% — латиноамериканцы, 2,1% — представители негроидной расы, <1% — прочие. Среди пациентов, у которых собирали данные по баллу ECOG (n=1722) и курению в анамнезе (n=1516), у 65% балл ECOG был 1, у 36% — 0, 84% были курильщиками. Что касается особенностей опухоли, у 73% был неплоскоклеточный НПНМРЛ, у 27% — плоскоклеточный НМРЛ; у 76% — IV стадия заболевания. Среди 1252 пациентов с неплоскоклеточным НМРЛ по гистологии у 68% была диагностирована аденокарцинома, у 12% — крупноклеточная гистология, а у 20% — прочие гистологические подтипы.

Результаты оценки эффективности исследования JMDB представлены в таблице 2.

Таблица 2

Результаты оценки эффективности исследования JMDB

¹Без поправки на множественные сравнения.

²С поправкой на половую принадлежность, стадию болезни, основание для диагноза и показатель общего состояния.

В заранее определенных анализах, оценивающих влияние гистологии неплоскоклеточного НМРЛ на ОВ, были обнаружены клинически значимые различия в выживаемости в зависимости от гистологии. Результаты анализа указанных подгрупп представлены в таблице 3. Такая разница в лечебном эффекте пеметрекседа с учетом неэффективности его при гистологии плоскоклеточного рака также наблюдалась и в ходе исследований JMEN и JMEI.

Таблица 3

ОВ в гистологически подтвержденных подгруппах неплоскоклеточного НМРЛ по результатам исследования JMDB

¹Без поправки на множественные сравнения.

²С поправкой на балл ECOG, пол, стадию заболевания и основание для патологического диагноза (гистопатологического/цитопатологического).

Поддерживающее лечение после 1-го курса химиотерапии препаратами платины без пеметрекседа. Эффективность пеметрекседа в качестве поддерживающей терапии после прохождения первого курса химиотерапии препаратами платины оценивалась в ходе многоцентрового, двойного слепого, плацебо-контролируемого рандомизированного (2:1) исследования JMEN (NCT00102804) у 663 пациентов с неплоскоклеточным НМРЛ стадии IIIb/IV, у которых после 4 циклов химиотерапии препаратами платины прогрессирования заболевания не наблюдалось. Пациенты были рандомизированы для введения пеметрекседа по 500 мг/м² в/в каждые 21 день или плацебо до начала прогрессирования заболевания или проявления непереносимой токсичности. Пациенты в обеих группах исследования получали фолиевую кислоту, витамин B₁₂ и дексаметазон (см. «Способ применения и дозы»). Рандомизация осуществлялась по методу минимизации (Pocock и Simon (1975) с учетом следующих факторов: половая принадлежность, балл ECOG (0 или 1), клинический ответ на предыдущую химиотерапию (полный или частичный — либо стабилизация заболевания), метастазы в головной мозг в анамнезе (да или нет), неплатиновый компонент индукционной терапии (доцетаксел или гемцитабин или паклитаксел), а также стадия заболевания (IIIb или IV). Основными показателями эффективности были ВБП по результатам независимой экспертной оценки, а также ОВ; оба показателя в ходе исследования JMEN измерялись, начиная с даты рандомизации.

Всего в исследовании приняло участие 663 пациента; из них 441 были рандомизированы в группу пеметрекседа, а 222 — в группу плацебо. Средний возраст пациентов был 61 год (диапазон: от 26 до 83 лет), 73% были мужчины, 65% — представители европеоидной расы, 32% — представители монголоидной расы, 2,9% — латиноамериканцы, <2% — прочие; у 60% балл ECOG — 1; 73% — активные или бывшие курильщики. Медианное время от начала химиотерапии препаратами платины до рандомизации составило 3,3 мес (диапазон от 1,6 до 5,1 мес); у 49% популяции на 1-й курс химиотерапии препаратами платины получен частичный или полный клинический ответ. Что касается характеристик опухоли, у 81% была 4-я стадия заболевания, у 73% — неплоскоклеточный НМРЛ, а у 27% — плоскоклеточный НМРЛ. Среди 481 пациента с неплоскоклеточным НМРЛ у 68% была аденокарцинома, у 4% — крупноклеточная и у 28% — другие гистологии.

Результаты оценки эффективности представлены в таблице 4.

Таблица 4

Результаты оценки эффективности исследования JMEN

¹ОР был скорректираван с учетом множественности сравнений, но без учета переменных стратификации.

Результаты исследований подгрупп, сформированных с учетом гистологии неплоскоклеточного НМРЛ, представлены в таблице 5.

Таблица 5

Результаты оценки эффективности исследования JMEN по гистологически подтвержденным подгруппам

¹ОР значение не было скорректировано с учетом множественности сравнений.

²Первичный диагноз неплоскоклеточного НМРЛ не подтвержден как аденокарцинома, крупноклеточная карцинома или плоскоклеточная карцинома.

Поддерживающее лечение после 1-го курса химиотерапии пеметрекседом + препараты платины. Эффективность пеметрекседа в качестве поддерживающей терапии после 1-го курса химиотерапии препаратами платины также оценивалась в ходе многоцентрового двойного слепого плацебо-контролируемого рандомизированного (2:1) исследования PARAMOUNT (NCT00789373) у пациентов с неплоскоклеточным НМРЛ стадии IIIb/IV, которые прошли 4 цикла терапии пеметрекседом в сочетании с цисплатином с достижением ПО, ЧО или стабилизации заболевания (СЗ). Пациентам требовалось иметь балл ECOG 0 или 1. Пациенты были рандомизированы на введение пеметрекседа по 500 мг/м² в/в каждые 21 день или плацебо до начала прогрессирования заболевания. При рандомизации учитывались клинический ответ на пеметрексед в сочетании с индукционной терапией цисплатином (ПО/ЧО — или СЗ), стадия заболевания (IIIb или IV) и балл ECOG (0 или 1). Пациенты в обеих группах получали фолиевую кислоту, витамин B₁₂ и дексаметазон. Основным показателем эффективности была оцениваемая исследователем ВБП, а дополнительным — ОВ; ВБП и ОВ измерялись с момента рандомизации.

Всего в исследовании приняли участие 539 пациентов: 359 из них были рандомизированы в группу пеметрекседа, а 180 — в группу плацебо. Средний возраст пациентов был 61 год (диапазон: от 32 до 83 лет), 58% были мужчины, 95% — представители европеоидной расы, 4,5% — представители монголоидной расы, <1% — представители негроидной расы; у 67% балл ECOG — 1; 78% — активные или бывшие курильщики; у 43% популяции получен частичный или полный клинический ответ на 1-й курс химиотерапии препаратами платины. Что касается характеристик опухоли, то у 91% была 4-я стадия заболевания, у 87% — аденокарцинома, у 7% — крупноклеточная и у 6% — другие гистологические типы.

