Энциклопедия РЛС
 / 
Противоопухолевые средства — ингибиторы протеинкиназ
 /  Имбрувика

Имбрувика (Imbruvica)

0.001 ‰
Янссен — фармацевтическое подразделение «Джонсон & Джонсон»
Описание утверждено компанией-производителем
Описание препарата Имбрувика (капсулы, 140 мг) основано на официальной инструкции, утверждено компанией-производителем в 2023 году
Дата согласования: 03.07.2023
Особые отметки:
Отпускается по рецепту Жизненно необходимый и важнейший лекарственный препарат

Содержание

Действующее вещество

ATX

Фармакологическая группа

Состав

Капсулы1 капс.
действующее вещество: 
ибрутиниб140,0 мг
вспомогательные вещества: МКЦ — 151,4 мг; кроскармеллоза натрия — 23,0 мг; натрия лаурилсульфат — 14,0 мг; магния стеарат — 1,6 мг 
капсула: титана диоксид; желатин; чернила Орасоdе® S-1-17822 и Орасоdе® S-1-17823 
состав чернил: глазурь фармацевтическая (шеллака раствор в этаноле); краситель железа оксид черный; n-бутанол; 2-пропанол; аммония гидроксид 28%; пропиленгликоль 

Описание лекарственной формы

Капсулы: твердые желатиновые №0, корпус и крышечка белого цвета с надписью черными чернилами «ibr 140 mg» на крышечке.

Содержимое капсул — порошок от белого до почти белого цвета.

Фармакологическое действие

Фармакологическое действие - противоопухолевое.

Фармакодинамика

Механизм действия

Ибрутиниб является мощным низкомолекулярным ингибитором тирозинкиназы Брутона (ТКБ). Ибрутиниб образует ковалентную связь с цистеиновым остатком (Сys 481) в активном центре ТКБ, приводя к стойкому ингибированию ферментативной активности. ТКБ, являющаяся представителем семейства киназ Тес, выступает в качестве важной сигнальной молекулы антигенных рецепторов В-клеток (ВСR) и цитокиновых рецепторов. Сигнальный путь ВСR задействован в патогенезе ряда В-клеточных злокачественных новообразований, включая лимфому из клеток мантийной зоны, диффузную крупноклеточную В-клеточную лимфому, фолликулярную лимфому и В-клеточный хронический лимфоцитарный лейкоз/лимфому из малых лимфоцитов. Ключевая роль ТКБ в сигнальной активности В-клеточных поверхностных рецепторов приводит к активации сигнальных путей, необходимых для миграции B-клеток, их хемотаксиса и адгезии.

По результатам доклинических исследований ибрутиниб ингибирует пролиферацию и выживаемость злокачественных В-клеток in vivo, а также миграцию клеток и их адгезию к субстратам in vitro.

Ингибирование ТКБ ибрутинибом увеличивает зависимость клеток хронического лимфоцитарного лейкоза (ХЛЛ) от BCL-2, сигнального пути выживания клеток, в то время как венетоклакс ингибирует ВCL-2, что приводит к апоптозу. В доклинических моделях опухолей комбинация ибрутиниба и венетоклакса приводила к усилению клеточного апоптоза и противоопухолевой активности по сравнению с любым препаратом, применяемым в качестве монотерапии.

Лимфоцитоз

В начале терапии у большинства пациентов (66%) с ХЛЛ/лимфомой из малых лимфоцитов, получавших монотерапию препаратом Имбрувика, наблюдалось обратимое повышение количества лимфоцитов (т.е. на 50% и более от исходного уровня и с абсолютными значениями 5000/мкл и более), часто сопровождавшееся уменьшением лимфаденопатии. Этот эффект также наблюдался у некоторых пациентов (35%) с лимфомой из клеток мантийной зоны, получавших препарат Имбрувика. Наблюдаемый лимфоцитоз является отражением фармакодинамического эффекта, и его не следует расценивать как прогрессирование заболевания при отсутствии других клинических проявлений. При обоих заболеваниях лимфоцитоз обычно развивается в течение первых месяцев лечения препаратом Имбрувика и обычно разрешается с медианой 8 и 14 нед у пациентов с рецидивирующей или рефрактерной лимфомой из клеток мантийной зоны и ХЛЛ/лимфомой из малых лимфоцитов соответственно (значения времени разрешения лимфоцитоза составляли от 0,1 до 104 нед).

При применении препарата Имбрувика у пациентов с ХЛЛ/лимфомой из малых лимфоцитов в составе комбинированной терапии с бендамустином и ритуксимабом или обинутузумабом лимфоцитоз отмечался редко (у 7% пациентов в группе, принимавшей препарат Имбрувика + бендамустин + ритуксимаб, по сравнению с 6% пациентов в группе, принимавшей плацебо + бендамустин + ритуксимаб; и у 7% пациентов в группе, принимавшей препарат Имбрувика + обинутузумаб, по сравнению с 1% пациентов в группе, принимавшей хлорамбуцил + обинутузумаб). При применении препарата Имбрувика в комбинации с бендамустином и ритуксимабом у пациентов с ранее нелеченой мантийноклеточной лимфомой лимфоцитоз отмечался у 5% пациентов в группе препарата Имбрувика + бендамустин + ритуксимаб по сравнению с 4% в группе плацебо + бендамустин + ритуксимаб. Лимфоцитоз не наблюдался у пациентов с макроглобулинемией Вальденстрема, получавших препарат Имбрувика.

Агрегация тромбоцитов in vitro

В исследовании in vitro ибрутиниб ингибировал индуцированную коллагеном агрегацию тромбоцитов в образцах из группы субъектов с наличием нарушения функции почек или получающих варфарин и из группы здоровых субъектов. Величина ингибирования индуцированной коллагеном агрегации тромбоцитов в группе субъектов, получающих аспирин, была ниже, т.к. в этой группе индуцированная коллагеном агрегация тромбоцитов была понижена без участия ибрутиниба. Ибрутиниб в данных группах субъектов и у здоровых субъектов не продемонстрировал значимого ингибирования агрегации тромбоцитов, связанной с 4 агонистами: АДФ, арахидоновой кислотой, ристоцетином и тромбиновым рецептором — активатором пептида 6 (ТRАР-6).

