Иларис^® (Ilaris)

Содержание

rxlist.com, 2026.

Канакинумаб представляет собой рекомбинантное человеческое моноклональное антитело к ИЛ-1β, принадлежащее к изотипу IgG_1κ. Канакинумаб экспрессируется на клеточной линии Sp2/0-Ag14 мышей и состоит из двух тяжелых цепей по 447 (или 448) остатков и двух легких цепей по 214 остатков с молекулярной массой 145157 Да при дегликозилировании. Обе тяжелые цепи канакинумаба содержат олигосахаридные цепи, связанные аспарагином 298 (Asn 298) белковой цепи.

Биологическая активность канакинумаба определяется путем сравнения его способности ингибировать IL-1β-зависимую экспрессию гена-репортера люциферазы со способностью внутреннего эталонного стандарта канакинумаба с использованием стабильно трансфицированной клеточной линии.

Механизм действия

Канакинумаб представляет собой человеческое моноклональное антитело IgG1/κ изотипа к человеческому ИЛ-1β. Канакинумаб связывается с человеческим ИЛ-1β и нейтрализует его активность, блокируя взаимодействие с рецепторами ИЛ-1, но не связывается с ИЛ-1α или антагонистом рецептора ИЛ-1 (IL-1ra).

Криопиринассоциированные периодические синдромы (Cryopyrin-Associated Periodic Syndromes, CAPS) относятся к редким генетическим синдромам, вызываемым главным образом мутациями в гене NLRP-3 (nucleotide-binding domain, leucine rich family (NLR), pyrin domain containing 3; нуклеотидсвязывающий домен, обогащенное лейцином семейство (NLR), пириновый домен, содержащий 3) (также известные как холодовой аутовоспалительный синдром-1 (Cold-Induced Autoinflammatory Syndrome-1, CIAS1). Заболевания криопиринассоциированных периодических синдромов наследуются по аутосомно-доминантному типу, с равной степенью проявления у детей мужского и женского пола. Общие для всех заболеваний признаки включают повышенную температуру тела, крапивницу, артралгию, миалгию, повышенную утомляемость и конъюнктивит.

Белок NLRP3 является важным компонентом инфламмасомы и регулирует активность протеазы каспазы-1, а также контролирует активацию ИЛ-1β. Мутации в гене NLRP-3 вызывают гиперактивность инфламмасомы, что приводит к избыточному высвобождению активированного ИЛ-1β, который способствует развитию воспаления.

Болезнь Стилла — тяжелое аутовоспалительное заболевание, связанное с врожденным иммунитетом, при котором продуцируются провоспалительные цитокины, такие как ИЛ-1β.

Приступы подагры характеризуются активацией резидентных макрофагов и инфильтрирующих нейтрофилов в суставе и сопутствующей гиперпродукцией ИЛ-1β, что приводит к острой воспалительной реакции, сопровождающейся болью. Продукция ИЛ-1β макрофагами запускается кристаллами мочевой кислоты (моногидрат мононатрия урата) в суставе и окружающих тканях посредством активации инфламмасомного комплекса NLRP3.

Фармакодинамика

C-реактивный белок и сывороточный амилоид A (Serum Amyloid A, SAA) являются маркерами активности воспалительного заболевания, показатели которых повышены у пациентов с криопиринассоциированными периодическими синдромами и приступами обострения подагры. Повышенный показатель сывороточного амилоида A ассоциируется с развитием системного амилоидоза у пациентов с криопиринассоциированными периодическими синдромами. На фоне применения канакинумаба показатели С-реактивного белка и сывороточного амилоида A возвращаются к норме в течение 8 дней.

У пациентов с приступами обострения подагры показатели С-реактивного белка и сывороточного амилоида A быстро снижались на фоне применения канакинумаба, и это снижение сохранялось в течение 24-недельного периода наблюдения. Улучшение показателей фармакодинамических маркеров может не отражать клинического ответа.

При системном ювенильном идиопатическом артрите (Systemic Juvenile Idiopathic Arthritis, SJIA) медиана процентного снижения показателя С-реактивного белка от исходного уровня к 15-му дню составляла 91%. Улучшение показателей фармакодинамических маркеров может не отражать клинического ответа.

Фармакокинетика

Фармакокинетические свойства канакинумаба являются типичными для антител класса IgG и сопоставимыми при различных заболеваниях, но зависят от массы тела.

Всасывание

У взрослых пациентов с криопирин-ассоциированными периодическими синдромами показатели C_max канакинумаба в сыворотке крови составляли (16±3,5) мкг/мл и достигались примерно через 7 дней после п/к введения однократной дозы 150 мг. Средний показатель конечного T_1/2 составлял 26 дней. Абсолютная биодоступность канакинумаба при п/к введении составляла, по оценкам, 66%. Показатели параметров экспозиции (таких как AUC и C_max) увеличивались пропорционально дозе в диапазоне доз от 0,30 до 10 мг/кг при введении путем в/в инфузии или от 150 до 300 мг при п/к введении.

Распределение

Канакинумаб связывается с сывороточным ИЛ-1β. Показатели V_ss канакинумаба варьировали в зависимости от массы тела и, по оценкам, составляли 6,01 л у среднестатистического пациента с криопиринассоциированным периодическим синдромом с массой тела 70 кг, 3,2 л — у пациента с системным ювенильным идиопатическим артритом с массой тела 33 кг, 6,34 л — у пациента с синдромом периодической лихорадки (Periodic Fever Syndromes, PFS) (периодическим синдромом, ассоциированным с рецепторами ФНО (Tumor Necrosis Factor (TNF) Receptor Associated Periodic Syndrome, TRAPS); синдром гипериммуноглобулинемии D (Hyperimmunoglobulin D Syndrome, HIDS)/дефицита мевалонаткиназы (Mevalonate Kinase Deficiency, MKD); семейной средиземноморской лихорадкой (Familial Mediterranean Fever, FMF) с массой тела 70 кг и 7,9 л — у среднестатистического пациента с приступами обострения подагры с массой тела 93 кг. Расчетный коэффициент накопления (кумуляции) составлял 1,3 для пациентов с криопиринассоциированными периодическими синдромами, 1,6 — для пациентов с системным ювенильным идиопатическим артритом и 1,1 — для пациентов с приступами обострения подагры после 6 мес терапии канакинумабом (путем п/к инъекций) в дозе 150 мг 1 раз/8 нед, 4 мг/кг 1 раз/4 нед и 150 мг 1 раз/12 нед соответственно.

Элиминация

Показатель клиренса канакинумаба варьировал в зависимости от массы тела и составлял, по оценкам, 0,174 л/сут у среднестатистического пациента с криопиринассоциированным периодическим синдромом с массой тела 70 кг, 0,11 л/сут — у пациента с системным ювенильным идиопатическим артритом с массой тела 33 кг, 0,17 л/сут — у пациента с синдромом периодической лихорадки (периодическим синдромом, ассоциированным с рецепторами ФНО; синдром гипериммуноглобулинемии D/дефицита мевалонаткиназы; семейной средиземноморской лихорадкой) с массой тела 70 кг и 0,23 л/сут — у среднестатистического пациента с приступами обострения подагры с массой тела 93 кг. Каких-либо признаков ускоренного клиренса или зависящего от времени изменения фармакокинетических свойств канакинумаба на фоне введения многократных доз (при повторном введении/регулярном применении) не наблюдалось. Каких-либо различий в фармакокинетическом профиле канакинумаба в зависимости от пола или возраста, скорректированных по массе тела (после коррекции на массу тела), не наблюдалось.

Особые группы пациентов

Дети. Фармакокинетические свойства канакинумаба сходны у детей с синдромами периодической лихорадки (криопиринассоциированным периодическим синдромом; периодическим синдромом, ассоциированным с рецепторами ФНО; синдром гипериммуноглобулинемии D/дефицита мевалонаткиназы; семейной средиземноморской лихорадкой) и системным ювенильным идиопатическим артритом. У пациентов в возрасте младше 2 лет (n=7) показатели экспозиции канакинумаба при введении одинаковой дозы, рассчитанной по массе тела, были сопоставимы с таковыми у пациентов более старшего возраста.

У пациентов с криопиринассоциированными периодическими синдромами показатели C_max канакинумаба достигались в период от 2 до 7 дней после п/к введения однократной дозы 150 мг или 2 мг/кг у детей. Показатель конечного T_1/2 варьировал от 22,9 до 25,7 дня, что сходно с фармакокинетическими показателями, наблюдаемыми у взрослых пациентов.

У пациентов с системным ювенильным идиопатическим артритом показатели параметров экспозиции (таких как AUC и C_max) после п/к введения канакинумаба в дозе 4 мг/кг 1 раз/4 нед были сопоставимы в разных возрастных группах от 2 лет и старше. Фармакокинетический профиль канакинумаба был сходным при всех показаниях, включая системный ювенильный идиопатический артрит и болезнь Стилла, развившуюся у взрослых (Adult-Onset Still’s Disease, AOSD).

У пациентов с периодическим синдромом, ассоциированным с рецепторами ФНО; синдромом гипериммуноглобулинемии D/дефицита мевалонаткиназы; семейной средиземноморской лихорадкой показатели параметра экспозиции C_trough (наименьшая концентрация ДВ в крови непосредственно перед введением следующей дозы) при п/к введении канакинумаба в дозе 2 мг/кг 1 раз/4 нед были сопоставимы в разных возрастных группах от 2 до менее 20 лет.

Доклиническая токсикология

Канцерогенность, мутагенность, нарушение фертильности

Долгосрочных исследований на животных для оценки канцерогенного потенциала канакинумаба не проводилось.

Поскольку канакинумаб не вступает в перекрестную реакцию с ИЛ-1β грызунов, фертильность самцов и самок оценивали на мышиной модели с использованием мышиного аналога канакинумаба. Самцам мышей канакинумаб вводили 1 раз/нед, начиная за 4 нед до спаривания и в течение 3 нед после спаривания. Самкам мышей канакинумаб вводили 1 раз/нед, начиная за 2 нед до спаривания и до 3-го или 4-го дня беременности. Мышиный аналог канакинумаба не оказывал влияния на параметры фертильности ни самцов, ни самок при п/к введении в дозах до 150 мг/кг.