Результаты оценки эффективности исследования PARAMOUNT представлены в таблице 6.

Таблица 6

Результаты оценки эффективности исследования PARAMOUNT

¹ОР значения были скорректированы с учетом множественности сравнений, но без учета переменных стратификации.

²По оценке исследователя.

Лечение рецидива заболевания после предшествующей химиотерапии. Эффективность пеметрекседа оценивалась в ходе многоцентрового, открытого рандомизированного (1:1) исследования JMEI (NCT00004881) у пациентов с неплоскоклеточным НМРЛ III или IV стадии, у которых наблюдался рецидив или прогрессирование заболевания после одного из предшествовавших курсов химиотерапии запущенного заболевания. Пациенты были рандомизированы на введение пеметрекседа по 500 мг/м² в/в или доцетаксела 75 мг/м² в виде 1-часовой в/в инфузии 1 раз в 21 день. Пациенты в группе пеметрекседа также получали фолиевую кислоту и витамин B₁₂. Задачей исследования было показать, что ОВ при применении пеметрекседа не ниже таковой при применении доцетаксела как основного показателя эффективности, а также что ОВ у пациентов, рандомизированных в группу пеметрекседа, будет выше, чем у тех, кому назначают доцетаксел как вторичный показатель эффективности.

Всего в исследование был включен 571 пациент: 283 пациента — в группу пеметрекседа и 288 — в группу доцетаксела. Средний возраст пациентов был 58 лет (диапазон: от 22 до 87 лет), 72% — мужчины, 71% — представители европеоидной расы, 24% — представители монголоидной расы, 2,8% — представители негроидной расы, 1,8% — латиноамериканцы, <2% — прочие; у 88% балл ECOG — 0 или 1. Что касается характеристик опухоли, то у 75% была 4-я стадия заболевания, у 53% — аденокарцинома, у 30% — плоскоклеточная гистология, у 8% — крупноклеточная и у 9% — другие гистологические подтипы неплоскоклеточного НМРЛ.

Результаты оценки эффективности в общей популяции, а также результаты оценки подгрупп по гистологическому подтипу представлены в таблицах 7 и 8 соответственно. Улучшения по ОВ у популяции исследования JMEI результаты последнего не продемонстрировали. Исследования в подгруппах никаких доказательств влияния терапии на выживаемость у пациентов с плоскоклеточным НМРЛ не дали; в ходе исследований JMDB и JMEN также не наблюдалось никакого эффекта терапии у пациентов с НМРЛ плоскоклеточного типа (см. Клинические исследования).

Таблица 7

Результаты оценки эффективности исследования JMEI

¹ОР значения не были скорректированы с учетом множественности сравнений или переменных стратификации.

Таблица 8

Анализ эффективности по гистологически подтвержденным подгруппам в ходе исследования JMEI

¹ОР значения не были скорректированы с учетом множественных сравнений.

Первичный диагноз неплоскоклеточного НМРЛ не подтвержден как аденокарцинома, крупноклеточная карцинома или плоскоклеточная карцинома.

Мезотелиома

Эффективность пеметрекседа оценивалась в ходе многоцентрового простого слепого рандомизированного (1:1) исследования JMCH (NCT00005636) у пациентов со злокачественной плевральной мезотелиомой (ЗПМ), которые ранее химиотерапию не проходили. Пациенты были рандомизированы (n=456) на введение пеметрекседа по 500 мг/м² в/в в течение 10 мин, затем, через 30 мин, — цисплатина 75 мг/м² в/в в течение 2 ч в 1-й день каждого 21-дневного цикла, — либо на введение цисплатина 75 мг/м² в/в в течение 2 ч в 1-й день каждого 21-дневного цикла; терапия продолжалась до начала прогрессирования заболевания или проявления непереносимой токсичности. После рандомизации и терапии 117 пациентов план исследования изменили: теперь всем пациенты стали давать фолиевую кислоту в дозе от 350 мкг до 1000 мкг ежедневно, сначала за 1–3 нед до введения 1-й дозы пеметрекседа, а затем — в течение 1–3 нед после последней дозы; витамин B₁₂ — по 1000 мкг в/м за 1–3 нед до введения 1-й дозы пеметрекседа, а затем — каждые 9 нед после этого; дексаметазон по 4 мг перорально 2 раза/сут в течение 3 дней за день до каждой дозы пеметрекседа. При рандомизации учитывались несколько исходных параметров, включая балл по шкале Карновского (KPS), гистологический подтип (эпителиальный, смешанный, саркоматоидный, другой) и половую принадлежность.

Основным показателем эффективности была ОВ, а дополнительными — время до прогрессирования заболевания, общая частота и продолжительность клинического ответа. Всего, по крайней мере одну дозу терапии, указанной в протоколе, получили 448 пациентов; 226 рандомизировали для применения по крайней мере 1 дозы пеметрексед + цисплатин, а 222 — для применения цисплатина. Из 226 получавших цисплатин с пеметрекседом, 74% пациентов получали во время исследуемой терапии полный комплекс витаминов (фолиевая кислота и витамин B₁₂), 14% витамины не получали совсем, а 12% — получали неполный комплекс. Средний возраст пациентов был 61 год (диапазон: от 20 до 86 лет), 81% были мужчины, 92% — представители европеоидной расы, 5% — латиноамериканцы, 3,1% — представители монголоидной расы, <1% — прочие; у 54% исходный балл по KPS составил 90–100%, у 46% — 70–80%. Что касается характеристик опухоли, то на исходном уровне у 46% пациентов была IV стадия заболевания, у 31% — III стадия, у 15% — II стадия и у 7% — I стадия; гистологический подтип мезотелиомы был эпителиальным у 68% пациентов, смешанным — у 16%, саркоматоидным — у 10% и другими гистологическими подтипами — у 6%. Исходные демографические показатели и характеристики опухолей в подгруппе пациентов, получавших полный комплекс витаминных добавок, а также в общей популяции исследования были аналогичны.

Результаты оценки эффективности исследования JMCH представлены в таблице 9.

Таблица 9

Результаты оценки эффективности исследования JMCH

¹ОР не были скорректированы с учетом переменных стратификации.

²Не является анализом по заранее предусмотренным переменным.

На основании проспективно определенных критериев (модифицированная методология Southwest Oncology Group) объективный показатель ремиссии опухоли при лечении пеметрекседом + цисплатином оказался выше, чем объективный показатель ремиссии опухоли при лечении только цисплатином. Также в группе пеметрексед + цисплатин по сравнению с контрольной группой наблюдалось улучшение функции легких (форсированной жизненной емкости).

