Иматиниб медак (Imatinib medac)

Инструкция по медицинскому применению
Иматиниб медак (капсулы, 100 мг), инструкция по медицинскому применению РУ № ЛП-003010
Дата последнего изменения: 02.02.2016
Особые отметки:
Отпускается по рецепту Жизненно необходимый и важнейший лекарственный препарат Для лечения высокозатратных нозологий

Содержание

Действующее вещество

ATX

Фармакологическая группа

Лекарственная форма

Капсулы

Состав

Текст в описании

Чтобы получить доступ к скрытым полям, необходимо Войти

Описание лекарственной формы

Капсулы 400 мг: твердые желатиновые капсулы № 00 с корпусом и крышечкой коричневато‑оранжевого цвета.

Капсулы 100 мг: твердые желатиновые капсулы № 3 с корпусом и крышечкой оранжевого цвета.

Содержимое капсулы — порошок или смесь порошка и гранул белого или почти белого цвета.

Фармакокинетика

Фармакокинетические параметры изучались в диапазоне доз от 25 мг до 1000 мг иматиниба, анализ фармакокинетического профиля проводился в первый день, а также по достижении равновесных концентраций в плазме (дни 7, 28).

Всасывание.

После приема внутрь биодоступность иматиниба составляет в среднем 98%. Коэффициент вариации площади под кривой концентрация-время (AUC) характеризуется значительной изменчивостью от пациента к пациенту. При одновременном приеме препарата с пищей, характеризующейся высоким содержанием жиров, в сравнении с приемом натощак, отмечается незначительное снижение степени (уменьшение значения максимальной концентрации в плазме крови на 11% и значения AUC на 7,4%) и замедление скорости всасывания (увеличение времени достижения максимальной концентрации в плазме на 1,5 ч). При этом влияние предшествующих хирургических операций на желудочно-кишечном тракте на всасывание иматиниба не изучалось.

Распределение.

При клинически значимых концентрациях связывание с белками плазмы составляет около 95% (главным образом с альбумином и кислыми альфа-гликопротеинами, в незначительной степени — с липопротеинами).

Метаболизм.

Иматиниб метаболизируется в основном в печени; основным метаболитом иматиниба, циркулирующим в кровеносном русле, является N-деметилированное пиперазиновое производное, которое in vitro обладает фармакологической активностью, сходной с активностью исходного вещества. Значение AUC для этого метаболита составляет 16% от AUC иматиниба; связывание с белками плазмы аналогично, этому параметру иматиниба.

Выведение.

Около 81% принятой разовой дозы иматиниба выводится в виде метаболитов в течение 7 дней после приема (68% с калом, 13% с мочой). В неизмененном виде выводится около 25% дозы (20% с калом, 5% с мочой).

Период полувыведения иматиниба после приема однократной дозы внутрь у здоровых добровольцев составляет около 18 часов. В диапазоне доз от 25 мг до 1000 мг внутрь зависимость значения AUC от величины дозы является линейной. При приеме повторных доз, назначаемых 1 раз в день, фармакокинетические параметры иматиниба не изменяются; при этом значение равновесной концентрации превышает значение исходной в 1,5–2,5 раза.

У пациентов с гастроинтестинальными стромальными опухолями (ГИСО) при дозе иматиниба 400 мг в сутки значение равновесной концентрации выше в 1,5 раза аналогичного показателя у больных ХМЛ.

Наличие метастазов в печени у больных ГИСО является фактором риска нарушения нормального метаболизма иматиниба ввиду риска развития печеночной недостаточности. У больных ХМЛ с возрастом несколько увеличивается объем распределения (около 12% у пациентов старше 65 лет), однако эти изменения не считаются клинически значимыми. Клиренс иматиниба коррелирует с массой тела (МТ): у пациентов с МТ 50 кг среднее значение этого показателя составляет 8,5 л/ч, у пациентов с МТ 100 кг — 11,8 л/ч. Однако, эти изменения не считаются существенными и не являются основанием для коррекции дозы в зависимости от массы тела пациента.