Клинические исследования

Лечение криопиринассоциированных периодических синдромов

Эффективность и безопасность применения канакинумаба для лечения криопиринассоциированных периодических синдромов были продемонстрированы в ходе исследования 1 (NCT00465985), состоящего из 3 частей, проведенного с участием пациентов в возрасте от 9 до 74 лет с фенотипом криопирин-ассоциированного периодического синдрома — синдромом Макла-Уэллса (Muckle-Wells Syndrome, MWS). На протяжении всего исследования пациенты с массой тела более 40 кг получали терапию канакинумабом в дозе 150 мг, а пациенты с массой тела от 15 до 40 кг — в дозе 2 мг/кг. Часть 1 исследования представляла собой 8-недельный период лечения в открытом режиме с применением однократной дозы, в течение которого всем пациентам вводили канакинумаб. Пациенты, достигшие полного клинического ответа и при отсутствии рецидива к 8-й нед, были рандомизированы для участия в части 2 исследования — 24-недельном рандомизированном двойном слепом плацебо-контролируемом периоде отмены лечения. Пациенты, завершившие часть 2, или пациенты, у которых наблюдалось обострение заболевания, были включены в часть 3 исследования — 16-недельную фазу активного лечения в открытом режиме. Полный ответ определялся как наименьшая степень или лучше для проявления заболевания по оценке врача и для оценки тяжести кожного заболевания, и показатели в сыворотке крови C-реактивного белка и сывороточного амилоида A <10 мг/л. Обострение заболевания определялось как показатели C-реактивного белка и/или сывороточного амилоида A>30 мг/л и либо легкая степень или хуже для проявления заболевания по оценке врача, либо наименьшая степень или хуже для проявления заболевания по оценке врача и для оценки тяжести кожного заболевания.

В части 1 полный клинический ответ наблюдался у 71% пациентов через 1 нед после начала лечения и у 97% пациентов — к 8-й нед (см. таблицу 1). В рандомизированном периоде отмены лечения в общей сложности у 81% пациентов, рандомизированных в группу плацебо, наблюдались обострения заболевания по сравнению с его отсутствием (0%) пациентов, рандомизированных в группу терапии канакинумабом. 95% ДИ для разницы между группами лечения по проценту (%) обострений составлял (53%; 96%). К концу части 2 у всех 15 пациентов, получавших терапию канакинумабом, степень заболевания и проявления кожного заболевания отсутствовали или имели наименьшую величину (см. таблицу 1).

В ходе исследования 2 (NCT00465985) пациенты в возрасте от 4 до 74 лет с обоими фенотипами криопирин-ассоциированного периодического синдрома — синдромом Макла-Уэллса и семейным холодовым аутовоспалительным синдромом (Familial Cold Autoinflammatory Syndrome, FCAS) получали лечение в открытом режиме. Применение канакинумаба привело к клинически значимому улучшению признаков и симптомов, а также к нормализации высоких показателей C-реактивного белка и сывороточного амилоида A у большинства пациентов в течение 1 нед.

Таблица 1

Общая оценка врача степени проявления аутовоспалительного заболевания и оценка степени тяжести кожного заболевания: таблица частоты и сравнения вариантов лечения в части 2 исследования (с использованием метода переноса последнего документированного значения (Last Observation Carried Forward, LOCF), популяция по назначенному лечению (Intent-To-Treat, ITT)

У большинства пациентов показатели маркеров воспаления C-реактивного белка и сывороточного амилоида A возвращались к диапазону нормальных значений в течение 8 дней терапии. Нормальные средние значения C-реактивного белка и сывороточного амилоида A сохранялись на протяжении всего исследования 1 при непрерывном лечении канакинумабом. После отмены канакинумаба в части 2 исследования наблюдались отклонения от нормы показателей C-реактивного белка и сывороточного амилоида A, которые снова возвращались к норме после возобновления терапии канакинумабом в рамках части 3. Характер нормализации показателей C-реактивного белка и сывороточного амилоида A был сходным.

Лечение синдромов периодической лихорадки

Периодический синдром, ассоциированный с рецепторами ФНО; синдром гипериммуноглобулинемии D/дефицита мевалонаткиназы; семейная средиземноморская лихорадка. Эффективность и безопасность применения канакинумаба для лечения периодического синдрома, ассоциированного с рецепторами ФНО; синдрома гипериммуноглобулинемии D/дефицита мевалонаткиназы; семейной средиземноморской лихорадки были продемонстрированы в ходе исследования 1 (NCT02059291), состоящего из 4 частей и включавшего 3 отдельные когорты пациентов в соответствии с заболеванием (периодический синдром, ассоциированный с рецепторами ФНО; синдром гипериммуноглобулинемии D/дефицита мевалонаткиназы; семейная средиземноморская лихорадка), проведенного с участием 185 пациентов в возрасте старше 28 дней. Пациенты в каждой когорте прошли 12-недельный период обследования (часть 1 исследования), в течение которого определяли факт развития первичного обострения заболевания. Затем при развитии первичного обострения пациенты в возрасте от 2 до 76 лет были рандомизированы для участия в 16-недельном двойном слепом плацебо-контролируемом периоде лечения (часть 2 исследования), в течение которого они получали либо терапию канакинумабом в дозе 150 мг (2 мг/кг для пациентов с массой тела ≤40 кг), вводимым п/к, либо плацебо 1 раз/4 нед. Часть 3 и часть 4 данного исследования все еще продолжаются (не завершены).

Рандомизированные пациенты, в ходе части 2 получавшие терапию канакинумабом, у которых обострение заболевания не разрешилось или активность заболевания сохранялась в период с 8-го по 14-й день (показатель общей оценки врача ≥2 или показатель C-реактивного белка ≥10 мг/л и при отсутствии снижения по крайней мере на 40% по сравнению с исходным уровнем), получали дополнительную дозу канакинумаба 150 мг (или 2 мг/кг для пациентов с массой тела ≤40 кг). Пациенты, получавшие терапию канакинумабом, у которых обострение заболевания не разрешилось или активность заболевания сохранялась в период с 15-го по 28-й день (показатель общей оценки врача ≥2 или показатель C-реактивного белка ≥10 мг/л и при отсутствии снижения по крайней мере на 70% по сравнению с исходным уровнем), также получали дополнительную дозу канакинумаба 150 мг (или 2 мг/кг для пациентов с массой тела ≤40 кг). На 29-й день или позднее у пациентов, получавших терапию канакинумабом в рамках части 2, с показателем общей оценки врача ≥2 и показателем C-реактивного белка ≥30 мг/л, также было проведено повышение дозы. Все пациенты, которым доза была повышена, продолжали получать терапию канакинумабом в повышенной дозе 300 мг (или 4 мг/кг для пациентов с массой тела ≤40 кг) 1 раз/4 нед.

Первичной конечной точкой эффективности рандомизированного 16-недельного периода лечения (часть 2 исследования) являлся процент (%) пациентов в каждой когорте, достигших полного ответа, которые определялись как пациенты, у которых к 15-у дню наблюдалось разрешение показателя обострения заболевания при отсутствии нового эпизода обострения заболевания в течение оставшейся части 16-недельного периода лечения. Разрешение показателя обострения заболевания (первоначальное обострение на момент рандомизации) определялось при визите к врачу на 15-й день как показатель степени активности заболевания по общей оценке врача <2 (наименьшая степень проявления или отсутствие заболевания) и показатель С-реактивного белка в пределах диапазона нормальных значений (≤10 мг/л) или снижение на ≥70% по сравнению с исходным уровнем. Ключевые признаки и симптомы, оцениваемые по показателю общей оценки врача для каждого заболевания, были следующими: для периодического синдрома, ассоциированного с рецепторами ФНО: абдоминальная боль, кожная сыпь, костно-мышечная боль, проявления нарушений со стороны органа зрения; для синдрома гипериммуноглобулинемии D/дефицита мевалонаткиназы: абдоминальная боль, лимфаденопатия, афтозные язвы; для семейной средиземноморской лихорадки: абдоминальная боль, кожная сыпь, боль в области грудной клетки, артралгия/артрит. Новый эпизод обострения определялся как показатель общей оценки врача ≥2 (легкая, средняя или тяжелая степень проявления заболевания) и показатель C-реактивного белка ≥30 мг/л. В течение 16-недельного периода лечения (часть 2 исследования) пациенты, которым требовалось повышение дозы и которые перешли с плацебо на терапию канакинумабом или прекратили участие в исследовании по любой причине до 16-й нед, считались не ответившими на терапию.

Возраст пациентов, рандомизированных в когорту периодического синдрома, ассоциированного с рецепторами ФНО (N=46), составлял от 2 до 76 лет (медиана возраста на исходном уровне: 15,5 года). В этой когорте у 57,8% пациентов на исходном уровне отсутствовала повышенная температура тела. Рандомизированные в когорту периодического синдрома, ассоциированного с рецепторами ФНО, пациенты имели хроническую или рецидивирующую активную форму заболевания, определяемую как 6 эпизодов обострения/год (медиана количества эпизодов обострения/год: 9,0), показатель общей оценки врача >2 и показатель C-реактивного белка >10 мг/л (медиана показателей C-реактивного белка на исходном уровне: 112,5 мг/л). В этой когорте у 11 (50,0%) из 22 пациентов, рандомизированных в отношении терапии канакинумабом в дозе 150 мг 1 раз/4 нед, провели титрование дозы до 300 мг 1 раз/4 нед в течение 16-недельного периода лечения, в то время как 21 (87,5%) из 24 пациентов, рандомизированных в отношении плацебо, перешли на терапию канакинумабом.

Возраст пациентов, рандомизированных в когорту синдрома гипериммуноглобулинемии D/дефицита мевалонаткиназы (N=72), составлял от 2 до 47 лет (медиана возраста на исходном уровне: 11,0 лет). В этой когорте у 41,7% пациентов на исходном уровне отсутствовала повышенная температура тела. Рандомизированные в когорту синдрома гипериммуноглобулинемии D/дефицита мевалонаткиназы пациенты имели подтвержденный диагноз синдрома гипериммуноглобулинемии D в соответствии с результатами молекулярно-генетического скрининга мутаций гена MVK/ферментного анализа (дефицит мевалонаткиназы) и документально подтвержденный анамнез ≥3 острых фебрильных эпизодов в течение 6 мес (медиана количества эпизодов/год: 12,0) когда не получали профилактического лечения и в ходе исследования, имели активную форму синдрома гипериммуноглобулинемии D с эпизодами обострения, определяемыми как показатель общей оценки врача ≥2 и показатель C-реактивного белка >10 мг/л (медиана показателей C-реактивного белка на исходном уровне: 113,5 мг/л). В этой когорте у 19 (51,4%) из 37 пациентов, рандомизированных в отношении терапии канакинумабом в дозе 150 мг 1 раз/4 нед, провели титрование дозы до 300 мг 1 раз/4 нед в течение 16-недельного периода лечения, тогда как 31 (88,6%) из 35 пациентов, рандомизированных в отношении плацебо, перешли на терапию канакинумабом.