Неплоскоклеточный немелкоклеточный рак легких (НМРЛ)

Пеметрексед показан:

- в сочетании с химиотерапией пембролизумабом и препаратами платины — для начальной терапии пациентов с метастатическим неплоскоклеточным НМРЛ без геномных опухолевых аберраций рецептора ЭФР или киназы анапластической лимфомы;

- в сочетании с цисплатином — для начальной терапии пациентов с местнораспространенным или метастатическим неплоскоклеточным НМРЛ;

- в качестве средства поддерживающей монотерапии пациентов с местнораспространенным или метастатическим неплоскоклеточным НМРЛ, у которых заболевание после четырех циклов первого курса химиотерапии препаратами платины не прогрессировало;

- в качестве средства монотерапии пациентов с рецидивирующим метастатическим неплоскоклеточным НМРЛ после предшествующей химиотерапии.

Ограничения к применению

Пациентам с плоскоклеточным немелкоклеточным раком легких в качестве средства лечения пеметрексед не показан (см. Клинические исследования).

Мезотелиома

Пеметрексед показан в сочетании с цисплатином для первичной терапии пациентов со злокачественной плевральной мезотелиомой, у которых заболевание неоперабельно либо которые по иным причинам не требуют радикального хирургического вмешательства.

Нозологическая классификация (МКБ-10)

Пеметрексед противопоказан пациентам с тяжелой реакцией гиперчувствительности на ДВ в анамнезе (см. «Побочные действия»).

Беременность

Краткое описание рисков. Результаты исследований по размножению животных, а также специфика механизма действия пеметрекседа показывают, что при введении беременной женщине препарат может вызывать повреждение плода (см. «Фармакология»). Данных о применении пеметрекседа беременными женщинами нет. В исследованиях репродукции животных в/в введение пеметрекседа беременным мышам в период органогенеза оказывало тератогенное действие, приводя к задержкам развития и увеличению числа пороков развития при дозах, ниже рекомендуемой для человека дозы 500 мг/м². Беременных женщин следует предупреждать о потенциальном риске для плода (см. Особые группы пациентов).

У населения США в целом расчетный косвенный риск серьезных врожденных пороков развития и выкидышей при подтвержденной беременности составляет от 2 до 4% и от 15 до 20% соответственно.

Данные, полученные на животных. Пеметрексед оказывал тератогенное действие на мышей. Ежедневное введение пеметрекседа путем в/в инъекции беременным мышам в период органогенеза увеличивало частоту возникновения пороков развития плода (волчья пасть, высунутый язык, увеличенная или деформированная почка, сращение поясничных позвонков) при дозах (рассчитанных по площади поверхности тела, ППТ) в 0,03 раза превышающих дозу для человека 500 мг/м². При дозах, рассчитанных по ППТ, превышающих или равных 0,0012 дозы для человека 500 мг/м², введение пеметрекседа приводило к дозозависимому увеличению задержек развития (неполная оссификация таранной кости и костей черепа, а также снижение массы плода).

Кормление грудью

Краткое описание рисков. Данных о присутствии пеметрекседа или его метаболитов в грудном молоке, влиянии пеметрекседа на грудного ребенка или на выработку молока нет. Из-за возможности возникновения серьезных побочных реакций на пеметрексед у грудных детей кормящим женщинам следует воздерживаться от грудного вскармливания во время лечения пеметрекседом, а также в течение 1 нед после получения последней дозы.

Следующие побочные реакции более подробно описаны в разделе «Меры предосторожности»:

- миелосупрессия;

- почечная недостаточность;

 - буллезная и эксфолиативная кожная токсичность;

- интерстициальный пневмонит;

- реактивация лучевых ожогов.

Результаты клинических исследований

Поскольку клинические исследования проводятся в самых разных условиях, частоту наблюдаемых при клинических исследованиях одного препарата неблагоприятных побочных реакций нельзя напрямую сравнивать с частотой таких реакций при клинических исследованиях другого препарата; такая частота может не отражать частоту побочных реакций в клинической практике.

По результатам клинических испытаний, наиболее частыми побочными реакциями (частота возникновения ≥20%) при монотерапии пеметрекседом являются патологическая усталость, тошнота и анорексия. Наиболее частыми побочными реакциями (частота возникновения ≥20%) применения пеметрекседа в сочетании с цисплатином являются рвота, нейтропения, анемия, стоматит/фарингит, тромбоцитопения и запор. Наиболее тяжелыми проявлениями у всех групп пациентов (частота ≥20%) применения пеметрекседа в сочетании с химиотерапией пембролизумабом и препаратами платины являются патологическая усталость/астения, тошнота, запор, диарея, снижение аппетита, сыпь, рвота, кашель, одышка и пирексия.

Неплоскоклеточный НМРЛ

Первый курс терапии метастатического неплоскоклеточного НМРЛ пембролизумабом и препаратами платины

Безопасность применения пеметрекседа в сочетании с пембролизумабом и препаратами платины по выбору исследователя (карбоплатином или цисплатином) изучалась в ходемногоцентрового двойного слепого рандомизированного (2:1) исследования KEYNOTE-189 и активным контролем пациентов с ранее нелеченным метастатическим неплоскоклеточного НМРЛ без геномных опухолевых аберраций рецепторов ЭФР или киназы анапластической лимфомы. В общей сложности 607 пациентов получали пеметрексед, пембролизумаб и препараты платины каждые 3 нед в течение 4 циклов, затем — пеметрексед и пембролизумаб (n=405) или плацебо, пеметрексед и препараты платины каждые 3 нед в течение 4 циклов, затем — плацебо и пеметрексед (n=202). Пациенты с аутоиммунным заболеванием, требующим системной терапии в течение 2 лет лечения, с заболеванием, требующим иммуносупрессии или получившие более 30 Гр торакальной радиации в течение предыдущих 26 нед, к участию в исследовании не допускались (см. Клинические исследования).

Медианная продолжительность воздействия пеметрекседа составила 7,2 мес (диапазон: от 1 дня до 1,7 года). 72% пациентам вводили карбоплатин. Характеристики исследуемой популяции были следующие: средний возраст — 64 года (диапазон: от 34 до 84 лет), 49% — ≥65 лет, 59% — мужчины, 94% — представители европеоидной расы, 3% — представители монголоидной расы; у 18% на момент начала исследования в анамнезе были метастазы в головной мозг.

После проявления неблагоприятных побочных реакций у 23% пациентов, получавших пеметрексед + пембролизумаб + препараты платины применение пеметрекседа прекратили. Наиболее распространенные неблагоприятные побочные реакции, вызвавшая отмену применения пеметрекседа у данной популяции, были острая почечная недостаточность (3%) и пневмонит (2%). Неблагоприятные побочные реакции, вызвавшие прекращение применения пеметрекседа, отмечались у 49% пациентов, получавших пеметрексед с пембролизумабом и препаратами платины. Наиболее распространенными побочными реакциями или отклонениями лабораторных показателей, приведшими к прекращению терапии пеметрекседом в этой популяции (≥2%), были нейтропения (12%), анемия (7%), астения (4%), пневмония (4%), тромбоцитопения (4%), повышение уровня креатинина в крови (3%), диарея (3%) и патологическая усталость (3%).