Фармакокинетика иматиниба не зависит от пола пациента.

У детей и подростков младше 18 лет, как и у взрослых пациентов, после приема внутрь иматиниб быстро всасывается. Зависимость концентрации иматиниба в плазме от дозы после приема внутрь препарата в диапазоне доз от 260 до 340 мг/м2 в сутки аналогична данному показателю у взрослых при дозах от 400 до 600 мг/м2 в день. Сравнение значений AUC(0-24) на день 1 и 8 после повторного приема иматиниба в дозах 340 мг/м2 в сутки показало 1,7-кратную кумуляцию препарата.

На основе объединенного популяционного фармакокинетического анализа у детей с гематологическими заболеваниями было показано, что клиренс иматиниба прямо пропорционален площади поверхности тела, другие демографические показатели (возраст, масса тела и индекс массы тела) не имеют клинически значимого влияния на экспозицию иматиниба.

Пациенты с нарушением функции печени: у пациентов с различной степенью нарушения функции печени средние значения AUC не увеличиваются.

Иматиниб и его метаболиты выводятся почками лишь в небольшом объеме; у пациентов с легкими и средней степени нарушениями функции почек несколько увеличена концентрация препарата в плазме; при этом увеличение экспозиции препарата в плазме в 1,5–2 раза сопровождается повышением в 1,5 раза концентрации альфа-гликопротеинов (основных белков плазмы, связывающихся с иматинибом). Поскольку иматиниб выводится почками незначительно, клиренс свободного иматиниба у пациентов с нормальной и нарушенной почечной функцией существенно не различается.

Фармакодинамика

Иматиниб избирательно ингибирует активность фермента Bcr-Abl-тирозинкиназы и ряда рецепторов тирозинкиназ: Kit (рецептора фактора столовых клеток SCF, кодированного протоонкогеном c-Kit), рецепторов домена дискоидина (DDR1 и DDR2), колониестимулирующего фактора (CSF-1R) и факторов роста тромбоцитов α иβ (PDGFR-α и PDGFR-β). Иматиниб подавляет клеточные реакции, вызванные активацией этих рецепторов.

Ингибирующая активность иматиниба в отношении тирозинкиназ, в частности Bcr‑Abl‑тирозинкиназы, подтверждена в исследованиях на клеточных линиях in vitro и in vivo. Селективно подавляет пролиферацию и вызывает апоптоз клеточных линий, экспрессирующих Bcr‑Abl‑тирозинкиназу, включая незрелые лейкозные клетки у больных с положительным по филадельфийской хромосоме хроническим миелолейкозом (ХМЛ) и острым лимфобластным лейкозом (ОЛЛ).

На лабораторных моделях in vivo препарат проявляет противоопухолевую активность при монотерапии новообразований, содержащих Bcr-Abl-позитивные колонии из клеток крови больных ХМЛ.

Известно, что активация c-Kit-рецептора тирозинкиназы и рецепторов к факторам роста тромбоцитов может лежать в основе патогенеза системного мастоцитоза. Активация рецепторов к факторам роста тромбоцитов или Abl-фрагмента тирозинкиназ может быть причиной развития как миелодиспластических/миелопролиферативных заболеваний, так и гиперэозинофильного синдрома и хронического эозинофильного лейкоза, а также выбухающей дерматофибросаркомы.

In vitro иматиниб ингибирует пролиферацию и индуцирует апоптоз клеток гастроинтестинальных стромальных опухолей (ГИСО), экспрессирующих тирозинкиназу с мутацией c-Kit-рецептора.

Показания

Текст в описании

Противопоказания

Текст в описании

Применение при беременности и кормлении грудью

Текст в описании

Способ применения и дозы

Текст в описании

Побочные действия

На развернутых стадиях заболеваний оценка причинной связи побочных реакций с проводимой терапией затруднена из-за развития у больных множественных нарушений, связанных с сопутствующей патологией, ее прогрессированием и применением различных лекарственных препаратов.