Возраст пациентов, рандомизированных в когорту семейной средиземноморской лихорадки (N=63), составлял от 2 до 69 лет (медиана возраста на исходном уровне: 18 лет). В этой когорте у 76,2% пациентов на исходном уровне отсутствовала повышенная температура тела. Рандомизированные в когорту семейной средиземноморской лихорадки пациенты имели документально подтвержденную активную форму заболевания, несмотря на терапию колхицином, или документально подтвержденную непереносимость эффективных доз колхицина. Пациенты имели активную форму заболевания, определяемую как по крайней мере 1 эпизод обострения/мес (медиана количества эпизодов обострения/год: 18,0) и показатель C-реактивного белка >10 мг/л (медиана показателей C-реактивного белка на исходном уровне: 94,0 мг/л). Пациентам было разрешено продолжать терапию колхицином в стабильной дозе без изменений. Из 63 рандомизированных пациентов 55 (87,3%) получали сопутствующую терапию колхицином на момент рандомизации или после нее. В когорте семейной средиземноморской лихорадки у 10 (32,3%) из 31 пациента, рандомизированного в отношении терапии канакинумабом в дозе 150 мг 1 раз/4 нед, провели титрование дозы до 300 мг 1 раз/4 нед в течение 16-недельного периода лечения, в то время как 27 (84,4%) из 32 пациентов, рандомизированных в отношении плацебо, перешли на терапию канакинумабом.

По показателям первичной конечной точки эффективности, терапия канакинумабом превосходила плацебо по проценту пациентов с периодическим синдромом, ассоциированным с рецепторами ФНО; синдромом гипериммуноглобулинемии D/дефицита мевалонаткиназы; семейной средиземноморской лихорадкой, у которых нормализовался показатель обострения заболевания к 15-му дню и не наблюдалось новых эпизодов обострения в течение 16-неделного периода лечения с момента нормализации показателя обострения заболевания (см. таблицу 2).

Таблица 2

Процент (%) пациентов с периодическим синдромом, ассоциированным с рецепторами ФНО; синдромом гипериммуноглобулинемии D/дефицита мевалонаткиназы; семейной средиземноморской лихорадкой, которые достигли полного ответа (нормализация показателя обострения к 15-му дню и сохранение эффекта в течение 16 нед)

n = количество пациентов, ответивших на терапию; N = количество пациентов, подходящих для оценки данного ответа в каждой когорте.

На 15-й день у большего процента пациентов, получавших терапию канакинумабом, наблюдалась нормализация показателя обострения заболевания во всех когортах по сравнению с процентом пациентов, получавших плацебо (см. таблицу 3).

Таблица 3

Нормализация показателя обострения заболевания (анализ по всем пациентам)

n = количество пациентов, ответивших на терапию; N = количество пациентов, подходящих для оценки данного ответа в каждой когорте.

*Нормализация показателя обострения заболевания (показатель общей оценки врача <2 и показатель C-реактивного белка ≤10 мг/л или снижение на ≥70% по сравнению с исходным уровнем).

Были получены подтверждающие доказательства эффективности применения канакинумаба по сравнению с плацебо на 15-й день для компонентов первичной конечной точки — показателя C-реактивного белка и показателя степени активности заболевания по общей оценке врача, а также для вторичной конечной точки — показателя сывороточного амилоида A (см. таблицу 4).

 Таблица 4

Процент пациентов с периодическим синдромом, ассоциированным с рецепторами ФНО; синдромом гипериммуноглобулинемии D/дефицита мевалонаткиназы; семейной средиземноморской лихорадкой, достигших показателя общей оценки врача <2, показателей C-реактивного белка и сывороточного амилоида A ≤10 мг/л на 15-й день*

n = количество пациентов, достигших ответа; N = количество пациентов, подходящих для оценки данного ответа в каждой когорте.

*Пациенты, получавшие терапию канакинумабом, которым повысили дозу или которые прекратили участие в исследовании до 15-го дня, и пациенты, получавшие плацебо, которые перешли на терапию канакинумабом или которые прекратили участие в исследовании до 15-го дня, были классифицированы как не ответившие на терапию.

Лечение болезни Стилла (болезнь Стилла, развившаяся у взрослых; системный ювенильный идиопатический артрит)

Системный ювенильный идиопатический артрит. Эффективность применения канакинумаба для лечения активной формы системного ювенильного идиопатического артрита оценивали в ходе 2 исследований 3-й фазы (исследование 1 и 2). В исследования были включены пациенты в возрасте от 2 до менее 20 лет (средний возраст на исходном уровне: 8,5 года) с подтвержденным диагнозом системного ювенильного идиопатического артрита по крайней мере за 2 мес до включения в исследование (средняя продолжительность заболевания на исходном уровне: 3,5 года). Пациенты имели активную форму заболевания, определяемую как количество суставов с активным артритом ≥2 (среднее количество активных суставов на исходном уровне: 15,4), документально подтвержденные эпизоды резкого повышения температуры тела, перемежающейся лихорадки (температура тела >38°C) в течение по крайней мере 1 дня на протяжении 1 нед до применения исследуемого ДВ, и уровень C-реактивного белка >30 мг/л (показатель диапазона нормальных значений: <10 мг/л) (средний показатель C-реактивного белка на исходном уровне: 200,5 мг/л). Пациентам разрешалось продолжать терапию метотрексатом, кортикостероидами и/или НПВС в стабильной дозе без изменений, за исключением постепенного снижения дозы кортикостероидов в соответствии с дизайном исследования 2 (см. ниже).

Исследование 1 (NCT00886769) представляло собой рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое исследование с применением однократной дозы канакинумаба, продолжительностью 4 нед. В ходе исследования оценивали краткосрочную эффективность применения канакинумаба у 84 пациентов, рандомизированных в отношении однократного п/к введения канакинумаба в дозе 4 мг/кг или плацебо (43 пациента получили дозу канакинумаба, а 41 пациент — плацебо). Основной целью данного исследования было продемонстрировать превосходство канакинумаба по сравнению с плацебо по проценту (%) пациентов, которые достигли по крайней мере 30% улучшения в соответствии с адаптированными для детей критериями ответа Американской коллегии ревматологов (American College of Rheumatology, ACR), который включал как основной набор показателей критериев ответа ACR для детей (ответ ACR30), так и отсутствие повышенной температуры тела (температура тела ≤38°C в течение предыдущих 7 дней) на 15-й день.

Ответы в соответствии с критериями ACR для детей определялись как достижение процентного улучшения (30%, 50% и 70%) по сравнению с исходным уровнем по крайней мере по 3 из 6 основных показателей исхода при ухудшении на ≥30% не более чем по одному из оставшихся показателей. Основные показатели исхода включали общую оценку степени активности заболевания врачом, общую оценку самочувствия родителями или пациентом, количество суставов с активным артритом, количество суставов с ограниченным диапазоном движения, показатель C-реактивного белка и оценку функциональных способностей (опросник для оценки состояния здоровья детей (Childhood Health Assessment Questionnaire, CHAQ).

Данные по процентному соотношению пациентов с ответом в соответствии с критериями ACR для детей приведены в таблице 5.

Таблица 5

Ответы в соответствии с критериями ACR для детей на 15-й и 29-й день

¹Взвешенная разность представляет собой разницу между показателями частоты ответа (процент (%) пациентов с ответом) при применении канакинумаба и плацебо, скорректированную с учетом факторов стратификации (количество активных суставов, ответ на предыдущую терапию анакинрой и степень использования кортикостероидов для перорального применения).

²95% ДИ для взвешенной разности.

Результаты по компонентам основного набора показателей критериев ответа ACR для детей были сопоставимы с общими результатами достижения ответа ACR для системных и суставных (артритных) показателей, включая уменьшение общего количества суставов с болями и суставов с ограниченным диапазоном движения. Среди пациентов, появившихся на приеме у врача на 15-й день, среднее изменение оценки боли (по визуальной аналоговой шкале (Visual Analogue Scale, VAS) с диапазоном от 0 до 100 мм) составляло −50,0 мм при применении канакинумаба (N=43) по сравнению с +4,5 мм при применении плацебо (N=25). Среднее изменение оценки боли среди пациентов, получавших терапию канакинумабом, сохранялось до 29-го дня. У всех пациентов, получавших терапию канакинумабом, на 3-й день отсутствовала повышенная температура тела по сравнению с 87% пациентов, получавших плацебо.

Исследование 2 (NCT00889863) представляло собой рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое исследование с прекращением применения изучаемого ДВ, в ходе которого оценивали применение канакинумаба для предотвращения обострений заболевания у пациентов с активной формой системного ювенильного идиопатического артрита. Обострение заболевания определялось как ухудшение на ≥30% по крайней мере по 3 из 6 основных показателей критериев ответа ACR для детей одновременно с улучшением на ≥30% не более чем по 1 из 6 показателей, или повторное повышение температуры тела, не связанное с инфекцией, в течение как минимум 2 последовательных дней. Исследование состояло из 2 основных частей: 177 пациентов были включены в исследование и получали терапию канакинумабом в дозе 4 мг/кг, п/к, 1 раз/4 нед в рамках части I, а 100 из этих пациентов продолжили получать терапию либо канакинумабом в дозе 4 мг/кг, п/к, либо плацебо 1 раз/4 нед в рамках части II.

Постепенное снижение дозы кортикостероидов. Из 128 пациентов, получавших терапию кортикостероидами, которые принимали участие в открытом периоде исследования 2 (часть I), 92 пациента предприняли попытку постепенного снижения дозы кортикостероидов. 57 (62%) из этих 92 пациентов смогли успешно снизить дозу кортикостероидов, а 42 (46%) — прекратили применение кортикостероидов.

Период времени до возникновения обострения. Часть II исследования 2 имела дизайн рандомизированной отмены применения ДВ, чтобы продемонстрировать увеличение периода времени до возникновения обострения при применении канакинумаба по сравнению с таковым при применении плацебо. Период последующего наблюдения завершился после наступления 37 событий, в результате чего продолжительность периода наблюдения пациентов была различной. Вероятность возникновения обострения с течением времени в ходе части II была статистически ниже в группе терапии канакинумабом по сравнению с таковой в группе плацебо. Это соответствовало относительному снижению риска возникновения обострения на 64% у пациентов в группе терапии канакинумабом по сравнению с пациентами в группе плацебо (отношение рисков: 0,36; 95% ДИ: 0,17; 0,75).

Период последующего наблюдения у отдельных пациентов составлял более 48 нед.

