Фириалта^®

Содержание

Нозологическая классификация (МКБ-10)

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 10 мг. Розовые, овально-продолговатые, покрытые пленочной оболочкой, с маркировкой «10» на одной стороне и «FI» на другой стороне.

На поперечном разрезе — однородная масса белого цвета, окруженная оболочкой розового цвета.

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 20 мг. Коричневато-желтые, овально-продолговатые, покрытые пленочной оболочкой, с маркировкой «20» на одной стороне и «FI» на другой стороне.

На поперечном разрезе — однородная масса белого цвета, окруженная оболочкой коричневато-желтого цвета.

Фармакологическое действие

Механизм действия

Финеренон является нестероидным селективным антагонистом минералокортикоидных рецепторов (МР), которые активируются альдостероном и кортизолом и регулируют транскрипцию генов. Его связывание с МР приводит к образованию специфического комплекса рецептора с лигандом, который блокирует набор транскрипционных коактиваторов, участвующих в экспрессии провоспалительных и профиброзных медиаторов.

Фармакодинамические эффекты

В FIDELIO-DKD и FIGARO-DKD рандомизированных двойных слепых плацебо-контролируемых многоцентровых исследованиях III фазы у взрослых пациентов с хронической болезнью почек (ХБП) и сахарным диабетом типа 2 (СД2), относительное снижение соотношения альбумина к креатинину в моче (ОАКр) с поправкой на плацебо у пациентов, рандомизированных для приема финеренона, составило 31 и 32% соответственно на 4-м месяце, и ОАКр оставалось сниженным на протяжении обоих исследований.

В FINEARTS-HF, рандомизированном двойном слепом плацебо-контролируемом многоцентровом исследовании III фазы у взрослых пациентов с сердечной недостаточностью с ФВЛЖ ≥40%, относительное снижение ОАКр с поправкой на плацебо у пациентов, рандомизированных в группу финеренона, составило 30% на 6-м месяце, и ОАКр оставалось сниженным до последнего измерения на сроке 2 года.

В ARTS-DN, рандомизированном, двойном слепом, плацебо-контролируемом, многоцентровом исследовании IIb фазы у взрослых пациентов с ХБП и СД2, относительное снижение ОАКр с поправкой на плацебо на 90-е сутки составило 25 и 38% у пациентов, получавших финеренон 10 и 20 мг один раз в сутки соответственно.

Электрофизиология сердца

Специальное исследование QT у 57 здоровых участников показало, что финеренон не влияет на реполяризацию сердца. Не было никаких указаний на удлинение QT/QTc после воздействия однократных доз финеренона 20 мг (терапевтических) или 80 мг (сверхтерапевтических).

Клиническая эффективность и безопасность

ХБП, связанная с СД2. Исследования FIDELIO-DKD и FIGARO-DKD изучали влияние финеренона по сравнению с плацебо на почки и сердечно-сосудистую систему (ССС) у взрослых пациентов с ХБП и СД2. Пациенты получали всю стандартную терапию, включая максимальную переносимую дозу ингибитора ангиотензинпревращающего фермента (иАПФ) или блокатора рецепторов ангиотензина (БРА). Пациенты с диагностированной сердечной недостаточностью (СН) со сниженной фракцией выброса и пациенты II–IV функционального класса по классификации Нью-Йоркской ассоциации сердца (NYHA) были исключены по причине рекомендации класса 1A для терапии антагонистами минералокортикоидных рецепторов (АМР).

В исследование FIDELIO-DKD включались пациенты, которые имели стойкую альбуминурию (от >30 до 5000 мг/г), расчетная скорость клубочковой фильтрации (рСКФ) от 25 до 75 мл/мин/1,73 м² и концентрацию калия в сыворотке крови ≤4,8 ммоль/л при скрининге.

Первичной комбинированной конечной точкой в исследовании FIDELIO-DKD было время до развития почечной недостаточности (определяемой как длительный диализ или трансплантация почки, или устойчивое снижение рСКФ до <15 мл/мин/1,73 м² в течение как минимум 4 недель), устойчивое снижение рСКФ на 40% или более по сравнению с исходным значением в течение не менее 4 недель или смерть вследствие заболевания почек. Ключевой вторичной комбинированной конечной точкой было время наступления смерти от сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ), нефатального инфаркта миокарда (ИМ), нефатального инсульта или госпитализации по причине СН.

В общей сложности 5662 пациента были случайным образом распределены для приема финеренона (N=2824) или плацебо (N=2838) и включены в анализ. Медиана наблюдения составила 2,6 года. Дозу финеренона можно было регулировать от 10 до 20 мг один раз в день в ходе исследования, главным образом на основе концентрации калия в сыворотке крови. На 24-м месяце из пациентов, получавших финеренон, 67% получали 20 мг один раз в день, 31% — 10 мг один раз в день и у 3% был перерыв в лечении.

После окончания исследования жизненный статус был получен у 99,7% пациентов. Исследуемая популяция на 63% состояла из европеоидов, 25% монголоидов и 5% негроидов. Средний возраст при включении в исследование составлял 66 лет, 70% пациентов были мужского пола. На исходном уровне среднее значение рСКФ составило 44,4 мл/мин/1,73 м², при этом у 55% пациентов рСКФ <45 мл/мин/1,73 м², медиана ОАКр составляла 853 мг/г, а средняя концентрация гликированного гемоглобина A_1c (HbA_1c) составляла 7,7%, у 46% было атеросклеротическое сердечно-сосудистое заболевание в анамнезе, у 30% была ишемическая болезнь сердца, у 8% — СН, а среднее АД составляло 138/76 мм. рт. ст. Средняя продолжительность СД2 на исходном уровне составляла 16,6 года, диабетическая ретинопатия и диабетическая нейропатия в анамнезе были зарегистрированы у 47 и 26% пациентов соответственно. Исходно почти все пациенты принимали иАПФ (34%) или БРА (66%), 97% пациентов принимали один или несколько противодиабетических препаратов (инсулин (64%), бигуаниды (44%), агонисты рецепторов глюкагоноподобного пептида-1 (арГПП-1) (7%), ингибиторы натрий-глюкозного котранспортера типа 2 (иНГЛТ-2) (5%). Другими лекарственными препаратами, которые чаще всего принимали в начале исследования, были статины (74%) и блокаторы кальциевых каналов (БКК) (63%).

Статистически значимая разница в пользу финеренона была показана для первичной комбинированной конечной точки и ключевой вторичной комбинированной конечной точки (см. рисунок 1/таблицу 1 ниже). Эффект лечения для первичных и ключевых вторичных конечных точек в целом был однородным для разных подгрупп, независимо от региона, рСКФ, ОАКр, сАД и HbA_1c на исходном уровне.

В исследование FIGARO-DKD включались пациенты, которые имели стойкую альбуминурию с ОАКр от ≥30 мг/г до <300 мг/г и рСКФ от 25 до 90 мл/мин/1,73 м² или с ОАКр ≥300 мг/г и рСКФ ≥60 мл/мин/1,73 м² при скрининге. Концентрация калия в сыворотке крови пациентов должна была быть ≤4,8 ммоль/л при скрининге.

Первичной комбинированной конечной точкой было время наступления смерти от ССЗ, нефатального ИМ, нефатального инсульта или госпитализации по причине СН. Вторичной комбинированной конечной точкой было время до развития почечной недостаточности, устойчивое снижение рСКФ на 40% или более по сравнению с исходным значением в течение не менее 4 недель или смерть вследствие заболевания почек.

В общей сложности 7328 пациента были случайным образом распределены для приема финеренона (N=3674) или плацебо (N=3654) и включены в анализ. Медиана наблюдения составила 3,4 года. В ходе исследования дозу финеренона или плацебо можно было регулировать от 10 до 20 мг один раз в день, главным образом на основе концентрации калия в сыворотке крови. На 24-м месяце из пациентов, получавших финеренон, 82% получали 20 мг один раз в день, 15% — 10 мг один раз в день и у 3% был перерыв в лечении.