У большинства пациентов Иматиниб медак характеризуется хорошей переносимостью; отмена препарата в связи с развитием побочных действий отмечалась лишь у незначительного (не более 5%) числа пациентов.

При применении препарата при различных показаниях отмечались сходные побочные эффекты. У пациентов с ХМЛ чаще развивается миелосупрессия, что, вероятно, связано с основным заболеванием, а у пациентов с ГИСО чаще возникают желудочно-кишечные и внутриопухолевые кровотечения.

Наиболее частыми (>10%) нежелательными явлениями, связанными с приемом препарата, являлись легкая тошнота, рвота, диарея, боль в животе, повышенная утомляемость, миалгия, мышечные судороги, кожная сыпь. Часто отмечались периорбитальные отеки или отеки нижних конечностей, однако они редко носили выраженный характер и купировались при применении диуретиков, поддерживающей терапии, либо при снижении дозы иматиниба.

При применении иматиниба в составе высокодозной химиотерапии у пациентов с Ph+ ОЛЛ отмечали транзиторную печеночную токсичность, проявляющуюся повышением активности трансаминаз и гипербилирубинемией.

Такие побочные действия как плевральный выпот, асцит, отек легких, быстрая прибавка массы тела, с развитием периферических отеков или в их отсутствие, могут быть в целом определены как проявления синдрома «задержки жидкости». Они обычно купируются путем прерывания терапии иматинибом, назначением диуретиков и проведением других необходимых поддерживающих мероприятий. Тем не менее, в некоторых случаях эти явления могут приобретать характер серьезных и даже жизнеугрожающих осложнений; зафиксировано несколько летальных исходов среди пациентов с бластным кризом, осложненным плевральным выпотом, застойной сердечной недостаточностью и почечной недостаточностью.

Побочные реакции, наблюдавшиеся у детей, не имели специфических отличий от таковых у взрослых.

Далее приведены побочные реакции, наблюдавшиеся при терапии иматинибом, сгруппированные по органам и системам, с указанием частоты их возникновения в соответствии со следующей градацией: очень часто (≥1/10), часто (от ≥1/100 до <1/10), нечасто (от ≥1/1000 до <1/100), редко (от ≥1/10000 до <1/1000), очень редко (<1/10000), частота неизвестна (не может быть определена на основании имеющихся данных).

Инфекционные и паразитарные заболевания:

нечасто — простой герпес, опоясывающий герпес, ринофарингит, пневмония1, синусит, воспаление подкожной клетчатки, инфекции верхних дыхательных путей, грипп, инфекции мочевыводящих путей, гастроэнтерит, сепсис;

редко — микозы.

Доброкачественные, злокачественные и неуточненные новообразования (включая кисты и полипы):

редко — синдром распада опухоли.

Со стороны системы кроветворения:

очень часто — нейтропения, тромбоцитопения, анемия;

часто — панцитопения, фебрильная нейтропения;

нечасто — тромбоцитемия, лимфопения, угнетение функции костного мозга, эозинофилия, лимфаденопатия;

редко — гемолитическая анемия.

Нарушения обмена веществ и питания:

часто — анорексия;

нечасто — гипокалиемия, повышение или снижение аппетита, гипофосфатемия, обезвоживание, подагра, гиперурикемия, гиперкальциемия, гипергликемия, гипонатриемия;

редко — гиперкалиемия, гипомагниемия.

Нарушения психики:

часто — бессонница;

нечасто — депрессия, снижение либидо, ощущение тревоги;

редко — спутанность сознания.

Нарушения со стороны нервной системы:

очень часто — головная боль2;

часто — головокружение, парестезия, нарушение вкусовых ощущений, гипестезия;

нечасто — мигрень, сонливость, потеря сознания, периферическая нейропатия, нарушения памяти, ишиас, синдром «беспокойных» ног, тремор, геморрагический инсульт;

редко — повышение внутричерепного давления, судороги, неврит зрительного нерва.