Болезнь Стилла, развившаяся у взрослых. Эффективность применения канакинумаба у взрослых пациентов с болезнью Стилла основана на показателях фармакокинетической экспозиции и экстраполяции на эффективность, установленную для канакинумаба, применяемого у пациентов с системным ювенильным идиопатическим артритом. Эффективность применения канакинумаба также оценивали в ходе рандомизированного двойного слепого плацебо-контролируемого исследования, в котором приняли участие 36 пациентов (в возрасте от 22 до 70 лет) с диагнозом болезнь Стилла, развившаяся у взрослых. Результаты по эффективности в целом были сопоставимы с результатами объединенного анализа по оценке эффективности у пациентов с системным ювенильным идиопатическим артритом.

Лечение приступов обострения подагры

Эффективность применения канакинумаба была продемонстрирована в ходе 2 рандомизированных двойных слепых контролируемых по активному веществу сравнения, исследований продолжительностью 12 нед с участием пациентов с приступами обострения подагры, у которых терапия НПВС и/или колхицином была противопоказана, плохо переносилась или была неэффективна, и у которых в течение предыдущего года произошло по крайней мери 2 приступа обострения подагры (исследования 1 и 2). Продолжения исследований имели следующий дизайн: 1) два периода лечения продолжительностью 12 нед в двойном слепом, контролируемом по активному веществу сравнения, режиме; за которыми следовали 2) два периода лечения в открытом режиме; и 3) третий период лечения (объединенный для обоих исследований) с максимальной продолжительностью до 36 мес, в рамках которого все пациенты получали терапию канакинумабом при возникновении нового эпизода обострения.

В исследовании 1 (NCT01029652) пациенты на исходном уровне были рандомизированы в отношении терапии канакинумабом в дозе 150 мг п/к (N=115) или триамцинолона ацетонидом в дозе 40 мг в/м (N=115), после чего терапия проводилась при возникновении нового эпизода обострения. Данные двух пациентов, рандомизированных в группу терапии канакинумабом, не были включены в анализ, поскольку они не получили ни одно из исследуемых ДВ. В исследовании 2 (NCT01080131) пациенты на исходном уровне были рандомизированы для терапии канакинумабом в дозе 150 мг п/к (N=112) или триамцинолона ацетонидом в дозе 40 мг в/м (N=114), после чего терапия проводилась при возникновении нового эпизода обострения.

Более 85% пациентов, принимавших участие в исследованиях 1 и 2, имели по крайней мере одно сопутствующее заболевание, включая АГ (60%), ожирение (53%), сахарный диабет (15%) и ишемическую болезнь сердца (12%). 25% пациентов имели хроническую болезнь почек (≥3-й степени тяжести), определяемую по показателю расчетной СКФ. На момент включения в исследование о проведении сопутствующей терапии аллопуринолом или другими ЛС, снижающими уровень мочевой кислоты, сообщалось у 42% пациентов.

Большинство пациентов (73%) сообщали о 3–6 эпизодах обострения в течение года, предшествовавшего включению в исследование, а оставшиеся — о 7 или более эпизодах обострения. Примерно 1/3 пациентов, включенных в исследование (76 (33,5%) пациентов в группу терапии канакинумабом и 84 (36,7%) пациента в группу терапии триамцинолона ацетонидом), имели документально подтвержденную неэффективность (непереносимость, противопоказания к применению или отсутствие ответа) терапии как НПВС, так и колхицином. Остальные пациенты имели непереносимость, противопоказания к применению или отсутствие ответа на терапию либо НПВС, либо колхицином.

В обоих исследованиях комбинированные первичные конечные точки эффективности включали: (1) оценку пациентом интенсивности боли при приступе обострения подагры в наиболее пораженном суставе через 72 ч после введения дозы, измеряемой по визуальной аналоговой шкале с диапазоном 0–100 мм, и (2) период времени до возникновения первого нового эпизода обострения подагры. Целью исследований было определить, будет ли терапия канакинумабом в дозе 150 мг превосходить по эффективности терапию триамцинолона ацетонидом в дозе 40 мг.

Исследование 3 (NCT01356602) представляло собой дополнительное 12-недельное рандомизированное двойное слепое контролируемое по активному веществу сравнения, исследование с участием 397 пациентов, которые получали терапию канакинумабом в дозе 150 мг п/к (с применением предварительно заполненного шприца (N=133), в виде лиофилизата для приготовления раствора для инъекций (N=132) или терапию триамцинолона ацетонидом в дозе 40 мг в/м (N=132). Данные 8 пациентов (2 — в группе терапии канакинумабом с применением предварительно заполненного шприца, 3 — в группе терапии канакинумабом в виде лиофилизата, 3 — в группе терапии триамцинолона ацетонидом) не были включены в оценку эффективности, поскольку не получили исследуемое ДВ. Первичной конечной точкой эффективности являлся показатель интенсивности боли в наиболее пораженном суставе, оцениваемой по визуальной аналоговой шкале с диапазоном 0–100 мм через 72 ч после введения дозы ДВ, а вторичной конечной точкой — период времени до возникновения первого нового эпизода обострения подагры. В ходе данного исследования примерно 44% пациентов (45,9% — в группе терапии канакинумабом с применением предварительно заполненного шприца, 47,4% — в группе терапии канакинумабом в виде лиофилизата и 40,6% — в группе терапии триамцинолона ацетонидом) не могли получать терапию НПВС и колхицином (по причине наличия противопоказаний, непереносимости или отсутствия адекватного ответа).

Анализы показателей обеих конечных точек проводились для исследований 1, 2 и 3 для подгруппы пациентов, которые не могли применять НПВС и колхицин (по причине наличия противопоказаний, непереносимости или отсутствия адекватного ответа), и для общей популяции пациентов, которые не могли применять НПВС и/или колхицин.

Эффективность в отношении показателя интенсивности боли. Во всех исследованиях (исследования 1, 2 и 3) показатель интенсивности боли в наиболее пораженном суставе (по визуальной аналоговой шкале с диапазоном 0–100 мм) через 72 ч после введения дозы ДВ был стабильно ниже у пациентов, получавших терапию канакинумабом, по сравнению с таковым у пациентов, получавших терапию триамцинолона ацетонидом в подгруппе пациентов, которые не могли применять НПВС и колхицин (см. таблицу 6). Это преимущество канакинумаба в отношении показателя интенсивности боли было сопоставимо с данными в общей для всех трех исследований популяции пациентов, т.е. пациентов, которые не могли применять НПВС и/или колхицин (см. таблицу 6).

Таблица 6

Показатель интенсивности боли в наиболее пораженном суставе через 72 ч после введения дозы

N = количество пациентов, рандомизированных и получивших по крайней мере одну дозу исследуемого ДВ.

Период времени до развития нового эпизода обострения. В исследованиях 1, 2 и 3 в подгруппе пациентов, которые не могли применять НПВС и колхицин, по показателю периода времени до развития нового эпизода обострения в течение 12 нед с момента рандомизации было продемонстрировано снижение риска развития нового эпизода обострения при применении канакинумаба по сравнению с таковым при применении триамцинолона ацетонида в дозе 40 мг (см. таблица 7). Снижение риска развития нового эпизода обострения после терапии канакинумабом по сравнению с таковым при применении триамцинолона ацетонида было сопоставимо с данными в общей популяции пациентов в течение 12 нед во всех трех исследованиях (таблица 7).

Таблица 7

Период времени до развития нового эпизода обострения в течение 12 нед с момента рандомизации

Примечание: N = количество пациентов, рандомизированных и получивших по крайней мере одну дозу исследуемого ДВ.

¹Для терапии канакинумабом с применением предварительно заполненного шприца.

*Частоту возникновения эпизода обострения в течение 12 нед оценивали с использованием метода Каплана-Майера (Kaplan-Meier); n = количество пациентов с новым эпизодом обострения.

Снижение риска и отношение рисков между группами лечения оценивали с использованием модели пропорциональных рисков Кокса (Cox-PH), где в качестве ковариат использовали вариант терапии и показатель ИМТ на исходном уровне. В исследовании 3 проведение уратснижающей терапии (да/нет) на исходном уровне также было включено в модель ковариационного анализа в качестве дополнительной ковариаты.

Синдромы периодической лихорадки

Канакинумаб является блокатором ИЛ-1β, который показан для лечения следующих аутовоспалительных синдромов периодической лихорадки.

Криопирин-ассоциированные периодические синдромы. Канакинумаб показан для лечения криопирин-ассоциированных периодических синдромов у взрослых пациентов и детей в возрасте от 4 лет и старше, включая:

- семейный холодовой аутовоспалительный синдром;

- синдром Макла-Уэллса.

Периодический синдром, ассоциированный с рецепторами ФНО. Канакинумаб показан для лечения периодического синдрома, ассоциированного с рецепторами ФНО, у взрослых пациентов и детей.

Синдром гипериммуноглобулинемии D/дефицита мевалонаткиназы. Канакинумаб показан для лечения синдрома гипериммуноглобулинемии D/дефицита мевалонаткиназы у взрослых пациентов и детей.

Семейная средиземноморская лихорадка. Канакинумаб показан для лечения семейной средиземноморской лихорадки у взрослых пациентов и детей.

Болезнь Стилла (болезнь Стилла, развившаяся у взрослых; системный ювенильный идиопатический артрит)

Канакинумаб показан для лечения активной формы болезни Стилла, включая болезнь Стилла, развившуюся у взрослых, и системный ювенильный идиопатический артрит, у пациентов в возрасте от 2 лет и старше.

Приступы обострения подагры

Канакинумаб показан для проведения симптоматической терапии у взрослых пациентов с приступами обострения подагры, у которых терапия НПВС и/или колхицином была противопоказана, плохо переносилась или не обеспечивала достижения адекватного ответа, и у которых проведение повторных курсов терапии кортикостероидами было нецелесообразным.

Нозологическая классификация (МКБ-10)

Применение канакинумаба противопоказано при подтвержденной гиперчувствительности к канакинумабу (см. «Меры предосторожности» и «Побочные действия»).

Беременность

Обзор рисков. Имеющихся данных, полученных в ходе пострегистрационного периода применения и из опубликованных отчетов о случаях применения канакинумаба у беременных женщин, недостаточно для выявления связанного с канакинумабом риска серьезных врожденных пороков развития, невынашивания беременности и неблагоприятных исходов для матери или плода. Канакинумаб, как и другие моноклональные антитела, активно проникает через плаценту, в основном в течение III триместра беременности, и может вызывать иммуносупрессию у новорожденных, подвергавшихся воздействию внутриутробно (см. Рассмотрение клинической значимости).