В таблице 10 представлены обобщенные побочные реакции, возникавшие у ≥20% получавших пеметрексед с пембролизумабом и препаратами платины.

Таблица 10

Побочные реакции у ≥20% пациентов в ходе исследования KEYNOTE-189

¹Степени присваиваются в соответствии с «Общими терминологическими критериями нежелательных явлений» Национального института онкологии США, редакция 4.03

²Включает астению и патологическую усталость.

³Включает сыпь на гениталиях, сыпь, генерализованную сыпь, макулезную сыпь, макулопапулезную сыпь, папулезную сыпь, зудящую сыпь и пустулезную сыпь.

Таблица 11

Отклонения лабораторных показателей от нормы, указывающие на ухудшение по сравнению с исходным уровнем у ≥20% пациентов в ходе исследования KEYNOTE-189

¹Частота проведения каждого теста рассчитывается на основе количества пациентов, у которых измерение проводилось как изначально, так и по крайней мере один раз в ходе исследования: пеметрексед на фоне химиотерапии пембролизумабом/препаратами платины (диапазон: от 381 до 401 пациента) и пеметрексед на фоне химиотерапии плацебо/препаратами платины (диапазон: от 184 до 197 пациентов).

²Степени присваиваются в соответствии с «Общими терминологическими критериями нежелательных явлений» Национального института онкологии США, редакция 4.03.

Начальная терапия в сочетании с цисплатином

Безопасность применения пеметрекседа изучалась в ходе открытого, многоцентрового рандомизированного (1:1) исследования JMDB пациентов с местнораспространенным или метастатическим неплоскоклеточным НМРЛ, ранее не получавших химиотерапию. Пациентам вводили либо пеметрексед по 500 мг/м² в/в и цисплатин по 75 мг/м² в/в в 1-й день каждого 21-дневного цикла (n=839), либо гемцитабин 1250 мг/м² в/в в 1-й и 8-й дни и цисплатин 75 мг/м² в/в в 1-й день каждого 21-дневного цикла (n=830). Все пациенты получали полный комплекс витаминов — фолиевую кислоту и витамин В₁₂.

В исследование JMDB не включались пациенты с общим статусом по шкале Восточной кооперативной онкологической группы (балл ECOG) 2 или выше, неконтролируемой задержкой жидкости в третьем пространстве, неадекватными костномозговым резервом и функцией органов или расчетным Cl креатинина ниже 45 мл/мин.

Пациенты, которые не могли прекратить применение аспирина или других НПВС или не могли получать фолиевую кислоту, витамин B или кортикостероиды, также к исследованию не допускались.

Приводимые ниже данные отражают действие пеметрекседа + цисплатина на 839 пациентов — участников исследования JMDB. Средний возраст пациентов был 61 год (диапазон: от 26 до 83 лет), 70% были мужчины, 78% — представители европеоидной расы, 16% — представители монголоидной расы, 2,9% — латиноамериканцы, 2,1% — представители негроидной расы, <1% — прочие; у 36% балл ECOG — 0. В среднем пациенты получали 5 циклов пеметрекседа (диапазон: от 1 до 23 циклов).

В таблице 12 представлены частота и тяжесть побочных реакций у ≥5% из 839 получавших пеметрексед в сочетании с цисплатином пациентов в ходе исследования JMDB. В задачи исследования JMDB не входило продемонстрировать статистически значимое снижение частоты любой из перечисленных в таблице 12 побочных реакций при применении пеметрекседа по сравнению с контрольной группой.

Таблица 12

Побочные реакции у ≥5% пациентов с полным курсом витаминных добавок, получавших пеметрексед на фоне химиотерапии цисплатином в ходе исследования JMDB

¹Степень по NCI CTCAE ред. 2.0.

На пеметрексед отмечались следующие дополнительные побочные реакции.

Частота проявления 1–<5%

Организм в целом: фебрильная нейтропения, инфекция, пирексия.

Общие нарушения и реакции в месте введения: обезвоживание.

Нарушения метаболизма и питания: повышение активности АСТ, АЛТ.

Cо стороны почек и мочевыводящих путей: почечная недостаточность.

Cо стороны органа зрения: конъюнктивит.

Частота проявления <1%

Сердечно-сосудистые проявления: аритмия.

Общие нарушения и реакции в месте введения: боль в груди.

Нарушения метаболизма и питания: повышение активности ГГТ.

Неврологическое нарушение: двигательная невропатия.

Поддерживающее лечение после 1-го курса химиотерапии препаратами платины без пеметрекседа

Безопасность применения оценивалась в ходе плацебо-контролируемого многоцентрового рандомизированного (2:1) исследования JMEN у пациентов с непрогрессирующим местнораспространенным или метастатическим неплоскоклеточным НМРЛ после 4 циклов 1-го курса химиотерапии препаратами платины. Пациентам в/в вводили либо пеметрексед по 500 мг/м², либо соответствующее плацебо каждые 21 день до начала прогрессирования заболевания или проявления неприемлемой токсичности. Пациенты обеих групп исследования получали полный комплекс витаминов — фолиевую кислоту и витамин B₁₂.

В исследование JMEN не включались пациенты с баллом ECOG 2 или выше, неконтролируемой задержкой жидкости в третьем пространстве, неадекватными костномозговым резервом и функцией органов или расчетным Cl креатинина <45 мл/мин. Пациенты, которые не могли прекратить применение аспирина или других НПВС либо не могли применять фолиевую кислоту, витамин B или кортикостероиды, также к исследованию не допускались.

Приведенные ниже данные отражают действие пеметрекседа на 438 пациентов в ходе исследования JMEN. Средний возраст пациентов был 61 год (диапазон: от 26 до 83 лет), 73% были мужчины, 65% — представители европеоидной, 31% — представители монголоидной расы, 2,9% — латиноамериканцы, <2% — прочие; у 39% балл ECOG — 0. Пациенты получили в среднем 5 циклов пеметрекседа при его относительной дозы 96%. Примерно половина пациентов (48%) завершили не менее шести 21-дневных циклов, а 23% — 10 или более 21-дневных циклов применения пеметрекседа.

В таблице 13 представлены частота и тяжесть побочных реакций у ≥5% из 438 получавших пеметрексед в ходе исследования JMEN.

Таблица 13

Неблагоприятные побочные реакции 1–5-й степени у получавших пеметрексед чаще (≥5%), чем у получавших плацебо с интерфероном альфа в ходе исследования BO17705

¹Степень по NCI CTCAE ред. 3.0.

Потребность в переливаниях (9,5% по сравнению с 3,2%), в первую очередь — эритроцитарной массы, а также в стимуляторах эритропоэза (5,9% по сравнению с 1,8%) в группе пеметрекседа оказалась выше, чем в группе плацебо.

У получавших пеметрексед наблюдались следующие дополнительные неблагоприятные побочные реакции.