Нарушения со стороны органа зрения:

часто — отек век, усиление слезоотделения, конъюнктивальные кровоизлияния, конъюнктивит, синдром сухого глаза, нечеткость зрения;

нечасто — раздражение глаз, боль в глазах, орбитальный отек, кровоизлияние в склеру, кровоизлияние в сетчатку, блефарит, макулярный отек;

редко — катаракта, глаукома, отек диска зрительного нерва.

Нарушения со стороны органов слуха и лабиринтные нарушения:

нечасто — вертиго, шум в ушах, снижение (вплоть до потери) слуха.

Со стороны сердечно-сосудистой системы3:

часто — приливы, кровоизлияния;

нечасто — повышение артериального давления, гематомы, субдуральные гематомы, похолодание конечностей, снижение артериального давления, синдром Рейно, тахикардия, ощущение сердцебиения, застойная сердечная недостаточность, отек легких;

редко — аритмия, фибрилляция предсердий, внезапная остановка сердца, инфаркт миокарда, стенокардия, перикардиальный выпот.

Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения:

часто — одышка, носовое кровотечение, кашель;

нечасто — плевральный выпот4, боли в глотке, гортани, фарингит;

редко — плевральные боли, легочный фиброз, легочная гипертензия, легочное кровотечение.

Нарушения со стороны пищеварительной системы:

очень часто — тошнота, диарея, рвота, диспепсия, боль в животе;

часто — вздутие живота, метеоризм, гастроэзофагеальный рефлюкс, запор, сухость во рту, гастрит;

нечасто — стоматит, изъязвление слизистой оболочки полости рта, желудочно-кишечные кровотечения, отрыжка, мелена, эзофагит, асцит, язва желудка, рвота с кровью, хейлит, дисфагия, панкреатит;

редко — колит, кишечная непроходимость, воспаление кишечника.

Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей:

часто — повышение активности «печеночных» ферментов;

нечасто — гипербилирубинемия, гепатит, желтуха;

редко — печеночная недостаточность5, некроз печени.

Со стороны кожи и подкожных тканей:

очень часто — периорбитальные отеки, дерматит, экзема, кожная сыпь;

часто — зуд, отечность лица, сухость кожи, эритема, алопеция, ночная потливость, реакции фотосенсибилизации;

нечасто — пустулезная сыпь, гематомы, повышенная потливость, крапивница, экхимозы, повышенная склонность к кровоизлияниям, гипотрихоз, гипопигментация/гиперпигментация кожи, эксфолиативный дерматит, повышенная ломкость ногтей, фолликулит, петехии, псориаз, пурпура, буллезная сыпь;

редко — острый фебрильный нейтрофильный дерматоз (синдром Свита), изменение цвета ногтей, ангионевротический отек, везикулярная сыпь, мультиформная эритема, лейкоцитокластический васкулит, синдром Стивенса-Джонсона, острый генерализованный экзантематозный пустулез.

Со стороны костно-мышечной системы и соединительной ткани:

очень часто — мышечные спазмы и судороги, костно-мышечные боли, включая миалгии, артралгии, боль в костях6;

часто — припухлость суставов;

нечасто — скованность суставов и мышц;

редко — мышечная слабость, артрит, миопатии/рабдомиолиз.

Со стороны почек и мочевыводящих путей:

нечасто — боль в области почек, гематурия, острая почечная недостаточность, учащенное мочеиспускание.

Нарушения со стороны репродуктивной и эндокринной систем:

нечасто — гинекомастия, эректильная дисфункция, меноррагия, нарушение менструального цикла, сексуальная дисфункция, боль в сосках, увеличение молочных желез, отек мошонки;

редко — у женщин кровотечение из желтого тела, кровотечение из кисты яичника.