В ходе исследования по оценке влияния на эмбрио-фетальное развитие, проведенного на обезьянках мармозетках, не было выявлено каких-либо признаков эмбриотоксичности или пороков развития плода при п/к введении канакинумаба в период органогенеза и на поздних сроках беременности в дозах, которые обеспечивали достижение показателей экспозиции, приблизительно в 11 раз и более превышающих таковые у человека при МРДЧ. Задержки в развитии скелета плода наблюдались у обезьянок после пренатального воздействия канакинумаба при показателях концентрации, приблизительно в 11 раз и более превышающих таковые у человека при МРДЧ. Аналогичные задержки в развитии скелета плода наблюдались у мышей, которым вводили мышиный аналог канакинумаба в период органогенеза. Задержки оссификации скелета представляют собой изменения по сравнению с ожидаемым состоянием оссификации в нормальных структурах/костях; такие изменения, как правило, являются обратимыми или транзиторными и не оказывают негативного влияния на постнатальную выживаемость (см. Данные, полученные на животных).

Предполагаемый фоновый риск серьезных врожденных пороков развития и выкидыша для указанной популяции неизвестен. В общей совокупности населения США фоновый риск серьезных врожденных пороков развития и выкидыша при клинически подтвержденной беременности составляет 2–4% и 15–20% соответственно.

Рассмотрение клинической значимости. Побочные эффекты у плода/новорожденного. Моноклональные антитела по возрастающей проникают через плаценту по мере развития беременности, причем наибольшее количество проникает в течение III триместра. Поскольку блокада ИЛ-1 может влиять на иммунный ответ на инфекции, следует оценить возможные риски и преимущества перед проведением иммунизации живыми вакцинами у младенцев, подвергавшихся воздействию канакинумаба внутриутробно, в течение по крайней мере 4–12 мес после введения последней дозы канакинумаба матери. Поскольку имеется недостаточно данных о показателях концентрации канакинумаба в сыворотке крови младенцев на момент рождения, и длительность персистенции канакинумаба в сыворотке крови младенцев после рождения также неизвестна, возможность определить оптимальный период времени, на который следует отложить введение живых вакцин младенцам, подвергавшимся воздействию канакинумаба внутриутробно, отсутствует.

Данные, полученные на животных. В ходе исследования эмбрио-фетального развития беременным обезьянкам мармозеткам канакинумаб вводили с 25-го по 109-й день беременности в дозах, которые обеспечивали достижение показателей экспозиции, приблизительно в 11 раз и более превышающих таковые у человека при МРДЧ (на основании показателей AUC при п/к введении самкам в дозах 15, 50 или 150 мг/кг 2 раза/нед). При применении канакинумаба не было выявлено каких-либо признаков эмбриотоксичности или пороков развития плода. Наблюдалось увеличение частоты неполной оссификации концевого хвостового позвонка и смещения и/или раздвоения позвонка у плодов при всех исследуемых дозах по сравнению с параллельным контролем, что свидетельствует о задержке в развитии скелета у обезьянок. Поскольку канакинумаб не дает перекрестную реакцию с мышиным или крысиным ИЛ-1β, беременным мышам п/к вводили мышиный аналог канакинумаба в дозах 15, 50 или 150 мг/кг в период органогенеза на 6-й, 11-й и 17-й день беременности. Частота неполной оссификации теменных и лобных костей черепа у плодов увеличивалась в зависимости от дозы при всех исследуемых дозах.

Период лактации

Обзор рисков.Информация о присутствии канакинумаба в грудном молоке у человека или его влиянии на выработку молока, отсутствует. Имеется небольшое количество опубликованных отчетов о случаях, в которых причинно-следственная связь между применением канакинумаба матерью в период лактации и возникновением побочных эффектов у детей, находящихся на грудном вскармливании, не установлена. Известно, что материнский IgG присутствует в грудном молоке. Влияние канакинумаба на грудное молоко и возможное системное воздействие на ребенка, находящегося на грудном вскармливании, неизвестны. Пользу грудного вскармливания для развития и здоровья ребенка следует учитывать наряду с клинической потребностью матери в терапии канакинумабом и любыми потенциальными неблагоприятными последствиями воздействия канакинумаба или основного заболевания матери на ребенка, находящегося на грудном вскармливании.

П/к.

Режим дозирования

Канакинумаб показан только для п/к введения.

Лечение криопирин-ассоциированных периодических синдромов. Рекомендуемая доза канакинумаба, рассчитанная с учетом массы тела, составляет:

- для пациентов с массой тела >40 кг — 150 мг, п/к, 1 раз/8 нед;

- для пациентов с массой тела ≥15 кг и ≤40 кг — 2 мг/кг, п/к/, 1 раз/8 нед.

У детей с массой тела ≥15 кг и ≤40 кг с неадекватным ответом на терапию доза канакинумаба может быть повышена до 3 мг/кг, п/к, 1 раз/8 нед.

Лечение периодического синдрома, ассоциированного с рецепторами ФНО; синдрома гипериммуноглобулинемии D/дефицита мевалонаткиназы; семейной средиземноморской лихорадки. Рекомендуемая доза канакинумаба, рассчитанная с учетом массы тела, составляет:

- для пациентов с массой тела >40 кг — 150 мг, п/к, 1 раз/4 нед. В случае неадекватного клинического ответа доза может быть повышена до 300 мг, п/к, 1 раз/4 нед;

- для пациентов с массой тела ≤40 кг — 2 мг/кг, п/к/, 1 раз/4 нед. В случае неадекватного клинического ответа доза может быть повышена до 4 мг/кг, п/к, 1 раз/4 нед.

Лечение болезни Стилла, включая болезнь Стилла, развившуюся у взрослых, и системный ювенильный идиопатический артрит. Рекомендуемая доза канакинумаба, рассчитанная с учетом массы тела, для пациентов с массой тела ≥7,5 кг составляет 4 мг/кг (максимальная доза составляет 300 мг), п/к, 1 раз/4 нед.

Лечение приступов обострения подагры. Рекомендуемая доза канакинумаба для взрослых пациентов с приступами обострения подагры составляет 150 мг, п/к. У пациентов, которым требуется проведение повторной терапии, следует соблюдать интервал по крайней мере в 12 нед перед введением новой дозы канакинумаба.

Следующие клинически значимые побочные эффекты описаны в разделе «Меры предосторожности»:

- тяжелые инфекции;

- иммуносупрессия;

- реакции гиперчувствительности;

- синдром активации макрофагов.

Данные клинических исследований

Поскольку клинические исследования проводятся в самых разных условиях, показатели частоты возникновения побочных эффектов, наблюдаемые в клинических исследованиях одного ЛС, не следует сравнивать с показателями, наблюдаемыми в клинических исследованиях другого ЛС, и они могут не отражать показатели, наблюдаемые на практике.

Побочные эффекты, выявленные в ходе клинических исследований по применению канакинумаба для лечения синдромов периодической лихорадки: криопирин-ассоциированных периодических синдромов; периодического синдрома, ассоциированного с рецепторами ФНО; синдрома гипериммуноглобулинемии D/дефицита мевалонаткиназы; семейной средиземноморской лихорадки

Лечение криопирин-ассоциированных периодических синдромов. Приведенные ниже данные отражают действие канакинумаба у 104 взрослых пациентов и детей с криопирин-ассоциированными синдромами, включая 20 пациентов с семейным холодовым аутовоспалительным синдром, 72 пациентов с синдромом Макла-Уэллса, 10 пациентов с перекрестным синдромом Макла-Уэллса/мультисистемным воспалительным заболеванием неонатального возраста (Neonatal Onset Multisystem Inflammatory Disease, NOMID), 1 пациента без семейного холодового аутовоспалительного синдрома и без синдрома Макла-Уэллса, а также 1 пациента с ошибочным диагнозом, принимавших участие в плацебо-контролируемых (35 пациентов) и неконтролируемых исследованиях. 62 пациента получали терапию канакинумабом в течение по крайней мере 6 мес, 56 — в течение не менее 1 года и 4 — в течение не менее 3 лет. У пациентов с криопирин-ассоциированными синдромами сообщалось всего о 9 серьезных побочных эффектах, среди которых были: вертиго (головокружение) (2 пациента), инфекции (3 пациента), включая абсцесс брюшной полости после аппендэктомии (1 пациент). Наиболее часто возникавшими побочными эффектами, ассоциированными с применением канакинумаба, о которых сообщалось у >10% пациентов с криопирин-ассоциированными периодическими синдромами, были назофарингит, диарея, грипп, ринит, тошнота, головная боль, бронхит, гастроэнтерит, фарингит, увеличение массы тела, костно-мышечная боль и вертиго. 1 пациент досрочно прекратил лечение в рамках исследования по причине возможной инфекции.

В исследовании 1 изучали безопасность применения канакинумаба для лечения криопирин-ассоциированных периодических синдромов в течение 8-недельного периода лечения в открытом режиме (часть 1), за которым следовал 24-недельный рандомизированный период отмены (часть 2) и затем — 16-недельный период лечения в открытом режиме (часть 3). Все пациенты получали терапию канакинумабом в виде п/к инъекций в дозе 150 мг или 2 мг/кг, если масса тела пациента была ≥15 кг и ≤40 кг (таблица 8).

Поскольку все пациенты с криопирин-ассоциированными периодическими синдромами в рамках части 1 исследования получали терапию канакинумабом, контролируемые данные по побочным эффектам отсутствуют. В таблице 8 приведены данные по всем побочным эффектам, возникавшим у всех пациентов с криопирин-ассоциированными периодическими синдромами, получавших терапию канакинумабом. В ходе исследования 1 не наблюдалось каких-либо особенностей в отношении типа или частоты возникновения побочных эффектов на протяжении всех 3 периодов исследования.

Таблица 8

Побочные эффекты, наблюдавшиеся у ≥10% пациентов с криопирин-ассоциированными периодическими синдромами в рамках частей 1–3 исследования 3 фазы

Вертиго. В ходе исследований по применению канакинумаба для лечения криопирин-ассоциированных периодических синдромов о возникновении вертиго сообщалось у 9–14% пациентов, исключительно у пациентов с синдромом Макла-Уэллса, и в 2 случаях — как о серьезном побочном эффекте. Все события разрешились при продолжении терапии канакинумабом.

Реакции в месте инъекции.В исследовании 1 реакции в месте п/к инъекции в ходе части 1 наблюдались у 9% пациентов и имели легкую степень тяжести; в ходе части 2 исследования наблюдались реакции хорошей или средней переносимости (по 1 (7%) пациенту для каждого типа переносимости), а в ходе части 3 у 1 пациента наблюдалась хорошая местная переносимость реакций. О тяжелых реакциях в месте инъекции не сообщалось, и ни одна из этих реакций не привела к прекращению терапии.