Эффекты в отношении интервала QТ/QТc и сердечной электрофизиологии

Эффекты ибрутиниба в отношении интервала QТс оценивались у 20 здоровых добровольцев. В супратерапевтических дозах (1680 мг) ибрутиниб не увеличивал интервал QТс до клинически значимой величины. Наибольшее значение верхней границы двухстороннего 90% ДИ для средней разницы между ибрутинибом и плацебо составило менее 10 мс. Также наблюдалось зависимое от концентрации уменьшение интервала QТс (−5,3 мс; 90% ДИ от −9,4 до −1,1 мс при Сmах 719 нг/мл после приема супратерапевтической дозы 1680 мг), которое не являлось клинически значимым.

Фармакокинетика

Всасывание. Ибрутиниб быстро абсорбируется после перорального приема с медианой Tmax 1–2 ч. Абсолютная биодоступность натощак (n=8) составляла 2,9% (90% ДИ от 2,1до 3,9%) и это значение удваивалось при приеме с пищей. У пациентов с различными В-клеточными злокачественными новообразованиями отсутствуют значимые отличия фармакокинетики ибрутиниба. Экспозиция ибрутиниба в плазме крови увеличивается при повышении дозы до 840 мг. Равновесное значение AUC у пациентов при дозе 560 мг составляет (953±705) нг·ч/мл (среднее значение ± стандартное отклонение); при дозе 420 мг у пациентов с хроническим лимфоцитарным лейкозом (ХЛЛ)/лимфомой из малых лимфоцитов — (732±521) нг·ч/мл (680±517) нг·ч/мл в подгруппе с рецидивирующим или рефрактерным ХХЛ/лимфомой из малых лимфоцитов) и у пациентов с хронической реакцией «трансплантат против хозяина» — (1159±583) нг·ч/мл. Прием ибрутиниба натощак приводил к уменьшению его экспозиции (AUClast) до уровня 60% от концентрации при приеме за 30 мин до еды, через 30 мин после еды или через 2 ч после завтрака с высоким содержанием жиров.

Распределение. Обратимое связывание ибрутиниба с белками плазмы человека in vitro составило 97,3%, при этом в диапазоне от 50 до 1000 нг/мл зависимость от концентрации отсутствовала. Vd составлял 683 л, а кажущийся Vd в равновесном состоянии (Vd,ss/F) составляет около 10000 л.

Метаболизм. Ибрутиниб метаболизируется преимущественно изоформой СYР3А4/5 цитохрома Р450 с образованием преимущественно дигидродиольного метаболита, ингибирующая активность которого в отношении ТКБ примерно в 15 раз ниже, чем у ибрутиниба. Системная равновесная экспозиция дигидродиольного метаболита сопоставима с таковой исходного препарата. По результатам исследований in vitro участие изофермента СYР2D6 в окислительном метаболизме ибрутиниба составляет менее 2%. Кроме того, по данным исследования баланса масс у человека фармакокинетический профиль у пациентов со слабой и высокой активностью изофермента СYР2D6 (по данным генотипирования) был схож. Таким образом, у пациентов с различными генотипами изофермента СYР2D6 никакие меры предосторожности не требуются.

Выведение. Клиренс при в/в введении составлял 62 и 76 л/ч, натощак и после еды соответственно. В связи с сильным эффектом первого прохождения, кажущийся клиренс после приема внутрь составляет 2000 и 1000 л/ч, натощак и после еды соответственно. T1/2 ибрутиниба равен 4–6 ч. После однократного перорального приема [14С]-ибрутиниба (с радиоактивной меткой) у здоровых добровольцев примерно 90% радиоактивных веществ экскретировалось в течение 168 ч, бóльшая часть (80%) выводилась через кишечник, и менее 10% — почками. Неизмененный ибрутиниб составлял около 1% от продуктов экскреции в кале и отсутствовал в моче, оставшуюся часть составляли метаболиты.

Особые группы пациентов

Пожилые пациенты (от 65 лет и старше). По результатам популяционного анализа фармакокинетики у пожилых пациентов (от 67 до 81 года), ожидается увеличение экспозиции ибрутиниба на 14%. Необходимость коррекции дозы в зависимости от возраста не подтверждена.

Дети (младше 18 лет). Исследований фармакокинетики препарата Имбрувика у пациентов младше 18 лет не проводилось.

Пол. Результаты популяционного анализа фармакокинетики свидетельствуют об отсутствии значимого влияния пола на клиренс ибрутиниба из кровеносного русла.

Пациенты с нарушением функции почек. Почечный клиренс ибрутиниба минимален; экскреция метаболитов с мочой составляет менее 10% от дозы. Никаких специальных клинических исследований у пациентов с нарушением функции почек до настоящего времени не проводилось. У больных с нарушением функции почек легкой или средней степени (Cl креатинина более 30 мл/мин) никакой коррекции дозы не требуется. В настоящее время отсутствуют данные по пациентам с нарушением функции почек тяжелой степени или находящимся на диализе.

Пациенты с нарушением функции печени. Ибрутиниб метаболизируется в печени. Было проведено исследование у пациентов с нарушением функции печени без злокачественных новообразований, принимавших препарат Имбрувика натощак в дозе 140 мг. AUClast ибрутиниба увеличивалась в 2,7; 8,2 и 9,8 раза у пациентов с нарушением функции печени легкой (n=6, класс А по Чайлд-Пью), средней (n=10, класс В по Чайлд-Пью) и тяжелой (n=8, класс С по Чайлд-Пью) степени соответственно. Экспозиция свободной фракции ибрутиниба также повышается при увеличении степени нарушения функции печени и составляет 3,0; 3,8 и 4,8% у пациентов с нарушением функции печени легкой, средней и тяжелой степени соответственно. У здоровых добровольцев свободная фракция составляет 3,3%. Экспозиция несвязанного ибрутиниба (AUCunbound, last) увеличивается примерно в 4,1; 9,8 и 13 раз у пациентов с нарушением функции печени легкой, средней и тяжелой степени соответственно.