После окончания исследования жизненный статус был получен у 99,8% пациентов. Исследуемая популяция на 72% состояла из европеоидов, 20% монголоидов и 4% негроидов. Средний возраст при включении в исследование составлял 64 года, 69% пациентов были мужского пола. На исходном уровне среднее значение рСКФ составило 67,8 мл/мин/1,73 м², при этом у 62% пациентов рСКФ ≥60 мл/мин/1,73 м², медиана ОАКр составляла 309 мг/г, а средняя концентрация гликированного гемоглобина A_1c (HbA_1c) составляла 7,7%, у 45% пациентов было атеросклеротическое ССЗ в анамнезе, у 8% — СН в анамнезе, а среднее артериальное давление (АД) составляло 136/77 мм.рт.ст. Средняя продолжительность СД2 на исходном уровне составляла 14,5 года, диабетическая ретинопатия и диабетическая нейропатия в анамнезе были зарегистрированы у 31 и 28% пациентов соответственно. Исходно почти все пациенты принимали иАПФ (43%) или БРА (57%), 98% пациентов принимали один или несколько противодиабетических препаратов (инсулин (54%), бигуаниды (69%), арГПП-1 (8%), иНГЛТ-2 (8%). Другими лекарственными препаратами, которые чаще всего принимали в начале исследования, были статины (71%).

Статистически значимая разница в пользу финеренона была показана для сердечно-сосудистой первичной комбинированной конечной точки (см. рисунок 2/таблицу 2 ниже). Эффект лечения для первичной конечной точки в целом был однородным для разных подгрупп, независимо от региона, рСКФ, ОАКр, сАД и HbA_1c на исходном уровне.

В группе финеренона наблюдалась более низкая частота событий вторичной комбинированной точки в виде почечной недостаточности, устойчивого снижения рСКФ на 40% и более или смерти вследствие заболевания почек по сравнению с плацебо, однако это различие не достигло статистической значимости (см. таблицу 2 ниже). Эффект лечения для почечной вторичной комбинированной конечной точки был одинаковым во всех подгруппах рСКФ на исходном уровне, но для подгруппы пациентов с ОАКр <300 мг/г ОР составило 1,16 (95% ДИ: 0,91; 1,47), а для подгруппы пациентов с ОАКр ≥300 мг/г отношение рисков (ОР) составило 0,74 (95% ДИ: 0,61; 0,89).

Дополнительные заданные вторичные точки «время до события» включены в таблицу 2.

Таблица 1

Анализ первичных и вторичных конечных точек (и их отдельных компонентов) в исследовании III фазы FIDELIO-DKD

* Лечение 10 или 20 мг один раз в день в дополнение к максимально переносимым обозначенным дозам иАПФ или БРА.

** p = статистически не значимо после поправки на множественность сравнений.

ДИ: доверительный интервал.

ОР: отношение рисков.

пац.-лет: пациенто-лет.

Рисунок 1. Время до развития почечной недостаточности, устойчивого снижения рСКФ ≥40% от исходного уровня или смерти вследствие заболевания почек в исследовании FIDELIO-DKD.

Таблица 2

Анализ первичных и вторичных конечных точек (и их отдельных компонентов) в исследовании III фазы FIGARO-DKD

*Лечение 10 или 20 мг один раз в день в дополнение к максимально переносимым обозначенным дозам иАПФ или БРА.

**Статистически не значимо после поправки на множественность сравнений.

ДИ: доверительный интервал.

ОР: отношение рисков.

пац.-лет: пациенто-лет.

Рисунок 2. Время до наступления смерти вследствие ССЗ, нефатального ИМ, нефатального инсульта или госпитализации по причине СН в исследовании FIGARO-DKD.

Сердечная недостаточность с ФВЛЖ ≥40%. Исследование FINEARTS-HF изучало влияние финеренона в сравнении с плацебо на сердечно-сосудистые исходы у взрослых пациентов с СН.

В исследование включались пациенты с диагнозом СН II–IV функционального класса по классификации NYHA, находящиеся на амбулаторном лечении или госпитализированные преимущественно по поводу СН, с документально подтвержденной ФВЛЖ ≥40%. Кроме того, на момент скрининга и рандомизации пациенты имели рСКФ ≥25 мл/мин/1,73 м², уровень калия в сыворотке крови ≤5,0 ммоль/л и получали базовую терапию, включая лечение диуретиками.

Первичной комбинированной конечной точкой являлась совокупность смертей от сердечно-сосудистых причин и общего числа (первых и повторных) эпизодов ухудшения течения СН, включающих госпитализацию по поводу СН и неотложные обращения по поводу СН. Для вторичных конечных точек применялась процедура множественного тестирования; данные точки включали общее число (первых и повторных) эпизодов ухудшения течения СН, а также изменение суммарного балла симптомов по Канзасскому опроснику для пациентов с кардиомиопатией (KCCQ) (который позволяет количественно оценить частоту и тяжесть симптомов СН) относительно исходного уровня к 6, 9 и 12 месяцам.

В исследовании были проанализированы данные 6001 пациента, рандомизированного в группу получения финеренона (N=3003) или плацебо (N=2998). Медиана периода последующего наблюдения составила 2,7 года. В исследование было включено 3247 (54%) пациентов, перенесших эпизод ухудшения течения СН в течение последних 3 месяцев, включая 1219 (20%) пациентов, рандомизированных во время госпитализации или в течение 7 дней после выписки из стационара.

В ходе исследования в зависимости от почечных показателей пациенты получали 10 мг, 20 мг или 40 мг финеренона или плацебо один раз в день. На 24-м месяце из пациентов, получавших финеренон, 35% получали 40 мг 1 раз в день, 32% — 20 мг 1 раз в день, 12% — 10 мг 1 раз в день, и у 1% был перерыв в лечении. В целом за весь период лечения целевой дозы достигли приблизительно 80% пациентов.

После окончания исследования информация о жизненном статусе была получена для 99,7% пациентов. Исследуемая популяция на 79% состояла из представителей европеоидной расы, 17% азиатской и 1,5% негроидной расы. Средний возраст на момент включения в исследование составил 72 года, 46% пациентов были женского пола. Исходно среднее значение ФВЛЖ составило 53%, при этом у 64% пациентов значение ФВЛЖ было ≥ 50%, а 69%, 30% и 1% пациентов имели II, III и IV функциональный класс по классификации NYHA соответственно. Среднее АД составляло 129/75 мм рт. ст., средний ИМТ — 30 кг/м². Среднее значение N-концевого прогормона мозгового натрийуретического пептида (NT-pro-BNP) составляло 1041 пг/мл, среднее значение рСКФ составляло 62 мл/мин/1,73 м², при этом у 48% пациентов рСКФ <60 мл/мин/1,73 м², а медиана ОАКр составила 18 мг/г. У 38% была фибрилляция предсердий, у 41% — СД. Большинство пациентов принимали петлевые диуретики (87%), иАПФ или БРА (79%), или ингибиторы рецепторов ангиотензина/неприлизина (9%) и 14% — ингибиторы НГЛТ-2.

Для первичной комбинированной конечной точки было продемонстрировано статистически значимое преимущество финеренона (см. таблицу 3 ниже). Эффект терапии наблюдался на ранних этапах и сохранялся на протяжении всего периода исследования (см. рисунок 3 ниже). Статистически значимое преимущество финеренона было также показано для вторичных конечных точек, включая общее число эпизодов ухудшения течения СН. Данные по другим заранее определенным вторичным точкам эффективности также представлены в таблице 3 ниже. Эффект лечения в отношении первичной и ключевых вторичных конечных точек был сопоставимым во всех заданных подгруппах, включая пол, ФВЛЖ, функциональный класс по NYHA, рСКФ, время, прошедшее с момента последнего эпизода ухудшения течения СН, терапию ингибиторами SGLT2 и наличие СД.