Частота проявления 1–<5%

Cо стороны кожи и подкожной клетчатки: алопеция, зуд/чесотка.

Желудочно-кишечные нарушения: запор.

Общие нарушения и реакции в месте введения: отек, лихорадка.

Cо стороны крови и лимфатической системы: тромбоцитопения.

Cо стороны органа зрения: заболевания поверхности глаза (включая конъюнктивит), повышенное слезотечение.

Частота проявления <1%

Сердечно-сосудистые проявления: наджелудочковая аритмия.

Со стороны кожи и подкожной клетчатки: мультиформная эритема.

Общие нарушения и реакции в месте введения: фебрильная нейтропения, аллергическая реакция/гиперчувствительность.

Неврологическое нарушение: двигательная невропатия.

Со стороны почек и мочевыводящих путей: почечная недостаточность.

Поддерживающее лечение после 1-го курса химиотерапии пеметрекседа + препараты платины

Безопасность применения пеметрекседа оценивалась в ходе плацебо-контролируемого рандомизированного (2:1) исследования PARAMOUNT у пациентов с неплоскоклеточным НМРЛ с непрогрессирующим (стабилизированным или ремитирующим) местнораспространенным или метастатическим неплоскоклеточным НМРЛ после 4 циклов применения пеметрекседа в сочетании с цисплатином в качестве 1-го курса терапии неплоскоклеточного НМРЛ. Пациенты были рандомизированы для введения пеметрекседа по 500 мг/м² или соответствующего плацебо в/в в 1-й день каждого 21-дневного цикла до начала прогрессирования заболевания или проявления неприемлемой токсичности. Пациенты обеих групп исследования получали в качестве витаминных добавок фолиевую кислоту и витамин B₁₂.

В исследование PARAMOUNT не включались пациенты с баллом ECOG 2 или выше, неконтролируемой задержкой жидкости в третьем пространстве, неадекватными костномозговым резервом и функцией органов или расчетным Cl креатинина <45 мл/мин. Пациенты, которые не могли прекратить применение аспирина или других НПВС либо не могли принимать фолиевую кислоту, витамин B или кортикостероиды, также к исследованию не допускались.

Приводимые ниже данные отражают воздействие пеметрекседа на 333 пациентов в ходе исследования PARAMOUNT. Средний возраст пациентов был 61 год (диапазон: от 32 до 83 лет), 58% были мужчины, 94% — представители европеоидной расы, 4,8% — представители монголоидной, <1% — представители негроидной; у 36% балл ECOG — 0. Медианное количество циклов поддерживающей терапии было 4 для групп пеметрекседа и плацебо. Дозу после побочных реакций снижали у 3,3% получавших пеметрексед и у 0,6% получавших плацебо. Введение дозы после побочных реакций задерживали у 22% получавших пеметрексед и у 16% получавших плацебо.

В таблице 14 представлены частота и тяжесть побочных реакций у ≥5% из 333 получавших пеметрексед в ходе исследования PARAMOUNT.

Таблица 14

Побочные реакции у ≥5% получавших пеметрексед в ходе исследования PARAMOUNT

¹Степень по NCI CTCAE ред. 3.0.

Потребность в переливании эритроцитарной массы (13% по сравнению с 4,8%) и тромбоцитарной массы (1,5% по сравнению с 0,6%), в стимуляторах эритропоэза (12% по сравнению с 7%), а также в колонийстимулирующих гранулоцитарных факторах (6% по сравнению с 0%) в группе пеметрекседа оказалась выше, чем у группы плацебо.

Следующие дополнительные неблагоприятные побочные реакции 3-й или 4-й степени чаще наблюдались в группе пеметрекседа.

Частота проявления 1–<5%

Нарушения со стороны крови и лимфатической системы: тромбоцитопения.

Общие нарушения и реакции в месте введения: фебрильная нейтропения.

Частота проявления <1%

Сердечно-сосудистые проявления: желудочковая тахикардия, обморок.

Общие нарушения и реакции в месте введения: болевое ощущение.

Желудочно-кишечные нарушения: закупорка ЖКТ.

Неврологическое нарушение: депрессия.

Со стороны почек и мочевыводящих путей: почечная недостаточность.

Нарушения деятельности сердечно-сосудистой системы: ТЭЛА.

Лечение рецидива заболевания после предшествующей химиотерапии

Безопасность применения пеметрекседа оценивалась в ходе открытого активно контролируемого рандомизированного (1:1) исследования JMEI у пациентов, у которых после химиотерапии препаратами платины наблюдалось прогрессирование заболевания. Пациенты получали пеметрексед по 500 мг/м² в/в или доцетаксел 75 мг/м² в/в в 1-й день каждого 21-дневного цикла. Все пациенты в группе пеметрекседа получали в качестве витаминов фолиевую кислоту и витамин B₁₂.

В исследование JMEI не включались пациенты с баллом ECOG 3 или выше, неконтролируемой задержкой жидкости в третьем пространстве, неадекватными костномозговым резервом и функцией органов или расчетным Cl креатинина ниже 45 мл/мин. Пациенты, которые не могли прекратить применение аспирина или других НПВС либо не могли принимать фолиевую кислоту, витамин B или кортикостероиды, также к исследованию не допускались.

Приведенные ниже данные отражают действие пеметрекседа на 265 пациентов в ходе исследования JMEI. Средний возраст пациентов был 58 лет (диапазон: от 22 до 87 лет), 73% были мужчины, 70% — представители европеоидной, 24% — представители монголоидной расы, 2,6% — представители негроидной расы, 1,8% — латиноамериканцы, <2% — прочие; у 19% балл ECOG — 0.

В таблице 15 представлены частота и тяжесть побочных реакций у ≥5% из 265-ми получавших пеметрексед в ходе исследования JMEI. В задачи исследования JMEI не входило продемонстрировать статистически значимое снижение частоты любой из перечисленных в таблице побочных реакций при применении пеметрекседа по сравнению с контрольной группой.

Таблица 15

Побочные реакции у ≥5% пациентов с полным курсом витаминов , получавших пеметрексед в ходе исследования JMEI

¹Степень по NCI CTCAE ред. 2.0.

У пациентов, которым назначали пеметрексед, наблюдались следующие дополнительные неблагоприятные побочные реакции.

Частота проявления 1–<5%

Общие нарушения и реакции в месте введения: боль в животе, аллергическая реакция/гиперчувствительность, фебрильная нейтропения, инфекция.

Со стороны кожи и подкожной клетчатки: мультиформная эритема.

Неврологическое нарушение: двигательная невропатия, сенсорная невропатия.

Частота проявления <1%

Сердечно-сосудистые проявления: наджелудочковые аритмии.

Ссо стороны почек и мочевыводящих путей: почечная недостаточность.