Показания

  • мантийноклеточная лимфома. Препарат Имбрувика показан для лечения взрослых пациентов с рецидивирующей или рефрактерной мантийноклеточной лимфомой;
  • хронический лимфоцитарный лейкоз/лимфома из малых лимфоцитов. Препарат Имбрувика показан для лечения взрослых пациентов с хроническим лимфоцитарным лейкозом/лимфомой из малых лимфоцитов;
  • макроглобулинемия Вальденстрема. Препарат Имбрувика показан для лечения взрослых пациентов с макроглобулинемией Вальденстрема;
  • лимфома маргинальной зоны. Препарат Имбрувика показан для лечения пациентов с лимфомой маргинальной зоны, которым требуется системная терапия и которые получили по крайней мере 1 курс анти-CD20-направленной терапии;
  • хроническая реакция «трансплантат против хозяина». Препарат Имбрувика показан для лечения пациентов с хронической реакцией «трансплантат против хозяина», которые получили по крайней мере 1 курс системной терапии.

Противопоказания

  • известная гиперчувствительность (например, с анафилактическими и анафилактоидными реакциями) к ибрутинибу или вспомогательным компонентам, содержащимся в лекарственной форме;
  • тяжелые нарушения функции почек;
  • тяжелые нарушения функции печени (класс С по Чайлд-Пью);
  • пациенты на диализе;
  • совместное применение с мощными индукторами изофермента СYР3А (например, с карбамазепином, рифампином, фенитоином и препаратами, содержащими экстракт зверобоя продырявленного (Hypericum perforatum);
  • совместное применение с варфарином, другими антагонистами витамина К, рыбьим жиром и препаратами витамина Е;
  • беременность и период грудного вскармливания;
  • возраст до 18 лет (эффективность и безопасность не подтверждены).

С осторожностью: пациенты, которым требуется назначение антикоагулянтов (кроме варфарина и других антагонистов витамина К, совместный прием с которыми должен быть исключен) или препаратов, ингибирующих функцию тромбоцитов; совместное применение с мощными и умеренными ингибиторами изофермента СYР3А.

Применение при беременности и кормлении грудью

Беременность. К настоящему моменту нет контролируемых исследований препарата Имбрувика у беременных женщин. По результатам исследований у животных, препарат Имбрувика способен причинить вред плоду в случае применения у беременных женщин. Препарат Имбрувика противопоказан к применению во время беременности. Способные к деторождению женщины должны использовать высокоэффективные методы контрацепции во время приема препарата Имбрувика. Необходимо избегать наступления беременности во время терапии препаратом Имбрувика, а также в течение 1 мес после окончания терапии. Если у пациентки наступила беременность во время терапии, ее необходимо предупредить о возможном вреде для плода. Период времени после завершения терапии препаратом Имбрувика, после прохождения которого женщина может забеременеть без какого-либо вреда для плода, в настоящее время неизвестен. Мужчинам необходимо избегать зачатия ребенка и донорства спермы во время терапии препаратом Имбрувика и в течение 3 мес после ее завершения.

Эффекты ибрутиниба на развитие эмбриона и плода изучались у беременных крыс, получавших данный препарат перорально в дозах 10, 40 и 80 мг/кг/сут. Применение ибрутиниба в дозе 80 мг/кг/сут (примерно в 14 раз выше AUC ибрутиниба и в 9,5 раза выше AUC дигидродиольного метаболита по сравнению с соответствующими значениями у пациентов, получающих препарат в дозе 560 мг/сут) сопровождалось увеличением числа постимплантационных потерь плода и увеличением количества патологий развития внутренних органов (сердца и крупных сосудов). Ибрутиниб в дозе от 40 мг/кг/сут и выше (примерно в ≥5,6 раза выше AUC ибрутиниба и примерно в 4 раза выше AUC дигидродиольного метаболита по сравнению с пациентами, получающими лечение в дозе 560 мг/сут) вызывал снижение массы плода. Ибрутиниб также применялся перорально у беременных кроликов в течение периода органогенеза в дозах 5, 15 и 45 мг/кг/сут. При применении в дозах 15 мг/кг/сут и выше ибрутиниб вызывал пороки развития скелета (сращение сегментов грудины), а при применении в дозе 45 мг/кг/сут ибрутиниб увеличивал частоту постимплантационной гибели плода. Ибрутиниб вызывал пороки развития плода у кроликов при применении в дозе 15 мг/кг/сут (при этом экспозиция ибрутиниба в крови (AUC) примерно в 2 раза выше таковой у пациентов с мантийноклеточной лимфомой или лимфомой маргинальной зоны, принимающих ибрутиниб в дозе 560 мг/сут, и примерно в 2,8 раза выше экспозиции ибрутиниба в крови у пациентов с ХЛЛ/лимфомой из малых лимфоцитов или с макроглобулинемией Вальденстрема, принимающих ибрутиниб в дозе 420 мг/сут).

Период грудного вскармливания. В настоящее время неизвестно, выделяется ли ибрутиниб или его метаболиты с грудным молоком у женщин. Поскольку многие препараты выделяются с грудным молоком у женщин, и вследствие возможности возникновения серьезных нежелателательных реакций у находящихся на грудном вскармливании младенцев, следует прекратить грудное вскармливание во время терапии препаратом Имбрувика.

Способ применения и дозы

Внутрь, запивая стаканом воды, примерно в одно и то же время каждый день, 1 раз в сутки. Капсулы необходимо глотать целиком, запивая водой. Запрещается открывать, разламывать или разжевывать капсулы. Препарат Имбрувика не допускается запивать грейпфрутовым соком.

Препарат Имбрувика следует продолжать принимать до прогрессирования заболевания или до тех пор, пока пациент не сможет больше переносить терапию.

Пациенты с рецидивирующей или рефрактерной мантийноклеточной лимфомой или пациенты с лимфомой маргинальной зоны, которым требуется системная терапия

Рекомендуемая доза препарата Имбрувика составляет 560 мг/сут (4 капс. по 140 мг) до прогрессирования заболевания или до тех пор, пока пациент не сможет больше переносить терапию. При мантийноклеточной лимфоме препарат Имбрувика можно назначать в комбинации с бендамустином и ритуксимабом у пациентов с ранее нелеченой мантийноклеточной лимфомой или в режиме монотерапии у пациентов с рецидивирующей или рефрактерной мантийноклеточной лимфомой. Дополнительная информация о бендамустине и ритуксимабе может быть найдена в соответствующих инструкциях по применению.