Таблица 3

Анализ первичных и вторичных конечных точек (и их отдельных компонентов для конечных точек «время до события») в исследовании III фазы FINEARTS-HF

ДИ: доверительный интервал.

ОР: отношение рисков.

МНК — метод наименьших квадратов.

ОШ: отношение шансов.

ОЧ: отношение частот.

пац.-лет: пациенто-лет.

* Лечение 10 мг, 20 мг или 40 мг один раз в день в дополнение к базовой терапии, включая лечение диуретиками.

** Общее число событий (первичных и повторных), связанных с ухудшением СН, также была ключевой вторичной конечной точкой.

^† Не значимо (окончание процедуры тестирования).

^†† Конечная точка формально не тестировалась (предыдущая конечная точка в процедуре тестирования не значима).

Рисунок 3: Первичная комбинированная конечная точка: смерть от СС-причин и общее число эпизодов ухудшения течения СН (первичных и повторных) в исследовании FINEARTS-HF.

Абсорбция

Финеренон практически полностью абсорбируется после перорального приема. Абсорбция происходит быстро, максимальная концентрация в плазме (C_max) достигается через 0,5–1,25 часа после приема препарата натощак. Абсолютная биодоступность финеренона составляет 43,5% из-за метаболизма при первом прохождении в стенке кишечника и печени. Финеренон является субстратом переносчика эффлюкса Р-гликопротеина (P-gp) in vitro, что, однако, не считается релевантным для его абсорбции in vivo из-за высокой проницаемости финеренона.

Эффект от приема пищи. Прием пищи с высоким содержанием жиров и калорий увеличивает AUC финеренона до 21%, снижает C_max от 19 до 23% и увеличивает время достижения C_max до 2,5 часа. Поскольку данные результаты не считаются клинически значимыми, финеренон можно принимать независимо от приема пищи.

Распределение

Объем распределения в равновесном состоянии (V_ss) финеренона составляет 52,6 л. Связывание финеренона с белками плазмы крови человека in vitro составляет 91,7%, при этом сывороточный альбумин является основным связывающим белком.

Биотрансформация

Приблизительно 90% метаболизма финеренона опосредовано CYP3A4, а 10% — CYP2C8. В плазме были обнаружены четыре основных метаболита. Все метаболиты фармакологически неактивны.

Элиминация

Выведение финеренона из плазмы происходит быстро: период полувыведения (T_1/2) составляет приблизительно 2–3 часа. Системный клиренс финеренона из крови составляет около 25 л/ч. Около 80% принятой дозы выводится с почками, и примерно 20% дозы выводится через кишечник. Выведение происходит почти полностью в форме метаболитов, в то время как выведение неизмененного финеренона представляет собой второстепенный путь (<1% дозы в моче в результате клубочковой фильтрации, <0,2% при выведении через кишечник).  

Линейность

Фармакокинетика финеренона линейна в исследованном диапазоне доз от 1,25 до 80 мг, принимаемых разовой дозой в виде таблеток.

Особые группы пациентов

Лица пожилого возраста. Из 2818 пациентов, получавших финеренон в исследовании FIDELIO-DKD, 58% пациентов были в возрасте 65 лет и старше, а 15% — 75 лет и старше. Из 3671 пациентов, получавших финеренон в исследовании FIGARO-DKD, 53% пациентов были в возрасте 65 лет и старше, а 14% — 75 лет и старше. Из 2993 пациентов, получавших финеренон в исследовании FINEARTS-HF, 79% пациентов были в возрасте 65 лет и старше, а 43% — 75 лет и старше.

В исследовании I фазы (N=48) у пожилых здоровых участников (в возрасте ≥65 лет) концентрация финеренона в плазме крови была выше, чем у более молодых здоровых участников (в возрасте ≤45 лет), при этом средние значения AUC и C_max были на 34 и 51% выше у пожилых людей (см. «Способ применения и дозы»). Популяционно-фармакокинетический анализ не выявил возраст в качестве ковариаты для AUC или C_max финеренона.

Почечная недостаточность. Почечная недостаточность легкой степени (Cl креатинина от 60 до <90 мл/мин) не влияла на AUC и C_max.

По сравнению с пациентами с нормальной функцией почек (Cl креатинина ≥90 мл/мин), влияние умеренной (Cl креатинина от 30 до <60 мл/мин) или тяжелой (Cl креатинина <30 мл/мин) степеней почечной недостаточности на AUC финеренона было сходным и значения AUC возрастали на 34–36%. Умеренная или тяжелая степень почечной недостаточности не влияла на C_max (см. «Способ применения и дозы»).

Учитывая интенсивное связывание с белками плазмы крови, предполагается, что финеренон не будет выводиться при проведении диализа.

Печеночная недостаточность. Не наблюдалось изменений в экспозиции финеренона у пациентов с циррозом и печеночной недостаточностью легкой степени (см. «Способ применения и дозы»).

У пациентов с циррозом и печеночной недостаточностью умеренной степени общая AUC и AUC несвязанного финеренона были увеличены на 38 и 55% соответственно, при этом изменений C_maxпо сравнению со здоровыми участниками контрольной группы не наблюдалось (см. «Способ применения и дозы»). Данные по пациентам с печеночной недостаточностью тяжелой степени отсутствуют (см. «Способ применения и дозы», «Взаимодействие»).

Масса тела. Популяционный фармакокинетический анализ показал, что масса тела является ковариатой для C_max и AUC финеренона. При массе тела менее 57 кг показатели C_max и AUC были в среднем на 52 и 30% выше соответственно, а при массе тела выше 122 кг на 32 и 20% ниже соответственно по сравнению с диапазоном от 57 до 122 кг. Коррекция дозы в зависимости от массы тела не требуется (см. «Способ применения и дозы»).

Фармакокинетическая-фармакодинамическая зависимость

Отношение концентрация–эффект с течением времени для ОАКр было охарактеризовано моделью максимального эффекта, указывающей на насыщение при высоких степенях воздействия. Прогнозируемое моделью время для достижения полного (99%) устойчивого эффекта лекарственного препарата на ОАКр составляло 138 дней. Фармакокинетический (ФК) T_1/2 составлял 2–3 часа, и стабильное состояние ФК было достигнуто через 2 дня, что указывает на непрямое и отсроченное влияние на фармакодинамические параметры.

Клинические исследования без значимых взаимодействий между лекарственными средствами

Одновременный прием гемфиброзила (600 мг два раза в день), мощного ингибитора CYP2C8, увеличивал средние значения AUC и C_max финеренона в 1,1 и в 1,2 раза соответственно. Данный факт не считается клинически значимым.

Предшествующее и совместное лечение ингибитором протонной помпы омепразолом (40 мг один раз в сутки) не оказывало влияния на среднюю AUC и среднюю C_max.

Одновременный прием антацида гидроксида алюминия и гидроксида магния (70 мг-экв) не влиял на среднюю AUC финеренона и снижал его среднюю C_max на 19%. Данный факт не считается клинически значимым.

Отсутствие взаимного фармакокинетического влияния было продемонстрировано между финереноном и субстратом CYP2C9 варфарином, а также между финереноном и субстратом P-gp дигоксином.

Многократные дозы 40 мг финеренона один раз в день не оказывали клинически значимого эффекта на AUC и C_max белка устойчивости к раку молочной железы (BCRP) и субстрата органических анионтранспортирующих полипептидов (OATP) розувастатина.

Данные доклинической безопасности

Доклинические данные, полученные в ходе стандартных исследований по оценке фармакологической безопасности, токсичности при однократном введении дозы препарата, токсичности при повторном введении доз препарата, генотоксичности, фототоксичности, канцерогенного потенциала и влияния на репродуктивную функцию мужчин и женщин, не указывают на наличие особых факторов риска для человека.

Токсичность при повторном введении. У собак было обнаружено снижение массы и размера предстательной железы при AUC несвязанной фракции примерно в 4–60 раз больше, чем у людей. Доза, не вызывающая побочных эффектов, обеспечивает запас прочности приблизительно 1–2.