Мезотелиома

Безопасность применения пеметрекседа оценивалась в ходе простого слепого рандомизированного (1:1) исследования JMCH у пациентов со ЗПМ, которые ранее химиотерапию от ЗПМ не получали. Пациентам вводили пеметрексед по 500 мг/м² в/в в сочетании с цисплатином 75 мг/м² в/в в 1-й день каждого 21-дневного цикла или цисплатин 75 мг/м² в/в в 1-й день каждого 21-дневного цикла; вводили до начала прогрессирования заболевания или проявления неприемлемой токсичности. Безопасность препарата оценивалась у 226 пациентов, получивших хотя бы 1 дозу пеметрекседа в сочетании с цисплатином, а также у 222 пациентов, получивших хотя бы 1 дозу только цисплатина. Среди 226 получавших пеметрекседа в сочетании с цисплатином, 74% (n=168) получали полный комплекс витаминов — фолиевую кислоту и витамин B₁₂ в ходе изучаемой терапии, 14% (n=32) — витаминов не получали вообще, 12% (n=26) — получали неполный комплекс.

В исследование JMCH не включались пациенты с баллом по шкале Карновского (KPS) менее 70, недостаточными костномозговым резервом и функцией органов, а также расчетным Cl креатинина ниже 45 мл/мин. Пациенты, которые не могли прекратить применение аспирина или других НПВC, также к исследованию не допускались.

Приводимые ниже данные отражают действие пеметрекседа на 168 пациентов, получавших полный витаминный комплекс (фолиевую кислоту и витамин B₁₂). Средний возраст пациентов был 60 лет (диапазон: от 19 до 85 лет), 82% были мужчины, 92% — представители европеоидной расы, 5% — латиноамериканцы, 3% — представители монголоидной расы, <1% — прочие; у 54% балл по KPS — 90–100. Медианное количество назначенных циклов терапии в группе пеметрекседа/цисплатина, где принимали полный комплекс витаминных добавок, составило 6, а в группе пеметрекседа/цисплатина, где вообще не применяли витаминные добавки, — 2. У пациентов в группе пеметрекседа, получавших полный комплекс витаминных добавок, относительная интенсивность дозы составила 93% от указанной в протоколе. Наиболее распространенной побочной реакцией, требовавшей отложить введение очередной дозы, была нейтропения.

В таблице 16 представлены частота и тяжесть побочных реакций у ≥5% в подгруппе получавших пеметрексед, которые принимали в ходе исследования JMCH полный комплекс витаминов. В задачи исследования JMCH не входило продемонстрировать статистически значимое снижение частоты любой из перечисленных в таблице ниже побочных реакций при применении пеметрекседа по сравнению с контрольной группой.

Таблица 16

Побочные реакции у ≥5% пациентов в группе пеметрекседа/цисплатина, получавших в ходе исследования JMCH полный комплекс витаминов¹

¹В ходе исследования JMCH 226 пациентов получили по крайней мере 1 дозу пеметрекседа в сочетании с цисплатином, а 222 — по крайней мере 1 дозу цисплатина. В таблице указаны побочные эффекты у подгруппы пациентов, получавших пеметрексед в сочетании с цисплатином (168 пациентов) либо только цисплатин (163 пациента), которые во время исследования принимали полный комплекс витаминов (фолиевую кислоту и витамин B₁₂).

²Степень по NCI CTCAE ред. 2.0.

У получавших пеметрексед + цисплатин наблюдались следующие дополнительные неблагоприятные побочные реакции.

Частота проявления 1—<5%

Общие нарушения и реакции в месте введения: фебрильная нейтропения, инфекция, пирексия.

Со стороны кожи и подкожной клетчатки: крапивница.

Общие расстройства: боль в груди.

Нарушения метаболизма и питания: повышение активности АСТ, АЛТ, ГГТ.

Со стороны почек и мочевыводящих путей: почечная недостаточность.

Частота проявления <1%

Сердечно-сосудистые проявления: аритмия.

Неврологическое нарушение:двигательная невропатия.

Предварительный анализ подгрупп с учетом приема витаминных комплексов

В таблице 17 представлены результаты предварительного анализа частоты и тяжести неблагоприятных побочных реакций 3-й или 4-й степени по шкале NCI CTCAE, зафиксированных у большего числа получавших пеметрексед пациентов, которые не получали витаминные комплексы, чем у получавших витаминные добавки ежедневно (фолиевая кислота и витамин B₁₂) с момента включения в исследование JMCH (полный комплекс).

Таблица 17

Предварительный анализ подгрупп отдельных нежелательных реакций 3–4-й степени тяжести у пациентов, получавших пеметрексед с цисплатином на фоне полного витаминного комплекса или без такового в ходе исследования JMCH¹

¹Степень по NCI CTCAE ред. 2.0.

Следующие побочные реакции у пациентов на полном комплексе витаминов возникали чаще, чем у пациентов без витаминов:

- гипертония (11% по сравнению с 3%);

- боль в груди (8% по сравнению с 6%);

- тромбоз/эмболия (6% по сравнению с 3%).

Дополнительные явления в ходе различных клинических испытаний

Сепсис с нейтропенией или без нее, включая летальные случаи: 1%.

Тяжелый эзофагит, приведший к госпитализации: <1%.

Опыт пострегистрационного применения

В ходе пострегистрационного применения пеметрекседа выявлены следующие неблагоприятные побочные реакции. Поскольку сведения о таких реакциях сообщает категория пациентов неизвестного размера, то достоверно оценить частоту их проявлений или привязать их кдействию препарата не всегда возможно.

Со стороны крови и лимфатической системы: иммуноопосредованная гемолитическая анемия.

Желудочно-кишечные нарушения: колит, панкреатит.

Общие нарушения и реакции в месте введения: отек.

Травмы, интоксикации и осложнения процедур: реактивация лучевых ожогов.

Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: интерстициальный пневмонит.

Со стороны кожи и подкожной клетчатки: серьезные и фатальные буллезные заболевания кожи, синдром Стивенса-Джонсона и токсический эпидермальный некролиз.

Влияние ибупрофена на действие пеметрекседа

Ибупрофен повышает экспозицию пеметрекседа (AUC) (см. «Фармакология»). Пациентам с Cl креатинина от 45 до 79 мл/мин:

- в течение 2 дней до, в день и спустя 2 дня после применения пеметрекседа назначать ибупрофен не следует.

Если одновременного применения ибупрофена избежать не получается, контроль состояния пациентов на предмет миелосупрессии, почечной и желудочно-кишечной токсичности необходимо проводить чаще.

Лечение: одобренных для лечения передозировки пеметрекседа препаратов не существует. Исследования на животных показали, что токсичность от передозировки пеметрекседа может снизить введение лейковорина. Поддается ли пеметрексед диализу или нет, неизвестно.

В/в.