Прочие:

очень часто — задержка жидкости и отек, повышенная утомляемость, увеличение массы тела;

часто — слабость, повышение температуры тела, анасарка, озноб, дрожь, снижение массы тела; нечасто - боль в груди, чувство недомогания.

Влияние на результаты лабораторных исследований:

нечасто — повышение концентрации креатинина и активности креатинфосфокиназы, лактатдегидрогеназы, щелочной фосфатазы в крови;

редко — повышение активности амилазы в крови.

1 Пневмония наиболее часто отмечалась у пациентов с ХМЛ в фазе акселерации, бластного криза и с неоперабельными и/или метастатическими злокачественными ГИСО.

2 Головная боль наиболее часто отмечалась у пациентов с неоперабельными и/или метастатическими злокачественными стромальными опухолями ЖКТ.

3 Побочные явления со стороны сердечно-сосудистой системы, включая застойную сердечную недостаточность, чаще отмечались у пациентов с ХМЛ в фазе акселерации и бластного криза по сравнению с больными с ХМЛ в хронической фазе. Кровоизлияния и гематомы чаще наблюдались у пациентов с ХМЛ в фазе акселерации и при бластном кризе.

4 Плевральный выпот чаще отмечается у пациентов с ХМЛ в фазе акселерации и при бластном кризе по сравнению с больными с ХМЛ в хронической фазе.

5 Сообщалось об отдельных случаях развития печеночной недостаточности с летальным исходом и некроза печени.

6 Костно-мышечные боли чаще отмечались у больных ХМЛ.

Приведенные далее нежелательные реакции наблюдались в ограниченных популяциях пациентов в основном в пострегистрационный период, включая данные сообщений о побочных реакциях, описания отдельных клинических случаев, данные клинико-фармакологических исследований, наблюдений по применению иматиниба вне зарегистрированных показаний; в этих случаях определение частоты проявления этих побочных эффектов и подтверждение их возникновения в связи с применением иматиниба не представляется возможным.

Доброкачественные, злокачественные и неуточненные новообразования (включая кисты и полипы):

внутриопухолевое кровотечение/некроз опухоли.

Со стороны иммунной системы:

анафилактический шок.

Со стороны нервной системы:

отек мозга.

Со стороны органа зрения:

кровоизлияние в стекловидное тело.

Со стороны сердечно-сосудистой системы:

тромбозы/эмболии, перикардит, тампонада сердца.

Со стороны дыхательной системы:

острая дыхательная недостаточность*, интерстициальные заболевания легких.

Со стороны пищеварительной системы:

кишечная непроходимость, перфорация кишечника, дивертикулит.

Со стороны кожи и подкожных тканей:

ладонно-подошвенный синдром, лихеноидный кератоз, плоский лишай, токсический эпидермальный некролиз, лекарственная сыпь с эозинофилией и системными симптомами.

Со стороны костно-мышечной системы:

аваскулярный некроз/некроз головки бедренной кости, задержка роста у детей.

*Сообщалось о случаях развития дыхательной недостаточности с летальным исходом у больных с распространенным заболеванием, с тяжелыми инфекционными заболеваниями, выраженной нейтропенией и другими серьезными сопутствующими заболеваниями.

Влияние на результаты/лабораторных исследований

Гемограмма

У больных ХМЛ обычно наблюдается цитопення, особенно нейтропения и тромбоцитопения, с большей частотой при назначении препарата в высоких дозах (≥750 мг, данные исследования I фазы). Частота развития цитопении четко зависела от фазы заболевания; частота нейтропений 3–4-й степени тяжести (АЧН <1,0 × 109/л) и тромбоцитопений (ЧТ <50 × 109/л) была в 4–6 раз выше при бластном кризе и в фазе акселерации (59–64% и 44–63% для нейтропении и тромбоцитопении, соответственно) по сравнению с хронической фазой впервые выявленного ХМЛ (16,7% для нейтропении и 8,9% для тромбоцитопении).