Лечение периодического синдрома, ассоциированного с рецепторами ФНО; синдрома гипериммуноглобулинемии D/дефицита мевалонаткиназы; семейной средиземноморской лихорадки. В исследовании 3 фазы (исследование 1 по применению канакинумаба для лечения периодического синдрома, ассоциированного с рецепторами ФНО; синдрома гипериммуноглобулинемии D/дефицита мевалонаткиназы; семейной средиземноморской лихорадки) изучали безопасность применения канакинумаба в 3 когортах (периодического синдрома, ассоциированного с рецепторами ФНО; синдрома гипериммуноглобулинемии D/дефицита мевалонаткиназы; семейной средиземноморской лихорадки) следующим образом: в течение 12-недельного периода обследования (часть 1), за которым следовал 16-недельноый рандомизированный двойной слепой плацебо-контролируемый период лечения в параллельных группах (часть 2), затем — 24-недельный рандомизированный период отмены (часть 3), затем — 72-недельный период лечения в открытом режиме (часть 4). Все пациенты, рандомизированные в отношении терапии канакинумабом в рамках части 2, получали дозу 150 мг, п/к, 1 раз/4 нед, если масса тела составляла >40 кг (или 2 мг/кг 1 раз/4 нед, если масса тела составляла ≤40 кг).

В части 2 исследования 1 90 пациентов были первоначально рандомизированы в отношении терапии канакинумабом, а 91 — в отношении плацебо. Из пациентов, рандомизированных в отношении терапии канакинумабом, 55,6% пациентов продолжали получать терапию в начальной дозе до 16-й нед, а 6,7% — в период между 7-м и 15-м днем получили дополнительную дозу канакинумаба. Из пациентов, рандомизированных в отношении плацебо, 9,9% пациентов продолжали применять плацебо до 16-й нед, а 28,6% — к 15-му дню перешли на активную терапию канакинумабом.

В общей сложности, выборка по оценке безопасности включала 43 пациентов с периодическим синдромом, ассоциированным с рецепторами ФНО, 68 пациентов с синдромом гипериммуноглобулинемии D/дефицита мевалонаткиназы и 58 пациентов с семейной средиземноморской лихорадкой, а кумулятивное воздействие канакинумаба составляло 47,61 пациенто-лет. Кумулятивное воздействие в группе плацебо составляло 8,03 пациенто-лет.

В части 2 исследования 1 в общей сложности 22 пациента в возрасте от 3 до 76 лет в когорте периодического синдрома, ассоциированного с рецепторами ФНО, 37 пациентов в возрасте от 2 до 43 лет в когорте синдрома гипериммуноглобулинемии D/дефицита мевалонаткиназы и 31 пациент в возрасте от 2 до 60 лет в когорте семейной средиземноморской лихорадки были первоначально рандомизированы в отношении терапии канакинумабом в дозе 150 мг 1 раз/4 нед в рамках плацебо-контролируемого периода лечения этого исследования. Кроме того, 4 нерандомизированных пациента (2 пациента в возрасте от 20 до 29 лет с семейной средиземноморской лихорадкой с мутациями не в экзоне 10 и 2 пациента в возрасте 1 года (оба) с синдромом гипериммуноглобулинемии D/дефицита мевалонаткиназы) получали лечение в открытом режиме в рамках части 2.

Наиболее часто возникавшими побочными эффектами (≥10% пациентов), ассоциированными с применением канакинумаба у пациентов с периодическим синдромом, ассоциированным с рецепторами ФНО, синдромом гипериммуноглобулинемии D/дефицита мевалонаткиназы и семейной средиземноморской лихорадкой, были реакции в месте инъекции и назофарингит. Побочными эффектами, о которых сообщалось у ≥3% пациентов, ассоциированными с применением канакинумаба у пациентов с периодическим синдромом, ассоциированным с рецепторами ФНО, синдромом гипериммуноглобулинемии D/дефицита мевалонаткиназы и семейной средиземноморской лихорадкой, были реакции в месте инъекции (10,1%) и инфекции, включая назофарингит (10,7%), инфекции верхних дыхательных путей (7,1%), ринит (5,3%), гастроэнтерит (3,0%) и фарингит (3,0%). Тяжелые инфекции (например, конъюнктивит, пневмония, фарингит, фаринготонзиллит) наблюдались примерно у 2,4% (0,03 на 100 пациенто-дней) пациентов, получавших терапию канакинумабом в рамках части 2 исследования 1.

В группе терапии канакинумабом 1 пациент с периодическим синдромом, ассоциированным с рецепторами ФНО, и 2 пациента с синдромом гипериммуноглобулинемии D/дефицита мевалонаткиназы досрочно прекратили лечение по причине возникновения побочных эффектов, и ни один пациент с семейной средиземноморской лихорадкой не прекратил лечение по причине возникновения побочных эффектов.

Реакции в месте инъекции.В исследовании 1 (по применению канакинумаба для лечения периодического синдрома, ассоциированного с рецепторами ФНО; синдрома гипериммуноглобулинемии D/дефицита мевалонаткиназы; семейной средиземноморской лихорадки) реакции в месте п/к инъекции в ходе части 2 наблюдались у 10,1% пациентов, у которых наблюдалась хорошая или средняя переносимость реакций. О тяжелых реакциях в месте инъекции не сообщалось, и ни одна из этих реакций не привела к прекращению терапии.

Побочные эффекты, выявленные в ходе клинических исследований по применению канакинумаба для лечения болезни Стилла: системного ювенильного идиопатического артрита и болезни Стилла, развившейся у взрослых

Безопасность применения канакинумаба у пациентов с системным ювенильным идиопатическим артритом по сравнению с плацебо изучали в ходе 2 исследований 3 фазы (см. Клинические исследования). В рамках исследования 1 (по применению канакинумаба для лечения системного идиопатического артрита) пациенты получали однократную дозу канакинумаба 4 мг/кг (n=43) или плацебо (n=41) путем п/к инъекции. Оценку эффективности в конечных точках проводили на 15-й день, а анализ безопасности — до 29-го дня.

Исследование 2 (по применению канакинумаба для лечения системного идиопатического артрита) состояло из 2 частей: часть I представляла собой несравнительный (с одной группой) период лечения ЛС с активным веществом в открытом режиме, за которым следовала часть II, которая имела дизайн рандомизированного двойного слепого плацебо-контролируемого, управляемого исходами, периода отмены. В общей сложности в исследование были включены 177 пациентов, которые получали терапию канакинумабом в дозе 4 мг/кг (максимальная доза до 300 мг) в рамках части I, и 100 пациентов получали терапию канакинумабом в дозе 4 мг/кг (максимальная доза до 300 мг) 1 раз/4 нед или плацебо в рамках части II. Показатели частоты возникновения побочных эффектов, перечисленных в таблице 9, были выше, чем при применении плацебо, в обоих исследованиях. Побочными эффектами, ассоциированными с применением канакинумаба, возникавшими у >10% пациентов с системным ювенильным идиопатическим артритом, были инфекции, абдоминальная боль и реакции в месте инъекции. Тяжелые инфекции (например, пневмония, ветряная оспа, гастроэнтерит, корь, сепсис, отит среднего уха, синусит, аденовирусная инфекция, абсцесс лимфатического узла, фарингит) наблюдались примерно у 4–5% пациентов (0,02–0,17 на 100 пациенто-дней), получавших терапию канакинумабом в рамках обоих исследований.

Таблица 9

Сводная таблица по побочным эффектам на основании результатов опорных клинических исследований (по применению канакинумаба для лечения системного ювенильного идиопатического артрита)

Примечание: n = количество пациентов.

Сокращения: IR = Скорректированный с учетом экспозиции показатель частоты возникновения на 100 пациенто-дней.

*Ни одна из реакций в месте инъекции не привела к прекращению участия в исследовании.

Профиль безопасности канакинумаба у пациентов с болезнью Стилла, развившейся у взрослых, в рандомизированном двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании (GDE01T) с участием 36 взрослых пациентов (в возрасте от 22 до 70 лет) был сходен с профилем безопасности, наблюдавшимся у пациентов с системным ювенильным идиопатическим артритом.

Побочные эффекты, выявленные в ходе клинических исследований по применению канакинумаба для лечения приступов обострения подагры

Безопасность применения канакинумаба по сравнению с триамцинолона ацетонидом у пациентов с приступами обострения подагры оценивали в ходе 4 рандомизированных двойных слепых, контролируемых по активному веществу сравнения, исследований 3 фазы продолжительностью 12 нед (подробности исследований, подтверждающих эффективность, см. Клинические исследования) и в ходе 2 двойных слепых, контролируемых по активному веществу сравнения, дополнительных исследований продолжительностью 12 нед. В группах терапии канакинумабом 512 пациентов получали лечение в течение до 12 нед, а 165 из этих пациентов — в течение до 24 нед. В группах терапии триамцинолона ацетонидом 381 пациент получал лечение в течение до 12 нед, а 152 из этих пациентов — в течение до 24 нед. Пациенты получали однократную дозу канакинумаба 150 мг (n=467) путем п/к инъекции или триамцинолона ацетонида 40 мг (n=279) путем в/м инъекции. При развитии нового эпизода обострения 85 и 152 пациента получили по крайней мере одну дополнительную дозу канакинумаба и триамцинолона ацетонида соответственно.

Наиболее часто возникавшими побочными эффектами были инфекционные и паразитарные заболевания (см. таблица 10). Наиболее часто развивавшимися инфекциями, о которых сообщалось у >2% пациентов в группах терапии канакинумабом, были назофарингит, инфекции верхних дыхательных путей и инфекции мочевыводящих путей. Тенденции, наблюдаемые по всем инфекциям, согласуются с общим известным профилем безопасности канакинумаба. О возникновении серьезных побочных эффектов сообщалось у 1,4% пациентов, получавших терапию канакинумабом, все эти случаи были единичными. В группе, получавшей терапию триамцинолона ацетонидом, о возникновении каких-либо серьезных побочных эффектов не сообщалось.

Среди пациентов, получавших терапию канакинумабом, 17% пациентов были в возрасте 65 лет и старше, включая 3% — в возрасте 75 лет и старше. Каких-либо новых данных по безопасности применения канакинумаба у таких пациентов по сравнению с пациентами в возрасте моложе 65 лет выявлено не было (см. «Меры предосторожности», Особые группы пациентов).