Канцерогенный потенциал. В 2-летних исследованиях канцерогенности финеренона не было выявлено канцерогенного потенциала у крыс обоих полов и самок мышей. У самцов мышей прием финеренона приводил к увеличению частоты возникновения аденомы из клеток Лейдига при экспозициях (AUC несвязанной фракции), в 10–26 раз превышающих системную экспозицию у человека. Доза, обеспечивающая 7-кратное (относительно дозы 40 мг) и 17-кратное (относительно дозы 20 мг) превышение AUC несвязанной фракции у человека, не приводила к развитию опухолей. Учитывая известную предрасположенность грызунов к развитию опухолей данного типа, фармакологический механизм их возникновения при введении сверхтерапевтических доз, а также адекватный запас безопасности, увеличение частоты развития опухолей из клеток Лейдига у самцов мышей не имеет клинической значимости.

Репродуктивная токсичность. В исследовании эмбриофетальной токсичности на крысах введение финеренона приводило к снижению массы плаценты и признакам фетотоксичности, включая снижение массы плода и замедление окостенения, при токсичной для материнской особи дозе 10 мг/кг/сут (что соответствует AUC несвязанной фракции, как минимум в 7 раз превышающей экспозицию у человека). При дозе 30 мг/кг/сут наблюдалось увеличение частоты висцеральных и скелетных вариантов развития (незначительный отек, укорочение пуповины, небольшое увеличение родничка), а у одного плода были выявлены множественные пороки развития, включая редкую аномалию (двойная дуга аорты), при значении AUC несвязанной фракции примерно в 10 раз выше, чем у человека при дозе 40 мг, и примерно в 25 раз выше, чем у человека при дозе 20 мг. Дозы, при которых не наблюдалось никаких эффектов, обеспечивали 4–13 кратный запас по безопасности по отношению к AUC несвязанной фракции. Таким образом, данные, полученные на крысах, не указывают на повышенный риск неблагоприятного воздействия на плод.

При воздействии на крыс в период беременности и лактации в исследовании пре- и постнатальной токсичности отмечалось повышение смертности потомства и другие нежелательные эффекты (снижение массы тела детенышей, задержка развертывания ушных раковин) при значениях AUC несвязанной фракции, примерно в 2 или 4 раза превышающих ожидаемую экспозицию у человека при дозе 40 и 20 мг соответственно. Кроме того, у потомства наблюдалось небольшое повышение локомоторной активности при отсутствии других нейроповеденческих изменений, начиная примерно со значений AUC несвязанной фракции, в 2 или 4 раза превышающих ожидаемую экспозицию у человека при дозе 40 и 20 мг соответственно. Доза, не вызывающая побочных эффектов, обеспечивала запас по безопасности около 2 в отношении AUC несвязанной фракции для дозы 20 мг и находилась в пределах терапевтического диапазона для дозы 40 мг. Повышение локомоторной активности у потомства может указывать на потенциальный риск для плода. Кроме того, на основании данных, полученных у детенышей, нельзя исключить риск для новорожденных/младенцев.

Фертильность у самок. Финеренон вызывал снижение фертильности у самок (уменьшение количества желтых тел и мест имплантации), а также признаки ранней эмбриональной токсичности (увеличение постимплантационных потерь и снижение числа жизнеспособных плодов) при значениях AUC несвязанной фракции, примерно в 9 раз превышающих экспозицию у человека при дозе 40 мг и примерно в 21 раз превышающих экспозицию у человека при дозе 20 мг. Кроме того, было обнаружено снижение массы яичников при значениях AUC несвязанной фракции, примерно в 7 раз превышающих экспозицию у человека при дозе 40 мг и примерно в 17 раз превышающих экспозицию у человека при дозе 20 мг. Не было обнаружено влияния на фертильность у самок и раннее эмбриональное развитие при значениях AUC несвязанной фракции, в 4 раза превышающих экспозицию у человека при дозе 40 мг и в 10 раз превышающих экспозицию у человека при дозе 20 мг. Следовательно, результаты, полученные на самках крыс, имеют малое клиническое значение (см. «Применение при беременности и кормлении грудью»).

Оценка рисков для окружающей среды. Исследования по оценке рисков для окружающей среды показали, что финеренон может представлять опасность для поверхностных и подземных вод (см. «Особые указания»).

• хроническая болезнь почек (с альбуминурией) у взрослых пациентов с сахарным диабетом типа 2;
• симптомная хроническая сердечная недостаточность с умеренно сниженной и сохраненной фракцией выброса левого желудочка (ФВЛЖ ≥40%) у взрослых пациентов.

• гиперчувствительность к финеренону или любому из вспомогательных веществ (см «Состав»);
• сопутствующее лечение сильными ингибиторами CYP3A4 (см. «Взаимодействие»), например такими, как
  - итраконазол;
  - кетоконазол;
  - ритонавир;
  - нелфинавир;
  - кобицистат;
  - кларитромицин;
  - телитромицин;
  - нефазодон;
• болезнь Аддисона.

Контрацепция у женщин. Женщины детородного возраста должны использовать эффективные средства контрацепции во время лечения финереноном (см. «Особые указания»).

Беременность. Данные о применении финеренона беременными женщинами отсутствуют. Исследования на животных показали репродуктивную токсичность (см. Данные доклинической безопасности).

Препарат Фириалта^® не следует применять во время беременности, если только клиническое состояние женщины не требует лечения финереноном. Если женщина забеременела во время приема финеренона, ее следует проинформировать о потенциальных рисках для плода (см. «Особые указания»).

Лактация. Сведения о проникновении финеренона или его метаболитов в грудное молоко женщины отсутствуют. Имеющиеся фармакокинетические/токсикологические данные у животных показывают выделение финеренона и его метаболитов с молоком. У детенышей крыс, подвергшихся воздействию финеренона через грудное молоко, наблюдались нежелательные реакции (см. Данные доклинической безопасности).

Нельзя исключить риск для новорожденных/младенцев.

Необходимо принять решение либо о прекращении грудного вскармливания, либо об отмене терапии препаратом Фириалта^®, принимая во внимание пользу грудного вскармливания для ребенка и пользу терапии для женщины (см. «Особые указания»).

Фертильность. Нет данных о влиянии финеренона на фертильность человека. Исследования на животных показали снижение фертильности самок при воздействии, значимо превышающем максимальное воздействие на человека, что указывает на низкое клиническое значение (см. Данные доклинической безопасности).

Внутрь. Таблетки можно принимать, запивая стаканом воды, вне зависимости от приема пищи (см. «Фармакокинетика»). Таблетки не следует принимать с грейпфрутом или грейпфрутовым соком (см. «Взаимодействие»).

Измельчение таблеток. Если пациент не способен проглотить таблетку целиком, таблетку препарата Фириалта^® можно измельчить и смешать с водой или мягкой пищей, например яблочным пюре, непосредственно перед пероральным применением (см. «Фармакокинетика»).

Режим дозирования

ХБП, связанная с СД2

Рекомендуемая целевая доза составляет 20 мг финеренона 1 раз в день.

Максимальная рекомендуемая доза составляет 20 мг финеренона 1 раз в день.

Начало лечения. Необходимо измерить концентрацию калия в сыворотке крови и рСКФ, чтобы определить, можно ли начинать лечение финереноном и с какой начальной дозы.

Лечение финереноном можно начинать, если концентрация калия в сыворотке крови ≤4,8 ммоль/л. Для информации о частоте мониторинга калия в сыворотке крови см. ниже Продолжение лечения.

Если концентрация калия в сыворотке крови >4,8–5,0 ммоль/л, то можно рассмотреть вопрос о начале лечения финереноном с дополнительным мониторингом калия в сыворотке крови в течение первых 4 недель в зависимости от индивидуальных особенностей пациента и концентрации калия в сыворотке крови (см. «Особые указания»).

Если концентрация калия в сыворотке крови >5,0 ммоль/л, то начинать лечение финереноном не следует (см. «Особые указания»).