При хронической фазе впервые выявленного ХМЛ нейтропения 4-й степени (АЧН <0,5 × 109/л) и тромбоцитопения (ЧТ <10 × 109/л) наблюдались у 3,6% и менее чем 1% больных, соответственно. Медиана продолжительности эпизодов нейтропении и тромбоцитопении обычно варьировала от 2 до 3 недель и от 3 до 4 недель, соответственно. Рассматриваемые реакции обычно купировали путем снижения дозы или прерывания лечения иматинибом; в редких случаях приходилось отменять лечение. У детей с ХМЛ наиболее частым проявлением токсичности являлась цитопения 3–4-й степени, включавшая нейтропению, тромбоцитопению и анемию, и проявлявшаяся обычно в течение первых нескольких месяцев лечения.

Биохимические анализы

Выраженное повышение активности трансаминаз (менее 5% случаев) или концентрации билирубина (менее 1% случаев) отмечали у больных с ХМЛ и обычно контролировали снижением дозы иматиниба или временным прерыванием терапии (медиана продолжительности эпизодов составляла около 1 недели). Отмена терапии в связи с изменением лабораторных показателей функции печени у больных ХМЛ производилась менее чем в 1% случаев.

Имеются отдельные сообщения о развитии цитолитического и холестатического гепатита, а также печеночной недостаточности, в некоторых случаях, приводивших к летальному исходу; в одном из случаев пациент принимал высокие дозы парацетамола.

Взаимодействие

Текст в описании

Передозировка

Известны единичные случаи передозировки иматиниба.

При передозировке рекомендуется медицинское наблюдение и проведение симптоматической терапии. Обычно исход передозировки благоприятен, отмечалось улучшение состояния пациентов или полное исчезновение симптомов. Ниже приводится описание симптомов передозировки различными дозами препарата.

Передозировка у взрослых пациентов

При приеме иматиниба в дозе 1200–1600 мг в течение 1–10 дней: тошнота, рвота, диарея, кожная сыпь, эритема, отеки, припухлость (в основном лица), повышенная утомляемость, мышечные спазмы, тромбоцитопения, панцитопения, боль в животе, головная боль, снижение аппетита.

При приеме иматиниба в дозе 1800–3200 мг (наибольшая доза составляла 3200 мг в сутки в течение 6 дней): общая слабость, миалгии, желудочно-кишечные боли, повышение активности креатинфосфокиназы и концентрации билирубина в сыворотке крови.

В литературе описан один случай приема пациентом иматиниба однократно в дозе 6400 мг: у пациента развились тошнота, рвота, боли в животе, лихорадка, отек лица, нейтропения и повышение активности трансаминаз.

При случайном однократном приеме иматиниба в дозе 8–10 г развивались рвота и желудочно‑кишечные боли.

Передозировка у детей

После приема иматиниба однократно в дозе 400 мг у 3-летнего мальчика развились рвота, диарея и анорексия. У другого мальчика в возрасте 3 лет после приема иматиниба однократно в дозе 980 мг наблюдались лейкопения и диарея.

Особые указания

Текст в описании

Форма выпуска

Капсулы 100 мг и 400 мг.

Дозировка 100 мг: по 15 капсул в блистере полиамид/алюминий/ПВХ//алюминий. По 4 блистера вместе с инструкцией по применению в картонной пачке.

Дозировка 400 мг: по 10 капсул в блистере полиамид/алюминий/ПВХ//алюминий. По 3 блистера вместе с инструкцией по применению в картонной пачке.

Условия отпуска из аптек

Текст в описании

Условия хранения

Текст в описании

Срок годности

Текст в описании

Отзывы

События

Наш сайт использует файлы cookie, чтобы улучшить работу сайта, повысить его эффективность и удобство. Продолжая использовать сайт rlsnet.ru, вы соглашаетесь с условиями использования файлов cookie.