Рекомендуемая дозировка при неплоскоклеточном НМРЛ

Рекомендуемая доза пеметрекседа при химиотерапии пембролизумабом и препаратами платины в качестве первичной терапии метастатического неплоскоклеточного НМРЛ у пациентов с Cl креатинина (рассчитывается по уравнению Кокрофта-Голта) 45 мл/мин или выше составляет 500 мг/м² в/в в течение 10 мин после введения пембролизумаба и до введения карбоплатина или цисплатина в 1-й день каждого 21-дневного цикла в течение 4 циклов. По завершении химиотерапии препаратами платины терапия пеметрекседом с пембролизумабом или без него продолжается до тех пор, пока заболевание не начнет прогрессировать либо проявится неприемлемая токсичность. Перед назначением пембролизумаба и карбоплатина либо цисплатина рекомендуется ознакомиться с подробными инструкциями по их применению.

Рекомендуемая доза пеметрекседа одновременно с цисплатином в качестве начальной терапии местнораспространенного или метастатического неплоскоклеточного НМРЛ у пациентов с Cl креатинина (рассчитывается по уравнению Кокрофта-Голта) 45 мл/мин или выше составляет 500 мг/м² в/в в течение 10 мин до введения цисплатина в первый день каждого 21-дневного цикла в течение до шести циклов при отсутствии прогрессирования заболевания или неприемлемой токсичности.

Рекомендуемая доза пеметрекседа для поддерживающей терапии неплоскоклеточного НМРЛ у пациентов с Cl креатинина (рассчитывается по уравнению Кокрофта-Голта) 45 мл/мин или более составляет 500 мг/м² в/в в течение 10 мин в 1-й день каждого 21-дневного цикла до начала прогрессирования заболевания или проявления неприемлемой токсичности по прохождении четырех циклов первого курса химиотерапии препаратами платины.

Рекомендуемая доза пеметрекседа для терапии рецидивирующего неплоскоклеточного НМРЛ у пациентов с Cl креатинина (рассчитывается по уравнению Кокрофта-Голта) 45 мл/мин или более составляет 500 мг/м² в/в в течение 10 мин в 1-й день каждого 21-дневного цикла до начала прогрессирования заболевания или проявления неприемлемой токсичности.

Рекомендуемая дозировка при лечении мезотелиомы

Рекомендуемая доза пеметрекседа при введении одновременно с цисплатином пациентам с Cl креатинина (рассчитывается по уравнению Кокрофта-Голта) 45 мл/мин или более составляет 500 мг/м² в/в в течение 10 минут в 1-й день каждого 21-дневного цикла до начала прогрессирования заболевания или проявления неприемлемой токсичности.

Нарушение функции почек

Рекомендации по дозировке пеметрекседа предоставлены для пациентов с Cl креатинина (рассчитывается по уравнению Кокрофта-Голта) 45 мл/мин или выше. Для пациентов с Cl креатинина ниже 45 мл/мин рекомендуемой дозы не существует (см. Особые группы пациентов).

Премедикация и сопутствующие ЛС для снижения токсичности

Витамины. Применение фолиевой кислоты рекомендуется начинать в дозе от 400 до 1000 мкг перорально 1 раз/сут, начиная за 7 дней до применения 1-й дозы пеметрекседа и продолжая до 21-го дня после применения последней дозы пеметрекседа (см. «Меры предосторожности»).

Витамин B₁₂ вводят по 1 мг в/м за 1 нед до введения 1-й дозы пеметрекседа и спустя каждые 3 цикла после этого. Последующие инъекции витамина B₁₂ можно делать в тот же день, что и применение пеметрекседа (см. «Меры предосторожности»). Пероральное применение витамина B₁₂ не заменяет в/м введение витамина B₁₂.

Кортикостероиды. Дексаметазон назначают по 4 мг перорально 2 раза/сут в течение 3 последовательных дней, начиная за день до каждого применения пеметрекседа.

Изменение дозировки ибупрофена у получающих пеметрексед пациентов с легкой и умеренной почечной недостаточностью

У пациентов с Cl креатинина от 45 до 79 мл/мин схема введения ибупрофена меняется следующим образом (см. «Меры предосторожности», «Взаимодействие» и «Фармакология»).

Применение ибупрофена в течение 2 дней до, в день и спустя 2 дня после применения пеметрекседа следует избегать.

Если одновременного применения ибупрофена избежать не получается, контроль состояния пациентов на предмет миелосупрессии, почечной и желудочно-кишечной токсичности необходимо проводить чаще.

Миелосупрессия и повышенный риск миелосупрессии без применения витаминов

Пеметрексед может вызвать тяжелую миелосупрессию с последующей необходимостью переливания крови, а также развитие нейтропенической инфекции. Риск миелосупрессии у пациентов, не получающих витаминов, увеличивается. В ходе исследования JMCH частота нейтропении 3–4-й степени (38% по сравнению с 23%), тромбоцитопении (9% по сравнению с 5%), фебрильной нейтропении (9% по сравнению с 0,6%) и нейтропенической инфекции (6% по сравнению с 0) у получавших пеметрексед + цисплатин без витаминов оказалась выше, чем у пациентов, получавших полный комплекс витаминов (фолиевая кислота и витамин B₁₂) до и во время терапии пеметрекседом + цисплатином.

Прием фолиевой кислоты внутрь и введение витамина B₁₂ в/м следует начинать до введения первой дозы пеметрекседа; продолжать введение витаминов следует во время терапии, а также в течение 21 дня после последней дозы пеметрекседа, чтобы снизить степень гематологической и желудочно-кишечной токсичности пеметрекседа. В начале каждого цикла следует выполнять общий анализ крови. Назначать пеметрексед нельзя до тех пор, пока количество АНК не достигнет как минимум 1500 клеток/мм³, а количество тромбоцитов — как минимум 100000 клеток/мм³. У пациентов с АНК менее 500 клеток/мм³ или количеством тромбоцитов менее 50000 клеток/мм³ в предыдущих циклах дозу пеметрекседа следует постоянно снижать.

В исследованиях JMDB и JMCH среди пациентов, получавших витамины , частота нейтропении 3–4-й степени составила 15 и 23%, частота анемии 3–4-й степени — 6 и 4%, а частота тромбоцитопении 3–4-й степени — 4 и 5% соответственно. В ходе исследования JMCH 18% пациентов в группе пеметрекседа нуждались в переливании эритроцитарной массы, а в группе цисплатина — 7% (см. «Побочные действия»). В исследованиях JMEN, PARAMOUNT и JMEI у всех пациентов, получавших витаминные комплексы, частота нейтропении 3–4-й степени составила от 3 до 5%, частота анемии 3–4-й степени — от 3 до 5%.

Почечная недостаточность

Пеметрексед может провоцировать серьезную, а иногда и летальную почечную токсичность. Частота возникновения почечной недостаточности в ходе клинических исследований, в которых пациенты получали пеметрексед с цисплатином, составила 2,1% в ходе исследования JMDB и 2,2% — в ходе исследования JMCH. Частота возникновения почечной недостаточности в ходе клинических исследований монотерапии пеметрекседом варьировала в диапазоне от 0,4 до 0,6% (исследования JMEN, PARAMOUNT и JMEI (см. «Побочные действия»). Перед введением каждой очередной дозы следует определять Cl креатинина, а также регулярно во время терапии пеметрекседом следить за функцией почек. Пациентам с Cl креатинина ниже 45 мл/мин от применения пеметрекседа следует воздерживаться (см. «Способ применения и дозы»).