Пациенты с ХЛЛ/лимфомой из малых лимфоцитов или пациенты с макроглобулинемией Вальденстрема

Рекомендуемая доза препарата Имбрувика составляет 420 мг/сут (3 капс. по 140 мг). При ХЛЛ/лимфоме из малых лимфоцитов (в качестве монотерапии или в комбинации с анти-СD20-направленной терапией (с ритуксимабом или обинутузумабом) или в комбинации с бендамустином и ритуксимабом) у пациентов с рецидивирующим или рефрактерным лимфоцитарным лейкозом/лимфоме из малых лимфоцитов и макроглобулинемии Вальденстрема (в монотерапии или в комбинации с ритуксимабом) препарат Имбрувика можно назначать до прогрессирования заболевания или до тех пор, пока пациент не сможет больше переносить терапию.

В комбинации с венетоклаксом препарат Имбрувика следует назначать в качестве монотерапии в течение 3 циклов (1 цикл составляет 28 дней), с последующими 12 циклами терапии препаратом Имбрувика совместно с венетоклаксом. Дополнительная информация о бендамустине, ритуксимабе, обинутузумабе и венетоклаксе может быть найдена в соответствующих инструкциях по применению. При применении в комбинации с анти-СD20-направленной терапией рекомендуется принимать препарат Имбрувика до анти-СD20-направленной терапии в случае их применения в один и тот же день.

Хроническая реакция «трансплантат против хозяина»

Рекомендуемая доза препарата Имбрувика для лечения хронической реакции «трансплантат против хозяина» составляет 420 мг/сут (3 капс. по 140 мг) до прогрессирования заболевания, рецидива основной злокачественной опухоли или до тех пор, пока пациент не сможет больше переносить терапию. Когда пациенту более не требуется терапия хронической реакции «трансплантат против хозяина», прием препарата Имбрувика должен быть прекращен с учетом клинической оценки состояния пациента.

Коррекция дозы

В случае совместного применения с умеренными или мощными ингибиторами изоферментов СYР3А требуется коррекция дозы, поскольку может увеличиваться экспозиция ибрутиниба (см. «Взаимодействие»). В случае развития или усиления явлений токсичности, связанных с сердечной недостаточностью 2-й степени или сердечной аритмии 3-й степени, негематологической токсичности 3-й степени и выше, нейтропении 3-й степени и выше с инфекцией или лихорадкой или гематологической токсичности 4-й степени терапию препаратом Имбрувика следует приостановить. После того как клинические проявления токсичности уменьшатся до степени 1 или до исходного значения (т.е. будет достигнуто разрешение), следует возобновить терапию препаратом Имбрувика в рекомендованной дозе, как указано в таблицах ниже. Рекомендуемые коррекции дозы для проявлений токсичности, не связанных с сердечной недостаточностью, описаны в таблице 1.

Таблица 1

Рекомендации по коррекции дозы препарата Имбрувика (явления токсичности, не связанные с сердечной недостаточностью)

Явления токсичностиЭпизод токсичностиМодификация дозы после разрешения у пациентов с мантийноклеточной лимфомой или с лимфомой маргинальной зоныМодификация дозы после разрешения у пациентов с ХЛЛ/лимфомой из малых лимфоцитов или макроглобулинемией Вальденстрема, или с хронической реакцией «трансплантат против хозяина»
Негематологическая токсичность 3-й или 4-й степени
Нейтропения 3-й степени и выше с инфекцией или лихорадкой
Гематологическая токсичность 4-й степени
Первый1Возобновить терапию в дозе 560 мг/сутВозобновить терапию в дозе 420 мг/сут
ВторойВозобновить терапию в дозе 420 мг/сутВозобновить терапию в дозе 280 мг/сут
ТретийВозобновить терапию в дозе 280 мг/сутВозобновить терапию в дозе 140 мг/сут
ЧетвертыйОтменить препарат Имбрувика

1При возобновлении терапии следует начать с первоначальной или более низкой дозы, основываясь на оценке соотношения риска и пользы. В случае повторного развития явлений токсичности необходимо снизить дозу на 1 капс. (140 мг/сут).

Рекомендуемые коррекции дозы для проявлений токсичности, связанных с сердечной недостаточностью, описаны в таблице 2.

Таблица 2

Рекомендации по коррекции дозы препарата Имбрувика (явления токсичности, связанные с сердечной недостаточностью)

Явления токсичностиЭпизод токсичностиМодификация дозы после разрешения у пациентов с мантийноклеточной лимфомой или лимфомой маргинальной зоныМодификация дозы после разрешения у пациентов с ХЛЛ/лимфомой из малых лимфоцитов или макроглобулинемией Вальденстрема, или с хронической реакцией «трансплантат против хозяина»
Токсичность, связанная с сердечной недостаточностью 2-й степениПервыйВозобновить терапию в дозе 420 мг/сутВозобновить терапию в дозе 280 мг/сут
ВторойВозобновить терапию в дозе 280 мг/сутВозобновить терапию в дозе 140 мг/сут
ТретийОтменить препарат Имбрувика
Токсичность, связанная с сердечными аритмиями 3-й степениПервыйВозобновить терапию в дозе 420 мг/сут1Возобновить терапию в дозе 280 мг/сут1
ВторойОтменить препарат Имбрувика
Токсичность, связанная с сердечной недостаточностью 3-й или 4-й степени или сердечными аритмиями 4-й степениПервыйОтменить препарат Имбрувика

1Перед возобновлением терапии следует оценить соотношение риска и пользы.

Пропуск дозы

Если очередная доза препарата Имбрувика не будет принята в запланированное время, допускается ее прием как можно скорее в тот же день с возвращением к обычному расписанию приема препарата со следующего дня. Не допускается прием дополнительных капсул для восполнения пропущенных доз.

Особые группы пациентов

Дети (от 18 лет и младше). Безопасность и эффективность препарата Имбрувика у детей не оценивалась.

Пациенты с нарушением функции почек. Ибрутиниб характеризуется минимальным почечным клиренсом. Отдельных клинических исследований у пациентов с нарушением функции почек не проводилось. Однако в клинических исследованиях препарата Имбрувика участвовали пациенты с нарушением функции почек легкой и средней степени. У пациентов с нарушением функции почек легкой и средней степени (Cl креатинина >30 мл/мин) коррекция дозы не требуется.