Таблица 10

Сводная таблица по побочным эффектам на основании результатов опорных клинических исследований по применению канакинумаба для лечения приступов обострения подагры

Сокращения: IR-w = взвешенный по размеру исследования показатель частоты возникновения (т.е., количество пациентов с событием на 100 пациенто-лет).

*N = количество пациентов на момент включения в исследование.

Специфические побочные эффекты, выявленные в ходе клинических исследований

Гиперчувствительность. В ходе клинических исследований не сообщалось ни об одном случае развития анафилактических реакций, обусловленных применением канакинумаба. В исследованиях по применению канакинумаба для лечения криопирин-ассоциированных периодических синдромов 1 пациент прекратил участие в исследовании, а в исследованиях по применению канакинумаба для лечения периодического синдрома, ассоциированного с рецепторами ФНО; синдрома гипериммуноглобулинемии D/дефицита мевалонаткиназы; семейной средиземноморской лихорадки; болезни Стилла и приступов обострения подагры ни один пациент не прекратил участие в исследовании по причине развития реакций гиперчувствительности. Канакинумаб не следует применять у пациентов с установленной клинической гиперчувствительностью к канакинумабу (см. «Противопоказания» и «Меры предосторожности»).

Отклонения от нормы лабораторных показателей. Гематологические показатели. Периодический синдром, ассоциированный с рецепторами ФНО; синдром гипериммуноглобулинемии D/дефицита мевалонаткиназы; семейная средиземноморская лихорадка: в целом, в ходе исследования 1 (по применению канакинумаба для лечения периодического синдрома, ассоциированного с рецепторами ФНО; синдрома гипериммуноглобулинемии D/дефицита мевалонаткиназы; семейной средиземноморской лихорадки) снижение количества нейтрофилов (до ≥2-й степени) наблюдалось у 6,5% пациентов, а снижение количества тромбоцитов (до ≥2-й степени) — у 0,6% пациентов.

Системный ювенильный идиопатический артрит: в ходе клинических исследований по применению канакинумаба наблюдалось снижение среднего количества лейкоцитов, нейтрофилов и тромбоцитов.

В ходе рандомизированной плацебо-контролируемой части исследования 2 (по применению канакинумаба для лечения системного ювенильного идиопатического артрита) о снижении количества лейкоцитов до ≤0,8×НГН сообщалось у 5 (10,4%) пациентов в группе терапии канакинумабом по сравнению с 2 (4,0%) пациентами в группе плацебо. Транзиторное снижение абсолютного количества нейтрофилов до <1×10⁹/л наблюдалось у 3 (6,0%) пациентов в группе терапии канакинумабом по сравнению с 1 (2,0%) пациентом в группе плацебо. Один случай снижения абсолютного количества нейтрофилов до <0,5×10⁹/л наблюдался в группе терапии канакинумабом; в группе плацебо таких случаев не наблюдалось.

Легкой степени тяжести (<НГН и >75×10⁹/л) и транзиторное снижение количества тромбоцитов наблюдалось у 3 (6,3%) пациентов, получавших терапию канакинумабом, по сравнению с 1 (2,0%) пациентом, получавшим плацебо.

Приступы обострения подагры: в объединенном анализе данных, полученных у пациентов с приступами обострения подагры в ходе 4 рандомизированных двойных слепых, контролируемых по активному веществу сравнения, исследований 3 фазы продолжительностью 12 нед и 2 дополнительных, контролируемых по активному веществу сравнения, исследований продолжительностью 12 нед, наблюдались преходящие цитопении. Лейкопения (количество лейкоцитов ≤0,8×НГН) наблюдалась у 6,4% пациентов, получавших терапию канакинумабом, по сравнению с 1,4% пациентов, получавших терапию триамцинолона ацетонидом. Нейтропения (количество нейтрофилов <0,9×НГН) наблюдалась у 15,9% пациентов, получавших терапию канакинумабом, по сравнению с 2,1% пациентов, получавших терапию триамцинолона ацетонидом. Тромбоцитопения (количество тромбоцитов <НГН) наблюдалась у 16,3% пациентов, получавших терапию канакинумабом, по сравнению с 12,5% пациентов, получавших терапию триамцинолона ацетонидом.

Уровень мочевой кислоты. Приступы обострения подагры: процент пациентов с отклонениями от нормы лабораторных показателей (от диапазона нормальных значений на исходном уровне до >ВГН или от ≤9,9 мг/дл на исходном уровне до >9,9 мг/дл) и/или с побочными эффектами в виде повышения уровня мочевой кислоты был численно выше в группе терапии канакинумабом (43,8% для канакинумаба по сравнению с 40,1% для триамцинолона ацетонида).

Активность печеночных трансаминаз. У пациентов, получавших терапию канакинумабом, наблюдалось повышение активности трансаминаз (АЛТ/АСТ).

Системный ювенильный идиопатический артрит: в ходе рандомизированной плацебо-контролируемой части исследования 2 (по применению канакинумаба для лечения системного ювенильного идиопатического артрита) высокая активность АЛТ и/или АСТ ≥3×ВГН наблюдалась у 2 (4,1%) пациентов, получавших терапию канакинумабом, и у 1 (2,0%) пациента, получавшего плацебо. У всех пациентов при следующем визите к врачу все показатели были в диапазоне нормальных значений.

Приступы обострения подагры:в ходе рандомизированных двойных слепых исследований продолжительностью до 24 нед высокая активность АЛТ и АСТ ≥3×ВГН наблюдалась у 1,6% и 0,5% пациентов соответственно, получавших терапию канакинумабом, и у 2,6% и 1,9% пациентов соответственно, получавших терапию триамцинолона ацетонидом.

Уровень билирубина.Системный ювенильный идиопатический артрит: у пациентов, получавших терапию канакинумабом, наблюдалось бессимптомное и легкой степени тяжести повышение уровня билирубина в сыворотке крови без сопутствующего повышения активности трансаминаз.

Гипертриглицеридемия.Приступы обострения подагры: процент пациентов с эпизодами гипертриглицеридемии в ходе рандомизированных двойных слепых исследований продолжительностью до 24 нед был выше в группе терапии канакинумабом по сравнению с таковым в группе, получавшей терапию триамцинолона ацетонидом (5,6% по сравнению с 1,9%). Данные по большинству показателей с отклонениями от нормы были получены за один визит.

Иммуногенность

Для выявления образования антител к канакинумабу у пациентов, получавших терапию канакинумабом, использовали метод биосенсорного количественного измерения степени связывания или мостиковый иммуноферментный анализ. После терапии канакинумабом образование антител к канакинумабу наблюдалось примерно у 1,4%, 1,2% и 3,5% пациентов с криопирин-ассоциированными периодическими синдромами, системным ювенильным идиопатическим артритом и приступами обострения подагры соответственно. Нейтрализующие антитела были выявлены у <1% пациентов с приступами обострения подагры. Заметной корреляции между образованием антител и клиническим ответом или возникновением побочных эффектов не наблюдалось. Для выявления антител в клинических исследованиях по применению канакинумаба для лечения криопирин-ассоциированных периодических синдромов использовали метод биосенсорного количественного измерения степени связывания, в большинстве клинических исследований по применению канакинумаба для лечения системного ювенильного идиопатического артрита — мостиковый иммуноанализ, а в клинических исследованиях по применению канакинумаба для лечения приступов обострения подагры — первоначально использовали биосенсорный анализ, а в последующих или дополнительных исследованиях — мостиковый иммуноанализ. Полученные в ходе анализа данные в значительной степени зависят от нескольких факторов, включая чувствительность и специфичность применяемого метода анализа, методологию анализа, обработку образцов, время забора образцов, сопутствующие ЛС, основное заболевание пациентов и количество обследованных пациентов. По этим причинам сравнение частоты образования антител к канакинумабу между клиническими исследованиями по его применению для лечения криопирин-ассоциированных периодических синдромов, системного ювенильного идиопатического артрита и приступов обострения подагры, а также с частотой образования антител к другим ЛС может ввести в заблуждение.

Ни у одного из пациентов с периодическим синдромом, ассоциированным с рецепторами ФНО; синдром гипериммуноглобулинемии D/дефицита мевалонаткиназы; семейной средиземноморской лихорадкой; системным ювенильным идиопатическим артритом или болезнью Стилла, развившейся у взрослых, получавших терапию канакинумабом в дозах 150 мг и 300 мг в течение 16 нед, не было выявлено образования антител к канакинумабу.

Данные пострегистрационного периода

Следующие побочные эффекты были выявлены в ходе пострегистрационного периода применения канакинумаба. Поскольку данные об этих побочных эффектах получены из спонтанных сообщений от популяции неопределенного размера, нет возможности достоверно оценить частоту их возникновения или установить причинно-следственную связь с действием канакинумаба.

Со стороны кожи и подкожной клетчатки: лекарственно-индуцированная реакция с эозинофилией и системными симптомами (DRESS-синдром) (см. «Меры предосторожности»).

Взаимодействие канакинумаба с другими ЛС в рамках формальных исследований не изучалось.

Блокатор ФНО и блокатор ИЛ-1

Применение другого блокатора ИЛ-1 в комбинации с ингибиторами ФНО в другой популяции пациентов ассоциировалось с увеличением частоты развития тяжелых инфекций и повышенным риском возникновения нейтропении. Применение канакинумаба одновременно с ингибиторами ФНО также может привести к подобным токсическим эффектам и не рекомендуется, поскольку это может повысить риск развития тяжелых инфекций (см. «Меры предосторожности»).

Одновременное применение канакинумаба с другими ЛС, блокирующими ИЛ-1, не изучалось. Исходя из возможности фармакологического взаимодействия между канакинумабом и рекомбинантным антагонистом рецептора ИЛ-1 (IL-1ra), одновременное применение канакинумаба с другими ЛС, блокирующими ИЛ-1 или его рецепторы, не рекомендуется.

Иммунизация

Доступные данные как о влиянии вакцинации живыми вакцинами, так и о возможной вторичной передаче инфекции живыми вакцинами у пациентов, получающих терапию канакинумабом, отсутствуют. Поэтому следует избегать одновременного применения живых вакцин с канакинумабом. Рекомендуется, по возможности, завершить вакцинацию у детей и взрослых пациентов, проводимую в соответствии с действующими рекомендациями по иммунизации, до начала терапии канакинумабом (см. «Меры предосторожности»).