Буллезная и эксфолиативная токсичность кожи

При применении пеметрекседа могут возникнуть серьезные, а иногда и смертельные, буллезные, волдыреобразные и эксфолиативные токсические воздействия на кожу, включая случаи, указывающие на синдром Стивенса-Джонсона/токсический эпидермальный некролиз. При возникновении серьезных и опасных для жизни буллезных, волдыреобразных или шелушащихся кожных проявлений введение пеметрекседа следует полностью прекратить.

Интерстициальный пневмонит

При лечении пеметрекседом возможно развитие серьезного интерстициального пневмонита, в т.ч. и со смертельным исходом. При остром появлении новых или прогрессирующих необъяснимых легочных симптомов, таких как одышка, кашель или лихорадка, введение пеметрекседа до проведения диагностической оценки следует приостановить. Если пневмонит подтвердится, введение пеметрекседа следует прекратить полностью.

Реактивация лучевых ожогов

При введении пеметрекседа у пациентов, ранее проходивших лучевую терапию в течение нескольких недель или лет, могут реактивироваться лучевые ожоги. Следует наблюдать за появлением воспалений или образованием волдырей у пациентов там, где им ранее проводили лучевую терапию. При появлении признаков реактивации лучевых ожогов введение пеметрекседа следует прекратить.

Повышенный риск токсичности ибупрофена у пациентов с почечной недостаточностью

У пациентов с легкой или умеренной формами почечной недостаточности, одновременно получающих ибупрофен, экспозиция пеметрекседа увеличивается, что повышает риск возникновения побочных реакций на пеметрексед. Пациентам с Cl креатинина от 45 до 79 мл/мин применение ибупрофена в течение 2 дней до, в день и спустя 2 дня после применения пеметрекседа следует избегать. Если избежать сопутствующего применения ибупрофена невозможно, состояние пациентов на предмет побочных реакций на пеметрексед, включая миелосупрессию, почечную и желудочно-кишечную токсичность, следует контролировать чаще (см. «Способ применения и дозы», «Взаимодействие» и «Фармакология»).

Эмбриофетальная токсичность

Результаты исследований по размножению животных, а также специфика механизма действия пеметрекседа показывают, что при введении беременной женщине препарат может вызывать повреждение плода. В исследованиях репродукции животных в/в введение пеметрекседа беременным мышам в период органогенеза оказывало тератогенное действие, приводя к задержкам развития и увеличению числа пороков развития при дозах, ниже рекомендуемой для человека дозы 500 мг/м². Беременных женщин следует предупреждать о потенциальном риске для плода. Женщинам с репродуктивным потенциалом рекомендуется во время, а также в течение 6 мес после получения последней дозы пеметрекседа использовать эффективные методы контрацепции. Мужчинам с сексуальными партнершами с репродуктивным потенциалом рекомендуется во время, а также в течение 3 мес после получения последней дозы пеметрекседа использовать эффективные методы контрацепции (см. Особые группы пациентов и «Фармакология»).

Доклиническая токсикология

Канцерогенез, мутагенез, ухудшение детородной функции

Исследований канцерогенности пеметрекседа не проводилось. Пеметрексед проявлял кластогенность в микроядерном анализе в естественных условиях на костном мозге мышей; мутагенных же свойств в многочисленных лабораторных тестах (анализ Эймса, анализ на клетках яичников китайского хомячка) он не проявлял.

Введение пеметрекседа внутрибрюшинно в дозах ≥0,1 мг/кг/сут самцам мышей (примерно 0,0006 рекомендуемой дозы для человека, рассчитанной по ППТ), приводило к снижению фертильности, гипоспермии и атрофии яичек.

Особые группы пациентов

Женщины и мужчины с репродуктивным потенциалом

Результаты исследований на животных показывают, что при введении беременной женщине пеметрексед может провоцировать пороки развития и задержку развития плода.

Диагностика беременности

Перед началом введения пеметрекседа следует выяснить, беременна женщина репродуктивного возраста или нет.

Контрацепция

Женщины. Женщинам с репродуктивным потенциалом рекомендуется во время, а также в течение 6 мес после получения последней дозы пеметрекседа использовать эффективные методы контрацепции.

Мужчины. В силу вероятной генотоксичности мужчинам с сексуальными партнершами с репродуктивным потенциалом рекомендуется во время, а также в течение 3 мес после получения последней дозы пеметрекседа использовать эффективные методы контрацепции (см. Доклиническая токсикология).

Бесплодие

Мужчины. Пеметрексед может снижать фертильность у мужчин с репродуктивным потенциалом. Являются ли указанные последствия для детородной функции обратимыми или нет, неизвестно (см. Доклиническая токсикология).

Применение у детей

Безопасность и эффективность пеметрекседа у детей не доказана.

Безопасность и фармакокинетика пеметрекседа оценивались в ходе 2 клинических исследований, проведенных у пациентов детского возраста с рецидивирующими сóлидными опухолями (NCT00070473 N=32 и NCT00520936 N=72). В ходе обоих исследований пациенты получали сопутствующую терапию витамином B₁₂, фолиевой кислотой и дексаметазоном.

Ремиссий опухоли не наблюдалось. Побочные реакции, наблюдавшиеся у детей, были аналогичны таковым у взрослых.

Фармакокинетика однократной дозы пеметрекседа оценивалась у 22 пациентов в возрасте от 4 до 18 лет, включенных в исследование NCT00070473, и находилась в пределах значений, типичных для взрослых.

Применение у пожилых пациентов

Из 3946 пациентов, включенных в клинические исследования пеметрекседа, 34% были в возрасте ≥65 лет, а 4% — в возрасте ≥75 лет. В целом никаких различий между этой группой и более молодыми пациентами в части эффективности не наблюдалось. Частота проявления анемии 3–4-й степени, патологической усталости, тромбоцитопении, гипертонии и нейтропении у пациентов в возрасте ≥65 лет оказалась выше, чем у более молодых, по крайней мере в 1 из 5 клинических рандомизированных исследований (см. «Побочные действия» и Клинические исследования).

Пациенты с почечной недостаточностью

Выводится пеметрексед преимущественно почками. Снижение функции почек приводит к снижению клиренса и повышению экспозиции пеметрекседа (AUC) по сравнению с пациентами с нормальной функцией почек (см. «Меры предосторожности» и «Фармакология»). Пациентам с Cl креатинина ниже 45 мл/мин назначать пеметрексед в любой дозы вообще не рекомендуется (см. «Способ применения и дозы»).