Необходимо обеспечивать адекватный уровень гидратации, а также на регулярной основе измерять концентрацию креатинина в сыворотке крови. Сведения по пациентам с нарушением функции почек тяжелой степени, а также по пациентам, находящимся на диализе, отсутствуют.

Пациенты с нарушением функции печени. Ибрутиниб метаболизируется в печени. По данным клинического исследования, у пациентов с нарушением функции печени наблюдается повышение концентрации ибрутиниба в крови. Для пациентов с нарушением функции печени легкой степени (класс А по Чайлд-Пью) рекомендованная доза составляет 280 мг/сут (2 капс.). Для пациентов с нарушением функции печени средней степени (класс В по Чайлд-Пью) рекомендованная доза составляет 140 мг/сут (1 капс.). Необходимо тщательно наблюдать пациентов на предмет появления признаков токсичности и в случае необходимости проводить коррекцию дозы. Не рекомендуется применять препарат Имбрувика у пациентов с нарушением функции печени тяжелой степени (класс С по Чайлд-Пью).

Побочные действия

Сведения о побочных эффектах основаны на данных, полученных в ходе клинических исследований и в пострегистрационный период.

Наиболее часто наблюдавшимися побочными эффектами (≥20%) являются диарея, нейтропения, сыпь, скелетно-мышечная боль, кровоизлияния (например, кровоподтеки), тошнота, тромбоцитопения, артралгия, инфекции верхних дыхательных путей и пирексия.

Наиболее часто наблюдавшимися побочными эффектами 3-й и 4-й степени (≥5 %) являются нейтропения, лимфоцитоз, тромбоцитопения, пневмония, артериальная гипертензия и сыпь.

Побочные действия, связанные с терапией, проводимой у пациентов с В-клеточными злокачественными опухолями, и побочные действия, отмеченные в пострегистрационный период, приведены в таблице ниже в соответствии с системно-органными классами и с распределением по частоте возникновения. Частота побочных эффектов определена следующим образом: очень часто (≥1/10 случаев); часто (≥1/100 и <1/10 случаев); нечасто (≥1/1000 и <1/100 случаев); частота неизвестна (невозможно оценить частоту из доступных данных). В каждой частотной группе побочные действия представлены в порядке уменьшения их серьезности.

Таблица 3

Побочные действия, связанные с терапией, проводимой у пациентов с В-клеточными злокачественными опухолями, и побочные действия, отмеченные в пострегистрационный период

Системно-органный классЧастотаПобочное действие
Инфекции и инвазииОчень частоПневмония1,2
Инфекции верхних дыхательных путей
Инфекции кожи
ЧастоСепсис1,2
Инфекции мочевыводящих путей
Синусит1
НечастоКриптококковая инфекция1
Пневмоцистная инфекция1,2
Аспергиллез1
Реактивация гепатита В3
Доброкачественные и злокачественные новообразования (включая кисты и полипы)ЧастоНемеланомный рак кожи1
Базальноклеточная карцинома
Плоскоклеточная карцинома
Со стороны крови и лимфатической системыОчень частоНейтропения
Тромбоцитопения
ЧастоФебрильная нейтропения
Лейкоцитоз
Лимфоцитоз
РедкоЛейкостаз
Со стороны иммунной системыЧастоИнтерстициальные заболевания легких (ИЗЛ)1,2,4
Со стороны метаболизма и питанияЧастоГиперурикемия
НечастоСиндром лизиса опухоли (СЛО)4
Со стороны нервной системыОчень частоГоловная боль
ЧастоПериферическая нейропатия1,4
Головокружение
НечастоОстрое нарушение мозгового кровообращения2,4
Транзиторная ишемическая атака4
Ишемический инсульт2,4
Со стороны органа зренияЧастоНечеткость изображения
НечастоКровоизлияние в глаз1,2
Со стороны сердцаЧастоФибрилляция предсердий
Сердечная недостаточность1,5
 НечастоЖелудочковая тахиаритмия1,5
Со стороны сосудовОчень частоКровотечения1,2
Кровоподтеки1
Артериальная гипертензия1
ЧастоНосовое кровотечение
Петехии
НечастоСубдуральная гематома2
Со стороны ЖКТОчень частоДиарея
Рвота
Стоматит1
Тошнота
Запор
Диспепсия
Со стороны печени и желчевыводящих путейНечастоПеченочная недостаточность1,2,4
Со стороны кожи и подкожной клетчаткиОчень частоСыпь1
ЧастоКрапивница4
Эритема4
Онихоклазия4
НечастоАнгионевротическии отек4
Панникулит1,4
Нейтрофильный дерматоз1
РедкоСиндром Стивенса-Джонсона4
Со стороны опорно-двигательного аппарата и соединитедьной тканиОчень частоАртралгия
Мышечные спазмы
Скелетно-мышечная боль1
Общие нарушения и реакции в месте введения препаратаЧастоЛихорадка
Периферические отеки

1Включает несколько терминов нежелательных реакций.

2Включает смертельные исходы.

3Выбран термин низкого уровня.

4Спонтанные сообщения во время пострегистрационного периода.

5Частота рассчитана с использованием данных клинических исследований монотерапии.

Таблица 4

Побочные действия, отмеченные с частотой ≥10% в ходе клинических исследований у пациентов с хронической реакцией «трансплантат против хозяина»

Системно-органный классПобочное действие
Инфекции и инвазииПневмония1
Инфекции верхних дыхательных путей
Сепсис1
Со стороны обмена веществ и питанияГипокалиемия
Со стороны нервной системыГоловная боль
Со стороны сосудовКровотечения1
Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостенияКашель
Одышка
Со стороны ЖКТДиарея
Стоматит1
Тошнота
Запор
Со стороны кожи и подкожной клетчаткиКровоподтеки1
Сыпь1
Со стороны опорно-двигательного аппарата и соединительной тканиМышечные спазмы
Скелетно-мышечная боль1
Общие нарушения и реакции в месте введения препаратаУсталость
Лихорадка
Периферические отеки
Повреждения, отравления и процедурные осложненияПадения

1Включает несколько терминов нежелательных реакций.