Субстраты цитохрома P₄₅₀

Во время хронического воспаления образование ферментов цитохрома P₄₅₀ подавляется повышенным уровнем цитокинов (например, ИЛ-1). Таким образом, ожидается, что молекула, которая связывается с ИЛ-1, такая как канакинумаб, может способствовать нормализации образования ферментов цитохрома P₄₅₀. Это клинически значимо для субстратов цитохрома P₄₅₀ с узким терапевтическим индексом, доза которых подбирается индивидуально (например, варфарин). После начала терапии канакинумабом у пациентов, получающих лечение ЛС такого типа, следует проводить терапевтический мониторинг эффекта или концентрации ЛС в плазме крови и при необходимости проводить коррекцию индивидуальной дозы ЛС.

О каких-либо подтвержденных случаях передозировки не сообщалось. В случае передозировки рекомендуется наблюдать пациента на предмет возникновения любых признаков и симптомов побочных реакций или эффектов и немедленно начать соответствующее симптоматическое лечение.

Тяжелые инфекции

Применение канакинумаба ассоциировано с повышенным риском развития тяжелых инфекций. Следует соблюдать осторожность при назначении канакинумаба пациентам с инфекциями, анамнезом рецидивирующих инфекций или сопутствующими заболеваниями, которые могут предрасполагать к развитию инфекций. Следует избегать применения канакинумаба у пациентов с активной формой инфекции, требующей медицинского вмешательства. В случае развития тяжелой инфекции применение канакинумаба следует прекратить.

При применении канакинумаба сообщалось о развитии инфекций, преимущественно верхних дыхательных путей, в некоторых случаях тяжелых. Как правило, наблюдаемые инфекции отвечали на стандартную терапию. При проведении терапии канакинумабом наблюдались единичные случаи развития атипичных или оппортунистических инфекций (например, аспергиллез, атипичные микобактериальные инфекции, ЦМВ, опоясывающий герпес (Herpes Zoster)). Не следует исключать причинно-следственную связь между данными явлениями и применением канакинумаба. В ходе клинических исследований канакинумаб не применяли одновременно с ингибиторами ФНО. Повышение частоты развития тяжелых инфекций ассоциировалось с применением другого блокатора ИЛ-1 в комбинации с ингибиторами ФНО. Одновременное применение канакинумаба с ингибиторами ФНО не рекомендуется, поскольку это может повысить риск развития тяжелых инфекций (см. «Взаимодействие»).

Применение ЛС, действующих на иммунную систему путем блокирования ФНО, ассоциировано с повышенным риском развития новых эпизодов туберкулезной инфекции и реактивации латентной формы туберкулеза. Возможно, что применение ингибиторов ИЛ-1, таких как канакинумаб, повышает риск реактивации туберкулеза или оппортунистических инфекций.

Перед началом иммуномодулирующей терапии, включая терапию канакинумабом, необходимо провести обследование всех пациентов с целью выявления активной и латентной формы туберкулезной инфекции. Соответствующие скрининговые тесты должны быть проведены у всех пациентов. Применение канакинумаба не изучалось у пациентов с положительным результатом скрининга на наличие туберкулезной инфекции, и безопасность применения канакинумаба у пациентов с латентной формой туберкулезной инфекции неизвестна. Пациенты с положительным результатом скрининга на наличие туберкулезной инфекции должны получить лечение в соответствии со стандартной медицинской практикой до начала терапии канакинумабом. Следует проинформировать пациентов о необходимости обращаться за медицинской помощью, если во время или после окончания терапии канакинумабом появляются признаки или симптомы, указывающие на туберкулез (например, непрекращающийся кашель, снижение массы тела, субфебрильная температура), или существует высокий риск заражения.

Медицинским работникам следует придерживаться действующих рекомендаций центра контроля и профилактики заболеваний (Center for Disease Control, CDC) как для выявления, так и для лечения возможных латентных форм туберкулезной инфекции до начала проведения терапии канакинумабом.

Иммуносупрессия

Влияние анти-ИЛ-1 терапии на развитие злокачественных новообразований неизвестно. Однако применение иммунодепрессантов, включая канакинумаб, может привести к повышению риска развития злокачественных новообразований.

Реакции гиперчувствительности

При применении канакинумаба сообщалось о развитии реакций гиперчувствительности. В ходе клинических исследований о каких-либо анафилактических реакциях, обусловленных применением канакинумаба, не сообщалось. Следует учитывать, что симптомы основного заболевания, подлежащего лечению, могут быть сходны с симптомами гиперчувствительности (см. «Побочные действия»). У пациентов с аутовоспалительными заболеваниями, получавших терапию канакинумабом, сообщалось о развитии лекарственно-индуцированной реакции с эозинофилией и системными симптомами (DRESS-синдром), характеризующейся кожными высыпаниями тяжелой степени. При развитии тяжелой реакции гиперчувствительности терапию канакинумабом следует незамедлительно прекратить; следует безотлагательно начать лечение и наблюдать пациентов до исчезновения признаков и симптомов.

Иммунизация

Следует избегать применения живых вакцин одновременно с канакинумабом (см. «Взаимодействие»). Поскольку доступные данные о влиянии вакцинации живыми вакцинами или риске вторичной передачи инфекции живыми вакцинами у пациентов, получающих терапию канакинумабом, отсутствуют, следует избегать одновременного применения живых вакцин с канакинумабом. Кроме того, поскольку канакинумаб может влиять на нормальный иммунный ответ на новые антигены, вакцинация может быть неэффективной у пациентов, получающих терапию канакинумабом. Имеются ограниченные данные по ответам на вакцинацию инактивированными антигенами у пациентов, получающих терапию канакинумабом (см. «Взаимодействие»).

Поскольку блокада ИЛ-1 может влиять на иммунный ответ на инфекции, рекомендуется до начала терапии канакинумабом провести все рекомендуемые прививки у детей и взрослых пациентов, по мере необходимости и если возможно, включая пневмококковую вакцину и инактивированную вакцину против гриппа.

Синдром активации макрофагов

Синдром активации макрофагов (Macrophage activation syndrome, MAS) является известным, угрожающим жизни состоянием, которое может развиться у пациентов с ревматическими заболеваниями, в частности с болезнью Стилла, и требовать проведения интенсивной терапии. Врачам следует внимательно относиться к симптомам инфекции или ухудшению течения болезни Стилла, поскольку они, как известно, являются триггерами синдрома активации макрофагов. В ходе клинических исследований наблюдалось 11 случаев синдрома активации макрофагов среди 201 пациента с системным ювенильным идиопатическим артритом, получавшего терапию канакинумабом. Результаты клинических исследований указывают на то, что канакинумаб, по-видимому, не увеличивает частоту развития синдрома активации макрофагов у пациентов с болезнью Стилла, однако не позволяют сделать окончательные выводы.

Особые группы пациентов

Дети. В исследованиях по применению канакинумаба для лечения криопирин-ассоциированных периодических синдромов принимали участие в общей сложности 23 ребенка в возрасте от 4 до 17 лет (11 подростков получали терапию канакинумабом в дозе 150 мг п/к, а 12 детей — в дозе 2 мг/кг в зависимости от массы тела (≥15 кг и ≤40 кг). Большинство пациентов достигли улучшения клинических симптомов и целевых показателей маркеров воспаления (например, сывороточного амилоида A и C-реактивного белка). В целом, профили эффективности и безопасности применения канакинумаба у детей и взрослых пациентов были сопоставимы. Наиболее часто развивавшимися инфекциями были инфекции верхних дыхательных путей.

Безопасность и эффективность применения канакинумаба у пациентов с криопирин-ассоциированными периодическими синдромами в возрасте младше 4 лет не установлены (см. «Побочные действия», «Фармакология» и Клинические исследования).

Безопасность и эффективность применения канакинумаба у пациентов с системным ювенильным идиопатическим артритом в возрасте младше 2 лет не установлены (см. «Побочные действия», «Фармакология» и Клинические исследования).

В исследовании по применению канакинумаба для лечения периодического синдрома, ассоциированного с рецепторами ФНО; синдрома гипериммуноглобулинемии D/дефицита мевалонаткиназы; семейной средиземноморской лихорадки принимали участие в общей сложности 102 ребенка в возрасте от 2 до 17 лет, которые получали терапию канакинумабом. В целом, не было выявлено каких-либо клинически значимых различий в профилях эффективности, безопасности и переносимости терапии канакинумабом у детей по сравнению с общей популяцией пациентов с периодическим синдромом, ассоциированным с рецепторами ФНО; синдромом гипериммуноглобулинемии D/дефицита мевалонаткиназы и семейной средиземноморской лихорадкой, включавшей взрослых пациентов и детей (N=169). Большинство детей достигли улучшения клинических симптомов и целевых показателей маркеров воспаления (см. «Побочные действия», «Фармакология» и Клинические исследования).

Безопасность и эффективность применения канакинумаба для лечения приступов обострения подагры у детей не установлены.

Поскольку блокада ИЛ-1 может влиять на иммунный ответ на инфекции, до начала терапии канакинумабом необходимо провести вакцинацию у детей (все рекомендуемые прививки). Следует избегать применения живых вирусных вакцин одновременно с проведением терапии канакинумабом у детей или младенцев, подвергавшихся внутриутробному воздействию после введения канакинумаба матери (см. «Меры предосторожности» и «Применение при беременности и кормлении грудью», Беременность).

Пожилой возраст. Клинические исследования по применению канакинумаба у пациентов с криопирин-ассоциированными периодическими синдромами; периодическим синдромом, ассоциированным с рецепторами ФНО; синдромом гипериммуноглобулинемии D/дефицита мевалонаткиназы; семейной средиземноморской лихорадкой и болезнью Стилла не включали достаточного количества пациентов в возрасте 65 лет и старше, чтобы определить, отличается ли их ответная реакция на терапию от таковой у более молодых пациентов.

В клинических исследованиях по применению канакинумаба для лечения приступов обострения подагры из общего числа пациентов, получавших терапию канакинумабом (n=491), 85 (17,3%) пациентов были в возрасте 65 лет и старше, а 16 (3,3%) — в возрасте 75 лет и старше (см. Клинические исследования). В целом, профиль эффективности канакинумаба у пациентов с приступами обострения подагры был сопоставим между возрастными группами пациентов (младше 65 лет и от 65 до 75 лет). Исследования не включали достаточного количества пациентов в возрасте 75 лет и старше, чтобы определить, отличается ли их ответная реакция на терапию от таковой у более молодых пациентов. Каких-либо новых данных по безопасности применения канакинумаба у пациентов этих возрастных групп получено не было (см. «Побочные действия»).

Почечная недостаточность. Официальных исследований по оценке фармакокинетического профиля канакинумаба, вводимого п/к, у пациентов с почечной недостаточностью не проводилось.

Печеночная недостаточность. Официальных исследований по оценке фармакокинетического профиля канакинумаба, вводимого п/к, у пациентов с печеночной недостаточностью не проводилось.