Рекомендуемая начальная доза финеренона определяется на основании рСКФ и представлена в таблице 4.

Таблица 4

Начало лечения финереноном и рекомендуемая доза

Продолжение лечения. Необходимо повторно измерить концентрацию калия в сыворотке крови и рСКФ через 4 недели после начала или возобновления лечения финереноном или после увеличения дозы (см. таблицу 5), чтобы определить возможность продолжения лечения финереноном и коррекцию дозы.

После этого периодически и по мере необходимости следует повторно измерять концентрацию калия в сыворотке крови, в зависимости от характеристик пациента и концентрации калия в сыворотке крови (для дополнительной информации см. «Особые указания», «Взаимодействие»).

Таблица 5

Продолжение лечения финереноном и коррекция дозы

* Поддерживать дозу 10 мг 1 раз в день, если рСКФ снизилась на >30% по сравнению с предыдущим измерением.

Сердечная недостаточность с ФВЛЖ ≥40 %

Рекомендуемая целевая доза зависит от почечной функции (рСКФ) в начале лечения финереноном (см. таблицу 6):

- 40 мг 1 раз в день при рСКФ ≥60 мл/мин/1,73 м2;
- 20 мг 1 раз в день при рСКФ ≥25 и <60 мл/мин/1,73 м².

Максимальная рекомендуемая доза составляет 40 мг финеренона 1 раз в день.

Начало лечения. Лечение финереноном можно начинать, если концентрация калия в сыворотке крови ≤5,0 ммоль/л.

Необходимо измерить концентрацию калия в сыворотке крови и расчетную скорость клубочковой фильтрации (рСКФ), чтобы определить, можно ли начинать лечение финереноном (см. также «Особые указания») и с какой начальной дозы. Информацию о частоте мониторирования калия в сыворотке крови см. ниже Продолжение лечения.

Рекомендуемая начальная доза финеренона определяется на основании рСКФ и представлена в таблице 6.

Таблица 6

Начало лечения финереноном и рекомендуемая доза

Продолжение лечения. Необходимо повторно измерить концентрацию калия в сыворотке крови и рСКФ через 4 недели после начала или возобновления лечения финереноном или после изменения дозы (см. таблицу 7), чтобы определить возможность продолжения лечения финереноном и коррекцию дозы.

После этого периодически и по мере необходимости следует повторно измерять концентрацию калия в сыворотке крови, в зависимости от характеристик пациента и концентрации калия в сыворотке крови (для дополнительной информации см. «Особые указания», «Взаимодействие»).

Таблица 7

Продолжение лечения финереноном и коррекция дозы

Если показатель рСКФ снижается на ≥40% по сравнению с предыдущим измерением, следует рассмотреть возможность снижения дозы или отмены финеренона. После стабилизации уровня рСКФ, в зависимости от индивидуальных особенностей пациента, следует рассмотреть возможность увеличения дозы или возобновления лечения.

Пропущенная доза

Пропущенную дозу следует принять, как только пациент заметит пропуск, но только в тот же день. Пациенту не следует принимать двойную дозу для восполнения пропущенной.

Особые группы пациентов

Лица пожилого возраста

Коррекция дозы у пожилых пациентов не требуется (см. «Фармакокинетика»), однако рекомендуется регулярный мониторинг функции почек (см. «Особые указания»).

Пациенты с почечной недостаточностью

Начало лечения. У пациентов с рСКФ <25 мл/мин/1,73 м² не следует начинать лечение финереноном, поскольку клинические данные ограничены (см. «Фармакокинетика», «Особые указания»).

Продолжение лечения. У пациентов с рСКФ ≥15 мл/мин/1,73 м² лечение финереноном может быть продолжено с коррекцией дозы в зависимости от концентрации калия в сыворотке крови. рСКФ следует измерить через 4 недели после начала лечения, чтобы определить, можно ли увеличить начальную дозу (см. Режим дозирования, Продолжение лечения и таблицы 5 и 7).

В связи с наличием ограниченных клинических данных лечение финереноном следует прекратить у пациентов, достигших стадии терминальной почечной недостаточности (рСКФ < 15 мл/мин/1,73 м²) (см. «Особые указания»).

Пациенты с печеночной недостаточностью

Пациентам с тяжелым нарушением функции печени не следует назначать финеренон (см. «Фармакокинетика», «Особые указания»). Нет доступных данных.

Пациентам с умеренным нарушением функции печени коррекция начальной дозы не требуется. Рассмотреть возможность дополнительного мониторинга калия в сыворотке крови и адаптировать мониторинг в соответствии с индивидуальными особенностями пациента (см. «Фармакокинетика», «Особые указания»).

Пациентам с легким нарушением функции печени коррекция начальной дозы не требуется.

Сопутствующее медикаментозное лечение

У пациентов, принимающих финеренон одновременно с умеренными или слабыми ингибиторами CYP3A4, добавками калия, триметопримом или триметопримом/сульфаметоксазолом, необходимо рассмотреть возможность дополнительного мониторинга калия в сыворотке крови и адаптировать мониторинг в соответствии с характеристиками пациента (см. «Особые указания»). Решение о лечении финереноном необходимо принять на основании информации, указанной в таблицах 5 и 7 (см. Режим дозирования, Продолжение лечения).

Если пациентам необходимо принимать триметоприм или триметоприм/сульфаметоксазол, может потребоваться временное прекращение приема финеренона. Для дополнительной информации см. «Фармакокинетика», «Особые указания».

Масса тела. Коррекция дозы в зависимости от массы тела не требуется (см. «Фармакокинетика»).

Дети. Безопасность и эффективность финеренона при применении у детей и подростков в возрасте до 18 лет не установлена. Данные отсутствуют.

Резюме профиля безопасности

Наиболее частой нежелательной реакцией при лечении финереноном была гиперкалиемия (12,6%). См. «Особые указания» и подраздел Описание некоторых нежелательных реакций; Гиперкалиемия ниже.

Табличное резюме нежелательных реакций

Безопасность препарата Фириалта^® у пациентов с ХБП и СД2 оценивалась в двух опорных исследованиях III фазы FIDELIO-DKD (диабетическая болезнь почек) и FIGARO-DKD. В исследовании FIDELIO-DKD 2818 пациентов получали финеренон (10 или 20 мг 1 раз в день) со средней продолжительностью лечения 2,2 года. В исследовании FIGARO-DKD 3671 пациент получали финеренон (10 или 20 мг 1 раз в день) со средней продолжительностью лечения 2,9 года.

Безопасность финеренона у пациентов с СН с ФВЛЖ ≥40% оценивалась в исследовании III фазы FINEARTS-HF. В данном исследовании 2993 пациента получали финеренон (10, 20 или 40 мг 1 раз в день) со средней продолжительностью лечения 2,1 года.

Наблюдавшиеся нежелательные реакции перечислены в таблице 8. Они классифицируются в соответствии с системно-органным классом и частоте согласно MedDRA.

Нежелательные реакции сгруппированы по частоте в порядке уменьшения степени тяжести. Частота определяется следующим образом: очень часто (≥1/10); часто (≥1/100, но <1/10); нечасто (≥1/1000, но <1/100); редко (≥1/10000, но <1/1000); очень редко (<1/10000); неизвестно (на основании имеющихся данных оценить невозможно).

Таблица 8

Нежелательные реакции

Описание отдельных нежелательных реакций

Гиперкалиемия. В группе финеренона в течение первого месяца лечения наблюдалось увеличение средней концентрации калия в сыворотке крови относительно исходного уровня на величину до 0,2 ммоль/л по сравнению с плацебо, в дальнейшем средняя концентрация калия в сыворотке крови оставалась стабильной.