Прекращение терапии и снижение дозы вследствие возникновения побочных действий

Среди пациентов, получавших терапию препаратом Имбрувика в связи с В-клеточными злокачественными опухолями, около 8% прекращали терапию вследствие возникновения побочных действий. Такие побочные действия включали пневмонию, сыпь, фибрилляцию предсердий, нейтропению, тромбоцитопению, кровотечения, диарею. Побочные действия, приводившие к снижению дозы, отмечались примерно у 10% пациентов.

Пожилые пациенты

Среди пациентов, получавших терапию препаратом Имбрувика, 55% были в возрасте 65 лет и старше. В этой группе пациентов чаще отмечалась пневмония 3-й степени и выше (14% пациентов 65 лет и старше по сравнению с 4% более молодых пациентов) и тромбоцитопения (12% пациентов 65 лет и старше по сравнению с 5% более молодых пациентов).

Взаимодействие

В метаболизме ибрутиниба участвует преимущественно изофермент CYP3A4.

Препараты, способные повышать концентрацию ибрутиниба в плазме

Следует избегать совместного применения препарата Имбрувика и мощных ингибиторов изофермента CYP3A4, поскольку умеренные и мощные ингибиторы изофермента CYP3A4 способны повышать концентрацию ибрутиниба.

Мощные ингибиторы изофермента CYP3A4. В результате совместного применения кетоконазола (мощного ингибитора изофермента CYP3A4) с ибрутинибом у 18 здоровых добровольцев было отмечено увеличение экспозиции ибрутиниба (Cmax и AUC0-last) в 29 и 24 раза соответственно. В исследовании взаимодействия лекарственных препаратов у пациентов с В-клеточными злокачественными опухолями совместное применение с вориконазолом увеличивало Cmax и AUC ибрутиниба в 6,7 и 5,7 раза соответственно. В клинических исследованиях максимальная наблюдавшаяся концентрация ибрутиниба (AUC) у 37 пациентов, получавших легкие и/или умеренные ингибиторы изофермента СYР3А4, была максимум в 2 раза выше соответствующей концентрации у 76 больных, которые не получали сопутствующую терапию ингибиторами изофермента CYP3A4. По результатам рассмотрения данных по клинической безопасности, у 66 пациентов, получавших умеренные (n=47) или мощные (n=19) ингибиторы изофермента CYP3A4 не было выявлено значимого увеличения токсичности. Вориконазол и позаконазол могут применяться совместно с препаратом Имбрувика при соблюдении рекомендаций по дозированию, указанных в таблице 5.

Необходимо избегать совместного применения ибрутиниба со всеми остальными мощными ингибиторами изофермента CYP3A4 (например, кетоконазол, индинавир, нелфинавир, ритонавир, саквинавир, кларитромицин, телитромицин, итраконазол, нефазодон и кобицистат), а также рассмотреть возможность применения альтернативных препаратов с меньшим потенциалом ингибирования изофермента СYР3А4. Если потенциальная польза от применения перевешивает возможный риск и необходим прием мощного ингибитора изофермента СYР3А4, необходимо следовать рекомендациям по коррекции дозы, указанным в таблице 5.

Умеренные и слабые ингибиторы изофермента CYP3A4

У пациентов с В-клеточными злокачественными опухолями совместное применение с ингибитором изофермента CYP3A4 эритромицином увеличивало Cmax и AUC ибрутиниба в 3,4 и 3,0 раза соответственно. Если показан прием умеренного ингибитора изофермента CYP3A4 (например, флуконазол, эритромицин, ампренавир, апрепитант, атазанавир, ципрофлоксацин, кризотиниб, дилтиазем, фосампренавир, иматиниб, верапамил, амиодарон, дронедарон), следует уменьшить дозу препарата Имбрувика, согласно рекомендациям по коррекции дозы, указанным в таблице 5.

Не требуется коррекции дозы при совместном применении ибрутиниба со слабым ингибитором изофермента CYP3A4. Следует обеспечить тщательное наблюдение за проявлениями токсичности у пациентов, и в случае необходимости проводить коррекцию дозы согласно инструкции. Во время терапии препаратом Имбрувика следует избегать употребления в пищу грейпфрутов и померанцев, поскольку эти фрукты содержат умеренные ингибиторы изофермента CYP3A4.

Таблица 5

Рекомендации по коррекции дозы

Группа пациентовПрепарат, применяемый совместно с препаратом ИмбрувикаРекомендуемая доза препарата Имбрувика на всем протяжении приема ингибитора изофермента CYP3A41
 Пациенты с В-клеточными злокачественными опухолямиСлабые ингибиторы CYP3A4420 или 560 мг/сут, согласно показанию к применению. Коррекция дозы не требуется
Умеренные ингибиторы CYP3A4280 мг/сут
Вориконазол
Позаконазол в дозе не более 200 мг суспензии 2 раза в сутки
140 мг/сут
Другие мощные ингибиторы CYP3A4
Позаконазол в более высоких дозах2
Необходимо избегать совместного применения, а также рассмотреть возможность применения альтернативных препаратов с меньшим потенциалом ингибирования изофермента CYP3A4.
При необходимости краткосрочного приема (например, в качестве терапии инфекции в течение не более 7 дней) следует приостановить прием препарата Имбрувика.
Если потенциальная польза от применения перевешивает возможный риск и необходим длительный (>7 дней) прием мощного ингибитора изофермента CYP3A4, то необходимо уменьшить дозу препарата Имбрувика до 140 мг/сут на всем протяжении приема ингибитора изофермента CYP3A4
Пациенты с хронической реакцией «трансплантат против хозяина»Слабые ингибиторы CYP3A4420 мг/сут. Коррекция дозы не требуется
Умеренные ингибиторы CYP3A4420 мг/сут. Коррекция дозы не требуется
Вориконазол
Позаконазол в дозе не более 200 мг суспензии 2 раза в сутки
280 мг/сут
Позаконазол в более высоких дозах140 мг/сут
Другие мощные ингибиторы CYP3A4Необходимо избегать совместного применения, а также рассмотреть возможность применения альтернативных препаратов с меньшим потенциалом ингибирования изофермента CYP3A4.
При необходимости краткосрочного приема (например, в качестве терапии инфекции в течение не более 7 дней) следует приостановить прием препарата Имбрувика.
Если потенциальная польза от применения перевешивает возможный риск и необходим длительный (>7 дней) прием мощного ингибитора изофермента CYP3A4, то необходимо уменьшить дозу препарата Имбрувика до 140 мг/сут на всем протяжении приема ингибитора изофермента CYP3A4

1Cледует наблюдать за нежелательными явлениями препарата Имбрувика и при необходимости приостанавливать терапию или проводить коррекцию дозы.