В объединенных данных исследований FIDELIO-DKD и FIGARO-DKD случаи гиперкалиемии были зарегистрированы у 14,0% пациентов, получавших финеренон, по сравнению с 6,9% пациентов, получавших плацебо. О серьезных случаях гиперкалиемии сообщалось чаще при применении финеренона (1,1%), чем при применении плацебо (0,2%). Концентрации калия в сыворотке крови >5,5 и >6,0 ммоль/л были зарегистрированы у 16,8 и 3,3% пациентов, получавших финеренон, и у 7,4 и 1,3% пациентов, получавших плацебо, соответственно. Гиперкалиемия, приводившая к окончательному прекращению лечения у пациентов, получавших финеренон, отмечалась в 1,7% случаев по сравнению с 0,6% в группе плацебо. Частота госпитализации из-за гиперкалиемии в группе финеренона составила 0,9% по сравнению с 0,2% в группе плацебо.

В исследовании FINEARTS-HF о случаях гиперкалиемии сообщалось у 9,7% пациентов, получавших финеренон, по сравнению с 4,2% пациентов, получавших плацебо. Гиперкалиемия, приводившая к окончательному прекращению лечения у пациентов, получавших финеренон, отмечалась в 0,4% случаев по сравнению с 0,2% в группе плацебо. Частота госпитализации из-за гиперкалиемии в группе финеренона составила 0,5% по сравнению с 0,2% в группе плацебо.

Во всех исследованиях у пациентов, получавших финеренон, большинство случаев гиперкалиемии имели степень от легкой до умеренной и разрешились.

Более подробные указания см. в разделах «Способ применения и дозы», «Особые указания».

Снижение функции почек. В объединенных данных исследований FIDELIO-DKD и FIGARO-DKD о снижении СКФ сообщалось у 5,4% пациентов, получавших финеренон, по сравнению с 4,2% пациентов, получавших плацебо. Снижение СКФ, приведшее к окончательному прекращению приема препарата у пациентов, было одинаковым у пациентов, получавших финеренон или плацебо (0,2%). Частота госпитализации из-за снижения СКФ была одинаковой у пациентов, получавших финеренон или плацебо (<0,1%).

Частота сообщений о случаях повышения креатинина крови составляла 2,6% в группе пациентов, получавших финеренон, по сравнению с 2,3% в группе пациентов, получавших плацебо.

Большинство случаев снижения СКФ у пациентов, получавших финеренон, были легкими или умеренными и разрешались. У пациентов, получавших финеренон, наблюдалось начальное снижение рСКФ (в среднем на 2 мл/мин/1,73 м²), выраженность которого со временем ослабевала, по сравнению с плацебо. Было показано, что это снижение обратимо на фоне продолжения лечения.

В исследовании FINEARTS-HF о нежелательных явлениях, связанных с ухудшением функции почек, сообщалось чаще у пациентов, получавших финеренон (17,7%), по сравнению с пациентами, получавшими плацебо (10,9%). Зарегистрированные явления включали: нарушение функции почек (6,6% против 3,9%), снижение СКФ (5,2% против 3,6%), острое повреждение почек (3,7% против 2,1%), почечную недостаточность (2,6% против 1,6%) и повышение концентрации креатинина в крови (1,2% против 0,8%).

В целом у пациентов, получавших финеренон, большинство зарегистрированных нежелательных явлений, связанных с ухудшением функции почек, имели легкую или умеренную степень тяжести и разрешились. В некоторых случаях окончательного прекращения приема финеренона показатель рСКФ не возвращался к исходному уровню. Частота нежелательных явлений, связанных с ухудшением функции почек и приведших к окончательному прекращению лечения, была одинаковой в группах финеренона и плацебо (0,3%). О нежелательных явлениях, связанных с ухудшением функции почек и приведших к госпитализации, сообщалось чаще у пациентов в группе финеренона по сравнению с группой плацебо (2,0% против 1,3%), при этом наиболее частым явлением, приводившим к госпитализации, было острое повреждение почек (1,6% в группе финеренона против 0,8% в группе плацебо).

У пациентов, принимавших финеренон, наблюдалось начальное снижение СКФ, которое носило обратимый характер на фоне продолжения терапии. Средняя разница показателей СКФ между группами финеренона и плацебо составляла приблизительно 3–4 мл/мин/1,73 м² в период с 1-го по 6-й месяц. После 6-го месяца снижение СКФ было несколько более выраженным в группе плацебо, при этом средняя разница между группами финеренона и плацебо составляла приблизительно 2–3 мл/мин/1,73 м².

Гипотензия. Лечение финереноном приводило к снижению среднего сАД на 2–4 мм рт. ст. и снижению среднего дАД на 1–2 мм рт. ст. к концу 1 месяца приема препарата, оставаясь после этого стабильным.

В объединенных данных исследований FIDELIO-DKD и FIGARO-DKD случаи гипотензии были зарегистрированы у 4,7% пациентов, получавших финеренон, по сравнению с 3,0% пациентов, получавших плацебо. У 3 пациентов (<0,1%) лечение финереноном было окончательно прекращено из-за гипотензии. Частота госпитализации из-за гипотензии была одинаковой у пациентов, получавших финеренон или плацебо (0,1%).

В исследовании FINEARTS-HF случаи гипотензии были зарегистрированы у 7,6% пациентов, получавших финеренон, в сравнении с 4,7% пациентов, получавших плацебо. У 3 пациентов (0,1%) лечение финереноном было окончательно прекращено из-за гипотензии. Частота госпитализации из-за гипотензии в группе финеренона составила 0,4% в сравнении с 0,3% в группе плацебо.

Во всех исследованиях, у пациентов, получавших финеренон, большинство случаев гипотензии были легкими или умеренными и разрешились.

Гиперурикемия. В объединенных данных исследований FIDELIO-DKD и FIGARO-DKD случаи гиперурикемии были зарегистрированы у 5,1% пациентов, получавших финеренон, по сравнению с 3,9% пациентов, получавших плацебо. Все случаи были несерьезными и не приводили к окончательному прекращению лечения у пациентов, принимавших финеренон. Увеличение концентрации мочевой кислоты в сыворотке крови относительно исходного уровня на 0,3 мг/дл наблюдалось в группе финеренона по сравнению с плацебо к 16-му месяцу и со временем ослабевало.

Частота сообщений о случаях подагры была сопоставима в группе пациентов, получавших финеренон (3,1%) и группе пациентов, получавших плацебо, (3,0%).

В исследовании FINEARTS-HF частота сообщений о случаях гиперурикемии была сопоставима в группе пациентов, получавших финеренон (2,7%), и в группе пациентов, получавших плацебо (2,4%). Частота сообщений о случаях подагры была сопоставима в группе пациентов, получавших финеренон (2,4%), и группе пациентов, получавших плацебо (2,8%).

Во всех исследованиях случаи гиперурикемии были несерьезными и не приводили к окончательному прекращению лечения у пациентов, принимавших финеренон.

Нарушения со стороны ЖКТ. В исследовании FINEARTS-HF нежелательные явления в виде диареи (5,7% против 4,4%) и запора (3,8% против 2,7%) отмечались чаще в группе финеренона, чем в группе плацебо.

Снижение Hb. В объединенных данных исследований FIDELIO-DKD и FIGARO-DKD применение финеренона сопровождалось скорректированным на плацебо абсолютным снижением средней концентрации Hb на 0,15 г/дл и среднего гематокрита на 0,5% после 4 месяцев лечения. Частота возникновения анемии была сопоставима у пациентов, получавших финеренон (6,5%), и пациентов, получавших плацебо (6,1%). Частота серьезных проявлений анемии была низкой и у пациентов, получавших финеренон, и у пациентов, получавших плацебо (0,5%). Изменения Hb и гематокрита были преходящими и достигли сопоставимых значений с теми, которые наблюдались в группе, получавшей плацебо, примерно через 24–32 месяца.

Сообщение о подозреваемых нежелательных реакциях

Данный лекарственный препарат подлежит дополнительному мониторингу. Это позволит быстро выявить новую информацию по безопасности. Работникам системы здравоохранения следует сообщать о любых подозреваемых нежелательных реакциях.

Важно сообщать о подозреваемых нежелательных реакциях после регистрации препарата с целью обеспечения непрерывного мониторинга соотношения польза/риск лекарственного препарата. Медицинским работникам рекомендуется сообщать о любых подозреваемых нежелательных реакциях лекарственного препарата через национальные системы сообщения о нежелательных реакциях государств — членов Евразийского экономического союза.

Российская Федерация. Федеральная служба по надзору в сфере здравоохранения.
109012, Москва, Славянская пл., 4, стр. 1.
Тел.: +7 800 550-99-03.
e-mail: pharm@roszdravnadzor.gov.ru или npr@roszdravnadzor.gov.ru
www.roszdravnadzor.gov.ru

Республика Казахстан. РГП на ПХВ «Национальный центр экспертизы лекарственных средств и медицинских изделий» Комитета медицинского и фармацевтического контроля Министерства Здравоохранения Республики Казахстан.
010000, г. Астана, р-н Байконыр, ул. А. Иманова, 13 (БЦ «Нурсаулет 2»).
Тел.: +7 7172-23-51-35.
e-mail: farm@dari.kz
www.ndda.kz

Республика Беларусь. ГУ «Государственный фармацевтический надзор в сфере обращения лекарственных средств «Госфармнадзор».
220030, г. Минск, ул. Мясникова, д. 32-2.
Тел.: +375 17-271-41-76; факс: +375 17-271-25-75.
e-mail: pharm@gospharmnadzor.by
https://gospharmnadzor.by

Исследования взаимодействий проводились только с участием взрослых пациентов.

Финеренон выводится практически исключительно за счет окислительного метаболизма, опосредованного цитохромом P450 (CYP) (в основном CYP3A4 (90%) с небольшим вкладом CYP2C8 (10%).

Противопоказания для одновременного приема

Сильные ингибиторы CYP3A4. Одновременный прием препарата Фириалта^® с итраконазолом, кларитромицином и другими сильными ингибиторами CYP3A4 (например, кетоконазолом, ритонавиром, нелфинавиром, кобицистатом, телитромицином или нефазодоном) противопоказан (см. «Противопоказания»), поскольку ожидается заметное увеличение воздействия финеренона.

Одновременное применение не рекомендуется

Сильные и умеренные индукторы CYP3A4. Не следует принимать препарат Фириалта^® совместно с рифампицином и другими сильными индукторами CYP3A4 (например, карбамазепином, фенитоином, фенобарбиталом, препаратами зверобоя) или эфавирензом и другими умеренными индукторами CYP3A4. Ожидается, что эти индукторы CYP3A4 значительно снизят концентрацию финеренона в плазме крови и приведут к снижению терапевтического эффекта (см. «Особые указания»).

Определенные лекарственные препараты, повышающие концентрацию калия в сыворотке крови

Не следует принимать препарат Фириалта^® одновременно с калийсберегающими диуретиками (например, амилоридом, триамтереном) и другими АМР (например, эплереноном, эзаксереноном, спиронолактоном, канреноном). Ожидается, что данные лекарственные препараты увеличат риск развития гиперкалиемии (см. «Особые указания»).

Грейпфрут

Не следует употреблять грейпфрут или грейпфрутовый сок во время лечения финереноном, поскольку ожидается, что он повысит концентрацию финеренона в плазме крови за счет ингибирования CYP3A4 (см. «Способ применения и дозы», «Особые указания»).

Одновременное применение с осторожностью

Умеренные ингибиторы CYP3A4. В клиническом исследовании одновременный прием эритромицина (500 мг трижды в день) приводил к увеличению средней AUC финеренона в 3,5 раза и C_max в 1,9 раза. В другом клиническом исследовании верапамил (таблетка с контролируемым высвобождением 240 мг один раз в день) приводил к увеличению средней AUC финеренона в 2,7 раза и C_max в 2,2 раза.

Концентрация калия в сыворотке крови может повышаться, поэтому рекомендуется осуществлять контроль, особенно во время начала приема или изменения дозы финеренона или назначения ингибитора CYP3A4 (см. «Способ применения и дозы», «Особые указания»).

Слабые ингибиторы CYP3A4. Физиологически обоснованное фармакокинетическое моделирование показало, что флувоксамин (100 мг два раза в день) увеличивает AUC финеренона (в 1,6 раза) и C_max (в 1,4 раза).

Концентрация калия в сыворотке крови может повышаться, поэтому рекомендуется осуществлять контроль, особенно во время начала приема или изменения дозы финеренона или ингибитора CYP3A4 (см. «Способ применения и дозы», «Особые указания»).

Определенные лекарственные препараты, повышающие концентрацию калия в сыворотке крови (см. «Особые указания»)

Ожидается, что сопутствующий прием препарата Фириалта^® с добавками калия и триметопримом или триметопримом/сульфаметоксазолом повысит риск гиперкалиемии. Требуется мониторинг калия в сыворотке крови.

Может потребоваться временное прекращение приема препарата Фириалта^® во время лечения триметопримом или триметопримом/сульфаметоксазолом.

Антигипертензивные лекарственные препараты

Риск развития гипотензии возрастает при одновременном применении некоторых других антигипертензивных лекарственных препаратов. У таких пациентов рекомендуется контролировать АД.

Влияние 40 мг финеренона на субстраты CYP3A4 и CYP2C8

При приеме дозы 40 мг 1 раз в день финеренон является слабым ингибитором фермента CYP3A4 in vivo. Совместное применение многократных доз 40 мг финеренона с маркерным субстратом CYP3A4 мидазоламом приводило к увеличению средней AUC мидазолама в 1,31 раза при отсутствии эффекта на C_max. Необходимо учитывать потенциально повышенную экспозицию чувствительных субстратов CYP3A4 с узким терапевтическим интервалом при одновременном применении с финереноном в дозе 40 мг 1 раз в день. Многократный прием финеренона 20 мг 1 раз в день в течение 10 дней не оказывал существенного влияния на AUC маркерного субстрата CYP3A4 мидазолама. Следовательно, при применении в такой дозе можно исключить клинически значимое ингибирование или индукцию CYP3A4 финереноном. При приеме дозы 40 мг 1 раз в день финеренон является слабым ингибитором фермента CYP2C8 in vivo. Совместное многократное применение 40 мг финеренона с маркерным субстратом CYP2C8 репаглинидом приводило к увеличению средней AUC репаглинида в 1,59 раза и снижению C_max в 1,30 раза. Необходимо учитывать потенциально повышенную экспозицию чувствительных субстратов CYP2C8 с узким терапевтическим интервалом при одновременном применении с финереноном в дозе 40 мг 1 раз в день.

Однократный прием дозы 20 мг финеренона не оказывал клинически значимого влияния на AUC и C_max маркерного субстрата CYP2C8 репаглинида. Таким образом, финеренон в такой дозе не ингибирует CYP2C8.

Симптомы: предполагается, что наиболее вероятным проявлением передозировки будет гиперкалиемия.

Лечение: при развитии гиперкалиемии следует проводить стандартное лечение. Маловероятно, что финеренон эффективно удаляется с помощью гемодиализа, учитывая, что его фракция, связанная с белками плазмы крови, составляет примерно 90%.

Гиперкалиемия

Гиперкалиемия наблюдалась у пациентов, получавших финеренон (см. «Побочные действия»).

Некоторые пациенты имеют более высокий риск развития гиперкалиемии.

Факторы риска включают низкую рСКФ, повышенную концентрацию калия в сыворотке крови и предшествующие эпизоды гиперкалиемии. Необходимо рассмотреть возможность более частого наблюдения за такими пациентами. Если концентрация калия в сыворотке крови >5,0 ммоль/л, то начинать лечение финереноном не следует.

Наблюдение

Необходимо повторно измерить концентрацию калия в сыворотке крови и рСКФ через 4 недели после начала лечения, возобновления лечения или коррекции дозы финеренона. После этого периодически и по мере необходимости требуется оценивать концентрацию калия в сыворотке крови в зависимости от характеристик пациента и концентрации калия в сыворотке крови (см. «Способ применения и дозы»).