2Позаконазол в дозе 200 мг внутрь в виде суспензии 3 раза в сутки или 400 мг внутрь в виде суспензии 2 раза в сутки; 300 мг/сут в виде в/в инъекций; 300 мг/сут внутрь в виде таблеток пролонгированного действия.

После отмены ингибитора CYP3A4 терапию препаратом Имбрувика продолжают в первоначальной дозе.

Препараты, способные уменьшать концентрацию ибрутиниба в плазме

В результате совместного применения препарата Имбрувика с мощными индукторами CYP3A4 снижение концентрации ибрутиниба в плазме может составлять до 90%. Следует избегать совместного применения ибрутиниба с мощными индукторами CYP3A4 (например, карбамазепином, рифампином, фенитоином и препаратами, содержащими экстракт зверобоя продырявленного (Нуреriсит perforatum). Следует рассмотреть возможность использования альтернативных препаратов с меньшей индуцирующей активностью в отношении CYP3A4.

Препараты, концентрация которых в плазме может меняться под действием ибрутиниба

По результатам исследований in vitro, ибрутиниб является слабым обратимым ингибитором CYP2В6, CYP2С8, CYP2С9, CYP2С19, CYPD6 и CYPЗА4/5, и не показывает зависимого от времени ингибирования CYP450. Дигидродиольный метаболит ибрутиниба является слабым ингибитором CYP2В6, CYP2С8, CYP2С9 и CYP2D6. Как ибрутиниб, так и его дигидродиольный метаболит в условиях in vitro обладали не более чем слабым индуцирующим эффектом в отношении активности CYP450. Однако в исследовании лекарственного взаимодействия у пациентов с В-клеточными злокачественными опухолями ибрутиниб при однократном приеме в дозе 560 мг не оказывал клинически значимого влияния на концентрацию субстрата CYP3A4 мидазолама. В ходе того же исследования терапия ибрутинибом в дозе 560 мг в сутки в течение 2 нед не оказывала клининически значимого эффекта на фармакокинетику пероральных контрацептивов (этинилэстрадиол и левоноргестрел), субстрата CYP3А4 мидазолама и субстрата CYP2D6 бупропиона. По результатам исследований in vitro, ибрутиниб не является субстратом Р-gp или других основных транспортеров, за исключением ОСТ2. Дигидродиольный метаболит и другие метаболиты являются субстратами Р-gp. Ибрутиниб является слабым ингибитором Р-gp и ВСRP. Системное взаимодействие ибрутиниба с препаратами, являющимися субстратами Р-gp, не предполагается. Тем не менее нельзя исключить возможность ингибирования ибрутинибом кишечной формы Р-gp и ВСRP после приема препарата в терапевтических дозах. В настоящее время отсутствуют клинические данные. С целью уменьшения возможности взаимодействия в ЖКТ, субстраты Р-gp или ВСRP с узким терапевтическим индексом (например, дигоксин или метотрексат) должны приниматься с интервалом не менее 6 ч до или после приема препарата Имбрувика. Ибрутиниб также может системно ингибировать ВСRP и повышать концентрацию препаратов, которые подвергаются ВСRP-опосредованному печеночному эффлюксу (например, розувастатин).

Передозировка

Данные о передозировке препарата Имбрувика ограничены. В исследовании I фазы, в котором пациенты получали данный препарат в дозе до 12,5 мг/кг/сут (1400 мг), максимальная переносимая доза не была достигнута.

Лечение: специфичный антидот для препарата Имбрувика отсутствует. Необходимо тщательное наблюдение за состоянием пациентов, принявших дозу, выше рекомендуемой, а также проведение надлежащей поддерживающей терапии.

Особые указания

Геморрагические осложнения

Имеются сообщения о кровотечениях у пациентов, получавших препарат Имбрувика, на фоне тромбоцитопении и без нее. Они включали как незначительные кровотечения, например кровотечения при ушибах, носовые кровотечения и петехии, так и значимые кровотечения (некоторые из них являлись фатальными), включая желудочно-кишечное кровотечение, внутричерепное кровоизлияние и гематурию.

В исследовании функции тромбоцитов in vitro ибрутиниб ингибировал индуцированную коллагеном агрегацию тромбоцитов. Применение антикоагулянтов или антиагрегантов совместно с препаратом Имбрувика увеличивает риск значимых кровотечений. При совместном применении с антикоагулянтами риск выше, чем при совместном применении с антиагрегантами. Необходимо оценивать риски и пользу применения антикоагулянтов или антиагрегантов при совместном применении с препаратом Имбрувика. Необходимо отслеживать признаки и симптомы кровотечений.

Применение таких добавок к пище, как рыбий жир и витамин Е, противопоказано.

Терапию препаратом Имбрувика следует приостановить на срок от 3 до 7 дней до и после хирургического вмешательства в зависимости от типа операции и риска возникновения кровотечения.

В исследования не включались пациенты с врожденным геморрагическим диатезом.

Лейкостаз

У пациентов, принимавших препарат Имбрувика, отмечены единичные случаи лейкостаза. Высокое число циркулирующих лимфоцитов (>400000/мкл) может повышать риск возникновения лейкостаза. В таких случаях следует рассмотреть возможность временной приостановки терапии препаратом Имбрувика. Необходимо вести тщательно наблюдение за состоянием пациентов. По показаниям следует проводить поддерживающую терапию, включающую гидратацию и/или циторедукцию.