ХБП, связанная с СД2

Начало и продолжение лечения (см. «Способ применения и дозы»). Если концентрация калия в сыворотке крови >4,8–5,0 ммоль/л, то можно рассмотреть вопрос о начале лечения финереноном с дополнительным мониторингом калия в сыворотке крови в течение первых 4 недель в зависимости от характеристик пациента и концентрации калия в сыворотке крови. Необходимо приостановить лечение пациентов финереноном, если концентрация калия в сыворотке крови >5,5 ммоль/л. Необходимо следовать национальным рекомендациям по лечению гиперкалиемии.

Возможно повторно начать прием финеренона в дозе 10 мг 1 раз в день, если концентрация калия в сыворотке крови ≤5,0 ммоль/л.

СН с ФВЛЖ ≥40%

Начало и продолжение лечения (см. «Способ применения и дозы»). Необходимо приостановить лечение пациентов финереноном, если концентрация калия в сыворотке крови ≥6,0 ммоль/л. Необходимо следовать национальным рекомендациям по лечению гиперкалиемии. Как только концентрация калия в сыворотке крови <5,5 ммоль/л, лечение финереноном может быть возобновлено с дозы 10 мг 1 раз в день. В случае, если при повторных измерениях концентрация калия в сыворотке крови ≥5,5 ммоль/л, лечение финереноном может быть возобновлено, только когда концентрация калия в сыворотке крови станет <5,0 ммоль/л.

Сопутствующее лечение

Риск гиперкалиемии также может увеличиваться при сопутствующем приеме лекарственных препаратов, которые могут повышать концентрацию калия в сыворотке крови (см. «Взаимодействие»). См. также Сопутствующее употребление веществ, влияющих на действие финеренона (ниже).

Финеренон не следует назначать одновременно с:

- калийсберегающими диуретиками (например, амилоридом, триамтереном);
- другими АМР (например, эплереноном, эсаксереноном, спиронолактоном, канреноном).

Финеренон необходимо применять с осторожностью, а также требуется контролировать концентрацию калия в сыворотке крови при одновременном приеме с:

- добавками калия или заменителями соли, обогащенными калием;
- триметопримом или триметопримом/сульфаметоксазолом. Может потребоваться временное прекращение приема финеренона.

Снижение функции почек у пациентов с СН с ФВЛЖ ≥40%

У пациентов с СН с ФВЛЖ ≥40 %, получавших финеренон, отмечалось увеличение частоты начального снижения рСКФ (см. «Побочные действия»). Рекомендуется периодический мониторинг функции почек во время лечения и по мере необходимости, исходя из характеристик пациента. Пожилые пациенты и пациенты с нарушенной функцией почек (рСКФ <60 мл/мин/1,73 м²) подвержены более высокому риску ухудшения функции почек и должны проходить более частый мониторинг (см. «Способ применения и дозы»).

Нарушение функции почек

Риск гиперкалиемии увеличивается при снижении функции почек. При необходимости следует проводить постоянный мониторинг функции почек в соответствии со стандартной практикой (см. «Способ применения и дозы»).

Начало лечения. Не следует начинать лечение финереноном у пациентов с рСКФ <25 мл/мин/1,73 м², поскольку количество клинических данных ограничено (см. «Фармакокинетика», «Способ применения и дозы»).

Продолжение лечения. В связи с наличием ограниченных клинических данных лечение финереноном следует прекратить у пациентов, достигших стадии терминальной почечной недостаточности (рСКФ <15 мл/мин/1,73 м²).

Нарушение функции печени

Не следует применять финеренон пациентам с тяжелым нарушением функции печени (см. «Способ применения и дозы»). Применение лекарственного препарата этими пациентами не изучалось (см. «Фармакокинетика»), но у них ожидается значительное увеличение воздействия финеренона.

Применение финеренона пациентами с умеренным нарушением функции печени может потребовать дополнительного наблюдения из-за увеличения воздействия финеренона. Необходимо рассмотреть возможность дополнительного мониторинга калия в сыворотке крови и адаптировать мониторинг в соответствии с характеристиками пациента (см. «Фармакокинетика», «Способ применения и дозы»).

Пациенты с диагностированной сердечной недостаточностью IV класса по классификации NYHA

Данные о применении финеренона у пациентов с IV функциональным классом по классификации NYHA ограничены (см. «Фармакодинамика»).

Пожилые пациенты

Учитывая повышенный риск нарушения функции почек в пожилом возрасте и сопутствующую медикаментозную терапию, необходимо обеспечить регулярный мониторинг показателей работы почек.

Сопутствующее употребление веществ, влияющих на действие финеренона

Умеренные и слабые ингибиторы CYP3A4. Необходимо контролировать концентрацию калия в сыворотке крови при одновременном применении финеренона с умеренными или слабыми ингибиторами CYP3A4 (см. «Способ применения и дозы» и «Взаимодействие»).

Сильные и умеренные индукторы CYP3A4. Не следует принимать финеренон совместно с сильными или умеренными индукторами CYP3A4 (см. «Взаимодействие»).

Грейпфрут. Не следует употреблять грейпфрут или грейпфрутовый сок во время лечения финереноном (см. «Способ применения и дозы» и «Взаимодействие»).

Эмбриофетотоксичность. Финеренон не следует применять во время беременности, если не было тщательной оценки пользы для матери и риска для плода. Если женщина забеременела во время приема финеренона, ее следует проинформировать о потенциальных рисках для плода.

Женщинам детородного возраста во время лечения необходимо рекомендовать использовать эффективную контрацепцию.

Женщинам рекомендовано не кормить грудью во время лечения финереноном (для дополнительной информации см. «Применение при беременности и кормлении грудью. Влияние на фертильность» и «Фармакокинетика», Данные доклинической безопасности).

Вспомогательные вещества

Препарат Фириалта^® содержит лактозу. Данный лекарственный препарат не следует принимать пациентам с редко встречающейся наследственной непереносимостью галактозы, лактазной недостаточностью или глюкозогалактозной мальабсорбцией.

Препарат Фириалта^® содержит натрий. Данный препарат содержит менее 1 ммоль (23 мг) натрия на одну таблетку, то есть, по сути, не содержит натрий.

Особые меры предосторожности при утилизации использованного лекарственного препарата или отходов, полученных после применения лекарственного препарата, и другие манипуляции с препаратом

Этот лекарственный препарат может представлять опасность для окружающей среды (см. «Фармакокинетика», Данные доклинической безопасности).

Весь оставшийся лекарственный препарат и отходы следует уничтожить (утилизировать) в соответствии с требованиями законодательства государств — членов Евразийского экономического союза.

Влияние на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами. Препарат Фириалта^® не оказывает влияния на способность к вождению и работе с механизмами.

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой. По 14 или по 10 таблеток помещают в блистер из фольги алюминиевой и пленки поливинилхлорид-поливинилдихлоридной.

По 1, 2 или 7 блистеров по 14 таблеток или 10 блистеров по 10 таблеток вместе с листком-вкладышем помещают в картонную пачку, имеющую контроль первого вскрытия.

Держатель регистрационного удостоверения. Байер АГ, Кайзер-Вильгельм-Аллее, 1, 51373 Леверкузен, Германия.

Представитель держателя регистрационного удостоверения/претензии потребителей направлять по адресу:

Российская Федерация. АО «БАЙЕР». 107113 Москва, 3-я Рыбинская ул., 18, стр. 2.
Тел.: +7 (495) 231-12-00.
E-mail: ru.communications@bayer.ru

Республика Казахстан. ТОО «Байер КАЗ». 050057 Алматы, ул. Тимирязева 42, пав. 15, оф. 301.
Тел.: +7 727-258-80-40.
E-mail: kz.claims@bayer.com

Республика Беларусь. 220089, г. Минск, пр. Дзержинского 57, пом. 54.
Тел.: +375 17-239-54-20.
E-mail: ptc.belarus@bayer.by

По рецепту.