Инфекции

У пациентов, принимавших препарат Имбрувика, отмечались случаи возникновения инфекций (включая сепсис, бактериальные, вирусные или грибковые инфекции). Некоторые из этих инфекций потребовали госпитализации или привели к смерти. Необходимо рассмотреть проведение профилактики инфекций в соответствии со стандартами терапии у пациентов с повышенным риском возникновения оппортунистических инфекций. У пациентов, получавших терапию препаратом Имбрувика, отмечались случаи возникновения прогрессирующей мультифокальной лейкоэнцефалопатии и реактивации гепатита В неизвестного происхождения. Также наблюдались случаи гепатита Е, который может быть хроническим. Необходимо наблюдать за состоянием пациентов с целью выявления признаков и симптомов инфекций (таких как лихорадка, озноб, слабость, спутанность сознания, рвота, желтуха и отклонение от нормы биохимических показателей функционального состояния печени), а также проводить надлежащую терапию по показаниям.

Цитопении

У пациентов, принимавших препарат Имбрувика, отмечались случаи возникновения цитопений (нейтропения, тромбоцитопения и анемия). Необходимо ежемесячно проводить развернутый анализ крови.

ИЗЛ

Случаи ИЗЛ отмечались у пациентов, принимавших препарат Имбрувика. Необходимо проводить наблюдение на предмет появления у пациентов легочных симптомов, характерных для ИЗЛ. При развитии таких симптомов необходимо приостановить терапию препаратом Имбрувика и провести соответствующую терапию ИЗЛ. В случае персистирования симптомов ИЗЛ необходимо оценить пользу и риски терапии препаратом Имбрувика и следовать указаниями по коррекции его дозы.

Сердечные аритмии и сердечная недостаточность

У пациентов, принимавших препарат Имбрувика, наблюдались смертельные и серьезные аритмии или сердечная недостаточность. Пациенты со значительными сопутствующими заболеваниями сердца могут подвергаться большему риску развития нежелательных явлений, включая внезапные кардиологические явления со смертельным исходом. Фибрилляция, трепетание предсердий, желудочковые тахиаритмии и сердечная недостаточность отмечались в особенности у пациентов с острыми инфекциями или наличием факторов риска возникновения кардиологических явлений, включая гипертензию, сахарный диабет и сердечными аритмиями в анамнезе. Перед началом приема препарата Имбрувика следует провести соответствующую клиническую оценку анамнеза и функции сердца. Пациенты должны находиться под тщательным наблюдением во время лечения на предмет выявления признаков клинического ухудшения сердечной функции и клиническим контролем. Необходимо рассмотреть возможность дальнейшего обследования (например, ЭКГ, эхокардиограмма), как показано пациентам с сердечно-сосудистыми проблемами. Необходимо оценить соотношение польза/риск терапии препаратом Имбрувика и при необходимости провести коррекцию дозы.

Эффекты в отношении интервала QТ

В ходе клинических исследований препарат Имбрувика вызывал незначительное укорочение интервала QТсF (в среднем на 7,5 мс). Механизм, лежащий в основе этого явления, и его значимость для безопасности препарата неизвестны. При рассмотрении возможности назначения ибрутиниба пациентам с риском более выраженного укорочения интервала QТс (например, врожденный синдром короткого интервала QТ или наличие в семейном анамнезе этого синдрома) необходимо руководствоваться результатами клинической оценки состояния здоровья пациентов.

СЛО

СЛО отмечался во время терапии препаратом Имбрувика. Риск возникновения СЛО присутствует у пациентов, имевших большую опухолевую нагрузку до начала терапии. Необходимо тщательно наблюдать за состоянием пациентов и предпринимать соответствующие меры предосторожности.

Немеланомные злокачественные новообразования кожи

У пациентов, получавших терапию препаратом Имбрувика, отмечались немеланомные злокачественные новообразования кожи. Необходимо тщательно наблюдать за пациентами на предмет возникновения немеланомных злокачественных новообразований кожи.

Артериальная гипертензия

У пациентов, получающих терапию препаратом Имбрувика, отмечалась артериальная гипертензия. Во время терапии препаратом Имбрувика необходимо регулярно измерять АД у пациентов, а также при необходимости инициировать или корректировать антигипертензивную терапию.

Влияние на способность управлять транспортными средствами, механизмами. У пациентов, принимающих препарат Имбрувика, отмечались усталость, головокружение и астения. Это должно приниматься во внимание при оценке способности пациента к управлению транспортными средствами и механизмами.

Форма выпуска

Капсулы, 140 мг. По 90 или 120 капс. во флаконе из ПЭВП, закрытом алюминиевой пленкой, полипропиленовой крышкой, защищенном от случайного открывания детьми. По 1 фл. помещают в пачку картонную вместе с инструкцией по применению.

Производитель

Каталент СТС ЛЛС, 10245 Хикман Миллс Др., Канзас Сити, Миссури (МО) 64137, США или Силаг АГ, Хохштрассе, 201, 8200, Шаффхаузен, Швейцария.

Первичная упаковка. Силаг АГ, Хохштрассе, 201, 8200, Шаффхаузен, Швейцария.

Вторичная упаковка и выпускающий контроль качества. Силаг АГ, Хохштрассе, 201, 8200, Шаффхаузен, Швейцария или

ОАО «Фармстандарт-УфаВИТА», Россия, Республика Башкортостан, г. Уфа, ул. Худайбердина, 28.

Владелец регистрационного удостоверения/организация, принимающая претензии потребителей. ООО «Джонсон&Джонсон», Россия, 121614, Москва, ул. Крылатская, 17, корп. 2.

Тел.: (495) 755-83-57; факс: (495) 755-83-58.

Комментарий

Номер одобрения: CP-396428.

Условия отпуска из аптек

По рецепту.

Условия хранения

Не требует специальных условий хранения.
Хранить в недоступном для детей месте.

Срок годности

3 года.
Не применять по истечении срока годности, указанного на упаковке.

События

Реклама: ИП Вышковский Евгений Геннадьевич, ИНН 770406387105, erid=4CQwVszH9pSZqynngpy

Реклама: ИП Вышковский Евгений Геннадьевич, ИНН 770406387105, erid=4CQwVszH9pSZqynngNc

Реклама: ООО «РЛС-Патент», ИНН 5044031277, erid=4CQwVszH9pWuokPrdWg

Реклама: ООО «РЛС-Патент», ИНН 5044031277, erid=4CQwVszH9pWuokPrxzh

Наш сайт использует файлы cookie, чтобы улучшить работу сайта, повысить его эффективность и удобство. Продолжая использовать сайт rlsnet.ru, вы соглашаетесь с политикой обработки файлов cookie.